CN104610238A - 一种维拉佐酮盐酸盐iii晶型新的制备方法 - Google Patents

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张翔
李小培
陈赫岩
黄少林
赵鸿莲
许晓椿
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Abstract

本发明属于涉及药物化学领域，具体涉及一种1-[4-(5-氰基吲哚-3-丁基)-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐III晶型新的制备方法，即盐酸维拉佐酮与四氢呋喃的溶剂化物在120～140℃，真空干燥12～36小时，稳定便捷得到盐酸维拉佐酮III品型。

Description

一种维拉佐酮盐酸盐III晶型新的制备方法
发明领域：
本发明属于涉及药物化学领域，具体涉及一种1-[4-(5-氰基吲哚-3-丁基)-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐III晶型新的制备方法。
背景技术：
盐酸维拉佐酮(vilazodone hydroxamide)其化学名称为1-[4-(5-氰基吲哚-3-丁基)-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐，分子式为C26H28CIN5O2，分子量为477.9，化学结构式如下：
中枢去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)等单胺类神经递质含量过低及其受体功能低下等被认为是引起抑郁症的病因。盐酸维拉佐酮是5-HT再摄取抑制剂，也是5-HTIA的部分激动剂，在激动5-HTIA受体的同时可快速提高5-HT细胞外浓度，发挥快速抗抑郁作用。
盐酸维拉佐酮有多种晶型：Joemal ofMedicinal Chemistry，2004，47(19)：4684-4692，报道了一种固体形态，m.p.277-279℃；US5532241(实例4)公开了一种固体形态m.p.269-272℃；WO2002102794公开的盐酸维拉佐酮5种晶型，盐酸维拉佐酮3种水合物的晶型，盐酸维拉佐酮6种溶剂化物的晶型，盐酸维拉佐酮1种无定形态，维拉佐酮二盐酸盐1种晶型等等。关于盐酸维拉佐酮III晶型的制备，US5532241A(实例11)中提到在100～110℃真空干燥盐酸维拉佐酮与四氢呋喃的一溶剂化物(II晶型)至恒重，得到III晶型。由于盐酸维拉佐酮II晶型在100到110℃真空干燥失去溶剂缓慢，该条件干燥14天后，仍有5％的四氢呋喃残留，该方法无法实现工业化生产。
发明内容：
本发明避免了专利US5532241A在制备盐酸维拉佐酮III晶型过程中时间长，难转换完全等缺点，稳定制得III晶型，同时缩短了工艺时间，降低成本，可操作性强，具有重要的工业应用价值。
本发明采取的具体方案如下：
a)将维拉佐酮(式2)溶于四氢呋喃中，缓慢加入1N盐酸；b)析出品体，过滤，固体真空干燥。
优选的a)反应温度25～40℃；b)真空干燥温度为120～160℃；c)干燥时间12～36小时。
更优选的a)反应温度30±2℃；b)真空干燥温度为125～135℃；c)干燥时间20～24小时。
本发明具有的有益效果
本发明避免了专利US5532241A在制备盐酸维拉佐酮III晶型时间长，难转换完全等缺点，稳定制得III晶型，除此之外，该发明缩短了工艺时间，降低成本，可操作性强，重现性好并且稳定，适合工业化生产，具有重要的经济价值。
附图说明
图1表示的是实施例1获得的盐酸维拉佐酮III品型的XRD图谱
图2表示的是实施例2获得的盐酸维拉佐酮III晶型的XRD图谱
图3表示的是实施例1获得的盐酸维拉佐酮III晶型的IR图谱
图4表示的是实施例2获得的盐酸维拉佐酮III晶型的IR图谱
图5表示的是实施例1获得的盐酸维拉佐酮III晶型的DSC-TGA图谱
图6表示的是实施例2获得的盐酸维拉佐酮III晶型的DSC-TGA图谱
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合具体实例来详细说明本发明的技术方案，但本发明不局限于此。
实施例1
将维拉佐酮(4.41g，10mmol)溶于30mL的四氢呋喃中，控制温度25℃，缓慢加入3mL的1N的HCl，搅拌30分钟，析出白色固体，过滤，120℃真空干燥72小时，得到盐酸维拉佐酮III晶型4.2g，收率88％。
实施例2
将维拉佐酮(4.41g，10mmol)溶于30mL的四氢呋喃中，控制温度30℃，缓慢加入3mL的1N的HCl，搅拌30分钟，析出白色固体，过滤，130℃真空干燥24小时，得到盐酸维拉佐酮III晶型4.3g，收率90％。
实施例3
将维拉佐酮(4.41g，10mmol)溶于30mL的四氢呋喃中，控制温度40℃，缓慢加入3mL的1N的HCl，搅拌30分钟，析出白色固体，过滤，150℃真空干燥20小时，得到盐酸维拉佐酮III晶型4.1g，收率86％。
实施例4
将维拉佐酮(441g，1mol)溶于3L的四氢呋喃中，控制温度30℃，缓慢加入300mL的1N的HCl，搅拌30分钟，析出白色固体，过滤，130℃真空干燥22小时，得到盐酸维拉佐酮III晶型442g，收率92％。

Claims (5)

1.一种盐酸维拉佐酮(式1)III晶型的制备方法，其特征在于： 
a)将维拉佐酮溶于四氢呋喃中，缓慢加入1N盐酸； 
b)析出晶体，过滤，得到固体在120～160℃真空干燥。 
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于真空干燥温度为125～135℃。 
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于成盐反应温度维持在25～40℃。 
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于成盐反应温度维持在28～32℃。 
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于干燥时间为12～36小时，优化干燥时间为20～24小时。 
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CN107098889A (zh) * 2017-03-17 2017-08-29 北京万全德众医药生物技术有限公司 盐酸维拉佐酮药物晶型ⅲ的制备方法

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