JP2006298943A - 結晶性l−アスパラギン酸カルシウムの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】L−アスパラギン酸カルシウム水溶液に親水性有機溶媒又は親水性有機溶媒と水の混合溶媒を滴下することによる結晶性L−アスパラギン酸カルシウムの製造方法。
【効果】本発明により、医薬として使用しうる程度に高い純度で一定の品質を確保し、日本薬局方外医薬品規格に合致したL−アスパラギン酸カルシウムを工業的に安定して製造する方法を提供することができた。
【選択図】なし
Description
で表され、換算した脱水物に対し、L−アスパラギン酸84.8〜90.2%及びカルシウム12.5〜13.4%を含み、水分は12.0〜16.0%であるとされている。さらに、同書には、L−アスパラギン酸カルシウムについての性状、確認試験、旋光度、pH、純度試験、定量法、貯法の種々の規格等が記載されている。
L−アスパラギン酸カルシウム無水物に関しては、L−アスパラギン酸カルシウム水溶液を調製した後、噴霧乾燥することで製造する方法が知られている(例えば、特許文献1)。しかし、この方法では、医薬として使用しうる程度に高い純度で一定の品質のL−アスパラギン酸カルシウムを安定して製造することはできない。
また、L−アスパラギン酸カルシウムに関しては、その水溶液から3水和物として再結晶されること、およびその3水和物の理化学的性質が非特許文献1に記載されている。しかし、この方法では、結晶回収率が高くなく、また結晶同士が付着して固化するために一定の純度の乾燥品を得ることが困難であり、作業時間・作業効率の面で問題があった。
[1] L−アスパラギン酸カルシウム水溶液に親水性有機溶媒又は親水性有機溶媒と水の混合溶媒を滴下することによる結晶性L−アスパラギン酸カルシウムの製造方法。
[2] 親水性有機溶媒がアルコール系有機溶媒である[1]記載の製造方法。
[3] 親水性有機溶媒がメタノールである[1]記載の製造方法。
[4] メタノール又は約40%〜約99%(v/v)メタノール水溶液を滴下することによる[1]記載の製造方法。
[5] 結晶性L−アスパラギン酸カルシウムが下記式で表されるL−アスパラギン酸カルシウム3水和物である[1]〜[4]のいずれか記載の製造方法。
[6] L−アスパラギン酸カルシウム水溶液のpHが約6〜約8である[1]〜[5]のいずれか記載の製造方法。
[7] L−アスパラギン酸カルシウム水溶液のpHが約7.0〜約7.3である[1]〜[5]のいずれか記載の製造方法。
[8] [1]〜[7]のいずれか記載の製造方法において、親水性有機溶媒又は親水性有機溶媒と水の混合溶媒を滴下して結晶を析出させ、得られた結晶を濾取後、その結晶を親水性有機溶媒で洗浄することによる結晶性L−アスパラギン酸カルシウムの製造方法。
[9] かさ密度が約0.2〜約0.5 g/mLの範囲にある[1]〜[8]のいずれか記載の製造方法で製造された結晶性L−アスパラギン酸カルシウム。
[10] [1]〜[8]のいずれか記載の製造方法によって、L−アスパラギン酸カルシウム水溶液から結晶性L−アスパラギン酸カルシウムを製造し、必要に応じて粉砕し、薬学上許容される担体と混合し、製剤化することによる経口用L−アスパラギン酸カルシウム製剤の製造方法。
[11] [10]記載の方法で製造された経口用L−アスパラギン酸カルシウム製剤。
親水性有機溶媒と水の混合溶媒としては、例えば、上記親水性有機溶媒と水の混合溶媒が挙げられる。該混合溶媒中の親水性有機溶媒の含有率(v/v)としては、親水性有機溶媒の種類によって変化するが、例えば約40%〜約99%が挙げられる。親水性有機溶媒と水の混合溶媒を滴下した場合、一般に餅状結晶の生成を抑え、乾燥時の残留有機溶媒を無くし易くなるので好ましい。
親水性有機溶媒又は親水性有機溶媒と水の混合溶媒の滴下時の温度としては、結晶化に支障が無い限り、いかなる温度でもよいが、例えば約10℃〜約70℃の範囲が挙げられ、好ましくは約20℃〜約60℃の範囲が挙げられ、さらに好ましくは約30℃〜約50℃の範囲が挙げられる。滴下時間としては、特に制限はないが、例えば約10分間〜約2時間が挙げられる。
親水性有機溶媒又は親水性有機溶媒と水の混合溶媒の滴下後、L−アスパラギン酸カルシウムの種晶を加えるのが好ましい。種晶の量としては、いかなる量でも良いが、例えば、結晶化するL−アスパラギン酸カルシウムの量の0.01%〜5%の量、好ましくは0.5%〜2%の量が挙げられる。結晶熟成温度としては、親水性有機溶媒又は親水性有機溶媒と水の混合溶媒の滴下時の温度と同じでよいが、変えることもできる。結晶が生成した後、加温することも好ましく、それによって、結晶を成長させることができ、あるいは壁面に付着した結晶がある場合はその結晶を脱離させることができる。結晶熟成時間としては、無くてもよいが、例えば約1時間〜約5時間を挙げることができる。
良好な溶出特性を有し、良好な打錠性を有する経口製剤を製造するには、結晶性L−アスパラギン酸カルシウムのかさ密度が、約0.2〜約0.5の範囲、より好ましくは約0.25〜約0.4の範囲に入るものが望ましい。本発明の製造方法によれば、通常、この範囲に入る結晶性L−アスパラギン酸カルシウムを製造することができる。
実施例1
L−アスパラギン酸カルシウム水溶液(L−アスパラギン酸37.5 g、酸化カルシウム8.25 gおよび水330 gから調製)に、40℃でエタノール130 mLを滴下し、L−アスパラギン酸カルシウム3水和物の種晶を添加し、18℃まで徐冷しながら3時間攪拌した。生成した結晶を遠心分離機で濾取することで、L−アスパラギン酸カルシウムを得た(収率83%)。
得られたL−アスパラギン酸カルシウムは、試験の結果、L−アスパラギン酸(脱水物換算)84.4%、カルシウム(脱水物換算)13.1%、水分14.7%、残留エタノールは0.1%であった。
L−アスパラギン酸カルシウム水溶液(L−アスパラギン酸37.5 g、酸化カルシウム8.25 gおよび水470 gから調製)に、35℃で2−プロパノール200 mLを滴下し、L−アスパラギン酸カルシウム3水和物の種晶を添加し、18℃まで徐冷しながら4時間攪拌した。生成した結晶を遠心分離機で濾取することで、L−アスパラギン酸カルシウムを得た(収率81%)。
得られたL−アスパラギン酸カルシウムは、試験の結果、L−アスパラギン酸(脱水物換算)85.9%、カルシウム(脱水物換算)13.3%、水分14.8%であり、残留2−プロパノールは検出されなかった。
L−アスパラギン酸カルシウム水溶液(L−アスパラギン酸410 kg、酸化カルシウム85 kgおよび水1320 kgから調製:pH 7.0〜7.3)1815 kgに46℃〜50℃で50%(v/v)メタノール水溶液1294 kgをゆっくりと滴下した。32℃に冷却し、L−アスパラギン酸カルシウム3水和物の種晶約5 kgを添加して攪拌し、結晶がある程度生成した後、40℃〜50℃に昇温し、約1時間攪拌した。約20℃まで冷却し、メタノール168 kgを添加してさらに約30分間攪拌した。生成した結晶を遠心分離機で濾取し、メタノール約68 kgで洗浄し、減圧下、乾燥することで、L−アスパラギン酸カルシウム488.3 kgを得た。
得られたL−アスパラギン酸カルシウムは、日本薬局方外医薬品規格の試験の結果、L−アスパラギン酸(脱水物換算)87.0%、カルシウム(脱水物換算)13.0%、水分15.1%、旋光度+22.2°、pH値 6.5であり、またその他のいずれの規格にも適合していた。さらに、残留溶媒は検出されなかった。
99%(v/v)メタノール200 mLに30%(w/w)L−アスパラギン酸カルシウム水溶液20 mLを40℃で滴下し、攪拌した。攪拌中に、餅状の固体が生成し、その後ザラザラした結晶へと変化した。結晶を濾取し、55℃で3日間、減圧下、乾燥したが、結晶中にメタノールが4%程度残存した。
Claims (1)
- 本明細書に記載されたいずれかの発明。
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