ES2330314T3 - Formas polimorficas de clorhidrato de 1-(4-(5-cianoindol-3-il)butil)-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina. - Google Patents
Formas polimorficas de clorhidrato de 1-(4-(5-cianoindol-3-il)butil)-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto que es anhidrato de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)piperazina en su modificación cristalina IV, caracterizado porque presenta los siguientes datos de DRX: Forma IV: ** ver fórmula**
Description
Formas polimórficas de clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos, a procesos para su preparación y a su uso en el
tratamiento de trastornos médicos.
A partir de las patentes US 5.532.241 y WO
00/72832 se conoce el compuesto
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina,
las sales fisiológicamente aceptables del mismo (patente US
5.532.241, columna 7, líneas 30 a 58), un proceso (patente US
5.532.241, Ejemplo 4) por el cual puede/pueden prepararse y su uso
en el tratamiento de determinados trastornos médicos.
En el Ejemplo 4 de la patente US 5.532.241 se
describe la preparación de clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
mediante la reacción de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carboxibenzofuran-5-il)piperazina
en primer lugar con metanosulfonato de
2-cloro-1-metilpiridinio
en N-metilpirrolidina y, posteriormente, con
NH_{3} seco. El desarrollo habitual proporciona la base libre de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carboxibenzofuran-5-il)-piperazina.
Se disolvieron 700 mg de la base en 30 ml de
2-propanol con calentamiento y, posteriormente, se
trató con una solución 0,1 N de HCl 2-propanólico
(Merck, Art. Nº 1.00326) hasta que se completó la precipitación del
clorhidrato. El precipitado se recuperó por filtración, se lavó con
dietiléter y se secó a temperatura ambiente para obtener clorhidrato
de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina,
que tiene un punto de fusión de 269º-272ºC. En ninguna otra parte
del documento hay indicaciones claras de cualquier ruta alternativa
o modificación del proceso que pudiera generar nuevas modificaciones
cristalinas del clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
o nuevos solvatos o hidratos de clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
en diferentes modificaciones cristalinas.
El clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
anterior que tiene un punto de fusión de 269-272ºC
era una mezcla de clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
amorfo, clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
cristalizado y la base libre
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina.
Determinadas formas cristalinas, es decir,
formas morfológicas, de compuestos farmacéuticos pueden ser
interesantes para los implicados en el desarrollo de formas de
dosificación adecuadas, ya que si la forma morfológica no se
mantiene constante durante los estudios clínicos y de estabilidad,
la dosis exacta usada o medida puede no ser comparable de un lote
al siguiente. Una vez que un compuesto farmacéutico se produce para
su uso, es importante reconocer la forma morfológica suministrada
en cada forma de dosificación para garantizar que el proceso de
producción usa la misma forma y que se incluye la misma cantidad de
fármaco en cada dosis. Por tanto, es imperativo garantizar que está
presente una única forma morfológica o alguna combinación conocida
de formas morfológicas. Además, determinadas formas morfológicas
pueden mostrar mayor estabilidad termodinámica y pueden ser más
adecuadas que otras formas morfológicas para su inclusión en
formulaciones farmacéuticas.
Ahora se han encontrado métodos para la
preparación de cristales puros de clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina.
Además, sorprendentemente, se ha encontrado que existen procesos
para la preparación de diclorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina,
seis (cinco + diclorhidrato XIII) nuevas formas de clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina,
tres nuevas formas de hidrato de clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina,
seis nuevas formas de solvatos de clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
y clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
amorfo puro. En lo sucesivo se hará referencia a estas formas como
I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIII, XIV, XV y XVI,
respectivamente. A lo largo de la memoria descriptiva, el término
"forma" se usa generalmente como sinónimo del término
"modificación" o "modificación cristalina".
En consecuencia, la presente invención
proporciona solvatos de clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
en modificaciones cristalinas y su uso para el tratamiento y
prevención de trastornos depresivos, trastornos de ansiedad,
trastornos bipolares, manía, demencia, trastornos relacionados con
el consumo de drogas, disfunciones sexuales, trastornos
alimentarios, obesidad, fibromialgia, trastornos del sueño,
trastornos psiquiátricos, infarto cerebral, tensión, para el
tratamiento de los efectos secundarios del tratamiento de la
hipertensión, trastornos cerebrales, dolor crónico, acromegalia,
hipogonadismo, amenorrea secundaria, síndrome premenstrual y
lactancia puerperal no deseada.
La presente invención proporciona además
hidratos de clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
en modificaciones cristalinas y su uso para el tratamiento y
prevención de trastornos depresivos, trastornos de ansiedad,
trastornos bipolares, manía, demencia, trastornos relacionados con
el consumo de drogas, disfunciones sexuales, trastornos
alimentarios, obesidad, fibromialgia, trastornos del sueño,
trastornos psiquiátricos, infarto cerebral, tensión, para el
tratamiento de los efectos secundarios del tratamiento de la
hipertensión, trastornos cerebrales, dolor crónico, acromegalia,
hipogonadismo, amenorrea secundaria, síndrome premenstrual y
lactancia puerperal no deseada.
La presente invención también proporciona
anhidratos de clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
en modificaciones cristalinas y su uso para el tratamiento y
prevención de trastornos depresivos, trastornos de ansiedad,
trastornos bipolares, manía, demencia, trastornos relacionados con
el consumo de drogas, disfunciones sexuales, trastornos
alimentarios, obesidad, fibromialgia, trastornos del sueño,
trastornos psiquiátricos, infarto cerebral, tensión, para el
tratamiento de los efectos secundarios del tratamiento de la
hipertensión, trastornos cerebrales, dolor crónico, acromegalia,
hipogonadismo, amenorrea secundaria, síndrome premenstrual y
lactancia puerperal no deseada.
La presente invención se refiere adicionalmente
a diclorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
en su modificación cristalina y su uso para el tratamiento y
prevención de trastornos depresivos, trastornos de ansiedad,
trastornos bipolares, manía, demencia, trastornos relacionados con
el consumo de drogas, disfunciones sexuales, trastornos
alimentarios, obesidad, fibromialgia, trastornos del sueño,
trastornos psiquiátricos, infarto cerebral, tensión, para el
tratamiento de los efectos secundarios del tratamiento de la
hipertensión, trastornos cerebrales, dolor crónico, acromegalia,
hipogonadismo, amenorrea secundaria, síndrome premenstrual y
lactancia puerperal no deseada.
La presente invención se refiere adicionalmente
a clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
amorfo puro y su uso para el tratamiento y prevención de trastornos
depresivos, trastornos de ansiedad, trastornos bipolares, manía,
demencia, trastornos relacionados con el consumo de drogas,
disfunciones sexuales, trastornos alimentarios, obesidad,
fibromialgia, trastornos del sueño, trastornos psiquiátricos,
infarto cerebral, tensión, para el tratamiento de los efectos
secundarios del tratamiento de la hipertensión, trastornos
cerebrales, dolor crónico, acromegalia, hipogonadismo, amenorrea
secundaria, síndrome premenstrual y lactancia puerperal no
deseada.
La figura 1 es un espectro de absorción IR de la
forma I.
La figura 2 es un espectro de absorción IR de la
forma II.
La figura 3 es un espectro de absorción IR de la
forma XV.
La figura 4 es un espectro de absorción IR de la
forma XI.
La figura 5 es un espectro de absorción IR de la
forma XIV.
La figura 6 es un espectro de absorción IR de la
forma V.
La figura 7 es un espectro de absorción IR de la
forma VI.
La figura 8 es un espectro de absorción IR de la
forma VIII.
La figura 9 es un espectro de absorción IR de la
forma IV.
La figura 10 es un espectro de absorción IR de
la forma III.
La figura 11 es un espectro de absorción IR de
la forma VII.
La figura 12 es un difractograma de rayos X de
la forma I.
La figura 13 es un difractograma de rayos X de
la forma II.
La figura 14 es un difractograma de rayos X de
la forma XV.
La figura 15 es un difractograma de rayos X de
la forma X.
La figura 16 es un difractograma de rayos X de
la forma XI.
La figura 17 es un difractograma de rayos X de
la forma XIV.
La figura 18 es un difractograma de rayos X de
la forma V.
La figura 19 es un difractograma de rayos X de
la forma VI.
La figura 20 es un difractograma de rayos X de
la forma VIII.
La figura 21 es un difractograma de rayos X de
la forma IV.
La figura 22 es un difractograma de rayos X de
la forma III.
La figura 23 es un difractograma de rayos X de
la forma VII.
La figura 24 es un difractograma de rayos X de
la forma IX.
La figura 25 es un difractograma de rayos X de
la forma XIII.
La figura 26 es un difractograma de rayos X de
la forma XVI.
La figura 27 es un diagrama de
energía/temperatura de las formas III, IV y VII.
La figura 28 es un diagrama de análisis térmico
de la forma I.
La figura 29 es un diagrama de análisis térmico
de la forma II.
La figura 30 es un diagrama de análisis térmico
de la forma III.
La figura 31 es un diagrama de análisis térmico
de la forma IV.
La figura 32 es un diagrama de análisis térmico
de la forma V.
La figura 33 es un diagrama de análisis térmico
de la forma VI.
La figura 34 es un diagrama de análisis térmico
de la forma VII.
La figura 35 es un diagrama de análisis térmico
de la forma VIII.
La figura 36 es un diagrama de análisis térmico
de la forma IX.
La figura 37 es un diagrama de análisis térmico
de la forma XI.
La figura 38 es un diagrama de análisis térmico
de la forma XIV.
La figura 39 es un diagrama de análisis térmico
de la forma XV.
La figura 40 es un espectro Raman de la forma
XIV.
La figura 41 es un espectro Raman de la forma
XI.
La figura 42 es un espectro Raman de la forma
V.
La figura 43 es un espectro Raman de la forma
IV.
La figura 44 es un espectro Raman de la forma
III.
La figura 45 es un espectro Raman de la forma
II.
La figura 46 es un espectro Raman de la forma
I.
Se ha encontrado que el clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
es capaz de formar solvatos en modificaciones cristalinas. Ejemplos
de estos solvatos son solvatos a partir de agua, solvatos a partir
de alcoholes como metanol, etanol,
propan-1-ol o
propan-2-ol; solvatos a partir de
ésteres orgánicos como acetato de etilo; solvatos a partir de
nitrilos como acetonitrilo; solvatos a partir de cetonas como
acetona y butanona; solvatos a partir de éteres como
tetrahidrofurano y solvatos a partir de hidrocarburos clorados como
cloroformo y solvatos de hidrocarburos como
n-heptano o tolueno. Los solvatos preferidos son
los formados con disolventes polares, preferiblemente agua,
alcoholes, ésteres orgánicos, nitrilos, cetonas y éteres.
Preferiblemente, el clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
forma solvatos con acetona, tetrahidrofurano, metanol, acetato de
etilo o n-heptano en modificaciones cristalinas, lo
que significa que la unión del disolvente con el clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
constituye la estructura cristalina. La relación molar del
disolvente respecto al clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
podría variar, como saben los expertos en la materia.
Preferiblemente, la relación molar está entre 0,25:1 y 2,5:1, más
preferiblemente entre 0,5:1 y 1:1, lo más preferible 1:1 (solvato de
n-heptano 1/15:1).
Debe entenderse que los solvatos de la presente
invención pueden contener agua no unida, es decir, agua distinta al
agua de cristalización.
Las formas preferidas de solvatos de clorhidrato
de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
son:
- a)
- solvato de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina con acetona en la forma I (como se define en lo sucesivo);
- b)
- solvato de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina con tetrahidrofurano en la forma II (como se define en lo sucesivo);
- c)
- solvato de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina con tetrahidrofurano en la forma XV (como se define en lo sucesivo);
- d)
- solvato de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina con tetrahidrofurano en la forma X (como se define en lo sucesivo);
- e)
- solvato de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina con metanol en la forma XI (como se define en lo sucesivo);
- f)
- solvato de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina con n-heptano en la forma XIV (como se define en lo sucesivo).
Generalmente, las formas cristalinas específicas
de la presente invención tienen determinadas ventajas sobre los
productos obtenidos según la patente US 5.532.241.
Entre otras, las ventajas más importantes
son:
higroscopicidad reducida,
mejor compresibilidad durante el proceso de
fabricación de comprimidos,
periodo de validez prolongado,
mejor estabilidad termodinámica, es decir,
estabilidad frente al calor y a la humedad,
mejor resistencia a la luz solar, es decir, a la
luz UV,
aumento de la densidad aparente,
mejora de la solubilidad,
características de biodisponibilidad constantes
entre diferentes lotes,
mejores propiedades de flujo y manipulación en
el proceso de fabricación de comprimidos,
mejora de la estabilidad del color,
mejores propiedades de filtración en el proceso
de producción.
Por consiguiente, mediante el uso de las formas
cristalinas de la presente invención, es posible obtener
formulaciones galénicas con mejor homogeneidad, estabilidad, pureza
y uniformidad entre diferentes lotes.
La forma I según la invención tiene el espectro
de absorción IR característico que se muestra en la figura 1 y el
patrón de difracción de rayos X (DRX) característico que se muestra
en la figura 12. El patrón de DRX se registró usando un
difractómetro de rayos X de polvo (Bruker AXS D5000) en modo
transmisión (Cu K alfa 1, PSD).
El espectro de absorción IR se midió en el
intervalo del espectro 4.000-400 cm^{-1} en un
espectrofotómetro Bruker IFS48. La resolución espectral era de 2
cm^{-1}. La preparación de las muestras se realizó generalmente
como disco de KBr. El espectro contiene adicionalmente una banda de
absorción específica de acetona a 1.709 cm^{-1}.
La forma I puede caracterizarse más en
profundidad con la ayuda de un análisis térmico medido en el
intervalo de 30º a 350ºC. En la figura 28 se muestran las mediciones
CDB (calorimetría diferencial de barrido) (TA Instruments DSC 2920)
y ATG (análisis termogravimétrico) (TA Instruments TGA 2950). La
forma I muestra un proceso de desolvatación entre 50º y 180ºC. El
análisis por termogravimetría mostró la presencia del 10 al 11% en
peso de acetona (relación teórica de 1:1 solvato, 10,82% en peso).
La medición CDB indica una fase de transición a la forma VII entre
200º y 260ºC. La forma VII termoanalíticamente resultante tiene un
punto de fusión entre 280º y 290ºC.
La relación molar de la acetona respecto al
clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
en dichas modificaciones cristalinas es de 1:1, lo que significa
que el compuesto de la invención en la modificación cristalina de la
forma I es un monoacetonato de clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina.
La invención también proporciona un proceso para
la preparación de la forma I anterior según la invención, lo que
comprende:
- (1)
- dispersar 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina en acetona,
- (2)
- convertir la base 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina, mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N en la sal clorhidrato a temperaturas entre 30ºC y el punto de ebullición de la acetona, preferiblemente entre 40º y 50ºC,
- (3)
- precipitación de la forma I a temperatura ambiente,
- (4)
- recuperar el acetonato de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina precipitado mediante filtración y secarlo al vacío a temperatura ambiente.
Alternativamente, la forma I puede prepararse
según un proceso que comprende:
- (1)
- resuspender la forma III del clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina, que se describirá posteriormente en detalle, en acetona,
- (2)
- agitar a temperatura ambiente de unas horas a días, preferiblemente de 10 a 20 días,
- (3)
- recuperar el solvato de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina precipitado con tetrahidrofurano mediante filtración y secarlo al vacío a temperatura ambiente.
La forma II según la invención tiene el espectro
de absorción IR característico que se muestra en la figura 2 y el
patrón de difracción de rayos X característico que se muestra en la
figura 13. El patrón de DRX se registró usando un difractómetro de
rayos X de polvo (Bruker AXS D5000) en modo transmisión (Cu K alfa
1, PSD).
El espectro de absorción IR se midió en el
intervalo del espectro 4.000-400 cm^{-1} en un
espectrofotómetro Bruker IFS48. La resolución espectral fue de 2
cm^{-1}. Como se muestra en las figuras, los espectros se
convirtieron a transmisión.
La forma II puede caracterizarse más en
profundidad con la ayuda de un análisis térmico medido en el
intervalo de 30º a 350ºC. En la figura 29 se muestran las mediciones
CDB (TA Instruments DSC 2920) y ATG (TA Instruments TGA 2950). La
forma II muestra un proceso de desolvatación entre 120º y 180ºC. El
análisis por termogravimetría mostró la presencia del 13 al 14% en
peso de THF (relación teórica de 1:1 solvato, 13,11% en peso). La
medición CDB indica una fase de transición a la forma VII entre
200º y 260ºC. La forma VII termoanalíticamente resultante tiene un
punto de fusión entre 280º y 290ºC.
La relación molar del tetrahidrofurano respecto
al clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
en dichas modificaciones cristalinas es de 1:1, lo que significa
que el compuesto de la invención en la modificación cristalina de la
forma II es un monosolvato de clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
con tetrahidrofurano.
La invención también proporciona un proceso para
la preparación de la forma II anterior según la invención, lo que
comprende:
- (1)
- dispersar 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina en tetrahidrofurano,
- (2)
- convertir la base 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina, mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N en la sal clorhidrato a temperaturas entre 10º y 60ºC, preferiblemente entre 20º y 30ºC,
- (3)
- precipitación de la forma II entre -10º y 10ºC,
- (4)
- recuperar el solvato de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina precipitado con tetrahidrofurano mediante filtración y secarlo al vacío a temperatura ambiente.
Alternativamente, la forma II puede prepararse
según un proceso que comprende:
- (1)
- resuspender la forma III del clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina, que se describirá posteriormente en detalle, en tetrahidrofurano,
- (2)
- agitar a temperatura ambiente de unas horas a días, preferiblemente de 15 a 30 días,
- (3)
- recuperar el acetonato de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina precipitado mediante filtración y secarlo al vacío a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
La forma XV según la invención tiene el espectro
de absorción IR característico que se muestra en la figura 3 y el
patrón de difracción de rayos X característico que se muestra en la
figura 14. El patrón de DRX se registró usando un difractómetro de
rayos X de polvo (Bruker AXS D5000) en modo transmisión (Cu K alfa
1, PSD).
El espectro de absorción IR se midió en el
intervalo del espectro 4.000-400 cm^{-1} en un
espectrofotómetro Bruker IFS48. La resolución espectral fue de 2
cm^{-1}. Como se muestra en las figuras, los espectros se
convirtieron a transmisión.
La forma XV puede caracterizarse más en
profundidad con la ayuda de un análisis térmico medido en el
intervalo de 30º a 350ºC. En la figura 39 se muestran las mediciones
CDB (TA Instruments DSC 2920) y ATG (TA Instruments TGA 2950). La
forma XV muestra un proceso de desolvatación entre 75º y 180ºC. El
análisis por termogravimetría mostró la presencia del 13 al 14% en
peso de THF (relación teórica de 1:1 solvato, 13,11% en peso). La
medición CDB indica una fase de transición a la forma VII entre 200º
y 260ºC. La forma VII termoanalíticamente resultante tiene el punto
de fusión entre 280º y 290ºC. La relación molar del tetrahidrofurano
respecto al clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
en dichas modificaciones cristalinas es de 1:1, lo que significa que
el compuesto de la invención en la modificación cristalina de la
forma XV es un monosolvato de clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
con tetrahidrofurano.
La invención también proporciona un proceso para
la preparación de la forma XV anterior según la invención, lo que
comprende:
- (1)
- dispersar 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina en tetrahidrofurano,
- (2)
- convertir la base 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina, mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N en la sal clorhidrato a temperaturas entre -10º y 10ºC, preferiblemente entre -5º y +5ºC,
- (3)
- precipitación de la forma XV a temperatura ambiente,
- (4)
- recuperar el solvato de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina precipitado con tetrahidrofurano mediante filtración y secarlo al vacío a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
La forma X según la invención tiene el patrón de
difracción de rayos X característico que se muestra en la figura 15.
El patrón de DRX se registró usando un difractómetro de rayos X de
polvo (Bruker AXS D5000) en modo transmisión (Cu K alfa 1, PSD).
La relación molar del tetrahidrofurano respecto
al clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
en dicha modificación cristalina es de 0,5:1, lo que significa que
el compuesto de la invención en la modificación cristalina de la
forma X es un hemisolvato de clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
con tetrahidrofurano.
La invención también proporciona un proceso para
la preparación de la forma X anterior según la invención, lo que
comprende:
- (1)
- dispersar 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina en tetrahidrofurano,
- (2)
- convertir la base 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina, mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N en la sal clorhidrato a temperaturas entre 10º y 40ºC, preferiblemente entre 20º y 30ºC,
- (3)
- precipitación de la forma X a temperatura ambiente,
- (4)
- recuperar el solvato de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina precipitado con tetrahidrofurano mediante filtración y secarlo a temperaturas de hasta 80ºC como máximo.
La forma XI según la invención tiene el espectro
de absorción IR característico que se muestra en la figura 4 y el
patrón de difracción de rayos X característico que se muestra en la
figura 16. El patrón de DRX se registró usando un difractómetro de
rayos X de polvo (Bruker AXS D5000) en modo transmisión (Cu K alfa
1, PSD).
El espectro de absorción IR se midió en el
intervalo del espectro 4.000-400 cm^{-1} en un
espectrofotómetro Bruker IFS48. La resolución espectral fue de 2
cm^{-1}. Como se muestra en las figuras, los espectros se
convirtieron a transmisión.
La forma XI puede caracterizarse más en
profundidad con la ayuda de un análisis térmico medido en el
intervalo de 30º a 350ºC. En la figura 37 se muestran las mediciones
de CDB (TA Instruments DSC 2920) y ATG (TA Instruments TGA 2950). La
forma XI muestra un proceso de desolvatación entre 75º y 150ºC. El
análisis por termogravimetría mostró la presencia del 6 al 7% en
peso de metanol (relación teórica de 1:1 solvato, 6,28% en peso). La
medición CDB indica una fase de transición a la forma VII entre 200º
y 260ºC. La forma VII termoanalíticamente resultante tiene un punto
de fusión entre 280º y 290ºC.
La relación molar del metanol con el clorhidrato
de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
en dicha modificación cristalina es de 1:1, lo que significa que el
compuesto de la invención en la modificación cristalina de la forma
XI es un monosolvato de clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
con metanol.
La invención también proporciona un proceso para
la preparación de la forma XI anterior según la invención, lo que
comprende:
- (1)
- resuspender la forma VI del clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina, que se describirá posteriormente en detalle, en metanol a temperaturas de entre 55ºC y el punto de ebullición del metanol,
- (2)
- enfriar la mezcla de reacción a temperaturas entre -40º y -10ºC, preferiblemente a -30ºC,
- (3)
- recuperar el metanolato de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina precipitado mediante filtración a temperatura ambiente y secarlo al vacío a temperatura ambiente.
La forma XIV según la invención tiene el
espectro de absorción IR característico que se muestra en la figura
5 y el patrón de difracción de rayos X característico que se muestra
en la figura 17. El patrón de DRX se registró usando un
difractómetro de rayos X de polvo (Bruker AXS D5000) en modo
transmisión (Cu K alfa 1, PSD).
El espectro de absorción IR se midió en el
intervalo del espectro 4.000-400 cm^{-1} en un
espectrofotómetro Bruker IFS48. La resolución espectral fue de 2
cm^{-1}. Como se muestra en las figuras, los espectros se
convirtieron a transmisión.
La forma XIV puede caracterizarse más en
profundidad con la ayuda de un análisis térmico medido en el
intervalo de 30º a 350ºC. En la figura 38 se muestran las mediciones
de CDB (TA Instruments DSC 2920) y ATG (TA Instruments TGA 2950). El
análisis por termogravimetría mostró la presencia del 1 al 3% en
peso de n-heptano (relación teórica de 15:1 solvato,
1,37% en peso, relación teórica de 10:1 solvato, 2,05% en peso).
La relación molar de n-heptano
respecto al clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
en dicha modificación cristalina está entre 1:10 y 1:15, lo que
significa que el compuesto de la invención en la modificación
cristalina de la forma XIV es un solvato de clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
con n-heptano. La medición CDB proporciona una fase
de transición entre 80º y 120ºC y entre 200º y 260ºC. La forma VII
termoanalíticamente resultante tiene un punto de fusión entre 280º y
290ºC.
La invención también proporciona un proceso para
la preparación de la forma XIV anterior según la invención, lo que
comprende:
- (1)
- resuspender la forma III del clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina, que se describirá posteriormente en detalle, en n-heptano,
- (2)
- agitar a temperatura ambiente de unas horas a días, preferiblemente de 15 a 30 días,
- (3)
- recuperar el solvato de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina precipitado con n-heptano mediante filtración y secarlo al vacío a temperatura ambiente.
Adicionalmente, se ha encontrado que el
clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
es capaz de formar hidratos en modificaciones cristalinas.
Preferiblemente, la relación molar del agua respecto al clorhidrato
de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
está entre 0,25:1 y 2,5:1, más preferiblemente entre 0,5:1 y 1:1,
lo más preferible 1:1.
Debe entenderse que los presentes hidratos de la
invención pueden contener agua no unida, es decir, agua distinta al
agua de cristalización.
Las formas preferidas de hidratos de clorhidrato
de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
son:
- a)
- monohidrato de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina en la forma V (como se define en lo sucesivo);
- b)
- clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina en la forma VI (como se define en lo sucesivo);
- c)
- hemihidrato de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina en la forma VIII (como se define en lo sucesivo).
\vskip1.000000\baselineskip
La forma V según la invención tiene el espectro
de absorción IR característico que se muestra en la figura 6 y el
patrón de difracción de rayos X característico que se muestra en la
figura 18. El patrón de DRX se registró usando un difractómetro de
rayos X de polvo (Bruker AXS D5000) en modo transmisión (Cu K alfa
1, PSD).
El espectro de absorción IR se midió en el
intervalo del espectro 4.000-400 cm^{-1} en un
espectrofotómetro Bruker IFS48. La resolución espectral fue de 2
cm^{-1}. La preparación de las muestras se realizó generalmente
como disco de KBr.
La forma V puede caracterizarse más en
profundidad con la ayuda de un análisis térmico medido en el
intervalo de 30º a 350ºC. En la figura 32 se muestran las mediciones
de CDB (TA Instruments DSC 2920) y ATG (TA Instruments TGA 2950). La
forma V muestra un proceso de deshidratación entre 25º y 100ºC. El
análisis por termogravimetría mostró la presencia del 3 al 14% en
peso de agua (relación teórica de 1:1 solvato, 3,63% en peso). La
medición CDB indica una fase de transición a la forma VII entre 200º
y 260ºC. La forma VII termoanalíticamente resultante tiene un punto
de fusión entre 280º y 290ºC.
La forma V del monohidrato de clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
según la invención tiene sorprendentes ventajas con respecto a su
estabilidad en condiciones de humedad alta. La forma V según la
invención se obtiene como una sustancia sólida incolora en forma de
cristales bien definidos.
La invención también proporciona un proceso para
la preparación de la forma V anterior según la invención, lo que
comprende:
- (1)
- dispersar 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina en tetrahidrofurano,
- (2)
- convertir la base 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina, mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso en la sal clorhidrato,
- (3)
- precipitación de la forma V a temperatura ambiente,
- (4)
- recuperar el monohidrato de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina precipitado mediante filtración y secarlo al vacío a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, la forma V puede prepararse
según un proceso que comprende:
- (1)
- agitar la forma IV del clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina, que se describirá posteriormente en detalle, en agua con una cantidad 5 a 10 veces superior con respecto a la forma IV,
- (3)
- recuperar el monohidrato de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina precipitado mediante filtración y secarlo al vacío a temperatura ambiente hasta la formación del monohidrato de la forma V sin exceso de agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, la forma V puede prepararse
según un proceso que comprende:
- (1)
- agitar la forma XIII de diclorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina, que se describirá posteriormente en detalle, en agua,
- (3)
- recuperar el monohidrato de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina precipitado mediante filtración y secarlo al vacío a temperatura ambiente.
La forma VI según la invención tiene el espectro
de absorción IR característico que se muestra en la figura 7 y el
patrón de difracción de rayos X característico que se muestra en la
figura 19. El patrón de DRX se registró usando un difractómetro de
rayos X de polvo (Bruker AXS D5000) en modo transmisión (Cu K alfa
1, PSD).
El espectro de absorción IR se midió en el
intervalo del espectro 4.000-400 cm^{-1} en un
espectrofotómetro Bruker IFS48. La resolución espectral fue de 2
cm^{-1}. La preparación de las muestras se realizó generalmente
como disco de KBr.
La forma VI puede caracterizarse más en
profundidad con la ayuda de un análisis térmico medido en el
intervalo de 30º a 350ºC. En la figura 33 se muestran las mediciones
CDB (TA Instruments DSC 2920) y ATG (TA Instruments TGA 2950). La
forma VI muestra un proceso de deshidratación entre 25º y 100ºC. El
análisis por termogravimetría mostró la presencia del 6 al 7% en
peso de agua (relación teórica de 1:1,75 solvato, 6,19% en peso). La
medición CDB indica una fase de transición a la forma VII entre 200º
y 260ºC. La forma VII termoanalíticamente resultante tiene un punto
de fusión entre 280º y 290ºC.
La invención también proporciona un proceso para
la preparación de la forma VI anterior según la invención, lo que
comprende:
- (1)
- agitar la forma IV del clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina, que se describirá posteriormente en detalle, en agua en la que las proporciones relativas de sal y agua están entre 1:5 y 1:10,
- (3)
- recuperar el sesquihidrato de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina precipitado mediante filtración y secarlo al vacío a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, la forma VI puede prepararse
según un proceso que comprende:
- (1)
- agitar la forma II de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina, como se describe anteriormente, en agua durante una hora,
- (3)
- recuperar el sesquihidrato de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina precipitado mediante filtración y secarlo al vacío a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
La forma VIII según la invención tiene el
espectro de absorción IR característico que se muestra en la figura
8 y el patrón de difracción de rayos X característico que se muestra
en la figura 20. El patrón de DRX se registró usando un
difractómetro de rayos X de polvo (Bruker AXS D5000) en modo
transmisión (Cu K alfa 1, PSD).
El espectro de absorción IR se midió en el
intervalo del espectro 4.000-400 cm^{-1} en un
espectrofotómetro Bruker IFS48. La resolución espectral fue de 2
cm^{-1}. La preparación de las muestras se realizó generalmente
como disco de KBr.
La forma VIII puede caracterizarse más en
profundidad con la ayuda de un análisis térmico medido en el
intervalo de 30º a 350ºC. En la figura 35 se muestran las mediciones
de CDB (TA Instruments DSC 2920) y ATG (TA Instruments TGA 2950). La
forma VIII muestra un proceso de deshidratación entre 25º y 125ºC.
El análisis por termogravimetría mostró la presencia del 1 al 2% en
peso de agua (relación teórica de 1:0,5 solvato, 1,85% en peso). La
medición CDB indica un punto de fusión de la forma IX resultante de
aproximadamente 268ºC. La forma VII termoanalíticamente resultante
tiene un punto de fusión entre 280º y 290ºC.
La invención también proporciona un proceso para
la preparación de la forma VIII anterior según la invención, lo que
comprende:
- (1)
- agitar la forma VI de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina, como se describe anteriormente, en agua durante más de 12 horas,
- (2)
- recuperar el hemihidrato de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina precipitado mediante filtración y secarlo al vacío a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, la forma VIII puede prepararse
según un proceso que comprende:
- (1)
- agitar la forma II de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina, como se describe anteriormente, en agua durante 12 horas,
- (2)
- recuperar el hemihidrato de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina precipitado mediante filtración y secarlo al vacío a temperatura ambiente.
Adicionalmente, se ha encontrado que el
clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
forma modificaciones cristalinas como anhidratos.
Debe entenderse que los presentes anhidratos de
la invención pueden contener agua no unida, es decir, agua distinta
al agua de cristalización.
Las formas preferidas de anhidratos de
clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
son:
- a)
- clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina en la forma IV (como se define en lo sucesivo);
- b)
- clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina en la forma III (como se define en lo sucesivo);
- c)
- clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina en la forma VII (como se define en lo sucesivo);
- d)
- clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina en la forma IX (como se define en lo sucesivo).
\vskip1.000000\baselineskip
La forma IV según la invención tiene el espectro
de absorción IR característico que se muestra en la figura 9 y el
patrón de difracción de rayos X característico que se muestra en la
figura 21. El patrón de DRX se registró usando un difractómetro de
rayos X de polvo (Bruker AXS D5000) en modo transmisión (Cu K alfa
1, PSD).
El espectro de absorción IR se midió en el
intervalo del espectro 4.000-400 cm^{-1} en un
espectrofotómetro Bruker IFS48. La resolución espectral fue de 2
cm^{-1}. La preparación de las muestras se realizó generalmente
como disco de KBr.
La forma IV puede caracterizarse más en
profundidad con la ayuda de un análisis térmico medido en el
intervalo de 30º a 350ºC. En la figura 31 se muestran las mediciones
de CDB (TA Instruments DSC 2920) y ATG (TA Instruments TGA 2950). La
medición CDB indica una fase de transición a la forma VII entre 200º
y 260ºC. La forma VII termoanalíticamente resultante tiene un punto
de fusión entre 280º y 290ºC.
Debido a sus propiedades cristalinas, la forma
IV del clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
según la invención tiene sorprendentes ventajas con respecto a su
solubilidad y para su procesamiento farmacéutico en formas de
dosificación sólidas. La solubilidad de la forma IV en agua es de
0,328 \mug/ml. La forma IV según la invención se obtiene como una
sustancia sólida incolora en forma de cristales bien definidos.
Como se muestra en la figura 27, la forma IV es
la más estable a temperaturas más altas, por ejemplo, >100ºC.
La invención también proporciona un proceso para
la preparación de la forma IV anterior según la invención, lo que
comprende:
- (1)
- dispersar 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina en tetrahidrofurano,
- (2)
- convertir la base 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina, mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso, en la sal clorhidrato a temperaturas entre 20º y 30ºC,
- (3)
- precipitación de la forma V a temperatura ambiente,
- (4)
- recuperar la forma V monohidrato de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina precipitado mediante filtración,
- (5)
- secar la forma V al vacío a temperaturas de 85º a 90ºC para obtener la forma IV.
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, la forma IV puede prepararse
según un proceso que comprende:
- (1)
- secar la forma XI de monometanolato de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina, como se describe anteriormente, a temperaturas entre 55º y 65ºC para obtener la forma IV.
Esta forma polimórfica en particular (en lo
sucesivo designada como "forma IV") tiene propiedades
superiores sobre las demás formas cristalinas y es más adecuada para
su inclusión en formulaciones farmacéuticas.
La forma III según la invención tiene el
espectro de absorción IR característico que se muestra en la figura
10 y el patrón de difracción de rayos X característico que se
muestra en la figura 22. El patrón de DRX se registró usando un
difractómetro de rayos X de polvo (Bruker AXS D5000) en modo
transmisión (Cu K alfa 1, PSD).
El espectro de absorción IR se midió en el
intervalo del espectro 4.000-400 cm^{-1} en un
espectrofotómetro Bruker IFS48. La resolución espectral fue de 2
cm^{-1}. La preparación de las muestras se realizó generalmente
como disco de KBr.
La forma III puede caracterizarse más en
profundidad con la ayuda de un análisis térmico medido en el
intervalo de 30º a 350ºC. En la figura 30 se muestran las mediciones
CDB (TA Instruments DSC 2920) y ATG (TA Instruments TGA 2950). La
medición CDB indica una fase de transición a la forma VII entre 200º
y 260ºC. La forma VII termoanalíticamente resultante tiene un punto
de fusión entre 280º y 290ºC.
Debido a sus propiedades cristalinas, la forma
III del clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
según la invención es la forma más estable a temperatura ambiente,
esto es, la forma termodinámicamente estable a temperatura ambiente
(figura 27). La forma III según la invención se obtiene como una
sustancia sólida incolora en forma de cristales bien definidos.
La invención también proporciona un proceso para
la preparación de la forma III anterior según la invención, lo que
comprende:
- (1)
- dispersar 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina en tetrahidrofurano,
- (2)
- convertir la base 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina, mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N en la sal clorhidrato a temperaturas entre 10º y 40ºC, preferiblemente entre 20º y 30ºC,
- (3)
- precipitación de la forma II a temperatura ambiente,
- (4)
- recuperar el solvato de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina precipitado con tetrahidrofurano mediante filtración,
- (5)
- secar la forma II al vacío a temperaturas de al menos 100ºC para obtener la forma III.
\vskip1.000000\baselineskip
La forma VII según la invención tiene el
espectro de absorción IR característico que se muestra en la figura
11 y el patrón de difracción de rayos X característico que se
muestra en la figura 23. El patrón de DRX se registró usando un
difractómetro de rayos X de polvo (Bruker AXS D5000) en modo
transmisión (Cu K alfa 1, PSD).
El espectro de absorción IR se midió en el
intervalo del espectro 4.000-400 cm^{-1} en un
espectrofotómetro Bruker IFS48. La resolución espectral fue de 2
cm^{-1}. La preparación de las muestras se realizó generalmente
como disco de KBr.
La forma VII puede caracterizarse más en
profundidad con la ayuda de un análisis térmico medido en el
intervalo de 30º a 350ºC. En la figura 34 se muestran las mediciones
CDB (TA Instruments DSC 2920) y ATG (TA Instruments TGA 2950). La
medición CDB indica el punto de fusión de la forma VII pura a
288ºC.
La forma VII es la forma a alta temperatura del
clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
según la invención. La forma VII según la invención se obtiene como
una sustancia sólida incolora en forma de cristales bien
definidos.
La invención también proporciona un proceso para
la preparación de la forma VII anterior según la invención, lo que
comprende:
- (1)
- atemperar la forma IV de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina, como se describe anteriormente, a temperaturas de al menos 200ºC, preferiblemente a 250ºC, durante 30 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
La forma IX según la invención tiene el patrón
de difracción de rayos X característico que se muestra en la figura
24. El patrón de DRX se registró usando un difractómetro de rayos X
de polvo (Bruker AXS D5000) en modo transmisión (Cu K alfa 1,
PSD).
La forma IX puede caracterizarse más en
profundidad con la ayuda de un análisis térmico medido en el
intervalo de 30º a 350ºC. En la figura 36 se muestran las mediciones
CDB (TA Instruments DSC 2920) y ATG (TA Instruments TGA 2950). La
medición CDB proporciona la fusión de la forma IX a 267ºC, seguido
por la recristalización a la forma VII. La forma VII
termoanalíticamente resultante tiene el punto de fusión entre 280º y
290ºC.
La forma IX según la invención se obtiene como
una sustancia sólida incolora en forma de cristales bien
definidos.
La invención también proporciona un proceso para
la preparación de la forma IX anterior según la invención, lo que
comprende:
- (1)
- secar la forma VIII de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina, como se describe anteriormente, a temperaturas de entre 90º y 110ºC para obtener la forma IX.
Adicionalmente, se ha encontrado que el
diclorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
forma modificaciones cristalinas.
Debe entenderse que los presentes diclorhidratos
de la invención pueden contener agua no unida, es decir, agua
distinta al agua de cristalización.
Una forma preferida de diclorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
es el diclorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
en la forma XIII (como se define en lo sucesivo).
La forma XIII (diclorhidrato) según la invención
tiene el patrón de difracción de rayos X característico que se
muestra en la figura 25. El patrón de DRX se registró usando un
difractómetro de rayos X de polvo (Bruker AXS D5000) en modo
transmisión (Cu K alfa 1, PSD).
La forma XIII según la invención se obtiene como
una sustancia sólida incolora en forma de cristales bien
definidos.
La invención también proporciona un proceso para
la preparación de la forma XIII anterior según la invención, lo que
comprende:
- (1)
- dispersar 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina en un disolvente orgánico elegido entre el grupo compuesto por tetrahidrofurano, etanol, isopropanol o mezclas de los mismos con agua,
- (2)
- convertir la base 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina, mediante la adición de ácido clorhídrico 2 N o concentrado en la sal clorhidrato a temperaturas entre 20º y 30ºC,
- (3)
- precipitación de la forma XIII a temperatura ambiente,
- (4)
- recuperar la forma XIII, diclorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina precipitado mediante filtración,
- (5)
- secar la forma XIII al vacío a temperatura ambiente.
Preferiblemente, los solvatos de la presente
invención están en una forma que tiene una estructura cristalina
densa, lo que permite que los principios activos sin procesar sean
fácilmente formulados en la forma de dosificación final.
Adicionalmente, se ha encontrado la forma XVI
del clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina.
La forma XVI según la invención tiene el patrón
de difracción de rayos X característico que se muestra en la figura
26. El patrón de DRX se registró usando un difractómetro de rayos X
de polvo (Bruker AXS D5000) en modo transmisión (Cu K alfa 1,
PSD).
La invención también proporciona un proceso para
la preparación de la forma XVI anterior según la invención, lo que
comprende:
- (1)
- disolver el clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina en acetonitrilo y agua a una relación molar 1:1,
- (2)
- liofilizarlo o secarlo por atomización durante toda la noche para obtener la forma XVI del clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina.
De forma similar, el proceso de liofilización se
puede realizar en otras mezclas de disolventes orgánicos miscibles
en agua (tetrahidrofurano, alcoholes,
N-metilpirrolidona) con agua.
Adicionalmente, se ha encontrado una forma
amorfa pura del clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina.
\newpage
Se ha encontrado que debido a las propiedades de
solubilidad y biodisponibilidad, las formas II y VIII son útiles
como componentes de formulaciones de liberación prolongada. La forma
II es especialmente útil como componente de formulaciones de
liberación prolongada.
Estas formas del clorhidrato o diclorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina,
denominadas formas I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI,
XIII, XIV, XV y XVI, respectivamente, y todas las que en lo sucesivo
se denominan "productos de la invención", pueden usarse para
tratar y prevenir los trastornos:
- \quad
- trastornos depresivos, como los subtipos trastorno depresivo mayor y trastorno distímico, depresión adolescente, trastornos de ansiedad, como los subtipos de trastornos de ansiedad elegidos entre los subtipos de trastorno de pánico con y/o sin agorafobia, agorafobia, trastornos del espectro obsesivo-compulsivo, fobia social, fobia específica como neofobia, trastorno por estrés postraumático, indicación de estrés agudo o trastorno de ansiedad generalizado, trastornos bipolares, manía, demencia, como enfermedad de Alzheimer y multiinfarto, trastornos relacionados con el consumo de drogas, disfunciones sexuales como eyaculación precoz, trastornos alimentarios como anorexia nerviosa y bulimia nerviosa y/u obesidad, fibromialgia, dolor crónico, trastornos del sueño como disomnias y narcolepsia, trastornos psiquiátricos como psicosis, esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, infarto cerebral como ictus e isquemia cerebral, trastornos del SNC como tensión.
También son útiles para el tratamiento de los
efectos secundarios del tratamiento de la hipertensión (p. ej., con
\alpha-metildopa) y para la profilaxis y
tratamiento de trastornos cerebrales, en endocrinología y
ginecología, por ejemplo, para el tratamiento de la acromegalia,
hipogonadismo, amenorrea secundaria, síndrome postmenstrual o
lactancia puerperal no deseada.
Estos trastornos se denominan en este documento
"los trastornos".
La presente invención proporciona además
composiciones farmacéuticas o medicamentos que contienen un producto
de la invención. La composición farmacéutica puede contener
adicionalmente una o varias sustancias y/o vehículos auxiliares
convencionales.
De este modo, los productos de la invención
pueden formularse en las formas convencionales de administración,
como formas orales y parenterales de administración. Los comprimidos
o las cápsulas son las formulaciones preferidas. Pueden producirse
mediante procesos de mezcla convencionales y con el uso de
sustancias y vehículos auxiliares convencionales, así como
aglutinantes, desintegrantes, aromatizantes y similares. La dosis
corresponde a la mencionada en la patente US 5.532.241.
Adicionalmente, la invención se refiere al uso
de una composición farmacéutica que contiene al menos uno de los
productos de la invención para el tratamiento de los trastornos.
Se prefieren las siguientes composiciones:
- \quad
- Una composición que contiene la forma IV y la forma V.
- \quad
- Una composición que contiene la forma IV y la forma V en una relación molar de aproximadamente 100 a 1 hasta 10 a 1.
- \quad
- Una preparación farmacéutica que contiene un principio activo que consiste esencialmente en una mezcla de la forma IV y la forma V.
- \quad
- Una preparación farmacéutica que contiene un principio activo que consiste esencialmente en una mezcla de la forma IV y la forma V en una relación molar de aproximadamente 100 a 1 hasta 10 a 1.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefiere una formulación de
liberación prolongada que contiene la forma I y/o la forma III y/o
la forma VIII.
Además, la presente invención se refiere al uso
de productos de la invención para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento y prevención de los trastornos, como trastornos
depresivos, depresión adolescente, trastornos de ansiedad,
trastornos bipolares, manía, demencia, trastornos relacionados con
el consumo de drogas, disfunciones sexuales, trastornos
alimentarios, obesidad, fibromialgia, dolor crónico, trastornos del
sueño, trastornos psiquiátricos, infarto cerebral, tensión, para el
tratamiento de los efectos secundarios del tratamiento de la
hipertensión, trastornos cerebrales, dolor crónico, acromegalia,
hipogonadismo, amenorrea secundaria, síndrome postmenstrual y
lactancia puerperal no deseada.
La presente invención proporciona además un
método para el tratamiento y/o prevención de uno cualquiera o varios
de los trastornos mediante la administración de una cantidad eficaz
y/o profiláctica de los productos de la invención a un paciente que
lo necesita.
\newpage
Preferiblemente, los trastornos que se tratan
son depresión, trastornos de ansiedad, más preferiblemente trastorno
de ansiedad social, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad
generalizado, trastorno por estrés postraumático y/o trastorno
obsesivo-compulsivo.
En consecuencia, la presente invención se
refiere además a las formulaciones farmacéuticas que contienen esta
forma polimórfica como principio activo, así como el uso de esta
forma polimórfica y sus formulaciones en el tratamiento de
determinados trastornos.
Para el tratamiento de determinadas afecciones
puede ser deseable emplear las formas cristalinas específicas de la
presente invención junto con otro agente farmacológicamente activo.
Se apreciará que el compuesto de la presente invención se puede
presentar junto con otro agente terapéutico como preparación
combinada para su uso simultáneo, independiente o secuencial para el
alivio de vómitos. Dichas preparaciones combinadas pueden estar, por
ejemplo, en forma de envase doble.
Sin necesidad de elaboración adicional, se cree
que un experto en la materia puede, usando la descripción
precedente, utilizar la presente invención en toda su extensión. Las
realizaciones y ejemplos específicos preferidos son, por tanto,
meramente ilustrativos y no limitantes del resto de la descripción
de ninguna forma en absoluto.
Las descripciones completas de todas las
solicitudes, patentes y publicaciones citadas anteriormente y a
continuación, se incorporan de este modo por referencia.
Método
1
Se disuelve 1 g de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
en 80 ml de acetona. Se deja que la temperatura de la solución
llegue a 50ºC y se añaden 0,5 ml de ácido clorhídrico 1 N a la
mezcla de reacción. Después de agitar durante 2 o 3 minutos la
mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, produciéndose
la precipitación. Se realiza la filtración por succión de los
cristales precipitados. El secado al vacío a temperatura ambiente
hasta peso constante produce la forma I de acetonato de clorhidrato
de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina.
Método
2
Se dispersan 2,25 g de la forma III del
clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
en 200 ml de acetona. Después de agitar durante 14 días, los
cristales precipitados se recuperan por filtración y el secado al
vacío a temperatura ambiente hasta peso constante produce la forma I
de acetonato de clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina,
que presenta el espectro de absorción IR de la figura 1 y el
espectro de difracción de rayos X de la figura 12.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
1
Se disuelve 1 g de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
en 46,6 g de tetrahidrofurano y se añaden 2,2 g de ácido clorhídrico
1 N a la mezcla de reacción. Tras la precipitación y agitación
durante 30 minutos, se realiza la filtración por succión de los
cristales precipitados. El secado al vacío a temperatura ambiente
hasta peso constante produce el monosolvato de clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
con tetrahidrofurano de la forma II, que presenta el espectro de
absorción IR de la figura 2 y el espectro de difracción de rayos X
de la figura 13.
Método
2
Se dispersan 3 g de la forma III del clorhidrato
de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
en 400 ml de tetrahidrofurano. Después de agitar durante 20 días,
los cristales precipitados se recuperan por filtración. El secado al
vacío a temperatura ambiente hasta peso constante produce el solvato
de clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
con tetrahidrofurano de la forma II.
Se añaden 10 ml de ácido clorhídrico 1 N a una
solución de clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
en tetrahidrofurano [200 ml] (relación molar base:tetrahidrofurano
= 1:48) a 0ºC. Después de agitar durante 30 min, los cristales
precipitados se recuperan mediante filtración. El secado al vacío a
temperatura ambiente a peso constante produce el solvato de
clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
con tetrahidrofurano de la forma XV, que presenta el espectro de
absorción IR de la figura 3 y el espectro de difracción de rayos X
de la figura 14.
Se disuelven 8,6 g de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
en tetrahidrofurano y se añaden a esta solución 19,4 ml de ácido
clorhídrico 1 N y 7,4 ml de agua durante 30 min a 35º-37ºC. Después
de agitar durante 5 horas, se produce la precipitación y se realiza
la filtración por succión. El secado al vacío a temperatura ambiente
hasta peso constante produce el solvato de clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
con tetrahidrofurano de la forma X, que presenta el espectro de
absorción de rayos X de la figura 15.
\vskip1.000000\baselineskip
Se dispersan 3 g de la forma IV del clorhidrato
de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
en 500 ml de metanol a 60ºC. La mezcla de reacción se enfría a
-30ºC, teniendo lugar la precipitación. Se realiza la filtración por
succión a temperatura ambiente de los cristales precipitados. El
secado al vacío hasta peso constante produce el metanolato de
clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
de la forma XI, que presenta el espectro de absorción IR de la
figura 4 y el espectro de difracción de rayos X de la figura 16.
\vskip1.000000\baselineskip
Se dispersan 3,6 g de la forma III del
clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
en 75 ml de n-heptano. Después de agitar durante
tres semanas, se realiza la filtración por succión a temperatura
ambiente de los cristales precipitados. El secado al vacío hasta
peso constante a temperatura ambiente produce el solvato de
clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
con n-heptano de la forma XIV, que presenta el
espectro de absorción IR de la figura 5 y el espectro de difracción
de rayos X de la figura 17.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
1
A una solución de 1 g de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
en 32,6 g de tetrahidrofurano, se añaden 2,1 g de ácido clorhídrico
(37% en peso). Después de agitar, se realiza la filtración por
succión de los cristales precipitados. El secado al vacío hasta peso
constante a temperatura ambiente produce el hidrato de clorhidrato
de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
de la forma V, que presenta el espectro de absorción IR de la figura
6 y el espectro de difracción de rayos X de la figura 18.
Método
2
Se dispersan 2,25 g de la forma IV del
clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
en 10 a 20 g de agua. Tras la agitación durante 24 a 48 horas, los
cristales se recuperan por filtración y el secado al vacío hasta
peso constante a temperatura ambiente produce el hidrato de
clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
de la forma V.
Método
3
Se dispersan 10 g de la forma XIII,
diclorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
en 1 l de agua. Tras la agitación durante 48 horas, los cristales se
recuperan por filtración y el secado al vacío hasta peso constante a
temperatura ambiente produce el hidrato de clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
de la forma V.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
2
Se dispersan 10 g de la forma II del clorhidrato
de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
en 100 ml de agua. Tras la agitación durante 1 hora, los cristales
se recuperan por filtración y el secado al vacío hasta peso
constante a temperatura ambiente produce el hidrato de clorhidrato
de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
de la forma VI.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
1
Se dispersa 1 g de la forma VI del clorhidrato
de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
en 10 ml de agua. Después de agitar durante 12 horas, los cristales
se recuperan por filtración y el secado al vacío hasta peso
constante a temperatura ambiente produce el hidrato de clorhidrato
de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
de la forma VIII, que presenta el espectro de absorción IR de la
figura 8 y el espectro de difracción de rayos X de la figura 20.
Método
2
Se dispersan 10 g de la forma II del clorhidrato
de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
en 10 a 20 g de agua. Tras la agitación durante más de 1 hora, los
cristales se recuperan por filtración y el secado al vacío hasta
peso constante a temperatura ambiente produce el hidrato de
clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
de la forma VIII (tras la agitación durante aproximadamente 1 hora,
se produce la forma VI como producto intermedio, convirtiéndose
posteriormente en la forma VIII).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
1
El secado de la forma V preparada según el
Ejemplo 7 al vacío hasta peso constante a 85º a 90ºC produce el
clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
de la forma IV, que presenta el espectro de absorción IR de la
figura 9 y el espectro de difracción de rayos X de la figura 21.
Método
2
El secado de la forma XI preparada según el
Ejemplo 5 al vacío hasta peso constante a 60ºC produce el
clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
de la forma IV.
\vskip1.000000\baselineskip
El secado de la forma II preparada según el
Ejemplo 2 al vacío hasta peso constante de 100º a 110ºC produce el
clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
de la forma III, que presenta el espectro de absorción IR de la
figura 10 y el espectro de difracción de rayos X de la figura
22.
El atemperado de la forma IV preparada según el
Ejemplo 10 durante 10 minutos a 250ºC produce el clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
de la forma VII, que presenta el espectro de absorción IR de la
figura 11 y el espectro de difracción de rayos X de la figura
23.
\vskip1.000000\baselineskip
El secado de la forma VIII preparada según el
Ejemplo 9 al vacío hasta peso constante de 100º a 110ºC produce el
clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
de la forma IX, que presenta el espectro de difracción de rayos X
de la figura 24.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 3 g de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
en 100 ml de tetrahidrofurano y 10 ml de ácido clorhídrico 2 N o
concentrado. Tras la agitación durante 2 a 3 minutos, se realiza la
filtración por succión de los cristales precipitados. El secado al
vacío a temperatura ambiente hasta peso constante produce el
diclorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
de la forma XIII, que presenta el espectro de absorción de rayos X
de la figura 25.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
1
Se disuelven 500 mg de clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
de la forma IV, III, VII o IX en una mezcla de 100 ml de
acetonitrilo y 100 ml de agua. La solución se liofiliza durante
toda la noche para producir 500 mg de un polvo blanco que presenta
el espectro de difracción de rayos X característico de la figura
26.
Ventaja: el clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
se disuelve mejor en la mezcla de disolventes que en cada uno de
los disolventes por separado. De modo similar, el proceso de
liofilización se puede realizar en otras mezclas de disolventes
orgánicos miscibles en agua (tetrahidrofurano, alcoholes,
N-metilpirrolidona) con agua.
Método
2
Se disuelven 500 mg de clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
de la forma IV, III, VII o IX en una mezcla de 100 ml de
acetonitrilo y 100 ml de agua. La solución se seca por atomización
para producir la forma XVI.
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos de solubilidad de las formas II, III,
IV, V, VI y VIII se miden según Alex Avdeef y col., Pharm.
Pharmacol. Commun. 1998, 4, 165-178 y Alex Avdeef y
col., Pharmaceutical Research 2000, 17, 85-89, por
medio de titulación potenciométrica.
El medidor de perfil de solubilidad pSOLTM
recoge automáticamente datos potenciométricos, calcula los perfiles
de pH-solubilidad e imprime los valores a intervalos
de 0,1 unidades de pH. Las solubilidades intrínsecas se pueden
determinar a nivel de miligramos, microgramos y nanogramos. También
se presentan dos nuevos conceptos, el perfil del factor de flujo y
el perfil de límite de dosis. Ambos conceptos siguen las directrices
que coinciden con el Esquema de Clasificación Biofarmacéutica.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se muestran los picos más
relevantes del espectro IR de las formas individuales:
Forma I
3459 (m), 3335 (w), 3271 (m), 3252 (w), 3202
(m), 3180 (m), 3148 (m), 3039 (w), 3009 (w), 2941 (m), 2868 (m),
2847 (m), 2660 (m), 2579 (m), 2487 (w), 2451 (m), 2212 (m), 1761
(w), 1711 (s), 1673 (s), 1617 (m), 1597 (s), 1577 (m), 1473 (m),
1468 (m), 1444 (m), 1423 (w), 1400 (m), 1364 (s), 1319 (w), 1302
(w), 1279 (w), 1265 (m), 1244 (w), 1225 (s), 1197 (w), 1184 (m),
1171 (m), 1136 (w), 1115 (m), 1100 (m), 1093 (sh), 1034 (w), 1013
(w), 973 (w), 956 (m), 939 (m), 925 (w), 881 (m), 864 (m), 841 (w),
832 (w), 821 (m), 801 (m), 762 (m), 738 (m), 730 (w), 689 (sh),
673 (m), 644 (m), 622 (w), 607 (w), 580 (w), 543 (w), 534 (w), 508
(m), 500 (m), 491 (m), 471 (w), 454 (w).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma II
3458 (m), 3424 (sh), 3348 (w), 3277 (w), 3204
(m), 3184 (m), 3036 (w), 3008 (w), 2972 (sh), 2938 (m), 2863 (m),
2659 (m), 2597 (m), 2579 (m), 2556 (m), 2459 (m), 2210 (m), 1736
(w), 1677 (s), 1618 (m), 1601 (s), 1578 (m), 1552 (sh), 1474 (m),
1446 (m), 1402 (m), 1376 (m), 1368 (m), 1320 (m), 1302 (w), 1275
(w), 1262 (m), 1250 (m), 1221 (m), 1198 (w), 1186 (m), 1169 (m),
1156 (w), 1131 (w), 1116 (w), 1101 (w), 1065 (m), 1034 (w), 1011
(w), 974 (w), 955 (m), 941 (m), 925 (w), 913 (w), 881 (m), 859 (w),
833 (w), 817 (w), 809 (w), 800 (m), 762 (w), 739 (w), 694 (w), 676
(w), 640 (m), 607 (w), 583 (w), 542 (w), 506 (w), 495 (w), 455
(w).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma III
3460 (m), 3337 (w), 3269 (m), 3257 (m), 3177
(m), 3145 (m), 3061 (m), 3033 (m), 3001 (w), 2936 (m), 2922 (sh),
2865 (m), 2837 (w), 2787 (w), 2655 (m), 2591 (m), 2457 (m), 2218
(m), 1674 (s), 1618 (m), 1598 (s), 1577 (m), 1473 (m), 1463 (m),
1453 (sh), 1445 (m), 1402 (m), 1380 (m), 1368 (m), 1356 (m), 1329
(m), 1320 (m), 1304 (w), 1284 (w), 1265 (m), 1256 (m), 1240 (m),
1226 (m), 1215 (m), 1186 (m), 1172 (m), 1124 (m), 1097 (m), 1088
(sh), 1059 (w), 1035 (w), 987 (w), 955 (m), 941 (m), 924 (w), 918
(sh), 879 (m), 853 (w), 835 (w), 809 (m), 800 (m), 784 (w), 762
(m), 736 (w), 677 (w), 659 (w), 629 (m), 608 (w), 581 (w), 544 (w),
495 (w), 478 (m), 454 (w).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma IV
3437 (m), 3328 (w), 3273 (w), 3030 (m), 3006
(m), 2987 (m), 2938 (m), 2915 (m), 2875 (m), 2845 (m), 2660 (m),
2459 (m), 2222 (s), 1899 (w), 1670 (s), 1602 (s), 1577 (s), 1475
(m), 1444 (s), 1370 (s), 1320 (m), 1304 (m), 1281 (m), 1275 (m),
1249 (m), 1227 (s), 1186 (m), 1162 (m), 1141 (w), 1131 (w), 1112
(m), 1099 (w), 1082 (w), 1032 (w), 971 (w), 951 (m), 942 (m), 909
(w), 881 (m), 854 (w), 822 (m), 768 (w), 733 (w), 691 (w), 660 (w),
642 (w), 628 (w), 607 (w), 581 (w), 526 (m), 502 (w), 493 (w), 471
(w), 461 (w).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma V
3483 (s), 3460 (s), 3222 (s), 3192 (m), 3007
(w), 2947 (m), 2864 (w), 2838 (w), 2784 (w), 2682 (m), 2606 (m),
2478 (w), 2461 (w), 2219 (m), 1669 (s), 1604 (s), 1575 (m), 1474
(m), 1461 (m), 1444 (m), 1402 (m), 1382 (m), 1371 (sh), 1362 (m),
1321 (w), 1304 (w), 1271 (m), 1263 (sh), 1247 (m), 1226 (m), 1185
(m), 1160 (m), 1137 (w), 1113 (m), 1101 (w), 1091 (w), 1082 (w),
1058 (w), 1048 (w), 1030 (w), 1008 (w), 972 (w), 954 (m), 942 (m),
917 (w), 883 (w), 857 (w), 822 (m), 815 (m), 767 (w), 739 (w), 682
(w), 661 (w), 641 (w), 624 (w), 591 (w), 583 (w), 529 (m), 499
(w).
\newpage
Forma VI
3410 (s), 3334 (sh), 3271 (s), 3217 (s), 3188
(s), 3172 (s), 3032 (sh), 2938 (m), 2915 (m), 2846 (m), 2675 (m),
2581 (m), 2539 (sh), 2449 (m), 2216 (s), 1670 (s), 1603 (s), 1593
(s), 1577 (s), 1470 (m), 1444 (s), 1397 (m), 1381 (s), 1369 (sh),
1350 (m), 1323 (m), 1304 (m), 1272 (m), 1247 (m), 1219 (s), 1187
(m), 1164 (m), 1132 (m), 1120 (m), 1099 (m), 1030 (w), 1008 (w),
983 (w), 960 (m), 942 (m), 920 (w), 887 (m), 854 (w), 838 (w), 815
(m), 776 (sh), 767 (w), 739 (w), 727 (sh), 677 (w), 655 (w), 635
(m), 607 (w), 542 (w), 530 (w), 499 (w), 472 (w), 426 (w).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma VII
3480 (sh), 3459 (s), 3166 (m), 3146 (m), 3031
(m), 3007 (m), 2926 (m), 2870 (sh), 2853 (m), 2664 (m), 2570 (m),
2540 (sh), 2460 (m), 2221 (m), 1673 (s), 1613 (sh), 1592 (s), 1578
(sh), 1552 (m), 1475 (m), 1445 (m), 1398 (m), 1366 (m), 1319 (m),
1303 (m), 1275 (m), 1248 (m), 1226 (m), 1187 (m), 1177 (m), 1161
(m), 1133 (w), 1114 (w), 1101 (w), 1033 (w), 1009 (w), 973 (w), 952
(m), 942 (m), 925 (w), 919 (w), 882 (m), 855 (w), 823 (m), 815 (m),
769 (w), 735 (w), 690 (w), 642 (m), 627 (w), 608 (w), 581 (w), 571
(w), 559 (w), 547 (w), 501 (w).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma VIII
3379 (m), 3342 (m), 3298 (m), 3234 (m), 3188
(s), 3141 (s), 3027 (w), 2938 (m), 2866 (w), 2844 (m), 2787 (w),
2729 (w), 2679 (m), 2598 (m), 2210 (s), 1658 (s), 1611 (s), 1576
(w), 1556 (m), 1472 (m), 1464 (m), 1443 (s), 1404 (s), 1385 (sh),
1369 (m), 1331 (sh), 1321 (m), 1302 (w), 1286 (w), 1264 (w), 1249
(m), 1230 (s), 1177 (m), 1162 (m), 1128 (w), 1117 (w), 1099 (w),
1084 (w), 1033 (w), 1008 (w), 971 (w), 958 (m), 941 (m), 926 (w),
917 (w), 898 (w), 882 (w), 870 (w), 857 (w), 836 (w), 826 (w), 803
(s), 767 (w), 733 (w), 687 (m), 655 (w), 641 (m), 618 (w), 599 (w),
554 (w), 535 (w), 503 (w), 493 (w), 470 (w), 439 (w).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma XI
3415 (s), 3290 (m), 3282 (m), 3234 (s), 3196
(s), 3176 (s), 3005 (m), 2993 (m), 2938 (m), 2849 (m), 2678 (m),
2629 (m), 2592 (m), 2473 (m), 2457 (m), 2217 (s), 1680 (s), 1673
(s), 1608 (s), 1594 (sh), 1576 (s), 1474 (m), 1457 (sh), 1440 (s),
1427 (sh), 1401 (m), 1372 (m), 1365 (m), 1354 (m), 1321 (m), 1304
(sh), 1281 (m), 1263 (w), 1247 (m), 1236 (m), 1222 (s), 1185 (m),
1175 (m), 1169 (m), 1160 (sh), 1128 (m), 1121 (m), 1100 (m), 1086
(m), 1032 (w), 1019 (w), 978 (w), 958 (m), 942 (m), 921 (w), 893
(w), 884 (m), 856 (m), 813 (m), 775 (w), 764 (w), 739 (w), 731 (w),
699 (w), 673 (m), 658 (w), 634 (m), 608 (m), 567 (m), 544 (m), 535
(w), 502 (w), 492 (w), 476 (w), 466 (w), 455 (w).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma XIV
3458 (s), 2923 (m), 2853 (m), 2696 (w), 2595
(w), 2456 (w), 2218 (m), 1674 (s), 1617 (m), 1598 (s), 1580 (sh),
1559 (sh), 1472 (m), 1445 (m), 1401 (m), 1383 (m), 1369 (m), 1321
(m), 1304 (w), 1263 (sh), 1240 (m), 1226 (m), 1216 (m), 1186 (m),
1169 (m), 1159 (m), 1123 (m), 1096 (m), 1057 (w), 1034 (w), 986 (w),
956 (m), 941 (m), 924 (w), 883 (w), 864 (w), 853 (m), 810 (m), 801
(m), 762 (m), 735 (m), 641 (w), 629 (m), 501 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma XV
3458 (s), 3281 (m), 3227 (m), 3187 (sh), 2935
(m), 2925 (sh), 2866 (w), 2701 (w), 2594 (w), 2455 (w), 2217 (m),
1675 (s), 1617 (m), 1598 (m), 1578 (m), 1472 (m), 1444 (m), 1401
(m), 1380 (m), 1369 (m), 1357 (sh), 1320 (w), 1303 (w), 1265 (m),
1241 (m), 1227 (m), 1215 (m), 1203 (w), 1186 (w), 1172 (m), 1123
(w), 1097 (w), 1087 (w), 1032 (w), 986 (w), 956 (w), 941 (m), 924
(w), 882 (w), 853 (w), 835 (w), 812 (w), 802 (w), 762 (w), 736 (w),
676 (w), 641 (w), 630 (w).
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se muestran los picos más
relevantes del espectro Raman de las formas individuales con una
precisión estimada de +/-5 cm^{-1}.
Forma I:
3128 (m), 3071 (m), 3044 (w), 3011 (w), 2993
(m), 2975 (m), 2956 (m), 2912 (m), 2868 (m), 2849 (m), 2214 (s),
1674 (m), 1618 (m), 1594 (s), 1578 (s), 1553 (m), 1475 (w), 1446
(m), 1400 (w), 1367 (m), 1347 (m), 1337 (m), 1322 (m), 1303 (m),
1282 (m), 1267 (m), 1244 (s), 1229 (m), 1184 (m), 1174 (m), 1138
(m), 1097 (m), 1052 (m), 1033 (m), 1014 (m), 974 (w), 957 (w), 940
(m), 925 (w), 914 (w), 881 (m), 836 (w), 818 (m), 794 (w), 783 (w),
767 (w), 753 (w), 729 (w), 693 (w), 674 (w), 658 (w), 644 (w), 625
(w), 608 (w), 587 (w), 581 (w), 540 (w), 503 (w), 492 (w), 477 (w),
443 (w), 438 (w), 407 (w), 380 (w), 328 (w), 298 (w), 268 (w), 252
(w), 230 (w), 211 (w).
Forma II:
3128 (w), 3113 (w), 3068 (m), 3040 (w), 3031
(w), 2992 (m), 2974 (m), 2957 (m), 2905 (m), 2865 (m), 2850 (m),
2222 (m), 2210 (s), 1679 (m), 1617 (m), 1603 (s), 1579 (s), 1552
(m), 1476 (w), 1447 (m), 1404 (w), 1369 (m), 1358 (m), 1347 (m),
1323 (m), 1304 (m), 1277 (m), 1266 (m), 1245 (m), 1233 (w), 1220
(w), 1186 (m), 1176 (m), 1134 (w), 1102 (w), 1051 (m), 1033 (m),
1010 (w), 974 (w), 957 (w), 942 (m), 927 (w), 917 (w), 882 (m), 862
(w), 846 (w), 830 (m), 819 (m), 786 (w), 767 (w), 755 (w), 735 (w),
695 (w), 679 (w), 661 (w), 641 (w), 632 (w), 608 (w), 586 (w), 541
(w), 506 (w), 495 (w), 477 (w), 447 (w), 438 (w), 405 (w), 379 (w),
330 (w), 298 (w), 270 (w), 255 (w), 228 (w), 212 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma III:
3128 (w), 3087 (sh), 3061 (m), 2995 (m), 2984
(m), 2966 (m), 2957 (m), 2939 (m), 2916 (m), 2867 (m), 2790 (w),
2220 (s), 1675 (m), 1619 (s), 1595 (s), 1579 (s), 1554 (m), 1476
(w), 1446 (m), 1404 (w), 1376 (w), 1352 (m), 1328 (m), 1303 (m),
1285 (m), 1272 (m), 1266 (m), 1247 (s), 1228 (w), 1215 (w), 1170
(m), 1137 (w), 1098 (m), 1058 (w), 1034 (w), 989 (w), 957 (m), 942
(m), 924 (m), 884 (m), 858 (w), 839 (m), 826 (m), 783 (w), 752 (w),
731 (w), 702 (w), 678 (w), 659 (w), 628 (w), 609 (w), 581 (w), 563
(w), 546 (w), 496 (w), 482 (w), 469 (w), 444 (w), 409 (m), 367 (w),
352 (w), 328 (w), 285 (w), 264 (w), 249 (w), 212 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma IV:
3160 (w), 3145 (w), 3109 (m), 3073 (m),
3008(w), 2987 (m), 2973 (m), 2959 (w), 2936 (w), 2910 (m),
2870 (w), 2849 (m), 2797 (w), 2226 (s), 1665 (w), 1622 (m), 1588
(s), 1549 (m), 1478 (m), 1445 (m), 1410 (w), 1355 (m), 1346 (m),
1322 (m), 1277 (m), 1252 (m), 1189 (m), 1144 (w), 1116 (m), 1049
(w), 1034 (w), 1005 (w), 973 (w), 943 (m), 927 (w), 916 (w), 883
(m), 831 (m), 817 (w), 770 (w), 757 (w), 736 (w), 695 (w), 685 (w),
661 (w), 642 (w), 628 (w), 610 (w), 587 (w), 536 (w), 504 (w), 493
(w), 475 (w), 460 (w), 439 (w), 409 (w), 390 (w), 344 (w), 317 (w),
277 (w), 248 (w), 223 (w).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma V:
3112 (w), 3091 (m), 3074 (m), 3028 (w), 3004
(w), 2081 (m), 2933 (w), 2919 (m), 2866 (w), 2841 (w), 2787 (w),
2222 (s), 1663 (w), 1618 (m), 1607 (m), 1577 (s), 1552 (m), 1478
(m), 1440 (m), 1406 (w), 1381 (m), 1358 (m), 1342 (m), 1321 (m),
1307 (m), 1276 (m), 1252 (m), 1235 (m), 1189 (m), 1143 (w), 1105
(w), 1092 (w), 1052 (w), 1012 (w), 974 (w), 944 (m), 927 (w), 918
(w), 885 (m), 860 (w), 847 (w), 830 (m), 771 (m), 757 (w), 736 (w),
696 (w), 684 (w), 660 (w), 642 (w), 626 (w), 610 (w), 583 (w), 541
(m), 501 (w), 478 (w), 441 (w), 410 (w), 381 (w), 323 (w), 302 (w),
282 (w), 239 (w), 226 (w).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma XI:
3133 (m), 3094 (w), 3078 (m), 3060 (m), 3004
(w), 2989 (m), 2968 (m), 2943 (m), 2923 (w), 2897 (m), 2871 (w),
2852 (w), 2835 (w), 2221 (s), 1676 (m), 1613 (s), 1578 (s), 1544
(m), 1473 (m), 1447 (m), 1424 (m), 1401 (w), 1375 (m), 1353 (m),
1342 (m), 1325 (m), 1302 (m), 1279 (m), 1264 (m), 1246 (m), 1233
(m), 1222 (w), 1197 (w), 1186 (w), 1171 (m), 1130 (w), 1102 (w),
1078 (m), 1049 (w), 1018 (w), 983 (w), 959 (w), 942 (m), 923 (m),
886 (m), 857 (w), 838 (m), 817 (m), 765 (w), 749 (w), 733 (w), 698
(w), 673 (w), 658 (w), 634 (w), 627 (w), 609 (w), 566 (w), 546 (w),
535 (w), 503 (w), 492 (w), 481 (w), 467 (w), 440 (w), 432 (w), 406
(m), 366 (w), 354 (w), 327 (w), 285 (w), 241 (w).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma XIV:
3128 (w), 3061 (m), 3002 (m), 2995 (m), 2983
(w), 2966 (m), 2957 (m), 2938 (m), 2914 (m), 2867 (m), 2219 (s),
1675 (m), 1619 (s), 1596 (s), 1579 (s), 1554 (m), 1475 (w), 1446
(m), 1404 (w), 1374 (w), 1352 (m), 1329 (w), 1322 (w), 1303 (m),
1285 (m), 1273 (m), 1265 (m), 1247 (m), 1228 (w), 1216 (w), 1204
(w), 1187 (w), 1170 (m), 1137 (w), 1098 (m), 1058 (w), 1034 (w),
989 (w), 958 (w), 942 (m), 924 (m), 884 (m), 858 (w), 840 (m), 825
(w), 782 (w), 752 (w), 732 (w), 701 (w), 678 (w), 657 (w), 629 (w),
609 (w), 581 (w), 563 (w), 546 (w), 536 (w), 496 (w), 482 (w), 469
(w), 443 (w), 409 (m), 397 (w), 367 (w), 328 (w), 319 (w), 286 (w),
265 (w), 248 (w), 212 (w).
\newpage
(para la evaluación se han tomado
10 picos característicos de cada polimorfo. El instrumento de DRX
está controlado para 2Theta \pm
0,1º).
\vskip1.000000\baselineskip
- Forma I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- Forma II:
\newpage
- Forma III:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- Forma IV:
\newpage
- Forma V:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- Forma VI:
\newpage
- Forma VII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- Forma VIII:
\newpage
- Forma IX:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- Forma X:
\newpage
- Forma XI:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- Forma XIII:
\newpage
- Forma XIV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- Forma XV:
\newpage
- Forma XVI:
Claims (14)
1. Un compuesto que es anhidrato de clorhidrato
de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
en su modificación cristalina IV, caracterizado porque
presenta los siguientes datos de DRX:
\vskip1.000000\baselineskip
- Forma IV:
2. Un compuesto que es monohidrato de
clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
en la modificación cristalina V caracterizado porque presenta
los siguientes datos de DRX:
\vskip1.000000\baselineskip
- Forma V:
\vskip1.000000\baselineskip
3. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto según la reivindicación 1 o 2.
4. Uso de los compuestos según las
reivindicaciones 1 o 2 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento y prevención de trastornos depresivos, trastornos de
ansiedad, trastornos bipolares, manía, demencia, trastornos
relacionados con el consumo de drogas, disfunciones sexuales,
trastornos alimentarios, obesidad, fibromialgia, trastornos del
sueño, trastornos psiquiátricos, infarto cerebral, tensión, para el
tratamiento de los efectos secundarios del tratamiento de la
hipertensión, trastornos cerebrales, dolor crónico, acromegalia,
hipogonadismo, amenorrea secundaria, síndrome postmenstrual y
lactancia puerperal no deseada.
5. Proceso para la preparación de la forma IV
según la reivindicación 1, que comprende: secar la forma V según la
reivindicación 2 al vacío a temperaturas de 85º a 90ºC.
6. Proceso para la preparación de la forma IV
según la reivindicación 1, que comprende: (1) secar la forma XI del
monometanolato de clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina
que tiene los siguientes datos de DRX:
\vskip1.000000\baselineskip
- Forma XI:
\vskip1.000000\baselineskip
7. Proceso para la preparación de la forma V
según la reivindicación 2, que comprende:
- (1)
- dispersar 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina en tetrahidrofurano,
- (2)
- convertir la base 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina, mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso, en la sal clorhidrato,
- (3)
- precipitación de la forma V a temperatura ambiente,
- (4)
- recuperar el monohidrato de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina precipitado mediante filtración y secarlo al vacío a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Proceso para la preparación de la forma V
según la reivindicación 2, que comprende:
- (1)
- agitar la forma IV del clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina según la reivindicación 1 en agua con una cantidad 5 a 10 veces superior con respecto a la forma IV,
- (3)
- recuperar el monohidrato de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina precipitado mediante filtración y secarlo al vacío a temperatura ambiente hasta la formación del monohidrato de la forma V sin exceso de agua.
9. Proceso para la preparación de la forma V
según la reivindicación 2, que comprende:
- (1)
- agitar la forma XIII del diclorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina que tiene los siguientes datos de DRX:
\vskip1.000000\baselineskip
- Forma XIII:
- (3)
- recuperar el monohidrato de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoilbenzofuran-5-il)-piperazina precipitado mediante filtración y secarlo al vacío a temperatura ambiente.
10. Composición que contiene la forma IV según
la reivindicación 1 y la forma V según la reivindicación 2.
11. Composición que contiene la forma IV según
la reivindicación 1 y la forma V según la reivindicación 2 en una
relación molar de aproximadamente 100 a 1 hasta 10 a 1.
12. Preparación farmacéutica que comprende un
principio activo compuesto esencialmente de una mezcla de la forma
IV según la reivindicación 1 y la forma V según la reivindicación
2.
13. Una preparación farmacéutica que comprende
un principio activo que consiste esencialmente en una mezcla de la
forma IV según la reivindicación 1 y la forma V según la
reivindicación 2 en una relación molar de aproximadamente 100 a 1
hasta 10 a 1.
14. Uso de una composición según las
reivindicaciones 10 y/o 11 para la fabricación de un
medicamento.
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