SK288162B6 - 1-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl) 1-[4-(5-kyanoindol-3-yI)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5- yl)piperazín hydrochlorid anhydrát v kryštalickej forme IV, spôsob jeho prípravy a použitie a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom - Google Patents

1-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl) 1-[4-(5-kyanoindol-3-yI)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5- yl)piperazín hydrochlorid anhydrát v kryštalickej forme IV, spôsob jeho prípravy a použitie a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK288162B6
SK288162B6 SK16-2004A SK162004A SK288162B6 SK 288162 B6 SK288162 B6 SK 288162B6 SK 162004 A SK162004 A SK 162004A SK 288162 B6 SK288162 B6 SK 288162B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
disorders
cyanoindol
butyl
carbamoylbenzofuran
treatment
Prior art date
Application number
SK16-2004A
Other languages
English (en)
Other versions
SK162004A3 (en
Inventor
Andreas Bathe
Bernd Helfert
Steffen Neuenfeld
Heike Kniel
Matthias Bartels
Susanne Rudolph
Henning Böttcher
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8177643&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK288162(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK162004A3 publication Critical patent/SK162004A3/sk
Publication of SK288162B6 publication Critical patent/SK288162B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

1-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5- yl)piperazín hydrochlorid anhydrát v kryštalickej forme IV a spôsob jej prípravy. Farmaceutická kompozícia obsahujúca túto zlúčeninu, prípadne spolu s kryštalickou formou V príslušnej zlúčeniny a jednu, alebo viac pomocných látok a/alebo nosičov. Táto zlúčenina alebo farmaceutická kompozícia na použitie na liečenie alebo prevenciu depresívnych porúch, úzkostlivosti, bipolárnych porúch, mánie, demencie, od substancie závislých porúch, sexuálnych dysfunkcií, porúch prijímania potravy, obezity, fibromyalgie, porúch spánku, psychiatrických porúch, infarktu mozgu, tenzie, vedlajších účinkov pri liečení hypertenzie, mozgových porúch, chronickej bolesti, akromegálie, hypogonadizmu, sekundárnej amenorhey, pred menštruačného syndrómu a nežiadúcej puerperálnej laktácie.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karba-moylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochlorid anhydrátu v kryštalickej forme IV, spôsobu jeho prípravy a použitia a farmaceutickej kompozície s jeho obsahom.
Doterajší stav techniky
Je známy l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoybenzoíúran-5-yl)piperazín, jeho fyziologicky prijateľné soli (patentový spis číslo US 5 532 241, stĺpec 7, riadok 30 až 58), spôsob ich prípravy (patentový spis US 5 532 241, príklad 4) a ich použitie na liečenie niektorých chorôb (patentový spis US 5 532 241 a prihláška WO 00/72832).
Patentový spis US 5 532 241, príklad 4, opisuje prípravu hydrochloridu l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazínu reakciou l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karboxybenzofuran-5-yl)piperazínu vopred s 2-chlór-l-metylpyrídiummetánsulfonátom v N-metylpyrolidíne, a potom s vysušeným amoniakom. Výsledkom obvyklého spracovania je voľná zásada l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karboxybenzofuran-5-yl)piperazínu. Rozpustí sa 700 mg tejto zásady v 30 ml 2-propanolu počas ohrevu a spracuje sa 0,1 M roztokom 2-propanolu v kyseline chlorovodíkovej (Merck-Art. No. 1.00326) až do konca vyzrážania hydrochloridu. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa dietyléterom a vysuší sa pri teplote miestnosti, čím sa získa l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochlorid s teplotou topenia 269 až 272 °C. V dokumente nie je nikde zreteľný na alternatívnu cestu alebo modifikáciu postupu, ktorá by poskytovala nové kryštálové modifikácie l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu alebo nové solváty alebo hydráty l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu v odlišných kryštálových modifikáciách.
Pôvodný l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochlorid s teplotou topenia 269 až 212 °C je zmesou amorfného l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu, kryštalického l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu a voľnej zásady l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazínu.
O niektoré kryštalické, čiže morfologické formy farmaceutických zlúčenín môže byť záujem pracovníkov zaoberajúcich sa vývojom vhodných dávkovacích foriem, pretože pokiaľ nie je morfologická forma udržovaná konštantná počas klinických alebo stabilitných štúdií, nemusí byť presne použité alebo merané dávkovanie porovnateľné medzi jednotlivými šaržami. Ako náhle je farmaceutický prostriedok vyrábaný na použitie, je dôležité rozpoznať morfologickú formu dodávanú v každej dávkovacej forme na zaistenie, aby výrobný proces používal rovnaké formy a aby bolo rovnaké množstvo liečiva obsiahnuté v každej dávke. Je preto rozhodujúce zaistiť, aby vo farmaceutickom prostriedku bola obsiahnutá buď len jedna jediná morfologická forma, alebo známa kombinácia morfologických foriem. Okrem toho môžu určité morfologické formy vykazovať zvýšenú termodynamickú stabilitu a môžu byť vhodnejšie ako iné morfologické formy na začlenenie do farmaceutických formulácií.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je zlúčenina, ktorou je l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochlorid anhydrát v kryštalickej forme IV, ktorá má nasledujúce dáta rôntgenovej difrakcie:
č. d(Á) 20 I/Io
1 9,732 9,08 22
2 6,885 12,85 10
3 6,102 14,50 22
4 5,246 16,89 9
5 4,695 18,89 100
6 4,344 20,43 20
7 4,088 21,72 12
8 3,615 24,61 67
9 3,258 27,35 17
10 3,164 28,18 12
Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy tejto zlúčeniny, ktorý zahŕňa:
- sušenie formy V l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochlorid monohydrátu majúceho nasledujúce dáta rôntgenovej difrakcie:
č. d (Á) 2Θ I/Io
1 9,466 9,34 14
2 8,166 10,83 15
3 6,807 13,00 20
4 6,569 13,47 12
5 4,742 18,70 16
6 4,563 19,44 100
7 4,416 20,09 32
8 4,231 20,98 12
9 3,503 25,41 64
10 3,408 26,13 14
za vákua pri teplote 85 až 90 °C; alebo
- sušenie formy XI l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochlorid monometanolátu majúceho nasledujúce dáta rôntgenovej difrakcie:
č. d (Á) 2Θ I/Io
1 10,348 8,54 39
2 7,077 12,50 25
3 6,717 13,17 28
4 4,778 18,56 23
5 4,599 19,28 34
6 4,490 19,76 100
7 4,239 20,94 51
8 4,186 21,21 18
9 3,504 25,40 66
10 3,391 26,26 69
pri teplote 55 až 65 °C.
Predmetom vynálezu je aj farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje hydrochlorid anhydrát v kryštalickej forme IV definovanej vyššie, poprípade v kombinácii s kryštalickou formou V definovanou vyššie, prednostne pri molámom pomere foriem IV : V 100 : 1 až 10 : 1, a poprípade jednu pomocnú látku alebo viac pomocných látok a/alebo nosičov.
Okrem toho je predmetom vynálezu aj hydrochlorid anhydrát v kryštalickej forme IV alebo niektorá z uvedených farmaceutických kompozícií s jeho obsahom na použitie na liečenie alebo prevenciu depresívnych porúch, úzkostlivosti, bipolámych porúch, mánie, demencie, od substancie závislých porúch, sexuálnych dysfunkcií, porúch prijímania potravy, obezity, fibromyalgie, porúch spánku, psychiatrických porúch, infarktu mozgu, tenzie, vedľajších účinkov pri liečení hypertenzie, mozgových porúch, chronickej bolesti, akromegálie, hypogonadizmu, sekundárnej amenorhey, predmenštruačného syndrómu a nežiaducej puerperálnej laktácie, najmä na liečenie alebo prevenciu veľkých depresívnych porúch, dysthymických porúch alebo adolescentné depresie.
Predmetom vynálezu je aj použitie uvedeného hydrochlorid anhydrátu v kryštalickej forme IV na výrobu liečiva na liečenie uvedených porúch.
V opise je vynález objasnený v širšom kontexte, ako zodpovedá rozsahu, ktorý je skutočne predmetom tohto vynálezu. Výslovne sa preto uvádza, že do rozsahu vynálezu spadajú len aspekty explicitne uvedené, a iba tie sú predmetom pripojených patentových nárokov. Nasledujúci opis, zahŕňajúci celý rad ďalších aspektov, má iba ilustratívny význam.
Vynález je založený na tom, že bol vyvinutý spôsob prípravy čistých kryštálov l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu. Okrem toho sa s prekvapením zistilo, že l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín dihydrochlorid vykazuj e šesť (päť + dihydrochlorid XIII) nových foriem l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu, tri nové formy hydrátov l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu, šesť nových foriem solvátov l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yljpiperazín hydrochloridu a čistý amorfný l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochlorid podľa spôsobu ich prípravy. Tieto formy sa tu označujú rímskymi číslicami I, II,
SK 288162 Β6
III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV a XVI. Výraz „forma“ sa tu používa ako synonymum výrazu „modifikácia alebo „kryštalická modifikácia“.
Vynález sa týka solvátov l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu v kryštalických modifikáciách a ich použitia na liečenie a prevenciu porúch a stavov, ako sú depresívne poruchy, úzkostlivosť, bipoláme poruchy, mánie, demencie, od substancie závislé poruchy, sexuálne dysfunkcie, poruchy prijímania potravy, obezita, fibromyalgia, poruchy spánku, psychiatrické poruchy, infarkt mozgu, tenzie, vedľajšie účinky pri liečení hypertenzie, mozgové poruchy, chronická bolesť, akromegalia, hypogonadizmus, sekundárna amenorhea, predmenštruačný syndróm a nežiaduca puerperálna laktácia. Vynález sa ďalej týka hydrátov l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu v kryštalickej modifikácii a ich použitia na liečenie a prevenciu porúch a stavov, ako sú depresívne poruchy, úzkostlivosť, bipoláme poruchy, mánie, demencie, od substancie závislé poruchy, sexuálne dysfunkcie, poruchy prijímania potravy, obezita, fibromyalgia, poruchy spánku, psychiatrické poruchy, infarkt mozgu, tenzie, vedľajšie účinky pri liečení hypertenzie, mozgové poruchy, chronická bolesť, akromegalia, hypogonadizmus, sekundárna amenorhea, predmenštruačný syndróm a nežiaduca puerperálna laktácia. Vynález sa ďalej týka anhydrátov l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu v kryštalickej modifikácii a ich použitia na liečenie a prevenciu porúch a stavov, ako sú depresívne poruchy, úzkostlivosť, bipoláme poruchy, mánie, demencie, od substancie závislé poruchy, sexuálne dysfunkcie, poruchy prijímania potravy, obezita, fibromyalgia, poruchy spánku, psychiatrické poruchy, infarkt mozgu, tenzie, vedľajšie účinky pri liečení hypertenzie, mozgové poruchy, chronická bolesť, akromegalia, hypogonadizmus, sekundárna amenorhea, predmenštruačný syndróm a nežiaduca puerperálna laktácia. Vynález sa ďalej týka l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín dihydrochloridu v kryštalickej modifikácii a jeho použitia na liečenie a prevenciu porúch a stavov, ako sú depresívne poruchy, úzkostlivosť, bipoláme poruchy, mánia, demencia, od substancie závislé poruchy, sexuálne dysfúnkcie, poruchy prijímania potravy, obezita, fibromyalgia, poruchy spánku, psychiatrické poruchy, infarkt mozgu, tenzie, vedľajšie účinky pri liečení hypertenzie, mozgové poruchy, chronická bolesť, akromegalia, hypogonadizmus, sekundárna amenorhea, predmenštruačný syndróm a nežiaduca puerperálna laktácia. Vynález sa ďalej týka čistého amorfného l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu a jeho použitia na liečenie a prevenciu porúch a stavov, ako sú depresívne poruchy, úzkostlivosť, bipoláme poruchy, mánia, demencia, od substancie závislé poruchy, sexuálne dysfunkcie, poruchy prijímania potravy, obezita, fibromyalgia, poruchy spánku, psychiatrické poruchy, infarkt mozgu, tenzie, vedľajšie účinky pri liečení hypertenzie, mozgové poruchy, chronická bolesť, akromegalia, hypogonadizmus, sekundárna amenorhea, predmenštruačný syndróm a nežiaduca puerperálna laktácia.
Vynález bližšie objasňuje nasledujúci podrobný popis s pripojenými obrázkami.
Zoznam obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 je IR absorpčné spektrum formy I.
Na obr. 2 je IR absorpčné spektrum formy II.
Na obr. 3 je IR absorpčné spektrum formy XV.
Na obr. 4 je IR absorpčné spektrum formy XI.
Na obr. 5 je IR absorpčné spektrum formy XIV.
Na obr. 6 je IR absorpčné spektrum formy V.
Na obr. 7 je IR absorpčné spektrum formy VI.
Na obr. 8 je IR absorpčné spektrum formy VIII.
Na obr. 9 je IR absorpčné spektrum formy IV.
Na obr. 10 je IR absorpčné spektrum formy III.
Na obr. 11 je IR absorpčné spektrum formy VII.
Na obr. 1 až 11 je na osi x vždy Číslo vlnovej dĺžky (cm'1) a na osi y sú jednotky absorbancie.
Na obr. 12 je róntgenový difraktogram formy I.
Na obr. 13 je róntgenový difraktogram formy II.
Na obr. 14 je róntgenový difraktogram formy XV.
Na obr. 15 je róntgenový difraktogram formy X.
Na obr. 16 je róntgenový difraktogram formy XI.
Na obr. 17 je róntgenový difraktogram formy XIV.
Na obr. 18 je róntgenový difraktogram formy V.
Na obr. 19 je róntgenový difraktogram formy VI.
Na obr. 20 je róntgenový difraktogram formy VIII.
Na obr. 21 je róntgenový difraktogram formy IV.
Na obr. 22 je róntgenový difraktogram formy III.
Na obr. 23 je róntgenový difraktogram formy VII.
Na obr. 24 je róntgenový difraktogram formy IX.
Na obr. 25 je róntgenový difraktogram formy XIII.
SK 288162 Β6
Na obr. 26 je róntgenový difraktogram formy XVI.
Na obr. 12 až 26 je na osi x 2-téta stupnica a na osi y Lp (počet).
Na obr. 27 je diagram energie/teplota foriem III, IV, a VII. Na osi x je teplota, na osi y energia.
Na obr. 28 je diagram tepelnej analýzy formy I.
Na obr. 29 je diagram tepelnej analýzy formy II.
Na obr. 30 je diagram tepelnej analýzy formy III.
Na obr. 31 je diagram tepelnej analýzy formy IV.
Na obr. 32 je diagram tepelnej analýzy formy V.
Na obr. 33 je diagram tepelnej analýzy formy VI.
Na obr. 34 je diagram tepelnej analýzy formy VII.
Na obr. 35 je diagram tepelnej analýzy formy VIII.
Na obr. 36 je diagram tepelnej analýzy formy IX.
Na obr. 37 je diagram tepelnej analýzy formy XI.
Na obr. 38 je diagram tepelnej analýzy formy XIV.
Na obr. 39 je diagram tepelnej analýzy formy XV.
Na obr. 28 až 39 je na osi x teplota meraná podľa Universal V2.4F TA Instruments, na osi y napravo tepelný tok (W/g) naľavo hmotnosť (%).
Na obr. 40 je Ramanove spektrum formy XIV.
Na obr. 41 je Ramanove spektrum formy XI.
Na obr. 42 je Ramanove spektrum formy V.
Na obr. 43 je Ramanove spektrum formy IV.
Na obr. 44 je Ramanove spektrum formy III.
Na obr. 45 je Ramanove spektrum formy II.
Na obr. 46 je Ramanove spektrum formy I.
Na obr. 40 až 46 je na osi x je vždy číslo vlnovej dĺžky (cm1).
Zistilo sa, že l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochlorid je schopný vytvárať solváty v kryštalickej modifikácii. Príkladom takých solvátov sú solváty z vody; solváty z alkoholov, ako je metanol, etanol, propán-l-ol alebo propan-2-ol, solváty z organických esterov, ako je etylacetát, solváty z nitrilov, ako je acetonitril, solváty z ketónov, ako je acetón a butanón, solváty z éterov, ako je tetrahydrofurán, solváty z chlórovaných uhľovodíkov, ako je chloroform, a solváty z uhľovodíkov, ako je n-heptán a toluén. Výhodné solváty sú vytvárané s polárnymi rozpúšťadlami, výhodne s vodou, s alkoholmi, s organickými estermi, nitrilmi, ketónmi a étermi.
Výhodne vytvára l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochlorid solváty s acetónom, s tetrahydrofuránom, s metanolom, s etyiacetátom, alebo s n-heptánom v kryštalickej modifikácii, čo znamená, že sa vytvára kryštalická štruktúra väzby rozpúšťadla s l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridom. Molámy pomer rozpúšťadla k l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu by sa mohol meniť, ako je pracovníkom v odbore známe. Výhodne je molámy pomer v rozmedzí od 0,25 : 1 do 2,5 : 1, výhodnejšie od 0,5 : 1 do 1 : 1, najvýhodnejšie 1 : 1 (n-heptán solvát 1/15 : 1).
Solváty podľa vynálezu môžu obsahovať neviazanú vodu, čiže vodu, ktorá je iná ako voda kryštalická. Ako výhodné formy solvátov l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu sa uvádzajú:
a) solvát l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu s acetónom vo forme I (ďalej definovaný),
b) solvát l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu s tetrahydrofúránom vo forme II (ďalej definovaný),
c) solvát l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu s tetrahydrofúránom vo forme XV (ďalej definovaný),
d) solvát l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu s tetrahydrofúránom vo forme X (ďalej definovaný),
e) solvát l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu s metanolom vo forme XI (ďalej definovaný),
f) solvát l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu s n-heptánom vo forme XIV (ďalej definovaný).
Všeobecne majú špecifické kryštalické formy podľa vynálezu niektoré prednosti oproti produktu získanému podľa amerického patentového spisu číslo US 5 532241; ako najvýraznejšie prednosti sa uvádzajú:
- znížená hygroskopickosť,
- lepšia lisovateľnosť pri tabletovaní,
- predĺžená životnosť pri skladovaní,
- lepšia termodynamická stabilita, čiže stálosť v teple a vlhkosti,
SK 288162 Β6
- lepšia odolnosť proti slnečnému svetlu, čiže UV-žiareniu,
- zvýšená objemová hustota,
- zlepšená rozpustnosť,
- biologická dostupnosť, ktorá je stála v jednotlivých šaržiach,
- lepšia tekutosť a manipulačné vlastnosti pri tabletovaní,
- väčšia farebná stálosť,
- lepšie filtračné vlastnosti vo výrobnom procese.
Preto je možné použitím kryštalických foriem podľa vynálezu získať galenické formulácie majúce zlepšenú homogenitu, stabilitu, čistotu a rovnomernosť v jednotlivých šaržiach.
Forma I podľa vynálezu má charakteristické IR absorpčné spektrá znázornené na obr. 1 a obrazce rôntgenovej difrakcie znázornené na obr. 12. Obrazce XRD sú získané pomocou práškového rôntgenového difraktometra (Bruker AXS D5000) v transmisnom móde (Cu Kal, PSD).
IR absorpčné spektrá sa merajú v spektrálnej oblasti 4000 až 400 cm1 na Bruker IFS48. Spektrálna rozlíšitelnosť je 2 cm'1. Vzorky sa všeobecne pripravujú ako KBr disk. Spektrá obsahujú prídavný špecifický acetónový absorpčný pruh pri 1709 cm1.
Forma I môže byt ďalej charakterizovaná termálnou analýzou meranou v oblasti 30 až 350 °C. Obr. 28 obsahuje meranie prístrojmi DSC (TA Instruments DSC 2920) a TGA (TA Instruments TGA 2950). Forma I vykazuje desolvačný proces medzi 50 až 180 °C. Termogravimetrickou analýzou je zistených hmotnostné 10 až 11 % acetónu (teoreticky 1 : 1 hmotnostných solvátov 10,82 %). (I naďalej sú percentá vždy hmotnostné, pokiaľ to nie je výslovne uvedené inak.) Merania DSC ukazujú fázový prechod na vytvorenie formy VII v rozmedzí teplôt 200 až 260 °C. Termoanalyticky výsledná forma VII má teplotu topenia 280 až 290 °C.
Molámy pomer acetónu k l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu v uvedenej kryštalickej modifikácii je 1 : 1, čo znamená, že zlúčeninou podľa vynálezu v kryštalickej modifikácii formy I je l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofiiran-5-yl)piperazín hydrochloridmonoacetonát.
Vynález sa týka tiež spôsobu prípravy formy I podľa vynálezu, pri ktorom:
1) sa disperguje l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín v acetóne,
2) zásada l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzoťuran-5-yl)piperazínu sa mení prísadou IN kyseliny chlorovodíkovej na hydrochloridovú soľ pri teplote medzi 30 °Č a teplotou varu acetónu, výhodne v rozmedzí 40 až 50 °C,
3) vyzráža sa forma I pri teplote miestnosti,
4) odfiltruje sa vyzrážaný l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridacetonát a usuší sa vo vákuu pri teplote miestnosti.
Alternatívne je možné formu I pripraviť spôsobom, pri ktorom:
1) sa suspenduje v acetóne forma III l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)-piperazín hydrochloridu, ako je opísané podrobnejšie ďalej,
2) zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas niekoľkých hodín až dní, napríklad 10 až 20 dní,
3) odfiltruje sa vyzrážaný solvát l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu s tetrahydrofuránom a usuší sa vo vákuu pri teplote miestnosti.
Forma II podľa vynálezu má charakteristické IR absorpčné spektrá znázornené na obr. 2 a obrazce rôntgenovej difrakcie znázornené na obr. 13. Obrazce XRD sú získané pomocou práškového rôntgenového difraktometra (Bruker AXS D5000) v transmisnom móde (Cu Kal, PSD).
IR absorpčné spektrá sa merajú v spektrálnej oblasti 4000 až 400 cm'1 na Bruker IFS48. Spektrálna rozlíšiteľnosť je 2 cm'1. Spektrá znázornené na obr. boli premenené na transmisiu.
Forma II môže byť ďalej charakterizovaná termálnou analýzou meranou v oblasti 30 až 350 °C. Obr. 28 obsahuje merania prístrojmi DSC (TA Instruments DSC 2920) a TGA (TA Instruments TGA 2950). Forma II vykazuje desolvačný proces medzi 120 až 180 °C. Termogravimetrickou analýzou je zistených hmotnostné 13 až 14 % tetrahydrofuránu (teoreticky 1 : 1 solvát 13,11 %). Merania DSC ukazujú fázový prechod na vytvorenie formy VII v rozmedzí teploty 200 až 260 °C. Termoanalyticky výsledná forma VII má teplotu topenia 280 až 290 °C.
Molámy pomer tetrahydrofuránu k l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu v uvedenej kryštalickej modifikácii je 1 : 1, čo znamená, že zlúčeninou podľa vynálezu v kryštalickej modifikácii formy II je monosolvát l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu s tetrahydrofuránom.
Vynález sa týka tiež spôsobu prípravy formy II podľa vynálezu, pri ktorom:
1) sa disperguje l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín v tetrahydrofúráne,
2) zásada l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazínu sa mení prísadou IN kyseliny chlorovodíkovej na hydrochloridovú soľ pri teplote medzi 10 a 60 ’C, výhodne medzi 20 až 30 °C,
3) vyzráža sa forma II pri teplote v rozmedzí -10 až 10 °C,
4) odfiltruje sa vyzrážaný solvát l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu s tetrahydrofuránom a usuší sa vo vákuu pri teplote miestnosti.
Alternatívne je možné formu II pripraviť spôsobom, pri ktorom:
1) sa suspenduje forma III l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu, ako je opísané podrobnejšie ďalej, v tetrahydrofuráne,
2) zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas niekoľkých hodín až dní, napríklad 15 až 30 dní,
3) odfiltruje sa vyzrážaný l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridacetomát a usuší sa vo vákuu pri teplote miestnosti.
Forma XV podľa vynálezu má charakteristické IR absorpčné spektrá znázornené na obr. 3 a obrazce rôntgenovej difrakcie znázornené na obr. 14. Obrazce XRD sú získané pomocou práškového rôntgenového difraktometra (Bruker AXS D5000) v transmisnom móde (Cu Kal, PSD).
IR absorpčné spektrá sa merajú v spektrálnej oblasti 4000 až 400 cm'1 na Bruker 1FS48. Spektrálna rozlíšiteľnosť je 2 cm'1. Spektrá znázornené na obrázku boli premenené na transmisiu.
Forma XV môže byť ďalej charakterizovaná termálnou analýzou meranou v oblasti 30 až 350 °C. Obr. 39 obsahuje merania prístrojmi DSC (TA Instruments DSC 2920) a TGA (TA Instruments TGA 2950). Forma XV vykazuje desolvačný proces medzi 75 až 180 °C. Termogravimetrickou analýzou je zistené hmotnostne 13 až 14 % tetrahydrofuránu (teoreticky 1 : 1 solvát 13,11 %). Merania DSC ukazujú fázový prechod na vytvorenie formy VII v rozmedzí teplôt 200 až 260 °C. Termoanalyticky výsledná forma VII má teplotu topenia 280 až 290 °C.
Molámy pomer tetrahydrofuránu k l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu v uvedenej kryštalickej modifikácii je 1 : 1, čo znamená, že zlúčeninou podľa vynálezu v kryštalickej modifikácii formy XV je monosolvát l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoyl- benzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu s tetrahydrofuránom.
Vynález sa týka tiež spôsobu prípravy formy XV podľa vynálezu, pri ktorom:
1) sa disperguje l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl )piperazín v tetrahydrofuráne,
2) zásada l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazínu sa mení prísadou IN kyseliny chlorovodíkovej na hydrochloridovú soľ pri teplote medzi -10 a 10 °C, výhodne medzi -5 až +5°C,
3) vyzráža sa forma XV pri teplote miestnosti,
4) odfiltruje sa vyzrážaný solvát l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu s tetrahydrofuránom a usuší sa vo vákuu pri teplote miestnosti.
Forma X podľa vynálezu má obrazce rôntgenovej difrakcie znázornenej na obr. 15. Obrazce XRD sú získané pomocou práškového rôntgenového difraktometra (Bruker AXS D5000) v transmisnom móde (Cu Kal, PSD).
Molámy pomer tetrahydrofuránu k l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu v uvedenej kryštalickej modifikácii je 1 : 1, čo znamená, že zlúčeninou podľa vynálezu v kryštalickej modifikácii formy X je hemisolvát l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl) piperazín hydrochloridu s tetrahydrofuránom.
Vynález sa týka tiež spôsobu prípravy formy X podľa vynálezu, pri ktorom:
1) sa disperguje l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofiiran-5-yl)piperazín v tetrahydrofuráne,
2) zásada l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazínu sa mení prísadou IN kyseliny chlorovodíkovej na hydrochloridovú soľ pri teplote medzi 10 a 40 °C, výhodne medzi 20 až 30 °C,
3) vyzráža sa forma X pri teplote miestnosti,
4) odfiltruje sa vyzrážaný solvát l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu s tetrahydrofuránom a usuší sa vo vákuu pri teplote maximálne 80 °C.
Forma XI podľa vynálezu má charakteristické IR absorpčné spektrá znázornené na obr. 4 a obrazce rôntgenovej difrakcie znázornené na obr. 16. Obrazce XRD sú získané pomocou práškového rôntgenového difraktometra (Bruker AXS D5000) v transmisnom móde (Cu Kal, PSD).
IR absorpčné spektrá sa merajú v spektrálnej oblasti 4000 až 400 cm'1 na Bruker IFS48. Spektrálna rozlíšiteľnosť je 2 cm'1. Spektrá znázornené na obrázku boli premenené na transmisiu.
Forma XI môže byt ďalej charakterizovaná termálnou analýzou meranou v oblasti 30 až 350 °C. Obr. 37 obsahuje merania prístrojmi DSC (TA Instruments DSC 2920) a TGA (TA inštrumente TGA 2950). Forma XI vykazuje desolvačný proces medzi 75 až 150 °C. Termogravimetrickou analýzou je zistených hmotnostne 6 až 7 % metanolu (teoreticky 1 : 1 solvát 6,28 %). Merania DSC ukazujú fázový prechod na vytvorenie formy VII v rozmedzí teplôt 200 až 260 °C. Termoanalyticky výsledná forma VII má teplotu topenia 280 až 290 °C.
Molámy pomer metanolu k l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu v uvedenej kryštalickej modifikácii je 1 : 1, čo znamená, že zlúčeninou podľa vynálezu v kryštalickej modifikácii formy XI je monosolvát l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu s metanolom.
Vynález sa týka tiež spôsobu prípravy formy XI podľa vynálezu, pri ktorom:
SK 288162 Β6
1) sa suspenduje forma VI l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu, ako je podrobnejšie opísané ďalej, v metanole pri teplote v rozmedzí 55 °C až teplota varu metanolu,
2) reakčná zmes sa ochladí na teplotu v rozmedzí -40 až -10 °C, výhodne na teplotu -30 °C,
3) odfiltruje sa vyzrážaný l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridmetanolát pri teplote miestnosti a usuší sa vo vákuu pri teplote miestnosti.
Forma XIV podľa vynálezu má charakteristické IR absorpčné spektrá znázornené na obr. 5 a obrazce rôntgenovej difrakcie znázornené na obr. 17. Obrazce XRD sú získané pomocou práškového rôntgenového difraktometra (Bruker AXS D5000) v transmisnom móde (Cu Kal, PSD).
IR absorpčné spektrá sa merajú v spektrálnej oblasti 4000 až 400 cm'1 na Bruker IFS48. Spektrálna rozlíšitelnoslí: je 2 cm'1. Spektrá znázornené na obrázku boli premenené na transmisii.
Forma XIV môže byť ďalej charakterizovaná termálnou analýzou meranou v oblasti 30 až 350 °C. Obr. 38 obsahuje merania prístrojmi DSC (TA Instruments DSC 2920) a TGA (TA Instruments TGA 2950). Termogravimetrickou analýzou je zistené hmotnostné 1 až 3 % n-heptánu (teoreticky 15:1 solvátu 1,37 %, teória 10 : 1 solvátu 2,05 %).
Molámy pomer n-heptánu k l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu v uvedenej kryštalickej modifikácii je 1 : 10 a 1 : 15, čo znamená, že zlúčeninou podľa vynálezu v kryštalickej modifikácii formy XIV je solvát l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yljpiperazín hydrochloridu s n-heptánom. Meranie DSC vykazuje fázové posuny medzi 80 až 120 °C a medzi 200 až 260 °C. Termoanalyticky výsledná forma VII má teplotu topenia medzi 280 až 290 °C.
Vynález sa týka tiež spôsobu prípravy formy XIV podľa vynálezu, pri ktorom:
1) sa suspenduje v heptáne forma III l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu, ako je podrobnejšie opísané ďalej,
2) reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas niekoľkých hodín až niekoľkých dní, výhodne 15 až 30 dní,
3) odfiltruje sa vyzrážaný solvát l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu s n-heptánom a usuší sa vo vákuu pri teplote miestnosti.
Zistilo sa tiež, že l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochlorid je schopný vytvárať hydráty v kryštalickej modifikácii. Výhodne je molámy pomer vody k l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu 0,25 : 1 až 2,5 : 1, výhodnejšie 0,5 : 1 až 1:1, najvýhodnejšie 1:1.
Hydráty podľa vynálezu môžu obsahovať neviazanú vodu, čiže vodu, ktorá je iná ako voda kryštalická.
Výhodnými formami hydrátov l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu sú:
a) 1 -[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridmonohydrát vo forme V (ďalej definovanej),
b) 1 -[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridseskvihydrát vo forme VI (ďalej definovanej),
c) l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridhemihydrát vo forme VIII (ďalej definovanej).
Forma V podľa vynálezu má charakteristické IR absorpčné spektrá znázornené na obr. 6 a obrazce rôntgenovej difrakcie znázornené na obr. 18. Obrazce XRD sú získané pomocou práškového rôntgenového difraktometra (Bruker AXS D5000) v transmisnom móde (Cu Kal, PSD).
IR absorpčné spektrá sa merajú v spektrálnej oblasti 4000 až 400 cm'1 na Bruker IFS48. Spektrálna rozlíšiteľnosť je 2 cm'1. Vzorky sa všeobecne pripravujú ako KBr disk.
Forma V môže byť ďalej charakterizovaná termálnou analýzou meranou v oblasti 30 až 350 °C. Obr. 32 obsahuje merania prístrojmi DSC (TA Instruments DSC 2920) a TGA (TA Instruments TGA 2950). Forma V vykazuje dehydratačný proces medzi 25 až 100 °C. Termogravimetrickou analýzou je zistených hmotnostné 3 až 4 % metanolu (teoreticky 1 : 1 solvátu 3,63 %). Merania DSC ukazujú fázový prechod na vytvorenie formy VII v rozmedzí teplôt 200 až 260 °C. Termoanalyticky výsledná forma VII má teplotu topenia 280 až 290 °C.
Forma V l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochlorid monohydrátu podľa vynálezu má prekvapujúce prednosti, pokiaľ ide o stabilitu za podmienok vysokej vlhkosti. Forma V podľa vynálezu sa získa v podobe bezfarbej pevnej látky vo forme dobre definovaných kryštálov.
Vynález sa týka tiež spôsobu prípravy formy V podľa vynálezu, pri ktorom:
1) sa disperguje l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín v tetrahydrofúráne,
2) zásada l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzouran-5-yl)piperazínu sa premení prísadou vodnej kyseliny chlorovodíkovej na hydrochloridovú soľ,
3) vyzráža sa forma V pri teplote miestnosti,
4) odfiltruje sa vyzrážaný l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydro8
SK 288162 Β6 chlorid monohydrát a usuší sa vo vákuu pri teplote miestnosti.
Alternatívne je možné formu V pripraviť spôsobom, pri ktorom:
1) sa mieša forma IV l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu, ako je opísané podrobnejšie ďalej, vo vode v množstve 5- až 10-násobnom oproti forme IV.
2) odfiltruje sa vyzrážaný l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochlorid monohydrát a vysušením vo vákuu pri teplote miestnosti až do vytvorenia monohydrátu formy V bez prebytku vody.
Alternatívne je možné formu V pripraviť spôsobom, pri ktorom:
1) sa mieša forma XIII l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofiiran-5-yl)piperazín dihydrochloridu, ako je opísané podrobnejšie ďalej, vo vode,
2) odfiltruje sa vyzrážaný l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochlorid monohydrát a usuší sa vo vákuu pri teplote miestnosti.
Forma VI podľa vynálezu má charakteristické IR absorpčné spektrá znázornené na obr. 7 a obrazce rôntgenovej difrakcie znázornené na obr. 19. Obrazce XRD sú získané pomocou práškového rôntgenového difraktometra (Bruker AXS D5000) v transmisnom móde (Cu Kal, PSD).
IR absorpčné spektrá sa merajú v spektrálnej oblasti 4000 až 400 cm'1 na Bruker IFS48. Spektrálna rozlíšiteľnosť je 2 cm'1. Vzorky sa všeobecne pripravujú ako KBr disk.
Forma VI môže byt ďalej charakterizovaná termálnou analýzou meranou v oblasti 30 až 350 °C. Obr. 33 obsahuje merania prístrojmi DSC (TA Instruments DSC 2920) a TGA (TA Instruments TGA 2950). Forma VI vykazuje dehydratačný proces medzi 25 až 100 °C. Termogravimetrickou analýzou je zistených hmotnostne 6 až 7 % vody (teoreticky 1 : 1,75 solvátu 6,19 %). Merania DSC ukazujú fázový prechod na vytvorenie formy VII v rozmedzí teplôt 200 až 260 °C. Termoanalyticky výsledná forma VII má teplotu topenia 280 až 290 °C.
Vynález sa týka tiež spôsobu prípravy formy VI podľa vynálezu, pri ktorom:
1) sa mieša forma IV l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu, ako je opísané podrobnejšie ďalej, vo vode, v ktorej je pomer soli k vode 1 : 5 až 1 : 10,
2) odfiltruje sa vyzrážaný l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridseskvihydrát a usuší sa vo vákuu pri teplote miestnosti.
Alternatívne je možné formu VI pripraviť spôsobom, pri ktorom:
1) sa mieša forma II l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl) piperazín hydrochloridu, ako je opísané, vo vode počas jednej hodiny,
2) odfiltruje sa vyzrážaný l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridseskvihydrát a usuší sa vo vákuu pri teplote miestnosti.
Forma VIII podľa vynálezu má charakteristické IR absorpčné spektrá znázornené na obr. 8 a obrazce rôntgenovej difrakcie znázornené na obr. 20. Obrazce XRD sú získané pomocou práškového rôntgenového difraktometra (Bruker AXS D5000) v transmisnom móde (Cu Kal, PSD).
IR absorpčné spektrá sa merajú v spektrálnej oblasti 4000 až 400 cm'1 na Bruker IFS48. Spektrálna rozlíšiteľnosť je 2 cm'1. Vzorky sa všeobecne pripravujú ako KBr disk.
Forma VIII môže byt ďalej charakterizovaná termálnou analýzou meranou v oblasti 30 až 350 °C. Obr. 35 obsahuje merania prístrojmi DSC (TA inštrumente DSC 2920) a TGA (TA Instruments TGA 2950). Forma VIII vykazuje dehydratačný proces medzi 25 až 125 °C. Termogravimetrickou analýzou je zistených hmotnostne 1 až 2 % vody (teoreticky 1 : 0,1 solvátu 1.85 %). Merania DSC ukazujú teplotu topenia rezultujúcej formy IX približne 268 °C. Termoanalyticky výsledná forma VII má teplotu topenia 280 až 290 °C.
Vynález sa týka tiež spôsobu prípravy formy VIII podľa vynálezu, pri ktorom:
1) sa mieša forma VI l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu, ako je opísané podrobnejšie ďalej, vo vode v čase dlhšom ako 12 hodín,
2) odfiltruje sa vyzrážaný l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridhemihydrát a usuší sa vo vákuu pri teplote miestnosti.
Alternatívne je možné formu VIII pripraviť spôsobom, pri ktorom:
1) sa mieša forma II l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu, ako je opísané hore, vo vode počas 12 hodín,
2) odfiltruje sa vyzrážaný l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridhemihydrát a usuší sa vo vákuu pri teplote miestnosti.
Ďalej sa zistilo, že l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochlorid vytvára kryštalické modifikácie ako anhydráty.
Anhydráty podľa vynálezu môžu obsahovať neviazanú vodu, čiže vodu, ktorá je iná ako voda kryštalická. Výhodnými formami anhydrátov l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu sú:
a) l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochlorid vo forme IV (ďalej definovanej),
b) l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochlorid vo forme III (ďalej definovanej),
c) l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochlorid vo forme VII (ďalej definovanej),
d) l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochlorid vo forme IX (ďalej definovanej).
Forma IV podľa vynálezu má charakteristické IR absorpčné spektrá znázornené na obr. 9 a obrazce rontgenovej difrakcie znázornené na obr. 21. Obrazce XRD sú získané pomocou práškového rôntgenového difraktometra (Bruker AXS D5000) v transmisnom móde (Cu Kal, PSD).
IR absorpčné spektrá sa merajú v spektrálnej oblasti 4000 až 400 cm'1 na Brukeru IFS48. Spektrálna rozlíšiteľnosť je 2 cm'1. Vzorky sa všeobecne pripravujú ako KBr disk.
Forma IV môže byt ďalej charakterizovaná termálnou analýzou meranou v oblasti 30 až 350 °C. Obr. 31 obsahuje merania prístrojmi DSC (TA Instruments DSC 2920) a TGA (TA Instruments TGA 2950). Merania DSC ukazujú fázový prechod na vytvorenie formy VII v rozmedzí teplôt 200 až 260 °C. Termoanalyticky výsledná forma VII má teplotu topenia 280 až 290 °C.
Pre svoje kryštalické vlastnosti má forma IV l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu podľa vynálezu prekvapivé vlastnosti vzhľadom na svoju rozpustnosť a na farmaceutickú spracovateľnosť na pevné dávkovacie formy. Rozpustnosť formy IV vo vode je 0,328 pg/ml. Forma IV podľa vynálezu sa získa ako bezfarebná pevná látka v podobe veľmi dobre definovaných kryštálov. Ako ukazuje obr. 27, je forma IV najstabilnejšou formou pri vyšších teplotách, napríklad pri teplote vyššej ako 100 °C.
Vynález sa týka tiež spôsobu prípravy formy IV podľa vynálezu, pri ktorom:
1) sa disperguje l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín v tetrahydrofuráne,
2) zásada l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazínu sa mení prísadou IN kyseliny chlorovodíkovej na hydrochloridovú soľ pri teplote v rozmedzí 20 až 30 °C,
3) vyzráža sa forma V pri teplote miestnosti,
4) odfiltruje sa vyzrážaný monohydrát l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu formy V,
5) suší sa forma V vo vákuu pri teplote v rozmedzí 85 až 90 °C za získania formy IV.
Alternatívne je možné formu IV pripraviť spôsobom, pri ktorom:
1) sa suší forma XI l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridmonometanolátu, ako je opísané hore, pri teplote v rozmedzí 55 až 65 °C za získania formy IV.
Osobitná polymorfná forma (tu označovaná ako forma IV) má lepšie vlastnosti ako iné kryštalické formy a je vhodnejšia na inklúziu do farmaceutických prostriedkov.
Forma III podľa vynálezu má charakteristické ÍR absorpčné spektrá znázornené na obr. 10 a obrazce rôntgenovej difrakcie znázornené na obr. 22. Obrazce XRD sú získané pomocou práškového rôntgenového difraktometra (Bruker AXS D5000) v transmisnom móde (Cu Kal, PSD).
IR absorpčné spektrá sa merajú v spektrálnej oblasti 400 0 až 400 cm1 na Bruker IFS48. Spektrálna rozlíšiteľnosť je 2 cm'1. Vzorky sa všeobecne pripravujú ako KBr disk.
Forma III môže byť ďalej charakterizovaná termálnou analýzou meranou v oblasti 30 až 350 °C. Obr. 30 obsahuje merania prístrojmi DSC (TA Instruments DSC 2920) a TGA (TA Instruments TGA 2950). Merania DSC ukazujú fázový prechod na vytvorenie formy VII v rozmedzí teplôt 200 až 260 °C. Termoanalyticky výsledná forma VII má teplotu topenia 280 až 290 °C.
Pre svoje kryštalické vlastnosti je forma III l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5yljpiperazín hydrochloridu podľa vynálezu najstabilnejšia pri teplote miestnosti, to znamená, že je termodynamicky stabilnou formou pri teplote miestnosti (obr. 27). Forma III podľa vynálezu sa získa ako bezfarebná pevná látka v podobe veľmi dobre definovaných kryštálov.
Vynález sa týka tiež spôsobu prípravy formy III podľa vynálezu, pri ktorom:
1) sa disperguje l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín v tetrahydrofuráne,
2) zásada l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazínu sa mení prísadou IN kyseliny chlorovodíkovej na hydrochloridovú soľ pri teplote v rozmedzí 10 až 40 °C, výhodne v rozmedzí 20 až 30 °C,
3) vyzráža sa forma II pri teplote miestnosti,
4) odfiltruje sa vyzrážaný solvát l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu s tetrahydrofuránom,
5) suší sa forma II vo vákuu pri teplote aspoň 100 °C za získania formy III.
Forma VII podľa vynálezu má charakteristické IR absorpčné spektrá znázornené na obr. 11 a obrazce rôntgenovej difrakcie znázornené na obr. 23. Obrazce XRD sú získané pomocou práškového rôntgenového difraktometra (Bruker AXS D5000) v transmisnom móde (Cu Kal, PSD).
IR absorpčné spektrá sa merajú v spektrálnej oblasti 4000 až 400 cm1 na Bruker IFS48. Spektrálna rozlíšiteľnosť je 2 cm'1. Vzorky sa všeobecne pripravujú ako KBr disk.
Forma VII môže byt ďalej charakterizovaná termálnou analýzou meranou v oblasti 30 až 350 °C. Obr. 34 obsahuje merania prístrojmi DSC (TA Instruments DSC 2920) a TGA (TA Instruments TGA 2950). Merania DSC ukazujú teplotu topenia formy VII približne 288 °C.
Forma VII je vysokoteplotná forma l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu podľa vynálezu. Forma VII podľa vynálezu sa získa ako bezfarebná pevná látka v podobe veľmi dobre definovaných kryštálov.
Vynález sa týka tiež spôsobu prípravy formy VII podľa vynálezu, pri ktorom:
1) sa temperuje forma IV l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu, ako je opísané, pri teplote aspoň 200 °C, s výhodou 250 °C počas 30 minút.
Forma IX podľa vynálezu má charakteristické obrazce rôntgenovej difrakcie znázornené na obr. 24. Obrazce XRD sú získané pomocou práškového rôntgenového difraktometra (Bruker AXS D5000) v transmisnom móde (Cu Kal, PSD).
Forma IX môže byť ďalej charakterizovaná termálnou analýzou meranou v oblasti 30 až 350 °C. Obr. 36 obsahuje merania prístrojmi DSC (TA Instruments DSC 2920) a TGA (TA Instruments TGA 2950). Merania DSC ukazujú teplotu topenia formy IX 267 °C s následnou kryštalizáciou na formu VII. Termoanalyticky výsledná forma VII má teplotu topenia 280 až 290 °C.
Forma IX podľa vynálezu sa získa ako bezfarebná pevná látka v podobe veľmi dobre definovaných kryštálov.
Vynález sa týka tiež spôsobu prípravy formy IX podľa vynálezu, pri ktorom:
1) sa suší forma VII l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu, ako je opísané, pri teplote v rozmedzí 90 až 110 °C za získania formy IX.
Zistilo sa tiež, že l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín dihydrochlorid vytvára kryštalické modifikácie.
Dihydrochloridy podľa vynálezu môžu obsahovať neviazanú vodu, čiže vodu, ktorá je iná ako voda kryštalická.
Výhodnou formou l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl )piperazín dihydrochloridu je l-[4-(5-kyanonoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín dihydrochlorid vo forme XIII (tu definovanej).
Forma XIII (dihydrochlorid) podľa vynálezu má charakteristické obrazce rôntgenovej difrakcie znázornené na obr. 25. Obrazce XRD sú získané pomocou práškového rôntgenového difraktometra (Bruker AXS D5000) v transmisnom móde (Cu Kal, PSD).
Forma XIII podľa vynálezu sa získa ako bezfarebná pevná látka v podobe veľmi dobre definovaných kryštálov.
Vynález sa týka tiež spôsobu prípravy formy XIII podľa vynálezu, pri ktorom:
1) sa disperguje l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín v organickom rozpúšťadle zo súboru zahŕňajúceho tetrahydrofiirán, etanol, izopropanol a ich zmesi s vodou,
2) zásada l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín sa mení prísadou 2N alebo koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na hydrochloridovú soľ pri teplote v rozmedzí 20 až 30 °C,
3) vyzráža sa forma XIII pri teplote miestnosti,
4) odfiltruje sa vyzrážaný l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín dihydrochlorid formy XIII,
5) suší sa forma XIII vo vákuu pri teplote miestnosti.
Solváty podľa vynálezu sú výhodne vo forme hustej kryštalickej štruktúry, ktorá umožňuje ľahkú formuláciu surových účinných zložiek do konečnej dávkovacej formy.
Bola tiež nájdená forma XVI l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu.
Forma XVI podľa vynálezu má charakteristické obrazce rôntgenovej difrakcie znázornené na obr. 26. Obrazce XRD sú získané pomocou práškového rôntgenového difraktometra (Bruker AXS D5000) v transmisnom móde (Cu Kal, PSD).
Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy formy XVI podľa vynálezu, pri ktorom:
1) sa rozpúšťa l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochlorid v systému acetonitril/voda v molámom pomere 1:1,
2) suší sa vymrazovaním alebo rozprašovaním cez noc za získania formy XVI l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl )piperazín hydrochloridu.
Podobne sa sušenie vymrazovaním môže vykonávať v iných zmesiach organických rozpúšťadiel miešateľných s vodou (tetrahydrofurán, alkoholy, N-metylpyrolidón) a vody.
Bola tiež získaná čistá amorfná forma l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu.
SK 288162 Β6
Zistilo sa, že v dôsledku rozpustnosti a biologickej dostupnosti sú formy II a VIII užitočné ako zložky formulácií s predĺženým uvoľňovaním. Predovšetkým forma II je vhodnou zložkou formulácií s predĺženým uvoľňovaním.
Tieto formy l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu alebo dihydrochloridu, označené ako formy I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIII, XIV, XV a XVI, ktoré sú všetky „produkty podľa vynálezu“, môžu byť použité na liečenie a prevenciu chorôb a porúch ako sú: depresívne poruchy vrátane subtypových porúch hlavnej depresívnej poruchy a dystimickej poruchy, depresia maloletých, úzkostlivosť, vrátane subtypovej úzkostnej poruchy zo súboru zahŕňajúceho panický strach s prípadnou agorafóbiou, agorafóbia, poruchy spektra nutkavého správania, sociálna fóbia, špecifická fóbia zahŕňajúca neofóbiu, posttraumatickú stresovú poruchu, akútny stresový príznak alebo všeobecnú úzkostivostnú poruchu, bipoláme poruchy, mánia, demencia, vrátane Alzheimerovej choroby a multiinfarktu, od substancie závislá porucha, sexuálna dysfúnkcia vrátane predčasnej ejakulácie, poruchy prijímania potravy, vrátane anorexie nervosa a bulímie nervosa a/alebo obezity, fibromyalgia, chronická bolesť, porucha spánku vrátane dyssomnie a narkolepsie, psychiatrické poruchy, ako sú psychózy, schizofrénie alebo schizoafektívna porucha, mozgový infarkt, ako je mŕtvica a mozgová ischémia, poruchy centrálneho nervového systému, ako je tenzia.
Hodia sa tiež na liečenie vedľajších účinkov pri liečení hypertenzie (napríklad s a-metyldopa) a na profylaxiu a liečenie mozgových porúch, v endokrinológii a gynekológii, napríklad na liečenie akromegalie, hypogonadizmu, sekundárnej amenorhea, predmenštruačného syndrómu a nežiaducej puerperálnej laktácie.
Tieto poruchy sú v ďalšom texte označované ako „poruchy“.
Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov alebo liečiv obsahujúcich „produkt podľa vynálezu. Farmaceutický prostriedok môže prídavné obsahovať obvyklé pomocné látky a/alebo nosiče.
Produkt podľa vynálezu môže byť teda formulovaný do obvyklých foriem podania, vrátane perorálnej a parenterálnej formy podania. Tablety alebo kapsuly sú výhodnými formuláciami. Môžu sa vyrábať spôsobmi obvyklého miešania a pri použití pomocných látok a nosičov, rovnako ako spojív, desintegrantov, ochucova- cích a ďalších činidiel. Dávka zodpovedá dávkovaniu uvedenému v americkom patentovom spise číslo 5 532 241.
Vynález sa tiež týka použitia farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jeden produkt podľa vynálezu na liečenie porúch.
Výhodné sú nasledujúce prostriedky:
Prostriedok obsahujúci formu IV a formu V.
Prostriedok obsahujúci formu IV a formu V v molárnom pomere približne 100 : 1 až 10 : 1.
Farmaceutický prípravok obsahujúci ako účinnú zložku skladajúcu sa v podstate zo zmesi formy IV a formy V.
Farmaceutický prípravok obsahujúci ako účinnú zložku skladajúcu sa v podstate zo zmesi formy IV a formy V v molárnom pomere približne 100 : 1 až 10 : 1.
Formulácia s predĺženým uvoľňovaním obsahujúca formu I a formu III a/alebo formu VIII, ktorá má tiež prednosť.
Vynález sa tiež týka produktov podľa vynálezu na výrobu liekov na liečenie a prevenciu chorôb a porúch, ako sú depresívne poruchy, depresia maloletých, úzkostlivosť, bipoláme poruchy, mánia, demencia, od substancie závislá porucha, sexuálne dysfúnkcie, poruchy prijímania potravy, obezita, fibromyalgia, chronická bolesť, porucha spánku, psychiatrické poruchy, mozgový infarkt, tenzia, vedľajšie účinky pri liečení hypertenzie, mozgové poruchy, akromegalia, hypogonadizmu, sekundárna amenorhea, predmenštruačný syndróm a nežiaduca puerperálna laktácia.
Vynález sa týka ďalej spôsobu liečenia a/alebo prevencie jednej alebo niekoľkých porúch podávaním účinného a/alebo profylaktického množstva produktu podľa vynálezu pacientom, ktorí to potrebujú. Predovšetkým patrí k liečeným poruchám depresia, úzkostlivosť, predovšetkým sociálna úzkostlivosť, panická porucha, všeobecná úzkostlivosť, posttraumatický stres a/alebo nutkává kompulzívna porucha.
Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich túto polymorfnú formu ako účinnú zložku a použitia tejto polymorfnej formy a jej formulácie pri liečení určitých porúch.
Na liečenie niektorých stavov môže byť žiaduce použiť špecifické kryštálové formy podľa vynálezu spolu s iným farmaceutický účinným činidlom. Zlúčenina podľa vynálezu môže byť podávaná spolu s iným terapeutickým činidlom ako kombinovaný prostriedok na spoločné, oddelené alebo následné použitie na reliéf emesie. Také kombinované prostriedky môžu byť napríklad v dvojvreckovej forme.
Bez ďalšieho osobného nasadenia pracovník v odbore môže použiť predchádzajúci opis a využiť vynález v jeho plnom rozsahu. Výhodné špecifické uskutočnenia a príklady sú uvedené iba s cieľom ďalšieho objasnenia a v žiadnom prípade ako akékoľvek obmedzovanie vynálezu. Rovnako citovaná literatúra, vrátane patentovej ďalej objasňujú vynález.
Vynález bližšie objasňujú, nijako však neobmedzujú, nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Percentá sú vždy hmotnostné, pokiaľ to nie je uvedené inak.
SK 288162 Β6
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava formy I l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu Spôsob 1
Rozpustí sa 1 g l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazínu v 80 ml acetónu. Teplota roztoku sa nechá stúpnuť na 50 °C a do reakčnej zmesi sa pridá 0,5 ml IN kyseliny chlorovodíkovej. Mieša sa počas dvoch až troch minút, reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a nastane vyzrážanie. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú. Sušením vo vákuu pri teplote miestnosti do konštantnej hmotnosti sa získa l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridacetonát formy I. Spôsob 2
Disperguje sa 2,25 g l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu formy III v 200 ml acetónu. Mieša sa počas 14 dní, vyzrážané kryštály sa odfiltrujú. Sušením vo vákuu pri teplote miestnosti do konštantnej hmotnosti sa získa l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridacetonát formy I, ktorý vykazuje IR absorpčné spektrá uvedené na obr. 1 a spektrum rôntgenovej difrakcie uvedené na obr. 12.
Príklad 2
Príprava formy II l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu
Spôsob 1
Rozpustí sa 1 g l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazínu v 46,6 g tetrahydrofúránu a do reakčnej zmesi sa pridajú 2,2 g IN kyseliny chlorovodíkovej.
Po vyzrážaní a miešaní počas 30 minút sa za odsávania odfiltrujú vyzrážané kryštály. Sušením vo vákuu pri teplote miestnosti do konštantnej hmotnosti sa získa monosolvát l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu s tetrahydrofúránom formy II, ktorá vykazuje IR absorpčné spektrá na obr. 2 a spektrum rôntgenovej difrakcie na obr. 13.
Spôsob 2
Dispergujú sa 3 g l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu formy III v 400 ml tetrahydroftiránu. Mieša sa počas 20 dní, vyzrážané kryštály sa odfiltrujú. Sušením vo vákuu pri teplote miestnosti do konštantnej hmotnosti sa získa solvát l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu s tetrahydrofúránom formy II.
Príklad 3
Príprava formy XV l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl jpiperazín hydrochloridu
Vnesie sa 10 ml IN kyseliny chlorovodíkovej do roztoku l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu v tetrahydrofuráne [200 ml] (molámy pomer zásady k tetrahydrofúránu = 1 : 48) pri teplote 0 °C. Mieša sa počas 30 minút, vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a sušením vo vákuu pri teplote miestnosti do konštantnej hmotnosti sa získa solvát l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu s tetrahydrofúránom formy XV, ktorý vykazuje IR absorpčné spektrá uvedené na obr. 3 a spektrum rôntgenovej difrakcie na obr. 14.
Príklad 4
Príprava formy X l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl) piperazín hydrochloridu
Rozpustí sa 8,6 g l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazínu v tetrahydrofúráne a do tohto roztoku sa pridá počas 30 minút 19,4 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a 7,4 ml vody pri teplote v rozmedzí 35 až 37 °C. Mieša sa počas piatich hodín, pričom sa produkt vyzráža a odfiltruje sa za odsávania. Sušením vo vákuu pri teplote miestnosti do konštantnej hmotnosti sa získa solvát l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochlorid s tetrahydrofúránom formy X, ktorá vykazuje spektrum rôntgenovej difrakcie na obr. 15.
SK 288162 Β6
Príklad 5
Príprava formy XI l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu.
Dispergujú sa 3 g l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu formy IV v 500 ml metanolu pri teplote 60 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu -30 °C a nastane vyzrážanie. Kryštály sa odfiltrujú za odsávania pri teplote miestnosti. Sušením vo vákuu do konštantnej hmotnosti sa získa l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridmetanolát formy XI, ktorý vykazuje IR absorpčné spektrá na obr. 4 a spektrum rôntgenovej difrakcie na obr. 16.
Príklad 6
Príprava formy XIV l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu
Disperguje sa 3,6 g l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu formy III v 75 ml heptánu. Mieša sa počas troch týždňov pri teplote miestnosti a za odsávania pri teplote miestnosti sa odfiltrujú vyzrážané kryštály. Sušením vo vákuu pri teplote miestnosti do konštantnej hmotnosti sa získa solvát l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu s n-heptánom formy XIV, ktorý vykazuje IR absorpčné spektrá na obr. 5 a spektrum rôntgenovej difrakcie na obr. 17.
Príklad 7
Príprava formy V l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu
Spôsob 1
Do roztoku 1 g l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazínu v 32,6 g tetrahydrofúránu sa pridá 2,1 g hmotnostné 37 % kyseliny chlorovodíkovej. Po miešaní sa za odsávania odfiltrujú vyzrážané kryštály. Sušením vo vákuu pri teplote miestnosti do konštantnej hmotnosti sa získa l-14-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofiiran-5-yl)piperazín hydrochloridhydrát formy V, ktorý vykazuje IR absorpčné spektrá na obr. 6 a spektrum rôntgenovej difrakcie na obr. 18.
Spôsob 2
Disperguje sa 2,25 g l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu formy IV v 10 až 20 g vody. Mieša sa počas 24 až 48 hodín a kryštály sa odfiltrujú. Sušením vo vákuu pri teplote miestnosti do konštantnej hmotnosti sa získa l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridhydrát formy V.
Spôsob 3
Disperguje sa 10 g l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín dihydrochloridu formy XIII v 1 litri vody. Mieša sa počas 48 hodín a vytvorené kryštály sa odfiltrujú. Sušením vo vákuu pri teplote miestnosti do konštantnej hmotnosti sa získa l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridhydrát formy V.
Príklad 8
Príprava formy VI l-14-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu
Spôsob 2
Disperguje sa 10 g l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu formy 11 v 100 ml vody. Mieša sa počas jednej hodiny a vytvorené kryštály sa odfiltrujú. Sušením vo vákuu pri teplote miestnosti do konštantnej hmotnosti sa získa l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridhydrát formy VI.
Príklad 9
Príprava formy VIII l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu
Spôsob 1
Disperguje sa 1 g l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu formy VI v 10 ml vody. Mieša sa počas 12 hodín a vytvorené kryštály sa odfiltrujú. Sušením vo vákuu pri teplote miestnosti do konštantnej hmotnosti sa získa l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzo14 furan-5-yl)piperazín hydrochloridhydrát formy Vili, ktorá vykazuje IR absorpčné spektrá na obr. 8 a spektrum rôntgenovej difrakcie na obr. 20.
Spôsob 2
Disperguje sa 10 g l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu formy II v 10 až 20 g vody. Mieša sa počas jednej hodiny a vytvorené kryštály sa odfiltrujú. Sušením vo vákuu pri teplote miestnosti do konštantnej hmotnosti sa získa l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridhydrát formy VIII. (Po približne hodinovom miešaní sa objaví forma VI ako medziprodukt, ktorý sa potom premení na formu VIII.)
Príklad 10
Príprava formy IV l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu
Spôsob 1
Sušením formy V pripravenej podľa príkladu 7 vo vákuu do konštantnej hmotnosti pri teplote 85 až 90 °C sa získa l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochlorid formy IV, ktorá vykazuje IR absorpčné spektrá na obr. 9 a spektrum rôntgenovej difrakcie na obr. 21.
Spôsob 2
Sušením formy XI pripravenej podľa príkladu 5 vo vákuu do konštantnej hmotnosti pri teplote 60 °C sa získa l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochlorid formy IV.
Príklad 11
Príprava formy III l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu
Sušením formy II pripravenej podľa príkladu 2 vo vákuu do konštantnej hmotnosti pri teplote 100 až 110 °C sa získa l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochlorid formy III, ktorá vykazuje IR absorpčné spektrá na obr. 10 a spektrum rôntgenovej difrakcie na obr. 22.
Príklad 12
Príprava formy VII l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu
Temperovaním formy IV pripravenej podľa príkladu 10 10 minút pri teplote 250 °C sa získa 1-(4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochlorid formy VII, ktorá vykazuje IR absorpčné spektrá na obr. 11 a spektrum rôntgenovej difrakcie na obr. 23.
Príklad 13
Príprava formy IX l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu
Sušením formy VIII pripravenej podľa príkladu 9 vo vákuu do konštantnej hmotnosti pri teplote 100 až 110 °C sa získa l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochlorid formy IX, ktorá vykazuje spektrum rôntgenovej difrakcie na obr. 24.
Príklad 14
Príprava formy XIII l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín dihydrochloridu
Rozpustí sa 3 g l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazínu v 100 ml tetrahydrofuránu a v 10 ml 2N alebo koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Mieša sa počas dvoch až troch minút a vyzrážané kryštály sa odfiltrujú za odsávania. Sušením vo vákuu pri teplote miestnosti do konštantnej hmotnosti sa získa l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín dihydrochlorid formy XIII, ktorá vykazuje spektrum rôntgenovej difrakcie na obr. 25.
Príklad 15
Príprava formy XVI l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu
SK 288162 Β6
Spôsob 1
Sušenie vymrazovaním
Rozpustí sa 500 mg l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu foriem IV, III, VII alebo IX v zmesi 100 ml acetonitrilu a 100 ml vody. Roztok sa suší vymrazovaním cez noc, čím sa získa 500 mg bieleho prášku, ktorý vykazuje spektrum rôntgenovej difrakcie na obr. 26.
Výhoda: l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochlorid je lepšie rozpustný v zmesi rozpúšťadiel ako v každom rozpúšťadle samotnom. Podobne sa môže sušenie vymrazovaním vykonávať v iných zmesiach organických rozpúšťadiel miešateľných s vodou (tetrahydrtofurán, alkoholy, N-metylpyrolidón) a vody.
Spôsob 2
Sušenie rozprašovaním
Rozpustí sa 500 mg l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochloridu foriem IV, III, VII alebo IX v zmesi 100 ml acetonitrilu a 100 ml vody. Roztok sa suší rozprašovaním za získania formy XVI.
Príklad 16
Hodnoty rozpustnosti foriem II, III, IV, V, VI a VIII sa získajú potenciometrickou titráciou spôsobom, ktorý opísal Alex Avdeef a kol. Pharm. Pharmacol. Commun. 4, str. 165 až 178, 1998 a Alex Avdeef a kol. vo Pharmaceutical Resarch 17, str. 85 až 89,2000.
Profilovač rozpustnosti pSOLTM zhromažďuje automaticky potenciometrické hodnoty, vyráta profily pH rozpustnosti a vytlačí hodnoty v 0,1 pH jednotkových intervaloch. Môžu sa stanoviť vlastné rozpustnosti v miligramových, mikrogramových a nanogramových množstvách. Súčasne sa pripomínajú dva koncepty, Flux Factor Profile a Dose Limit Profile. Obidva koncepty sa riadia postupom konzistentným s Bio Pharmaceutics Classification Scheme.
Tabuľka II
Hodnoty rozpustnosti
Forma
I
0,08
II
0,03
III
0,12
IV
0,33
V VI VIII
0,18 0,23 0,10
Ďalej sú uvedené najvýznamnejšie piky IR spektra jednotlivých foriem.
Forma I
3459 (m), 3335 (w), 3271 (m), 3252 (w), 3202 (m), 3180 (m), 3148 (m), 3039 (w), 3009 (w), 2941 (m), 2868 (m), 2847 (m), 2660 (m), 2579 (m), 2487 (w), 2451 (m), 2212 (m), 1761 (w), 1711 (s), 1673 (s), 1617 (m), 1597 (s), 1577 (m), 1473 (m), 1468 (m), 1444 (m), 1423 (w), 1400 (m), 1364 (s), 1319 (w),1302 (w),1279 (w), 1265 (m), 1244 (w), 1225 (s), 1197 (w), 1184 (m), 1171 (m), 1136 (w), 1115 (m), 1100 (m), 1093 (sh), 1034 (w), 1013 (w),
973 (w), 956 (m), 939 (m), 925 (w), 881 (m), 864 (m), 841 (w), 832 (w), 821 (m), 801 (m), 762 (m), 738 (m), 730 (w), 689 (sh), 673 (rrt), 644 (m), 622 (w), 607 (w), 580 (w), 543 (w), 534 (w), 508 (m), 500 (m), 491 (m), 471 (w), 454 (w).
Forma II
3458 (m), 3424 (sh), 3348 (w), 3277 (w), 3204 (m), 3184 (m), 3036 (w), 3008 (w), 2972 (sh), 2938 (m), 2863 (m), 2659 (m), 2597 (m), 2579 (m), 2556 (m), 2459 (m), 2210 (m), 1736 (w), 1677 (s), 1618 (m), 1601 (s), 1578 (m), 1552 (sh), 1474(m), 1446 (m), 1402 (m), 1376 (m), 1368 (m), 1320 (m), 1302 (w), 1275 (w), 1262 (m), 1250 (m), 1221 (m), 1198 (w), 1186 (m), 1169(m), 1156 (w), 1131 (w), 1116 (w), 1101 (w), 1065 (m), 1034 (w), 1011 (w),
974 (w), 955 (m), 941 (m), 925 (w), 913 (w), 881 (m), 859 (w), 833 (w), 817 (w), 809 (w), 800 (m), 762 (w), 739 (w), 694 (w), 676 (w), 640 (m), 607 (w), 583 (w), 542 (w), 506 (w), 495 (w), 455 (w).
Forma III
3460 (m), 3337 (w), 3269 (m), 3257 (m), 3177 (m), 3145 (m), 3061 (m), 3033 (m), 3001 (w), 2936 (m), 2922 (sh), 2865 (m), 2837 (w), 2787 (w), 2655 (m), 2591 (m), 2457 (m), 2218 (m), 1674 (s), 1618 (m), 1598 (s), 1577 (m), 1473 (m), 1463 (m), 1453 (sh), 1445 (m), 1402 (m), 1380 (m), 1368 (m), 1356 (m), 1329 (m), 1320 (m), 1304 (w), 1284 (w), 1265 (m), 1256 (m), 1240 (m), 1226 (m), 1215 (m), 1186 (m), 1172 (m), 1124 (m), 1097 (m), 1088 (sh), 1059 (w), 1035 (w), 987 (w), 955 (m), 941 (m), 924 (w), 918 (sh), 879 (m), 853 (w), 835 (w), 809 (m), 800 (m), 784 (w), 762 (m), 736 (w), 677 (w), 659 (w), 629 (m), 608 (w), 581 (w), 544 (w), 495 (w), 478 (m), 454 (w).
Forma IV
3437 (m), 3328 (w), 3273 (w), 3030 (m), 3006 (m), 2987 (m), 2938 (m), 2915 (m), 2875 (m), 2845 (m), 2660 (m),
2459 (m), 2222 (s), 1899 (w), 1670 (s), 1602 (s), 1577 (s), 1475 (m), 1444 (s), 1370 (s), 1320 (m), 1304 (m),
1281 (m), 1275 (m), 1249 (m), 1227 (s), 1186 (m), 1162 (m), 1141 (w), 1131 (w), 1112 (m), 1099 (w), 1082 (w),
1032 (w), 971 (w), 951 (m), 942 (m), 909 (w), 881 (m), 854 (w), 822 (m), 768 (w), 733 (w), 691 (w), 660 (w),
642 (w), 628 (w), 607 (w), 581 (w), 526 (m), 502 (w), 493 (w), 471 (w), 461 (w).
Forma V
3483 (s), 3460 (s), 3222 (s), 3192 (m), 3007 (w), 2947 (m), 2864 (w), 2838 (w), 2784 (w), 2682 (m), 2606 (m), 2478 (w), 2461 (w), 2219 (m), 1669 (s), 1604 (s), 1575 (m), 1474 (m), 1461 (m), 1444 (m), 1402 (m), 1382 (m), 1371 (sh), 1362 (m), 1321 (w), 1304 (w), 1271 (m), 1263 (sh), 1247 (m), 1226 (m), 1185 (m), 1160 (m), 1137 (w), 1113 (m), 1101 (w), 1091 (w), 1082 (w), 1058 (w), 1048 (w), 1030 (w), 1008 (w), 972 (w), 954 (m), 942 (m), 917 (w), 883 (w), 857 (w), 822 (m), 815 (m), 767 (w), 739 (w), 682 (w), 661 (w), 641 (w), 624 (w), 591 (w), 583 (w), 529 (m), 499 (w).
Forma VI
3410 (s), 3334 (sh), 3271 (s), 3217 (s), 3188 (s), 3172 (s), 3032 (sh), 2938 (m), 2915 (m), 2846 (m), 2675 (m), 2581 (m), 2539 (sh), 2449 (m), 2216 (s), 1670 (s), 1603 (s), 1593 (s), 1577 (s), 1470 (m), 1444 (s), 1397 (m), 1381 (s), 1369 (sh), 1350 (m), 1323 (m), 1304 (m), 1272 (m), 1247 (m), 1219 (s), 1187 (m), 1164 (m), 1132 (m), 1120 (m), 1099 (m), 1030 (w), 1008 (w), 983 (w), 960 (m), 942 (m), 920 (w), 887 (m), 854 (w), 838 (w), 815 (m), 776 (sh), 767 (w), 739 (w), 727 (sh), 677 (w), 655 (w), 635 (m), 607 (w), 542 (w), 530 (w), 499 (w), 472 (w), 426 (w).
Forma VII
3480 (sh), 3459 (s), 3166 (m), 3146 (m), 3031 (m), 3007 (m), 2926 (m), 2870 (sh), 2853 (m), 2664 (m),
2570 (m), 2540 (sh), 2460 (m), 2221 (m), 1673 (s), 1613 (sh), 1592 (s), 1578 (sh), 1552 (m), 1475 (m),
1445 (m), 1398 (m), 1366 (m), 1319 (m), 1303 (m), 1275 (m), 1248 (m), 1226 (m), 1187 (m), 1177 (m),
1161 (m), 1133 (w), 1114 (w), 1101 (w), 1033 (w), 1009 (w), 973 (w), 952 (m), 942 (m), 925 (w), 919 (w),
882 (m), 855 (w), 823 (m), 815 (m), 769 (w), 735 (w), 690 (w), 642 (m), 627 (w), 608 (w), 581 (w), 571 (w), 559 (w), 547 (w), 501 (w).
Forma VIII
3379 (m), 3342 (m), 3298 (m), 3234 (m), 3188 (s), 3141 (s), 3027 (w), 2938 (m), 2866 (w), 2844 (m), 2787 (w), 2729 (w), 2679 (m), 2598 (m), 2210 (s), 1658 (s), 1611 (s), 1576 (w), 1556 (m), 1472 (m), 1464 (m), 1443 (s), 1404 (s), 1385 (sh), 1369 (m), 1331 (sh), 1321(m), 1302 (w), 1286 (w), 1264 (w), 1249 (m), 1230 (s), 1177 (m),
1162 (m), 1128 (w), 1117 (w), 1099 (w), 1084 (w), 1033 (w), 1008 (w), 971 (w), 958 (m), 941 (m), 926 (w), 917 (w), 898 (W), 882 (w), 870 (w), 857 (w), 836 (w), 826 (w), 803 (s), 767 (w), 733 (w), 687 (m), 655 (w), 641 (m), 618 (w), 599 (w), 554 (w), 535 (w), 503 (w), 493 (w), 470 (w), 439 (w).
Forma XI
3415 (s), 3290 (m), 3282 (m), 3234 (s), 3196 (s), 3176 (s), 3005 (m), 2993 (m), 2938 (m), 2849 (m), 2678 (m), 2629 (m), 2592 (m), 2473 (m), 2457 (m), 2217 (s), 1680 (s), 1673 (s), 1608 (s), 1594 (sh), 1576 (s), 1474 (m), 1457 (sh), 1440 (s), 1427 (sh), 1401 (m), 1372 (m), 1365 (m), 1354 (m), 1321 (m), 1304 (sh), 1281 (m), 1263 (w), 1247 (m), 1236 (m), 1222 (s), 1185 (m), 1175 (m), 1169 (m), 1160 (sh), 1128 (m), 1121 (m), 1100 (m), 1086 (m), 1032 (w), 1019 (w), 978 (w), 958 (m), 942 (m), 921 (w), 893 (w), 884 (m), 856 (m), 813 (m), 775 (w), 764 (w), 739 (w), 731 (w), 699 (w), 673 (m), 658 (w), 634 (m), 608 (m), 567 (m), 544 (m), 535 (w), 502 (w), 492 (w), 476 (w), 466 (w), 455 (w).
Forma. XIV
3458 (s), 2923 (m), 2853 (m), 2696 (w), 2595 (w), 2456 (w), 2218 (m), 1674 (s), 1617 (m), 1598 (s), 1580 (sh), 1559 (sh), 1472 (m), 1445 (m), 1401 (m), 1383 (m), 1369 (m), 1321 (m), 1304 (w), 1263 (sh), 1240 (m), 1226 (m), 1216 (m), 1186 (m), 1169 (m), 1159 (m), 1123 (m), 1096 (m), 1057 (w), 1034 (w), 986 (w), 956.(m), 941 (m), 924 (w), 883 (w), 864 (w), 853 (m), 810 (m), 801 (m), 762 (m), 735 (m), 641 (w), 629 (m), 501 (m).
Forma XV
3458 (s), 3281 (m), 3227 (m), 3187 (sh), 2935 (m), 2925 (sh), 2866 (w), 2701 (w), 2594 (w), 2455 (w), 2217 (m), 1675 (s), 1617 (m), 1598 (m), 1578 (m), 1472 (m), 1444 (m), 1401 (m), 1380 (m), 1369 (m), 1357 (sh), 1320 (w), 1303 (w), 1265 (m), 1241 (m), 1227 (m), 1215 (m), 1203 (w), 1186 (w), 1172 (m), 1123 (w), 1097 (w), 1087 (w), 1032 (w), 986 (w), 956 (w), 941 (m), 924 (w), 882 (w), 853 (w), 835 (w), 812 (w), 802 (w), 762 (w), 736 (w), 676 (w), 641 (w), 630 (w).
Ďalej sa uvádzajú najrelevantnejšie piky Ramanovej spektra jednotlivých foriem so stanovenou presnosťou ± 5 cm'1.
Forma I
3128 (m) 3071 (m), 3044 (w), 3011 (w), 2993 (m), 2975 (m), 2956 (m), 2912 (m), 2868 (m), 2849 (m), 2214 (s),
1674 (m), 1618 (m), 1594 (s), 1578 (s), 1553 (m), 1475 (w), 1446 (m), 1400 (w), 1367 (m), 1347 (m), 1337 (m),
1321 (m), 1303 (m), 1282 (m), 1267 (m), 1244 (s), 1229 (m), 1184 (m), 1174 (m), 1138 (m), 1097 (m), 1052 (m), 1033 (m), 1014 (m), 974 (w), 957 (w), 940 (m), 925 (w), 914 (w), 881 (m), 836 (w), 818 (m), 794 (w), 783 (w), 767 (w), 753 (w), 729 (w), 693 (w), 674 (w), 658 (w), 644 (w), 625 (w), 608 (w), 587 (w), 581 (w), 540 (w), 503 (w), 492 (w), 477 (w), 443 (w), 438 (w), 407 (w), 380 (w), 328 (w), 298 (w), 268 (w), 252 (w), 230 (w),
211 (w).
Forma II
3128 (w), 3113 (W), 3068 (m), 3040 (w), 3031 (w), 2992 (m), 2974 (m), 2957 (m), 2905 (m), 2865 (m), 2850 (m), 2222 (m), 2210 (s), 1679 (m), 1617 (m), 1603 (s), 1579 (s), 1552 (m), 1476 (w), 1447 (m), 1404 (w), 1369 (m), 1358 (m), 1347 (m), 1323 (m), 1304 (m), 1277 (m), 1266 (m), 1245 (m), 1233 (w), 1220 (w), 1186 (m), 1176 (m), 1134 (w), 1102 (w), 1051 (m), 1033 (m), 1010 (w), 974 (w), 957 (w), 942 (m), 927 (w), 917 (w), 882 (m), 862 (w), 846 (w), 830 (m), 819 (m), 786 (w), 767 (w), 755 (w), 735 (w), 695 (w), 679 (w), 661 (w), 641 (w), 632 (w),
608 (w), 586 (w), 541 (w), 506 (w), 495 (w), 477 (w), 447 (w), 438 (w), 405 (w), 379 (w), 330 (w), 298 (w), 270 (w), 255 (w), 228 (w), 212 (m).
Forma III
3128 (w), 3087 (sh), 3061 (m), 2995 (m), 2984 (m), 2966 (m), 2957 (m), 2939 (m), 2916 (m), 2867 (m), 2790 (w), 2220 (s), 1675 (m), 1619 (s), 1595 (s), 1579 (s), 1554 (m), 1476 (w), 1446 (m), 1404 (w), 1376 (w), 1352 (m), 1328 (m), 1303 (m), 1285 (m), 1272 (m), 1266 (m), 1247 (s), 1228 (w), 1215 (w), 1170 (m), 1137 (w), 1098 (m), 1058 (w), 1034 (w), 989 (w), 957 (m), 942 (m), 924 (m), 884 (m), 858 (w), 839 (m), 826 (m), 783 (w), 752 (w), 731 (W), 702 (w), 678 (w), 659 (w), 628 (w), 609 (w), 581 (w), 563 (w), 546 (w), 496 (w), 482 (w), 469 (w), 444 (w), 409 (m), 367 (w), 352 (w), 328 (w), 285 (w), 264 (w), 249 (w), 212 (m).
Forma IV
3160 (w), 3145 (w), 3109 (m), 3073 (m), 3008(w), 2987 (m), .2973 (m), 2959 (w), 2936 (w), 2910 (m), 2870 (w), 2849 (m), 2797 (w), 2226 (s), 1665 (w), 1622 (m), 1588 (s), 1549 (m), 1478 (m), 1445 (m), 1410 (w), 1355 (m), 1346 (m), 1322 (m), 1277 (m), 1252 (m), 1189 (m), 1144 (w), 1116 (m), 1049 (w), 1034 (w), 1005 (w), 973 (w), 943 (m), 927 (w), 916 (w), 883 (m), .831 (m), 817 (w), 770 (w), 757 (w), 736 (w), 695 (w), 685 (w), 661 (w), 642 (w), 628 (w), 610 (w), 587 (w), 536 (w), 504 (w), 493 (w), 475 (w), 460 (w), 439 (w), 409 (w), 390 (w), 344 (w), 317 (w), 277 (w), 248 (w), 223 (w).
Forma V
3112 (w), 3091 (m), 3074 (m), 3028 (w), 3004 (w), 2081 (m), 2933 (w), 2919 (m), 2866 (w), 2841 (w), 2787 (w), 2222 (s), 1663 (w), 1618 (m), 1607 (m), 1577 (s), 1552 (m), 1478 (m), 1440 (m), 1406 (w), 1381 (m), 1358 (m), 1342 (m), 1321 (m), 1307 (m), 1276 (m), 1252 (m), 1235 (m), 1189 (m), 1143 (w), 1105 (w), 1092 (w), 1052 (w), 1012 (w), 974 (w), 944 (m), 927 (w), 918 (w), 885 (m), 860 (w), 847 (w), 830 (m), 771 (m), 757 (w), 736 (w), 696 (w), 684 (w), 660 (w), 642 (w), 626 (w), 610 (w), 583 (w), 541 (m), 501 (w), 478 (w), 441 (w), 410 (w), 381 (w), 323 (w), 302 (w), 282 (w), 239 (w), 226 (w).
Forma XI
3133 (m), 3094 (w), 3078 (m), 3060 (m), 3004 (w), 2989 (m), 2968 (m), 2943 (m), 2923 (w), 2897 (m), 2871 (w), 2852 (w), 2835 (w), 2221 (s), 1676 (m), 1613 (s), 1578 (s), 1544 (m), 1473 (m), 1447 (m), 1424 (m), 1401 (w), 1375 (m), 1353 (m), 1342 (m), 1325 (m), 1302 (m), 1279 (m), 1264 (m), 1246 (m), 1233 (m), 1222 (w), 1197 (w), 1186 (w), 1171 (m), 1130 (w), 1102 (w), 1078 (m), 1049 (w), 1018 (w), 983 (w), 959 (w), 942 (m), 923 (m), 886 (m), 857 (w), 838 (m), 817 (m), 765 (w), 749 (w), 733 (w), 69.8 (w), 673 (w), 658 (w), 634 (w), 627 (w),
609 (w), 566 (w), 546 (w), 535 (w), 503 (w), 492 (w), 481 (w), 467 (w), 440 (w), 432 (w), 406 (m), 366 (w), 354 (w), 327 (w), 285 (w), 241 (w).
Forma XIV
3128 (w), 3061 (m), 3002 (m), 2995 (m), 2983 (w), 2966 (m), 2957 (m), 2938 (m), 2914 (m), 2867 (m), 2219 (s),
1675 (m), 1619 (s), 1596 (s), 1579 (s), 1554 (m), 1475 (w), 1446 (m), 1404 (w), 1374 (w), 1352 (m), 1329 (w),
1322 (w), 1303 (m), 1285 (m), 1273 (m), 1265 (m), 1247 (m), 1228 (w), 1216(w), 1204 (w), 1187 (w), 1170 (mj, 1137 (w), 1098 (m), 1058 (w), 1034 (w), 989 (w), 958 (w), 942 (m), 924 (m), 884 (m), 858 (w), 840 (m), 825 (w), 782 (w), 752 (w), 732 (w), 701 (w), 678 (w), 657 (w), 629 (w), 609 (w), 581 (w), 563 (W), 546 (w), 536 (w), 496 (w), 482 (w), 469 (w), 443 (w), 409 (m), 397 (w), 367 (w), 328 (w), 319 (w), 286 (w), 265 (w), 248 (w),
212 (w).
SK 288162 Β6
Tabuľka III
Hodnoty obrazcov práškovej rôntgenovej difrakcie XRD polymoríhých foriem (na hodnotenie sa použilo 10 charakteristických pikov každého polymorfu). Prístroj XRD je nastavený pre 2 Téta± 0,1).
Forma I
No. d (Á) 20 I/Io
1 8,501 10,40 21
2 7,898 11,19 17
3 6,606 13,39 31
4 6,532 13,54 25
5 6,416 13,79 26
6 5,590 15,84 28
7 4,210 21,09 63
8 3,761 23,64 18
9 3,632 24,49 100
10 3,452 25,9 26
Forma II
No. d (Á) 20 l/lo
1 8,426 10,49 29
2 7,541 11,73 25
3 6,742 13,12 41
4 6,119 14,46 33
5 5,455 16,24 39
6 4,592 19,32 30
7 4,425 20,05 26
8 4,083 21,75 54
9 3,782 23,50 100
10 3,380 26,35 37
Forma III
No. d (Á) 20 I/Io
1 15,165 5,82 32
2 8,034 11,00 27
3 5,944 14,89 27
4 5,224 16,96 23
5 5,089 17,41 15
6 4,932 17,97 18
7 4,195 21,16 23
8 4,029 22,05 35
9 3,520 25,28 100
10 3,181 28,03 16
Forma IV
No. d (Á) 20 I/Io
1 9,732 9,08 22
2 6,885 12,85 10
3 6,102 14,50 22
4 5,246 16,89 9
5 4,695 18,89 100
6 4,344 20,43 20
7 4,088 21,72 12
8 3,615 24,61 67
9 3,258 27,35 17
10 3,164 28,18 12
Forma V
No. d (Á) 2Θ I/Io
1 9,466 9,34 14
2 8,166 10,83 15
3 6,807 13,00 20
4 6,569 13,47 12
5 4,742 18,70 16
6 4,563 19,44 100
7 4,416 20,09 32
8 4,231 20,98 12
9 3,503 25,41 64
10 3,408 26,13 14
Forma VI
No. d (Á) 20 I/Io
1 9,762 9,05 29
2 8,841 10,00 17
3 6,780 13,05 52
4 4,250 20,89 42
5 4,177 21,26 100
6 3,888 22,85 37
7 3,846 23,11 20
8 3,766 23,61 41
9 3,724 23,87 17
10 3,594 24,76 20
Forma VII
No. d (Á) 20 I/Io
1 8,472 10,43 18
2 6,336 13,97 10
3 5,476 16,17 10
4 4,893 18,12 9
5 4,664 19,01 100
6 4,236 20,96 30
7 3,676 24,19 10
8 3,609 24,65 71
9 3,561 24,99 8
10 3,071 29,05 16
Forma VIII
No. d (Á) 20 I/Io
1 7,656 11,55 18
2 6,672 13,26 34
3 6,538 13,53 20
4 5,721 15,48 20
5 5,244 16,89 54
6 4,700 18,87 25
7 4,475 19,82 45
8 4,330 20,49 34
9 3,745 23,74 100
10 3,240 27,50 20
Forma IX
No. d (Á) 20 I/I#
1 7,044 12,56 31
2 6,712 13,18 22
3 5,487 16,14 40
4 5,218 16,98 30
5 4,897 18,10 46
SK 288162 Β6
No. d (Á) 20 Ι/Ι»
6 4,714 18,81 42
7 4,445 19,96 67
8 3,554 25,04 100
9 3,333 26,72 32
10 3,173 28,10 31
Forma X
No. d (Á) 20 I/Io
1 15,817 5,58 31
2 9,123 9,69 23
3 8,280 10,68 27
4 7,953 11,12 28
5 6,561 13,48 42
6 6,440 13,74 36
7 5,507 16,08 35
8 4,167 21,30 98
9 4,132 21,49 49
10 3,576 24,88 100
Forma XI
No. d (Á) 20 I/I„
1 10,348 8,54 39
2 7,077 12,50 25
3 6,717 13,17 28
4 4,778 18,56 23
5 4,599 19,28 34
6 4,490 19,76 100
7 4,239 20,94 51
8 4,186 21,21 18
9 3,504 25,40 66
10 3,391 26,26 69
Forma XII
No. d (Á) 20 I/Io
1 6,579 13,45 85
2 6,121 14,46 63
3 5,424 16,33 28
4 5,047 17,56 47
5 4,884 18,15 21
6 4,344 20,43 64
7 4,301 20,63 25
8 4,181 21,24 100
9 3,414 26,08 45
10 3,145 28,36 23
Forma XIII
No. d (Á) 20 I/Io
1 15,012 5,88 29
2 7,980 11,08 20
3 5,182 17,10 24
4 4,886 18,14 100
5 4,189 21,19 20
6 3,999 22,21 24
7 3,494 25,47 64
8*
9*
10*
SK 288162 Β6 x ďalšie piky vykazujú intenzity menšie ako 3x šum
Forma XV.
No. d (Á) 20 I/Io
1 16,422 5,38 27
2 9,225 9,58 55
3 8,281 10,68 38
4 6,430 13,76 66
5 5,541 15,98 44
6 3,985 22,29 65
7 3,782 23,50 43
8 3,592 24,77 60
9 3,389 26,28 100
10 3,358 26,52 30
Forma XVI
No. d (Á) 20 1/1«
1 11,249 7,85 36
2 10,139 8,71 46
3 8,348 10,59 100
4 4,555 19,47 31
5 4,201 21,13 51
6 3,955 22,46 50
7 3,749 23,72 40
8 3,629 24,51 87
9 3,325 26,79 44
10 2,817 31,74 44
Priemyselná využiteľnosť
Kryštalické modifikácie l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochloridu, kryštalické modifikácie l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín dihydrochloridu a amorfný l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofúran-5-yl)piperazín hydrochlorid vhodné predovšetkým na prípravu pevnej formy liečiv.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina, ktorou je l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochlorid anhydrát v kryštalickej forme IV, ktorá má nasledujúce dáta rôntgenovej difrakcie:
    č. d (Á) 20 I/Io 1 9,732 9,08 22 2 6,885 12,85 10 3 6,102 14,50 22 4 5,246 16,89 9 5 4,695 18,89 100 6 4,344 20,43 20 7 4,088 21,72 12 8 3,615 24,61 67 9 3,258 27,35 17 10 3,164 28,18 12
  2. 2. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 a jednu alebo viac pomocných látok a/alebo nosičov.
  3. 3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 2 na použitie na liečenie alebo prevenciu depresívnych po25 rúch, úzkostlivosti, bipolámych porúch, mánie, demencie, od substancie závislých porúch, sexuálnych dysfunkcií, porúch prijímania potravy, obezity, fibromyalgie, porúch spánku, psychiatrických porúch, infarktu mozgu, tenzie, vedľajších účinkov pri liečení hypertenzie, mozgových porúch, chronickej bolesti, akromegálie, hypogonadizmu, sekundárnej amenorhey, predmenštruačného syndrómu a nežiaducej puerperálnej laktácie.
  4. 4. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 2 na použitie na liečenie alebo prevenciu veľkých depresívnych porúch, dysthymických porúch alebo adolescentné depresie.
  5. 5. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa sušenie formy V l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochlorid monohydrátu majúceho nasledujúce dáta rôntgenovej difrakcie:
    č. d (Á) 20 1/1« 1 9,466 9,34 14 2 8,166 10,83 15 3 6,807 13,00 20 4 6,569 13,47 12 5 4,742 18,70 16 6 4,563 19,44 100 7 4,416 20,09 32 8 4,231 20,98 12 9 3,503 25,41 64 10 3,408 26,13 14
    vo vákuu pri teplote 85 až 90 °C.
  6. 6. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa sušenie formy XI l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín hydrochlorid monometanolátu majúceho nasledujúce dáta rôntgenovej difrakcie:
    č. d (Á) 20 1/1« 1 10,348 8, 54 39 2 7,077 12,50 25 3 6,717 13,17 28 4 4,778 18,56 23 5 4,599 19,28 34 6 4,490 19,76 100 7 4,239 20,94 51 8 4,186 21,21 18 9 3,504 25,40 66 10 3391 26,26 69
    že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 : 1.
    že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 pri teplote 55 až 65 °C.
  7. 7. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 a formu V definovanú v nároku 5.
  8. 8. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, a formu V definovanú v nároku 5 pri molámom pomere 100 : 1 až 10
  9. 9. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, a formu V definovanú v nároku 5, ako aj jednu alebo viac pomocných látok a/alebo nosičov.
  10. 10. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 a formu V definovanú v nároku 5 pri molámom pomere 100 : 1 až 10 : 1, ako aj jednu alebo viac pomocných látok a/alebo nosičov.
  11. 11. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 7 alebo 8 na použitie na liečenie alebo prevenciu depresívnych porúch, úzkostlivosti, bipolámych porúch, mánie, demencie, od substancie závislých porúch, sexuálnych dysíunkcií, porúch prijímania potravy, obezity, fibromyalgie, porúch spánku, psychiatrických porúch, infarktu mozgu, tenzie, vedľajších účinkov pri liečení hypertenzie, mozgových porúch, chronickej bolesti, akromegálie, hypogonadizmu, sekundárnej amenorhey, predmenštruačného syndrómu a nežiaducej puerperálnej laktácie.
  12. 12. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 7 alebo 8 na použitie na liečenie alebo prevenciu veľkých depresívnych porúch, dysthymických porúch alebo adolescentné depresie.
  13. 13. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 9 alebo 10 na použitie na liečenie alebo prevenciu depresívnych porúch, úzkostlivosti, bipolámych porúch, mánie, demencie, od substancie závislých porúch, sexuálnych dysíunkcií, porúch prijímania potravy, obezity, fibromyalgie, porúch spánku, psychiatrických porúch,
    SK 288162 Β6 infarktu mozgu, tenzie, vedľajších účinkov pri liečení hypertenzie, mozgových porúch, chronickej bolesti, akromegálie, hypogonadizmu, sekundárnej amenorhey, predmenštruačného syndrómu a nežiaducej puerperálnej laktácie.
  14. 14. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 9 alebo 10 na použitie na liečenie alebo prevenciu veľkých depresívnych porúch, dysthymických porúch alebo adolescentné depresie.
  15. 15. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu depresívnych porúch, úzkostlivosti, bipolámych porúch, mánie, demencie, od substancie závislých porúch, sexuálnych dysfúnkcii, porúch prijímania potravy, obezity, fibromyalgie, porúch spánku, psychiatrických porúch, infarktu mozgu, tenzie, vedľajších účinkov pri liečení hypertenzie, mozgových porúch, chronickej bolesti, akromegálie, hypogonadizmu, sekundárnej amenorhey, predmenštruačného syndrómu a nežiaducej puerperálnej laktácie.
  16. 16. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu veľkých depresívnych porúch, dysthymických porúch alebo adolescentné depresie.
  17. 17. Zlúčenina podľa nároku 1 na použitie na liečenie alebo prevenciu depresívnych porúch, úzkostlivosti, bipolámych porúch, mánie, demencie, od substancie závislých porúch, sexuálnych dysfúnkcii, porúch prijímania potravy, obezity, fibromyalgie, porúch spánku, psychiatrických porúch, infarktu mozgu, tenzie, vedľajších účinkov pri liečení hypertenzie, mozgových porúch, chronickej bolesti, akromegálie, hypogonadizmu, sekundárnej amenorhey, predmenštruačného syndrómu a nežiaducej puerperálnej laktácie.
  18. 18. Zlúčenina podľa nároku 1 na použitie na liečenie alebo prevenciu veľkých depresívnych porúch, dysthymických porúch alebo adolescentné depresie.
SK16-2004A 2001-06-19 2002-06-05 1-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl) 1-[4-(5-kyanoindol-3-yI)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5- yl)piperazín hydrochlorid anhydrát v kryštalickej forme IV, spôsob jeho prípravy a použitie a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom SK288162B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01113647 2001-06-19
PCT/EP2002/006153 WO2002102794A2 (en) 2001-06-19 2002-06-05 Polymorphic forms of 1-'4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine hydrochloride

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK162004A3 SK162004A3 (en) 2004-04-06
SK288162B6 true SK288162B6 (sk) 2014-03-04

Family

ID=8177643

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK16-2004A SK288162B6 (sk) 2001-06-19 2002-06-05 1-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl) 1-[4-(5-kyanoindol-3-yI)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5- yl)piperazín hydrochlorid anhydrát v kryštalickej forme IV, spôsob jeho prípravy a použitie a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom
SK5028-2012A SK288334B6 (sk) 2001-06-19 2002-06-05 Polymorfná kryštalická forma V 1-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4- (2-karbamoylbenzofuran-5-yl) piperazín hydrochlorid monohydrátu, spôsoby jej prípravy, použitie a farmaceutická kompozícia s jej obsahom

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5028-2012A SK288334B6 (sk) 2001-06-19 2002-06-05 Polymorfná kryštalická forma V 1-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4- (2-karbamoylbenzofuran-5-yl) piperazín hydrochlorid monohydrátu, spôsoby jej prípravy, použitie a farmaceutická kompozícia s jej obsahom

Country Status (30)

Country Link
US (15) US7381726B2 (sk)
EP (1) EP1397357B9 (sk)
JP (3) JP4624667B2 (sk)
KR (1) KR20040012922A (sk)
CN (2) CN101139345B (sk)
AR (1) AR034595A1 (sk)
AT (1) ATE437871T1 (sk)
AU (1) AU2002320822B2 (sk)
BR (1) BR0210495A (sk)
CA (16) CA2782628A1 (sk)
CY (1) CY1109447T1 (sk)
CZ (2) CZ305220B6 (sk)
DE (1) DE60233133D1 (sk)
DK (1) DK1397357T3 (sk)
EC (1) ECSP044943A (sk)
EE (1) EE05454B1 (sk)
ES (1) ES2330314T3 (sk)
HK (2) HK1066003A1 (sk)
HU (1) HU229601B1 (sk)
IL (2) IL159426A0 (sk)
MX (1) MXPA03011723A (sk)
MY (1) MY151087A (sk)
NZ (1) NZ530642A (sk)
PL (1) PL208708B1 (sk)
PT (1) PT1397357E (sk)
RU (1) RU2303598C2 (sk)
SK (2) SK288162B6 (sk)
UA (1) UA76758C2 (sk)
WO (1) WO2002102794A2 (sk)
ZA (1) ZA200400329B (sk)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA76758C2 (uk) 2001-06-19 2006-09-15 Мерк Патент Гмбх Поліморфні форми гідрохлориду 1-'4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину
DE10259244A1 (de) * 2002-12-17 2004-07-01 Merck Patent Gmbh N-(Indolethyl-)cycloamin-Verbindungen
DE10326939A1 (de) * 2003-06-16 2005-01-05 Merck Patent Gmbh Indol-Derivate
DE10326940A1 (de) * 2003-06-16 2005-01-05 Merck Patent Gmbh Indol-Derivate
EP2688884A1 (en) 2011-03-20 2014-01-29 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for its preparation
CN102219783B (zh) * 2011-05-05 2013-07-03 天津市汉康医药生物技术有限公司 盐酸维拉佐酮及其组合物
WO2013078361A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of vilazodone and vilazodone hydrochloride
WO2013088373A1 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous vilazodone hydrochloride, a process for its preparation and pharmaceutical compositions thereof
WO2013153492A2 (en) 2012-04-12 2013-10-17 Alembic Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of vilazodone hydrochloride and its amorphous form
US20150073148A1 (en) * 2012-04-16 2015-03-12 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline vilazodone hydrochloride
WO2013164794A1 (en) 2012-05-04 2013-11-07 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline forms of vilazodone hydrochloride
WO2013168126A1 (en) * 2012-05-11 2013-11-14 Dr.Reddys Laboratories Limited Crystalline forms of vilazodone hydrochloride and vilazodone free base
WO2013175361A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of vilazodone hydrochloride
CN102702180A (zh) * 2012-05-25 2012-10-03 吉林三善恩科技开发有限公司 一种维拉佐酮有机药物共晶及其制备方法
US8835635B2 (en) * 2012-06-05 2014-09-16 Symed Labs Limited Amorphous form of vilazodone hydrochloride substantially free of crystalline forms
WO2013182946A2 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of vilazodone hydrochloride
AU2013273868A1 (en) * 2012-06-13 2015-02-05 Apotex Inc. Forms of Vilazodone and processes for the preparation thereof
WO2014028473A1 (en) 2012-08-13 2014-02-20 Assia Chemical Industries Ltd. New salts of vilazodone and solid state forms thereof
WO2014049609A2 (en) * 2012-09-26 2014-04-03 Cadila Healthcare Limited Novel salts of vilazodone
WO2014049612A2 (en) * 2012-09-27 2014-04-03 Msn Laboratories Limited Processes and polymorphs of 5-[4-[4-(5-cyano-1h-indol-3-yl) butyl]-1-piperazinyl]-2-benzofuran carboxamide and its salts
WO2014064715A2 (en) 2012-10-22 2014-05-01 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for preparing thereof
CN103772368B (zh) * 2012-10-24 2016-08-03 杭州和泽医药科技有限公司 盐酸维拉佐酮iv晶型的制备方法及其应用
CN103772367B (zh) * 2012-10-24 2016-05-25 杭州和泽医药科技有限公司 盐酸维拉佐酮v晶型的制备方法及其应用
WO2014087428A1 (en) * 2012-12-07 2014-06-12 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for preparation of vilazodone and intermediates thereof
CN102977083A (zh) * 2012-12-17 2013-03-20 南京海纳医药科技有限公司 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐的新晶型xⅶ及其制备方法
WO2014178013A1 (en) 2013-04-30 2014-11-06 Ranbaxy Laboratories Limited Vilazodone impurities, process for their preparation, and their use as reference standards
WO2014199313A1 (en) 2013-06-12 2014-12-18 Lupin Limited Substantially pure vilazodone hydrochloride and a process thereof
EP2824104A1 (en) 2013-07-12 2015-01-14 Sandoz AG Process for the preparation of form III of Vilazodone hydrochloride
WO2015019256A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition of vilazodone and processes of preparation thereof
WO2015019237A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition of vilazodone
WO2015037010A1 (en) * 2013-09-13 2015-03-19 Symed Labs Limited Preparation of vilazodone hydrochloride crystalline form iv
CN104610238A (zh) * 2013-11-01 2015-05-13 北京英科博雅科技有限公司 一种维拉佐酮盐酸盐iii晶型新的制备方法
ITMI20131839A1 (it) * 2013-11-06 2015-05-07 Dipharma Francis Srl Co-cristallo di un farmaco antidepressivo
WO2015102019A2 (en) * 2013-12-30 2015-07-09 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of polymorphs of 5-[4-[4-(5-cyano-1h-indol-3-yl)butyl]-1-piperazinyl]-2-benzofuran carboxamide hydrochloride
CN105017233A (zh) * 2014-04-23 2015-11-04 天津药物研究院 一种盐酸维拉佐酮晶体、其制备方法、药物组合物和用途
CN105820157B (zh) * 2015-01-09 2021-05-25 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种盐酸维拉佐酮晶型及其制备方法
CN106518854A (zh) * 2016-09-21 2017-03-22 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种盐酸维拉佐酮晶型ⅳ的制备方法
TR201702104A2 (tr) 2017-02-13 2018-08-27 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vi̇lazodon hi̇droklorür farmasöti̇k bi̇leşi̇mleri̇
TR201702103A2 (tr) 2017-02-13 2018-08-27 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vilazodon hi̇droklorürün tablet formlari
CN107098889A (zh) * 2017-03-17 2017-08-29 北京万全德众医药生物技术有限公司 盐酸维拉佐酮药物晶型ⅲ的制备方法
CN109503560A (zh) * 2017-09-14 2019-03-22 北京万全德众医药生物技术有限公司 盐酸维拉佐酮ⅺ晶型的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US532241A (en) * 1895-01-08 Computing-machine
US1294526A (en) * 1917-09-21 1919-02-18 Gerhard Nicolaas Vis Manufacture of sodium carbonate and ammonium sulfate from bisulfate of soda.
DE4333254A1 (de) * 1993-09-30 1995-04-06 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine
US5521241A (en) * 1994-08-30 1996-05-28 W. R. Grace & Co.-Conn. Styrene copolymer-based plastisol containing glycidyl methacrylate
DE19514567A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Merck Patent Gmbh Benzofurane
TW518218B (en) * 1999-05-27 2003-01-21 Merck Patent Gmbh Pharmaceutical compositions comprising 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine or its physiologically acceptable salts for use in the treatment of sub-type anxiety disorders
AU2001275910B2 (en) 2000-07-13 2005-06-30 Hydrogen Energy America Llc Method and apparatus for controlled generation of hydrogen by dissociation of water
UA76758C2 (uk) 2001-06-19 2006-09-15 Мерк Патент Гмбх Поліморфні форми гідрохлориду 1-'4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину
US7384020B2 (en) * 2006-06-30 2008-06-10 Amtek System Co., Ltd. Supporting frame structure

Also Published As

Publication number Publication date
US20140275115A1 (en) 2014-09-18
US20170182037A1 (en) 2017-06-29
CY1109447T1 (el) 2014-08-13
US8236804B2 (en) 2012-08-07
US8927552B2 (en) 2015-01-06
US20210251986A1 (en) 2021-08-19
CZ304471B6 (cs) 2014-05-21
AR034595A1 (es) 2004-03-03
DE60233133D1 (de) 2009-09-10
US20110183994A1 (en) 2011-07-28
US20100016332A1 (en) 2010-01-21
JP5714824B2 (ja) 2015-05-07
JP2004534803A (ja) 2004-11-18
CN1516699A (zh) 2004-07-28
PL208708B1 (pl) 2011-05-31
CA2782517A1 (en) 2002-12-27
RU2004100824A (ru) 2005-06-20
ES2330314T3 (es) 2009-12-09
US9624204B2 (en) 2017-04-18
US20110190317A1 (en) 2011-08-04
US7834020B2 (en) 2010-11-16
WO2002102794A3 (en) 2003-02-20
SK162004A3 (en) 2004-04-06
ATE437871T1 (de) 2009-08-15
AU2002320822B2 (en) 2007-11-15
PT1397357E (pt) 2009-11-03
MY151087A (en) 2014-04-15
US20110294824A1 (en) 2011-12-01
CA2782791A1 (en) 2002-12-27
NZ530642A (en) 2006-09-29
EP1397357A2 (en) 2004-03-17
CA2683040A1 (en) 2002-12-27
CA2451028C (en) 2012-07-17
EE05454B1 (et) 2011-08-15
UA76758C2 (uk) 2006-09-15
CA2782761A1 (en) 2002-12-27
MXPA03011723A (es) 2004-03-19
DK1397357T3 (da) 2009-10-05
US8318744B2 (en) 2012-11-27
HUP0400236A3 (en) 2010-06-28
CZ200426A3 (cs) 2004-04-14
US20090023749A1 (en) 2009-01-22
PL364576A1 (en) 2004-12-13
US20110294825A1 (en) 2011-12-01
CA2782515A1 (en) 2002-12-27
HK1116165A1 (sk) 2008-12-19
EE200400019A (et) 2004-04-15
US8921375B2 (en) 2014-12-30
EP1397357B1 (en) 2009-07-29
US8193195B2 (en) 2012-06-05
WO2002102794A2 (en) 2002-12-27
CA2782615A1 (en) 2002-12-27
CA2782623A1 (en) 2002-12-27
JP5411734B2 (ja) 2014-02-12
US20040147528A1 (en) 2004-07-29
CN101139345B (zh) 2012-07-11
CA2782628A1 (en) 2002-12-27
US20110312971A1 (en) 2011-12-22
US8673921B2 (en) 2014-03-18
CA2782521A1 (en) 2002-12-27
ECSP044943A (es) 2004-02-26
CZ305220B6 (cs) 2015-06-17
CA2782494A1 (en) 2002-12-27
SK288334B6 (sk) 2016-02-02
ZA200400329B (en) 2005-06-29
HU229601B1 (en) 2014-02-28
CA2683040C (en) 2012-09-25
CA2782862A1 (en) 2002-12-27
US7381726B2 (en) 2008-06-03
CN101139345A (zh) 2008-03-12
HK1066003A1 (en) 2005-03-11
EP1397357B9 (en) 2009-11-18
US20150080411A1 (en) 2015-03-19
IL159426A0 (en) 2004-06-01
CN100384841C (zh) 2008-04-30
CA2782857A1 (en) 2002-12-27
HUP0400236A2 (hu) 2004-06-28
KR20040012922A (ko) 2004-02-11
RU2303598C2 (ru) 2007-07-27
US20190343831A1 (en) 2019-11-14
JP4624667B2 (ja) 2011-02-02
JP2010132688A (ja) 2010-06-17
CA2782868A1 (en) 2002-12-27
CA2451028A1 (en) 2002-12-27
US7981894B2 (en) 2011-07-19
BR0210495A (pt) 2004-08-17
JP2010132687A (ja) 2010-06-17
CA2782519A1 (en) 2002-12-27
US20140024658A1 (en) 2014-01-23
US20130102616A1 (en) 2013-04-25
IL159426A (en) 2011-12-29
CA2782865A1 (en) 2002-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK288162B6 (sk) 1-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl) 1-[4-(5-kyanoindol-3-yI)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5- yl)piperazín hydrochlorid anhydrát v kryštalickej forme IV, spôsob jeho prípravy a použitie a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom
AU2002320822A1 (en) Polymorphic forms of 1-'4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine hydrochloride