JPS5916873A - ５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸および誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 当時ピロリジン−２−オン−５−プロパン酸として知ら
れていた５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸の合成
は［Ｏｈｅｍ、Ｂｅｒ、Ｊ第８８巻第５０９頁（１９５
５年）　Ｖｃ＠告さ１１てイル。ピロリジン−２−オン
−５−プロパン酸メチルエステルの合成１”ｉ、　ＪＪ
、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、ＪｐＷ　６９巻第６９０７
ｑ　（１９４７年）に報告されている。ピロリジン−２
−オン−５−プロパン酸エチルエステルの合成はＪＯｏ
ｌｌ、０ｚｅｃｈ、Ｃｈｅｍ、Ｏｏｍｍ、Ｊ　ｍ　１２
巻第２７８貞（１９４７年）に報告さｇている。ピロリ
ジン−２−オン−５−プロパン酸アミドは１’ｏｈｅｍ
、Ｂｅｒ、Ｊ　ｍ　５５　Ｂ巻Ｅ３９５０〜３９６０頁
（１９２２年）に報告されており、そしてピロリジン−
２−オン−５−プロパンＩＶのビ啄すジドは１Ａｎｎ、
Ｊ２ｇ　５８１巻１２２５〜２３７頁（１９５３年）に
報告さ１．でいる。それらの化合物は上記の文献中で化
学的中間体としてかまたは結晶性線導体として使用され
ている。

総括的な化学的化合物の観点においては本発明は構造式
Ｉ Ｈ ■ （ただし式中、Ｒは薬学的にｉｆＦ答しうる金属または
アミンの陽イオンとの塩を形成した場合の０−テあるか
、０−ＯＨ２＠　　（ただし式中、又は水素、１〜６個
の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有
するアルコキシ、〕・口またはトリフルオロメチルであ
る）であるか、６．４．５またｄ、６個の炭素原子を有
するＯ−アルキルであるか、またはＮＲ１Ｒ２［ただし
式中、Ｒ１は１〜６個の炭素原子’に廟するアルキルま
たは２〜６個の炭素原子を有しアミン、アルキルアミノ
またはジアルキルアミノ（ただしアルキルは１〜６個の
炭素原子を有する）、ヒドロキシまたけ１〜６個の炭素
原子を有するアルコキシ、メルカプトまたｆｉ１〜６個
の炭素原子を有するアルキルメルカゾｔ・によりｆ６換
さｎたアルキル、５または６員のシクロアルキル、１〜
４個の炭素原子を・弔するアルキルにより置換さ扛た５
または６員のシクロアルキル、フェニルまたは１〜４個
の炭素原子により（ｉ１換さｌ、たフェニル、またけ餠
紮、１暖素および（ＤｉＬ負から成る４個までの複素原
子全含肩する５または６員の複累環式％式％ ルーアミノまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル ぞしてＲ２は水素または１〜６個の炭素原子を有するア
ルキルであるか、またはＲＩ　Ｒ２はＮと一緒になって
２．６−シメチルビベリジンを形成する〕である］’に
！する化合物にある。

第二の総括的観点において本発明は構造式１（ただし式
中、Ｒは薬学的にｉｆ￥＋しうる金属またはアミン陽イ
オンとの塩を形成するような〇ー１〜６個の炭素原子’
（ｉ−肩するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するア
ルコキシ、〕・口またはトリフルオロメチルである）で
あるか、または３、４、５または６閘の炭素原子を有す
るＯ−アルキルであるか，またはＮＲ１Ｒ２　［ただし
式中、Ｒ２は水素であり、そしてＲ１は１〜６個の炭素
原子ｆ：有）るアルキルまたは２〜６個の炭素原子ｆｆ
ｉ’Ｍし、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルア
ミノ（ただしアルキルは１〜６個の炭素原子を含有″′
Ｊ〜る）によυ置換良れたアルキル、２、６−シメチル
フエニル、４−アミノ−３−ピリジニル、６−アミノ−
４−ピリジニル、４−ビリジニルまたは５−テトラゾー
ル−イルであるか、またはＬＩ　Ｒ２はＮと一軸になっ
て２．６−シメチルビペリジンを形成する〕である）を
有する化合物にある。

特定の化学的化合物に関する第一の観点において本発明
はつぎの名称すなわち ５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸ベンジルエステ
ル、 ５−オキソ−２−ビロリジンプロノξンＭＮ−ベンジル
アミド、 ５−オキソ−２−ピロリジンプロパン［Ｎ−Ｎ／．　Ｎ
　／−ジイソプロビルアミノエチルアミド′、５−７１
キソ−２−ピロリジンプロパン酸Ｎ−（Ｌｌα−メチル
ベンジルアミド、 ５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸Ｎ−４−（アミ
ンピリジニル）−アミド、 ５−オキソ−２−ピロリジンプロパンＩ￥ｙＮ−（２．
６−シメチルフエニル）アミド、５−オキソ−２−ピロ
リジンプロパン酸４−（３−アミノピリジニル）アミド
、および５−オキソ−２−ピロリジンプロパンＭ３−（
４−アミノピリジニル）アミド を有する化合物にある。

その薬学的組成物の観点において本発明は薬学的に許容
しうる担体ととも（で構造式■■ （ただし式中、Ｒ４はＯＨであるか、薬学的に許し式中
、又は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１
〜６個の炭素原子分有するアルコキシ、ハロまたはトリ
フルオロメチルである）であるか、１〜６個の炭素原子
ｆｃ有する一〇−アルキルであるか、またけＮＲ’、Ｒ
２［ただし式中、Ｒ′１は水素１１〜６個の炭素原子を
有するアルキルまたは２〜６個の炭素原子を有し、アミ
ノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ（ただしそ
の場合にアルキルは１〜６個の炭素原子を有する）、ヒ
ドロキシまたは１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ
、メルカプ）または１〜６洞の炭素原千金イ）するアル
キルメルカプトによシ１造邦４さノＬ７妄アルキル ロアルキル、１〜４個の炭素１１λ子′ｆｉ：有するア
ルキルにより１６換ネオした５またば６員のシクロアル
キル、フェニルまたは１〜４個の炭素原子を１１するア
ルキルによυ置換されたフェニルまたは＠累、淑素およ
び４ｒＪ′ｌｊ．黄からＪ戊る４個までの複素原子を金
山ｊ−る５援たｌ’．！：　６負の酸系環式基（ぞれｔ
ニアミノ、プルキルアミノ、ジアルキルアξ〕または１
〜４個の炭素原子を有するアルキルによ＃）ｉｎさｎて
いてもよい）であり、Ｒ２は水素または１〜６個の炭素
原子を有するアルキルであるか、またはＲ’ＩＲ２はＮ
と一緒になって２、６−シメチルピはリジンを形成する
〕である）を有、する化合物を含む組成物にある。

特定の薬学的組成物に関する第一の観点において本発明
は薬学的に許容しうる相体とともに５−オキソ−２−ピ
ロリジンプロパン酸ヲ含有する組成物にある。

將定の薬学的組成物に関する第二の観点に卦いて本発明
は薬学的に許容しうる担体とともに５−オキソ−２−ピ
ロリジンプロパン酸エチルエステルを含有する組成物に
ある。

特定の薬学的組成物に関する第三の観点において本発明
は薬学的に許容しうる担体とともに５−オキソ−２−ピ
ロリジンプロパン酸アミドを含有する組成物にある。

その薬学的方法の観点において本発明は上ｍｌに定義さ
ｎた薬学的組成物の有効量を下記のような治療の必要が
ある哺乳動物に投与することから成る、老衰全治療−す
るかまたは健忘症を回復１−るための方法にある。

本発明のニスフル、驕およびアミドは標準的な方法によ
り５−オキソ−２−ピロリジンプロ、５ンｔゾから岑易
に製造することができる。この岬の合成は［ｃｏｌｉ．
Ｏｚｅｃｈ．［３ｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．Ｊ　ｉ　１　２巻
第２７８（１９４７年）に報告さｎている。たとえば（
が増重な操作Ｃでよりその酸を構造式Ｉを有する別の化
合物ｆなわち堪、エステルおよびアミドに変４奥するこ
とができる。たとえば聰は当−喰の適当な塩基でその酸
を処理することにより製造できる。エステルおよびアミ
ドは最初に酸を酸ハライドに、７ヒとえはチオニルクロ
リド金用いて酸クロリドに変換することにより製造でき
る。つぎにそのようにして生成さｎだ酸クロリドを好ま
しくは適当な酸受容体たとえばトリエチルアミンまたは
ピリジンの存在下で所望のアルコールまたはアミンで処
理することができる。

また本発明の化合物は別の好寸しい方法によシ製造する
こともでき、そｎは構造式１１１を有する化合物を少な
くともほぼ勢−モル叶のアルコールまたはアミンで処理
してそ扛ぞ２”Ｌエステル寸たはアミドを生成すること
から成る。

ｌｌ エステルの合成は好−ましくけ酸触媒たとえば痕跡の塩
化水素、臭化水素または他の強酸の存在下で行われる。

反応成分は当モル刷で存在することもできるが、水捷た
は所望のアルコールヲ溶媒として過剰に使用するのが好
ましい。

アミドは比較的に不活性であるかまたはさらにゆっくり
と反応する溶媒たとえばアルコールまたはアセトニトリ
ル中で所望のアミンの当モル阻を用いて１ａ接製造沁扛
る。

その反応＆ｊ２５℃〜１００℃の温度で１〜９６ｈ間、
好ましくはその溶媒の沸点でがまたば１５０ｃで行わ扛
る。ｎＩ製を一層客易にするために充分に時間をかけて
出発物質用を完全に反応させるべきである。

生成！吻は結晶化によるか、クロマトグラフィーによる
か、寸たは遊陥酸の場合にはｐＨを適当に調節すること
１．でよυ鳩基付加鳩として単離することができる。

心火な出発′４勿貿用はつき゛の参即文献すなわち［Ｊ
、Ａｍｅｒ、Ｃｈｃ＋ｍ、Ｓｏｃ、Ｊ＠　６９巻ｍ６９
１Ｊ〜６９２頁（１９４７年）、ｆ’Ｃｏ１１．Ｃ７ａ
ｃｈ、Ｏｈｅｍ、Ｃｏｍ＋ｎ、Ｊ　ｆｊｊ、　１２巻１
１ｍ２７８−２９１ｎ　（１９４７年）および［Ｏｈｅ
ｍ。

Ｂｅｒ、Ｊ　肌８８巻ｍ５０９〜５１０ＪＩ（１９５５
年）において合ＪＪｙさｌ’した既知化合物である。

酸の薬学的に許容しうる塩はたとえば酸全水に懸濁し、
そして薬学的に許容しつる塩基でｐＨを調節するか、擾
たは弐ＩＩＩの化合物全溶媒中で１当晴の薬学的に許容
しうる塩基と反応させ、そして減圧下で爵媒全除去する
ことにより製造さｎる。

薬学的に許容しうる塩基は有機およびノ洪磯１福基であ
る。塊を生成するのに適当なフｌｆｕ拌七頃糸の例は水
酸化す）　ＩＪウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム
、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム
などである。

「薬学的に許容しうるアミンの１々イオン」という用語
には正に荷電したアンモニウムイオンおよびそのような
陽イオンを生成するのに充分強い有機の窒素性塩基から
ｒＸｆｊ導さｎた同様のイオンが含才れるものとする。

透射のカルボキシル基を含イ１゛するそのような化合物
の架埋字的に許容しうる無毒性の付加鳩ケ生成するため
に有用な塩基は、その限界が当業者により容易に理％ｆ
さ扛るような一部を形２成する。卸に説明のためには、
そ扛らには陽イオンの形態の式〔ただし式中％　Ｒａ　
％　ＲｂおよびＲｃは独立して水素、約１１１７１１〜
約６個の炭素原子を含むアルキル、約５個〜約６個の炭
素１京子を包むシクロプルキル、約６１固の炭素原子を
含むアリール、約７個〜約１１個の炭素原子を含むアラ
ルキル、約２個〜約４個の炭素原子金言むヒドロキシア
ルキルまたは約８個〜約１５個の炭素原子を宮むモノア
リールヒドロキシアルキルであるか、またはそ７１らが
結合している堅木原子と一緒になった場合にはＲａ％Ｒ
ｂおよびＲ８のうちのいずれか２つは炭素１水素、酸素
または堅木を含有する５〜６姓の複素環の一部を形成す
ることができ、その場合に」二記の慢素〕弱およびアリ
ール基は置換されていないか、またはモノまたはジアル
キル（そのアルキル基は約１個〜約６個の炭素原子を含
有する）で置換さ才ｔている〕の塩基が含ま几るという
ことができる。従ってアンモニアまたは塩基性アミンか
ら誘導さｊした薬理学的に許容しうる陽イオンを含有す
るＲａ、ＲｂおよびＲ６基の具体例と１７ではアンモニ
ウム、モノ−、ジーおよびトリメチルアンモニウム、モ
ノ−、ジーおよびトリエチルアンモニウム、モノー−ジ
ーおよびトリプロピルアンモニウム（イソおよヒノーマ
ル）、エチルジメチルアンモニウム、ベンジルジメチル
アンモニウム、シクロヘキンルアンモニウム、ベンジル
アンモニウム、シヘンシルアンモニウム、ヒヘリシニウ
ム、モルホリニウム、ピロリジニウム、ピペラジニウム
、１−メチルビはリジニウム、４−エチルモルホリニウ
ム、１−イソプロピルピロリジニウム、１．４−ジメチ
ルピペラジニウム、１−ｎ−ブ′チルピペリジニウム、
２−メチルビ−′：１）ジニウム、１−エチル−２−メ
チルビ′ベリジニウム、モノ−、ジーおよびトリエタノ
ールアンモニウム、エチルジェタノールアンモニウム、
ｎ−ブチルモノエタノールアンモニウム、ト１）ス（ヒ
ドロキゾメチル）メチルアンモニウム、フェニルモノエ
タノールアンモニウムなどがあげら扛る。

「薬学的に許容しつる金属の陽イオン」という用岨には
金属たとえばナトリウム、力１）ラム、カル７ウム、マ
グネシウム、アルミニウム、亜鉛、鉄などから誘導され
た正に荷電したイオンが注まｊＬるものとする。それら
の塩は通常の方法で遊離の形態の化合物全当量の所望の
塩基と接触させることにより製造さ扛る。遊離のＪ形態
は塩の形態を酸で処理することによシ再生できる。たと
えばそれぞｎの塩から遊離の形態を再生するために希薄
な水性の酸溶液全使用することができる。水性の希塩酸
はこのために適当である。遊離の形態はある棹の物理的
特性たとえば極性溶媒中での溶解度においてそ扛らのそ
ｒしぞ扛の塩の形態と幾分異なるが、その他の点では塩
は本発明の目的に対してそｎらのそｎぞ扛の遊離塩基の
形態と同等である。

本発明の化合物は溶媒和さ扛ていない形態で、干し王水
和された形態を言めて溶媒和された形態で存在すること
かできる。一般的には薬学的に許容しうる溶媒たとえば
水、エタノールなどで溶媒オＩＪざ扛た形態は本発明の
目的に対して溶媒和さ牡ていない形態と同等である。

特に記載しない限υ本発明により考慮さ扛るアルキル基
には１〜約６個の炭素原子を含む直鎖状および分枝鎖状
の炭素鎖の両方が塩まｉする。

そのような基の代表例はメチル、エチル、イソプロピル
、ペンチル、３−メチルズンチル々とである。

本発明の化合物は不斉炭素原子を含有しており、それは
星印を旬された２位の環炭素原子である。本発明には純
粋なＳ−異性体、純粋なＲ異性体およびラセミ混合物を
含めてそれらの混合物が含まれるものとする。

ｏ礼７へ０２Ｒ 本発明により記載された化合物から薬学的組成物を製造
するためには、不活性な薬学的に許容しつる担体は固体
または液体であってもよい。

固体の形態の製剤には粉末、錠剤、分散性顆粒剤、カプ
セル剤、カシェ−および坐剤が含まれる。

固体状担体は希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁
剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用することがで
きる１種または数種の物質であってもよい。そ７Ｌはま
たカプセル形成物質であることもできる。粉末の場合に
は担体は微細分割沁几た固体分であり、そ才しは微細分
割された活性化合物と混合さｎる。錠剤の場合には活性
化合物は必要な結合作用を有するＪ’Ｑ体と適当な割合
で混合さ扛、所望の形状およびサイズで圧縮される。粉
末および錠剤は好捷しくは活性成分５または１０％〜約
７０％を含有する。適当な固体状担体は炭酸マグネシウ
ム、ステアリンビマグネノウム、メルク、白糖、乳）ｌ
ＮＡ、ハクチン、デキストリン、殿粉、ゼラチン、トラ
ガヵント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロース、低融点のワックス、ココア乳脂なとで
ある。「製剤」という用語にはカプセルを提供するため
のカプセル彫成物買ヲ担体として宮む活性化合物の処方
物が言１扛るものとする。そのカプセルにおいては活性
成分は（他の用杯と一緒にか、またはそ′ｎを・伴わず
に）担体により被嚢されており、従ってぞｎと組合ゎさ
１１ている。同様にカシェ−が含捷扛る。錠剤、粉末、
カフェーおよびカプセル剤は経口投与に適当な固体状投
桑形、態として使用することができる。

坐剤全製造するためには最初に低融点のワックスたとえ
ば脂肪酸グリセリドの混合物またはココア乳脂を融解し
、そしてたとえｅよ攪拌することにより活性成分盆そｒ
Ｌに均質に分散せしめる。つぎに融Ｓｒｔ　した均質な
混合物を便利な大きさの型に注ぎ放冷することにょシ固
化せしめる。

液体状製剤には溶液、懸濁物および乳液が含まノする。

例としては非経口的に注射するための水または水性プロ
ピレングリコール溶液を記載することができる。また液
体状製剤は水性ポリエチレングリコール溶液中のｆ＆　
ＨＥとして処方することもできる。経口的に使用するの
に適当な水性溶液は活性成分を水に溶解し、そして所望
により適当な加色剤、香味剤、安定剤および濃化ＡＩＪ
　ｆｆｉ加えることにより製造できる。経口的に使用す
るのに適当な水性懸濁物は微細分割さ扛た活性成分を粘
稠な物質すなわち天然または合成ゴム、樹脂、メチルセ
ルロース、ナトリウムカルボキンメチルセルロースおよ
び他の周知の懸濁剤とともに水に分散せしめることによ
υｇ造できる。

使用ｊ１前に経口的にかまたは非柱口的に投与するだめ
の液体状製剤に変換することヶ目的とした固体状製剤も
含まｎる。そのような液体の形態には溶液、懸濁物およ
び乳濁液が含筐扛る。

これらの特殊な固体状製剤は４血単位形態で最も便利に
提供さ庇、単一の７１髪体状薬量単位を提供するために
そのｔ丑で使用さｎる。別法としては充分喰の固体分金
製資し、液体の形態に変換したのちにたとえは注射器、
条理またに他の谷積測定用答器を用いて予定さｎた各′
媚の液体状製剤を取ることにより多数回投与用の個々の
液体外を得ることができる。そのようにして多数回投与
用の液体外を製造した場合には、生起する可能性のある
分角イを遅くするために上記の液体状製剤の使用しなか
った部分全低温で（すなわち冷蔵庫中で）保持するのが
好ましい。液体の形態に変換するだめの固体状製剤は活
性物質に加えて香味剤、着色剤、安定剤、緩衝剤、人工
および天然の甘味剤、分散剤、濃化剤、可溶化剤など全
含有することができる。液体状製剤を製造する／Ｃめに
便用さ扛る液体は水、等慢性の水、エタノール、グリセ
リン、プロピレングリコールなと、ならびにと扛らの混
合物である。もちろん使用される液体は投与経路により
選ばｎるであろう。たとえば多量のエタノールを含有す
る液体状製剤は非経口的に使用するためには不適当であ
る。

好１しくに薬学的製剤は薬量単位形態である。

そのような形態においては製剤は鏑いの活性成分全含有
する薬量栄位に分割さｎる。薬１単位形態は別々の惜の
製剤を含有する包装さｔた製剤たとえば小包みの＠剤、
カプセル剤およびバイアル棟たけアンプルに入ｎらｎた
扮末であってもよい。楽曖単位形態はまたカプセル、カ
シェ−咬だＵ錠剤そ１．自体であることができ、またそ
几はこれらの適当な数の包装さｎた形態であることもで
きる。

製剤の薬液単位における活性化合物の量は１時定の適用
および活性成分の効力によυＩ　Ｑから５０＋１１７４
でで、好ましく　ｌｉ５　Ｍ９から１００ｍｇまでで変
えることができるか、′＝！たはその間で調節すること
ができる。また組成物は所望により他の適合しうる治療
剤を含有することもできる。

認識力活性化剤として治療上使用する場合には７Ｑｋｇ
Ｏ呻乳動物に対する投与邦範囲は１日あたり体重に７あ
たり１〜１５００１１１１ｉ＋好ましくは１日あたυ体
重に１あたり２５〜７５０　ｍ９である。

しかしながら投与量は患者の要求、治療すべき状態の重
篤さ、および使用さ牡る化合物により異なるであろう。

特定の場合の適当な投与量は当業者ならは實易に決定で
きる。一般的に化合物の最適投与隈よυも少ない投与量
で治療を開始する。その後その場合の最大の効果が得ら
扛る１で投与量を少酔ずつ増加する。便宜上１ｄ１日の
総投与叶を分割し、イして所望により１日に何回も少酸
ずつ投与することができる。

上記の化合物の有効伯は電気痙ψショックにより引き起
こされた健忘症を回復するその化合物の能力を示すよう
に考案さ扛た試験により決定さｎる。その試験は米国特
許第４，１４５，３４７号明細書に詳細に記載さｎてお
シ、その文献は参照として不明Ｎｉｌ　ＩＩ中に含″！
、ｌｆ′１．る。本発明の試験化合物を経口投与し、そ
して電気症やショックの長さは１．０秒である。

以下の判定Ｑ　＄は健忘症回復スコアのＩ々−セントラ
説明する際に使用される。４０　Ｘ捷たはそわ１以上（
活性−八）、２５〜６９％（境界線＝ｃ）卦よび０〜２
４％（不活性＝Ｎ）。

以下の表１には経口投与さ扛た５−オキソ−２−ピロリ
ジンプロパン酸の健忘症回復活性が示さ才する。

表　　１ 評　　価　　　　　　ＡＡＡＡ　　　　　ＡＡ以下の表
２には経口膜力さｎた５−オキソ−２−ピロリジンプロ
パン酸エステルの健忘症回復パーセントが示さｉする。

表　２ 回復％（評価） ００Ｈ３７Ｅ（’Ａｌ　１０αＡｌ　　７５（Ａ１００
Ｈ７ｃ６Ｈ５４４ｔＡｌ　！ＭＡＩ　６乙Ａ＋　６４Ａ
＋　６４（Ａｌ　　７１（ＡＩＯＣＨ２０６Ｈ４−ｐ−
ＯＬ　　　　　　　　２ｆｆＯ１０（Ｎｌ　　４２（Ａ
ｔ以下の表５には経口投与さｎた５−オキソ−２−ピロ
リジンプロパン酸アミドの健忘症回復パーセントが示さ
７する。

実施例　Ａ ５−オキソ−２−ピロリジンプロ・ξン酸の製造脱イオ
ン化水１５０ｍｇ中ジヒＩ−’　ｏ　−Ｉ　Ｈ−ピロリ
ジン−５，５（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１１１１２５ｔ
の懸濁物（部分的溶液）を濃塩酸Ｑ、１ｍｅで処理する
。

この混合物を８０時間加熱還流（１００℃）する。

炭末（０゜５２）を加え、そしてその混合物ｋ濾過助剤
に通して濾過する。その溶液を減圧下で濃縮すると５−
オキソ−２−ビロリジンプロノでン酸が結晶化するので
それを濾過により中部する。Ａ２乾燥したのら５−オキ
ソ−２−ピロリジンプロパン厳ｔよｍ、ｐ、１２５〜１
２７Ｃを有する。

実施例　Ｂ ５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸ベンジルエステ
ルの製造 ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−３，５（２Ｈ，６Ｈ）−
ジオン（１１１１２８ｆをベンジルアルコール７６ｆに
溶解し、そして濃塩酸０．２−を加える。この溶液を９
８℃で１０４時間加熱する。その混合物を冷却し、イし
て過料のベンジルアルコールｆｃ　０．１　ｔｒｔｙｓ
の圧力で且つ浴温最高１００℃までで蒸留する。残留し
た油状物を無水ジエチルエーテル１ｔに溶解し、活性炭
１？を加え、そして得られた懸濁物を濾過助剤に通して
濾過する。

１ｌ１７′Ｉ液を減圧下で濃縮し、そして生成する結晶
全濾過によりｊｐ、離する。メチレンクロリドヲ１２％
＠　：ｈするシクロヘキサンから再結晶゛するとｍ、ｐ
、７９〜８０℃の５−オキソ−２−ピロリジンプロパン
酸ベンジルエステルが得られる。

実施例　０ ５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸メチルエステル
の製造 ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−３，５（２Ｈ，６Ｈ）−
ジオ／（ｌＩｌ１２８ｆｆ！：メチル７　ルコｋ　１０
０　ｆｆに溶解し、ぞして濃塩酸０．２　ｍｅを加える
。この溶液を１０４時間加熱還流する。この混合物を冷
却し、そして過１１のメチルアルコールヲ減圧下で蒸留
する。残留した油状物を無水ジエチルエーテル１ｔにｆ
８解し、。活性炭１１を加え、そして生成する懸濁物を
濾過助剤に通して濾過する。Ｐ液を減圧下で濃縮し、そ
して生成する結晶’に７目過により中部する。メタノー
ルから再結晶すると５−オキノー２−ピロリシフ　−１
’　ｏパン酸メチルエステル（ｍ、ｐ、５２〜５３℃）
が得らｎる。

実施例 ５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸エチルエステル
の製造 ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−３，５（２Ｈ，６Ｈ）−
ジオン（ｊｌＤ　２８　？　ｆ−ｒ−チル７　／ｌ／：
ＩＩ−ル１００　ｆに溶解し、そして濃塩酸０．２ｄ＝
ｉ加える。この溶液’に１０４時間加熱還流する。その
混合物全冷却し２、そして過剰のエチルアルコール１［
圧下で蒸留する。油状物’！ｔ−１１！を水ジエチルエ
ーテル１、ａＫｆ！ｒ解し、活性炭１９に加え、そして
生成する懸濁物を濾過助剤に通して濾過する。ｌ’Ｆ　
ｇ。

を減圧下で濃縮し、そして生成する結晶を濾過により単
離する。四塩化炭素／石油エーテルから再結晶するど５
−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸エチルエステル（
ｍ、ｐ、６０〜６１℃）カ得ら１する。

実施例　Ｋ ５−オキソ−２−ピロリジンプロノξン酸０−クロロベ
ンジルエステルノ製造 ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−３，５（２Ｈ，６Ｈ）−
ジオン（１１１５ｔ　ｆ　ｏ−クロロベンジルアルコー
ル５１９に溶解し、そして濃塩酸［１，２ｒｎ！、を加
える。その溶液を１００℃で７１時間加熱する。

この混合物ｔＮ却し、そして無水ジエチルエーテル１ｓ
ｏｒｎｌに溶解する。その溶液を冷却すると結晶化し、
生成する結晶’ｒ濾過により単離する。トルエン／ジエ
チルエーテルから再結晶すると５−オキソ−２−ビロリ
ジンプロノξン酸○−クロロベンジルエステル（ｍ、ｐ
、９９〜１００℃）が得ら扛る。

実施例　Ｆ ５−オキソ−２−ビロリジンプロノ々ン酸ｍ−クロロベ
ンジルエステルノ製造 ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−３，５（２Ｈ，６Ｈ）−
ジオンｔｌｌｌｌ　２　Ｂ　８１Ａ９　ｋ　ｍ−クロロ
ベンジルアルコール６　０　０　１１１ｇに俗解し、そ
して濃塩酸０．２−を加える。この溶液を１００℃で４
０時間加熱する。その混合物を冷却し、そして無水ジエ
チルエーテル５０ｍＡに溶解する。ろ液を冷却すると結
晶化い生成する結晶を濾過によシ単離する。トルエン／
石油エーテルから再結晶すると５−オキソ−２−ピロリ
ジンプロパン（ｌｌ，ｒｎ−クロロはンジルエステル（
ｍ．ｐ．９０〜９１℃）カ得ら才する。

実施例　Ｇ ５−オキソ−２−ビロリジンヲロバンｔＪｌｐークロロ
ベンジルエステルノ製造 ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５．５　（２）（、６Ｈ
）−ジオン（ｌＩＩｌ　５　Ｗ　ｋ　ｐ−クロロベンジ
ルアルコール３１２に＃解し、そして濃塩酸０２ゴを加
える。この浴り．’ｌｉｏｏ℃で６５時間加熱する。

その混合物全冷却し、そしてジクロロメタンを　−用い
てシリカゲルのクロマトグラフィーに付す。

出’Ａｐークロロベンジルアルコールをジクロロメタン
で浴出し、そして生成物をジクロロメタン中の２．５％
メタノールで溶出する。生成物を含有する溶出液會減圧
下で濃縮し、そして散瞳すると残留する油状物は固化す
る。固体分をトルエン／ジエチルエーテルから再結晶す
ると５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸ｐ−クロロ
ベンジルエステル（ｍ．ｐ．６．３〜６４℃＞カ得うノ
上る。

実施例　Ｈ ５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸ｐ−トリフルオ
ロメチルベンジルエステルの製造ジヒドロ−１Ｈ−ピロ
リジン−３．５　（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（聞５ｆ金ベ
ンジルアルコール２９２に溶解し、そして濃塩酸Ｑ．　
’ｌ　ｍｌを加える。この溶液ｆｆｉ１００℃で７２時
間加熱する。その混合物を冷却し、そしてジクロロメタ
ン中シリカゲルのクロマトクラフィーに付す。出発ｐ−
）、ＩＪフルオロメチルベンジルアルコールヲシクロロ
メタンで溶出し、そして生成物をジクロロメタン中の１
．０％メタノールで浴出する。生成物’ｃａ有する溶出
ｅ、ヲ減圧下で濃縮し、そして放置すると残留した油状
物は固化する。固体分音トルエン／ジエチルエーテルか
ら再結晶すると５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸
ｐ−トリフルオロメチルベンジルエステル（ｍ、ｐ、８
１〜８２℃）が得ら扛る。

実施例　工 ５−オキソ−２−ピロリジンプロ／ξン酸ｐ−メチルベ
ンジルエステルの製造 ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５，５（２Ｈ，６Ｈ）−
ジオン（ｌｌｌＩ　５　ｔ　ｋ　ｐ−メチルベンジルア
ルコール２７２に浴解し、そして＃塩酸０．２　ｍｌを
加える。この浴液を１００℃で４８時間加熱する。

その混合物を冷却し、そしてジクロロメタン中シリカゲ
ルのクロマトグラフィーに付す。出発ｐ−メチルベンジ
ルアルコールをジクロロメタンで溶出し、そして生成物
をジクロロメタン中の１．０％メタノールで溶出する。

生成物を含有する溶出液を減圧下で濃縮し、そして放置
するど残留し、た油状物は固化する。固体分をトルエン
／ジエチルエーテルから再結晶すると５−オキソ−２−
ピロリジンプロパン酸ｐ−メチルはンジルエステル（ｍ
、ｐ、７１〜７２℃）が得らｎる。

実施例　Ｊ ５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸アミドの′！Ｉ
９へ エタノール１００　Ｍ／！中ジヒド０−　Ｉ　Ｈ−３，
５（２Ｈ，６Ｈ）−ジオキソピロリジジン７、ｏｆ（０
，５モル）の溶液ｆ　無水アンモニアで飽和し、そして
４８時間放１βする。この溶液を蒸発させ、そして残留
物全ｎ−ブタノールから２回再結晶したのちに５−オキ
ノー２−ピロリジンプロパン酸アミド（ｍ、ｐ、１７７
．５〜１７８℃）が得らｎる。

実施例 ５−オキソ−２−ビロリジンプロノぐン酸Ｎ−ベンジル
アミドの製造 エタノール５０ｍｅウジヒドロ−Ｉ　Ｈ−！１，５（２
）１．６Ｈ）ジオキソピロリジジン７、０　Ｐ　Ｃ０，
０５モル）の溶液ヲペンジルアミン５．４　ｒ　（０，
５モル）で処理する。この混合物音４８時間加熱し、そ
して減圧下で濃縮する。

残留物をクロロホルム中でシリカゲルのクロマトグラフ
ィーに伺し、ついでクロロホルム中の５％メタノールで
溶出する。減圧下で濃縮したのちに５−オキノー２−ピ
ロリジンプロパン酸Ｎ−ベンジルアミドはｍ、ｐ、１４
１：１〜１４２℃を有する。

実施例 ５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸Ｎ−Ｎ　／、Ｎ
／−ジイソゾロビルアミノエチルアミドの製造 エタノール５０ｍ１中ジヒドロ−Ｉ　Ｈ−３，５（２Ｈ
、６Ｈ）−ジオキソピロリジジン７．０ｒ（０，０５モ
ル）の俗ｉ５４”、（Ｎ　−Ｎ’、Ｎ’−ジイソゾロビ
ルアミノエチルアミド７．２ｆ（０，０５モル）で処理
する。

この混合物を２４時間遠流し、そして減圧下で濃縮する
。外：留を吻をメタノール中でシリカゲルのクロマトグ
ラフィーに付し、そして減圧Ｆて濃縮する。りν１留物
を哄水ジエチルエーテルに浴解し、炭末処理し、そして
ドライアイスの温度まで６却する。５−オキソ−２−ピ
ロリジンプロパン酸Ｎ　−Ｎ’、Ｎ’−ジイソゾロビル
アミノエチルアミドの結晶′（ｒ−Ｉ濾過により単離し
、そして真空乾燥器で乾燥したのちそ才しｉ、ｔｍ−ｐ
、６２〜６５℃を有する。

実施例　Ｍ ５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸Ｎ−（Ｌｌα−
メチルベンジルアミドの製造 ジヒドロ−Ｉ　Ｈ−３，５（２Ｈ，６）（）ジオキソピ
ロリジジン７、０　ｒ　（０，０５モル）およびＬ（α
）−メチルベンジルアミン８．４ｆ（０，０７モル）の
混合物ｆｔ１１０℃で１６時間、そして１６ＤＣで２４
時間加熱する。残留物を減圧下で加熱しそして冷却する
と固化し、そｎは１００〜１０７℃で融解する。残留物
全シリカゲルのクロマトグラフィーに付し、そしてメチ
レンクロリド中の５％メタノールで溶出すると５−オキ
ソ−２−ピロリジンプロパン酸Ｎ　−（Ｌｌα−メチル
ベンジルアミド 実施例　Ｎ ５−オキソ−２−ビロリジンゾロノξン（ｐＮ−（４−
ピリジニル）アミドの製造 ジヒドロ−Ｉ　Ｈ　−　５．５　（２Ｈ，６Ｈ）−ジオ
キソピロリジジン１．　５　ｆ　（　０．０１０８モル
）および４−アミツビリジン１．　１　４　ｆ　（０．
０１２モル）の混合物を１５０℃て２４時間加熱する。

残留物はｍ．ｐ．１８．０〜１８４℃全有する。残留物
音シリカゲルのクロマトグラフィーに付し溶出するため
にメチレンクロリド中の１０％メタノールを使用する。

アセトニトリルから再結晶したのちに結晶性５−オキソ
−２−ピロリジンプロパン酸Ｎ−（４−ピリジニル）ア
ミドはｍ．ｐ．　１８７〜１８８℃を有する。

実施例　０ ５−オキソ−２−ピロリジン−プロパン酸Ｎ−（２．６
−シメチルフエニル）アミドの製造ジヒドロ−Ｉ　Ｈ　
−　３．５　（２Ｈ，６Ｈ）ジオキソピロリジジン７、
　０　ｆ　（　０．０５モル）および２，６−シメチル
アニリン１３．３Ｆ（０、１１モル）の混合物を１４０
℃で７２時間加熱する。残留物を砕き、そして沸騰ジク
ロロメタンで抽出する。残留物をイソプロパツールおよ
びメタノール（１：１）の混合物から再結晶すると５−
オキソ−２−ピロリジンプロパン酸Ｎ　−　（　２．６
−シメチルフエニル）アミド（　ｍ．ｐ．２’０６〜２
０８℃）が得られる。

実施例　Ｐ ５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸Ｎ　−　４−（
３−＝ドロー１−オキシドピリジニル）アミドの製造 ジヒドロ−Ｉ　Ｈ　−　３．５　（２Ｈ，６Ｈ）ジオキ
ソピロリジジン７、　Ｏ　ｆ　（　０．　０　５モル）
および４−アミノ−５−ニトロ−ピリジン−１−オキシ
ド７、５２（　０．　０　５モル）　［　［Ｏｈｅｍ．
Ｐｈａｒｉｎ．Ｂｕｌｌ．ｊ　（Ｔｏｋｙｏ）第１２巻
第８６６〜８７２頁（１９６４年）　％Ｃｈｅｍ。

Ａｂｓｔｒ．第６１巻第１４６６１　ａ負（１９６４年
）におけると同様にして合成される〕の混合物を１６０
℃で１８時間加熱し、そして残留物をアセトニトリルか
ら再結晶すると結晶性の５−オキソ−２−ピロリジンプ
ロパンＨＮ−４−（５−二トロー１−オキシド−ピリジ
ニル）アミドが得らｒしる。

実施例　Ｑ ５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸４−（３−アミ
ンピリジニル）〕アミドの製造 エタノール２　０　０　ｍｌ中５−オキソ−２−ピロリ
ジンプロパン＃Ｎ−４−Ｃ５−二トロー１−オキシド−
ビリ／ニル）アミド１　４．３ｆＣ　Ｄ．　０　５モル
）の溶液ヲラネーニッケル触媒の存在下で水素を用いて
処理する。このγ見合物を濾過し、そして濃縮すると５
−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸４−（６−アミン
ピリジニル）アミドが得られる。

実施例　Ｒ ５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸Ｎ−ｒ＋−（４
−ニトロ−１−オキシドピリジニル）アミ　ドの製造 ジヒドロ−Ｉ　Ｈ−３，５（２Ｔ（，６Ｈ）ジオキソピ
ロリジジン７、０２（０，０５モル）および６−アミノ
−４−ニトロ−ピリジン−１−オキシドＺ３２（０，０
５モル）　［：　ｌ”Ｒｏｃｚｎｉ、ｋｉ　ｃｈｅｍ、
Ｊ　第３　ｓ巻筒７７７〜７８４貞（１９６４年）、［
ｏｈｅｍ、Ａｂｅｔｒ、Ｊ第６１巻第１０６５３ｃ貞（
１９６４年）におけると同様にして合成される〕の混合
物を１６０Ｕで１８時間加熱する　残留物をア七トニ）
　ＩＪルがら再結晶すると結晶性５−オキソ−２−ピロ
リジンプロパンＭＮ　−５−（４−ニトロ−１−オキシ
ド−ピリジニル）アミドが得らｎる。

実施例　Ｓ ５−オキソ−２−ピロリシンブロノぞンＩｆ３−（４−
アミノビリジニル）〕アミドの製造 −１−タ／　−ル２００　ｍｅ中５−オキソピロリジン
−２−プロパン酸Ｎ−５−Ｃ４−二トロー１−オキシド
ピリジニル）アミド１４．３Ｆ（０，０５モル）の溶ｉ
ｔラネーニッケル触媒の存在下で水素を用いて処理する
。この混合物を濾過し、そして汐縮すると５−オキソ−
２−ピロリジンプロパン酸ろ−（４−アミンピリジニル
）アミドが得ら才しる。

本発明をさらに上く理ｈイせしめるために以下Ｖｃ実施
例金あげてそｎぞ扛活性成分１．０．２．５．２５、ｂ
　ＯＱ　’ｃ　’Ｂ’　Ｗする錠剤、１．０，２．５．
２５．５０ｍｇヲ含有するカプセル剤、非経口的処方物
、直腸用坐剤処万物、懸濁物処方物、および再調製用シ
ロップ剤について説明する。

実施例　１ ５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸　　　１５０ｆ
乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　１１
２４タトウモロコシ殿粉　　　　　　　　　　　　　　
　６９ｙ′ヒドロキシヲロビ′ルセルロース　　　　　
　　　　３０ｒステアリン酸マグネシウム　　　　　　
　　７２エタノール／水（５０：　５０）　　　　　　
適縫５−オキソー２−ピロリジンプロパン酸、乳糖およ
びヒドロキシプロビルセルロースヲ混合し、そしてエタ
ノール／水（５０：５０　）’ｃ用いて造粒する。この
湿った顆粒ヲ自市にかけ、乾燥し、そして再び師にかけ
る。得ら几た乾燥顆粒をステアリン酸マグネシウムおよ
びトウモロコシ殿粉と混合し、そして１１／３２インチ
の標準的な凹型・ぞング°を使用してその混合物全圧縮
し２２５　ＰＡｇの錠斉ＩＩ　ｋ製造する。そ扛ぞ７１
５−オキソ−２−ビロリジンプロノξン酸２５．　Ｄ−
Ｍ’ｊ乞含有する錠剤約６０００錠が得ら几る。

実施例　２ ５−オキソ−２−ビ°ロリジンプロバ７１１！２　　　
　１ＪＭ乳　　　８Ｊ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１２４９　ｆトウモロコシ殿粉　　　　　　
　　　　３９ｖヒドロキシヲロビルセルロース　　　　
　　　　　３［］ｒステアリン酸マグネシウム　　　　
　　　　　　　　７２エタノール／水（５０：！５０）
　　　　　　　適度５−オギソー２−ピロリジンプロパ
ン敲、乳糖よ−よびヒドロキシプロピＡセルロースｆ６
：混合し、そしてエタノール／水（５０：　５０　）で
造粒する。この湿った４）１粒をｉ！ｉｉｉにかけ、乾
燥し、そして再びｔ、ｉｌｉにかける。・７↓）ら才ｔ
た卓乙燥顆才やをステアリン酸マグネシウムおよびトウ
モロコシ殿粉と温合し、そ゛しで１１／３２インチの４
）λ閏的な凹型バンチをイリｌ用してぞの混合物全圧縮
し、２２５ｍｇの錠剤を製造する。そ扛ぞ扛５−オキソ
ー２−ピロリジンノロパン（ｐ　２．５　ｔｒｙ　ｔ　
＠有する錠剤約６０００錠が倚らｎる。

実施例　３ 成　　　分　　　　　　　　　　　　　　　酸５−オキ
ソー２−ピロリジンプロパン酸６ｖ乳　　　糖　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１２６８Ｓ’トウモ
ロコシ殿粉　　　　　　　　　　６９２ヒドロキシプロ
ピルセルロース　　　　　　　　　　３（１ステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　７ｖエタノ
ール／水（５０：５０）　　　　　　　　適猜５−オキ
ソー２−ピロリジンプロパン酸、乳糖およびヒドロキシ
プロビルセルロースヲ混合し、そしてエタノール／水（
５０：５０　）を使用し、て造粒する。この湿った顆粒
を師にかけ、乾燥し、そして再び篩にかける。得られた
乾燥顆粒をステアリン酸マグネシウムおよびトウモロコ
シ殿粉と混合し、そして１１／３２インチの標準的な凹
型パンチ全使用してその混合物ケ圧縮し２２５■の錠剤
を製造する。そｎぞ′ｎ５−オキソー２−ピロリジンプ
ロパン酸１．０■を含有する錠剤約６０００錠が１４）
らｎる。

実施例　４ ５−オキソ−２−ビロリジンプロノξン酸　　　　３０
０Ｆ乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　９７４Ｆトウモロコン殿粉　　　　　　　　　　３
９１ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　
５　ｆＪ　Ｐステアリン酸マグネシウム　　　　　　　
　　　　　　７？エタノール／水（５）］：５０）　　
　　　　　　適　酸５−オキソー２−ピロリジンプロパ
ン酸、乳糖およυ、ヒト゛ロキシヲロビルセルロースを
混合し、ぞし１エタノール／水（５０：５０　）を用い
て造粒する。この湿った顆粒を面にかけ、乾燥し、そし
て再び篩にかける。得られた乾燥顆粒をステアリン酸マ
グネシウムおよびトウモロコシ殿粉と混合し、そして１
１／３２インチの標準的な凹型パンチ金使用してその混
合物を圧縮し２２５１４ｇの錠剤を製造する。それぞｆ
’Ｌ５−オキソ−２−ピロリジンプロパンｅ　５０．　
Ｑ　ｍｇを昔有する錠剤約６０００錠が得ら才する。

実施例　５ ５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸　　　　２５０
ｖ乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１７２３Ｆステアリン酸マグネシウム　　　　　　２７
１上記の混合物全混合し、そして漸４のｆｆ！質ゼラチ
ンカプセルを用いてそ扛ぞｎのカプセルにこの粉末混合
物２００　Ｑを充填する。そ第１ぞ１２５−オキソ−２
−ピロリジンプロパン７４＜　２５．０１ｇを含有する
約ｉｏ、ｏｏｏ個のカプセルが得ら扛る。

実施例　６ ５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸　　　　　２５
２乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１９４１１ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　
　　　　　２７１上記のａ合物を混合し、そしてＡ４の
硬質ゼラチンカプセルを用いてそれぞ扛のカプセルにこ
の粉末４ス合物２００ｍｇを充填する。そゴしぞ扛５−
オキソー２−ピロリジンプロパン酸２．５　Ｉｌｇを含
有するカプセル約１０．０００個が倚らｎる。

実施例　７ ５−オキソ−２−ビロリジンプロノξン酸　　　　　Ｉ
Ｃ１乳　　　楯　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１９６３Ｆステアリン酸マグネシウム　　　　　　
　　　　　　２７２上記の混合物全混合し、そして蔦４
の硬質ゼラチンカプセルを用いてそｉｔぞ扛のカプセル
にその粉末混合物２００　ｍｇ全充填する。そ７’Ｌぞ
ｇ５−オキソ−２−ピロリジンプロ・ξン酸１．　Ｏｍ
ｇを含有するカプセル約１０，０００個が得ら扛る。

実施例 ５−オキソ−２−ビロリジンヲロパン（ｆＲ５００１乳
　　　循　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
４７３５’ステアリンｒ１ｐマグネンウム　　　　　　
　　　　　　２７７上記の混合物全混合し、そして１１
５．４の硬質ゼラチンカプセルを用いてそれぞれのカプ
セルにその粉末混合物２０　Ｏｒｔｑを充填する。そ汎
ぞｎ５−オキソ−２−ピロリジンプロパンｔｙ　５０．
０叩全含有するカプセル約１０．０００１固が得ら扛る
。

以下に実施例をあけて２ｖの面腸用坐剤について本発明
をさらに説明する。坐剤は３０Ｑ〜５００　ｍｙの範囲
の活性成分を９准することができる。

実施例 ５−オキソ−２−ピロリジンプロパン［１６０Ｑワイテ
ヲソールＨ３’　５　（ＷｉｔｅｐｓｏＩＨ３５）　　
　１．９７　ｆワイテプソールＨ３５ｅ３８℃に加熱す
ることによりｔ４虫解し、５−オキソ−２−ピロリジン
プロパン酸を加え、充分に分散するまで混合し、そして
３３〜３４℃で型に入社る。

以下に実ｔｌ！１例をあげて懸濁処方物について本発明
をさらに説明する。懸濁物は５０１Ｒ９７５ｍｌ〜１り
／　５　ｒ４の活性成分を含有することができる、。

実施例　１０ ５−オキソ−２−ピロリジンプロパンｆｉ　　　　　１
０ｒサツカリンナトリウム　　　　　　　　０．５１ト
リヒドロキシステアｌＪｙ　　　　　　Ｏ，７！Ｍ’プ
ロピルパラベン　　　　　　　　　０．１７模造チエリ
ー香味　　　　　　　　　２．Ｉ７！ネオビーＭ−５（
Ｎｅｏｂｅｅ　Ｍ−５）　　　　全一４１００ｍ１．と
なす適量 ゾロビルパラベンをネオビーＭ−５の一部に溶解し、ト
リヒドロキシステアリンを加え、ソシて温度を５０〜６
０℃に保持しながらその混合物全３０分間均質にする。

この混合物を冷却し、そ（７て５−オキソ−２−ピロリ
ジンプロパン酸、ザツカリンナトリウムおよび模造チェ
リー香味を加える。ネオビーＭ−５を用いて上記の容計
となす。

以下に実施例をあげて再調製用シロップ剤についてさら
に本発明を説明する。シロップ剤は５０　ｎ’ｇ／　５
　ｍｌ！および５００　ｍ＆　／　１５　ｒｎｌ　’ｒ
：　ｇ　有−ｊることかできる。

実施例 ５−オキソ−２−ピロリジンプロパン［１０Ｆグラニユ
ー糖　　　　　　　　　　　６０ｒ水溶性人工薄荷香味
（アメリカン・フレーバ　　　０．４２−・エンド・フ
ラグランス社製→ 水　　　　　　　　　　　　　　　　　全縦１００　ｍ
ｌとなす量５−オキンー２−ピロリジンプロパン酸、グ
ラニユー糖ふ・まひ人工薄荷香味を乾燥状態で混合”丈
る。１００ｍ６の目盛りの付いた４オンスのびんにその
ｍ合物を入社る。調剤時に水を用いて上６１シの省１ｉ
となし、イし−Ｃ固体分が全部ンむ解するーまで振盪す
る。この混合物を冷蔵し、そして７日以内ＶＣ使用する
。

本）１５明を◇らによく理解せしめるために以下に実施
例をあけて、それぞｎ活性成分１．ｏ、２．５．２５、
ｓ　ｏ　ｔｒｇｆｆ：會ａする！　Ａｌｌ、１．０．２
，５．２５．５０ｍ９金宮イ了するカプセル剤、非経口
的処方物、直腸用坐剤処方物、＆　／Ｔｈ＋処方物およ
び再訴製用シロップ剤について峠、明する。

実施例　１２ 成　　　分　　　　　　　　　　　　　　量５−、ｔキ
ソー２−ビロリシンプロノ々ン酸ヘンシルエステル　１
５０ｆ乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１１２４ｒトウモロコシ殿粉　　　　　　　　
　　３９ｆヒドロキシプロピルセルロース　　　　３０
ｆステアリン酸マグネシウム　　　　　　７１エタノー
ル／水（５０：５０）　　　　　　　適矩５−オキソー
２−ピロリジンプロパン酸ベンジルエステル、乳糖およ
びヒドロキソプロピルセルロース全混合し、そしてエタ
ノール／水（５０：５０　）を用いて造粒する。この湿
った順粒全篩にかけ、乾燥し、そして再び篩にかける。

得られた乾燥顆粒をステアリン酸マグネシウムおよびト
ウモロコシ殿粉と混合し、そして１１／３２インチの標
準的な凹型パンチ全使用してその混合物を圧縮し２２５
　ｍｙの錠剤を製造する。それぞｎ　２５．　ＯＦｌｌ
ｌｌの５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸ベンジル
エステルを含有する錠剤約６０００錠が得らｎる。

実施例　１６ ベンジルエステル 乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１２４９９トウモロコシ殿粉　　　　　　　　　　６９
２ヒドロキシプロピルセルロース　　　　３（１ステア
リン離マグネシウム　　　　　　　７？エタノール／水
（５０：５０）　　　　　　　　適量５−オキソー２−
ピロリジンプロパン酸ベンジルエステル、乳糖およびヒ
ドロキソプロピルセルロースｋ　（’ｆｂ合し、イして
エタノール／水（５０：５０　）を用いて造粒する。こ
の湿った顆粒を帥にかけ、乾燥し、そして再び篩にかけ
る。

イがらｎた乾燥粕粒全ステアリン酸マグネシウムおよび
トウモロコシ殿粉と混合し、そして１１／３２インチの
標準的な凹型パンチを使用してその混合物を圧縮し、２
２５ｍｙの錠剤を製造する。それぞｎ５−オキソ−２−
ピロリジンプロパン酸ベンジルエステル２．５　Ｑ’を
含有する錠剤約６０００錠が得ら扛る。

実施例　１４ ベンジルエステル 乳　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　１２
６Ｅｌトウモロコシ殿粉　　　　　　　　６９２ヒドロ
キシプロピルセルロース　　３０？ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　７ｖエタノール／水（５０：　５［］
）　　　　　　］電電５−オキソー２−ピロリジンプロ
パン酸ベンジルエステル乳糖、およびヒドロキソプロピ
ルセルロースｋＵ合し、（−シてエタノール／水（５０
：５０）を用いて造粒する。この湿った顆粒を篩にかけ
、乾燥し、そして再び篩にかける。

得らｔした乾燥顆粒をステ７９７１便マグネシウムおよ
びトウモロコシ殿粉と混合し、ぞして１１／３２インチ
の標準的な凹型ノ々ンチを使用してその混合物全圧縮し
２２５　ｍｇの錠剤を製造する。そｆｉＬぞ１ｔ５−！
キン−２−ビロリジンプロノにン酸ベンジルエステル１
．　ＯＦｉ７　ｋ含有する錠剤約６０００錠が得ら才す
る。

実施例　１５ ベンジルエステル 乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９
７４ｖトウモロコシ殿粉　　　　　　　　　３９？ヒド
ロキシプロピルセルロース　　３０ＩＰステアリン酸マ
グネシウム　　　　　７ｖエタノール／水（５０：５０
）　　　　　　　適址５−オキソ−２−ピロリジンノロ
パン酸ベンジルエステル、乳塘およびヒドロキシプロピ
ルセルロースｆｉ合し、そしてエタノール／水（５０：
５０　）を用いて造粒する。この湿った顎粒全篩にかけ
、乾燥し、そして再び篩にかける。

得ら扛た乾燥顆粒全ステアリン１νマグネシウムおよび
トウモロコシ殿粉と混合し、ぞしてＩＮ／３２インチの
梯準的な凹型パンチを便用してその混合物全圧縮し２２
５　ｍ９の錠剤を製造する。そｎぞ扛５−オキソー２−
ピロリジンプロパン酸ベンジルエステル５０．０■を含
有する錠剤約６０００錠が得ら扛る。

実施例　１６ ベンジルエステル 乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１７２３９ステアリン酸マグネシウム　　　　　２７ｆ
−に記の混合物全混合し、そして／Ｆ６４の硬質ゼラチ
ンカプセルを使用して各カプセルにその粉末混合物２０
０ｍ９を充填する。それぞＡ５−オキソ−２−ピロリジ
ンプロパン酸ベンジルエステル２５．［１１１＋Ｉ？に
含有するカプセル約１０，０００個がｒ＃ら才する。

実施例 乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
９４８１？ステアリン酸マグネシウム　　　　　２７２
上記の混合物を混合し、そしてＡ４の硬質（ラチンカプ
セル全使用して各カプセルにその粉末混合物２００　ｍ
ｙを充填する。そｎぞＡ５−オキソ−２−ピロリジンプ
ロパン酸ベンジルエステル２．５　ｍＦＩ　ｋ含有する
カプセル約１０，０００　（［１（得られる。

実施例　１８ ベンジルエステル 乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
４７３Ｆステアリン酸マグネシウム　　　　　　２７１
上記の混合物全混合し、そしてＡ４の硬質セラヂンカプ
セルを使用して各カプセルにその粉末混合物２００　ｙ
＋ｇを充填する。そｎぞｔ″Ｌ５−オキソ−２−ピロリ
ジンプロパン酸ベンジルエステル５０．　ＯＱ　を含有
するカプセル約ｉｏ、ｏｏｏ個が得ら才する。

以下に実施例をあげて２ｖの直腸用坐剤について本発明
をさらに説明する。坐剤は３０１！９〜５００　Ｍ９の
活性成分を含有することができる。

実施例　１９ 成　　　分　　　　　　　　　　　　　酸ベンジルエス
テル ワイテプソールＨ３５１，９７Ｆ ワイテプソールＨ３５ｆ）　３８℃に加熱することによ
り融解し、５−オギンー２−ビロリジンフロノξン酸ベ
ンジルエステルを加え、充分に分散するまで混合し、ぞ
して３３〜３４℃で型に入才上る。

以下に実施例をあげて懸濁処方物について本発明をさら
に説明する。ｊ陣ｌ蜀物は５０　＃１ｇ／　５　ｍｌ〜
ｌ　？　７５　ｍｌの範囲内の活性成分を＠有すること
ができる。

実施例 成　　　分　　　　　　　　　　　　　　前ベンジルエ
ステル サッカリンナトリウム　　　　　　　０．５２トリヒド
ロキシステアリン　　　　　０．７５ｒプロピルパラベ
ン　　　　　　　　　０．１１模造チエリー香味　　　
　　　　　２ｍｌネオビーＭ−５ｉｏｎ］ｒａｅとなす
適量プロピルパラベンをネオビーＭ−５の一部に溶解し
、ぞして温度を５０〜６０℃に保持しながらその混合物
を３０分間均質にする。この混合物全冷却し、そして５
−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸ベンジルニスデル
、サッカリンナトリウムおよび模造チェリー香味金加え
り。ネオビーＭ−５を用いて上記の′／＋量となす。

以下に実施例をあけて再調制用シロップ剤について本発
明？さらに説明する。シロップ剤は５０ｆｆｉｇ１５−
および５００　＃＋９７１５　ｒｎｌ　ｆ含有すること
ができる。

実施例　２１ 成　　　分　　　　　　　　　　　　　　　隼グラニュ
ー枠　　　　　　　　　　　６０ｆ水　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１００ｍｅとな”Ｔ適量５−
オキソ−２−ピロリジンプロパン酸ベンジルニスデル、
グラニユー糖、および人工書荷香味を乾燥状肚で混合す
る。士の混合物を１００ｍ１の目盛りのｔｌいた４オン
スのびんに入才りる。

調剤時に水で上記の右−肘となし、そしてし」仕分が全
部沁゛預するまで振盪する。その混合物を冷蔵し、そし
て７日以内に使用する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）構造式 （ただし式中、Ｒは薬学的に許容しうる金属またはアミ
   ンの陽イオンとの塩を形成した場９゜。−アあ、ヵ１、
   。−ｏＨ２℃へ□。えや、又は水素、１〜６個の炭素原
   子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子含有するアル
   コキシ、ハロまたはトリフルオロメチルである）である
   か、３．４．５″！たけ６個の炭素原子を有する０−ア
   ルキルであるが、またはＮＲｊＲ２〔ただし式中、Ｒ１
   は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭
   素原子を有し、アミノ−アルキルアミノまたはジアルキ
   ルアミノ（ただしアルキルは１〜６個の炭素原子を含有
   する）、ヒドロキシまたは１〜６個の炭素原子を有する
   アルコキシ、メルカプトまたは１〜６個の炭素原子を有
   するアルキルメルカプトにより＠、換さｎたアルキル、
   または５員または６員のシクロアルキル、１〜４個の炭
   素原子を含むアルキルによジ置換された５員または６員
   のシクロアルキル、フェニルまたは１〜４個の炭素原子
   を含むアルキルにより１町換さｎたフェニルまたは窒素
   、酸累および硫黄から成る４個までの複素原子全含有す
   る５員または６員の複素環式基（そｇはアミノ、１〜４
   個の炭素原子を有するアルキルアミノまたＬジアルキル
   アミノによジ置換さ扛ていてもよい）であ勺、Ｒ２は水
   素または１〜６個の炭素原子ヲ有するアルキルであるか
   、またはＲ１およびＲ２はＮと一緒になって２，６−シ
   メチルピはリジニルを形成する〕である）を有する化合
   物。 ２）　　Ｒが薬学的に許容しうる金属またはアミンの陽
   イオンとの塩を形成した場合の〇−であるか、０−ＯＨ
   ２ΦＹ（ただし式中、Ｘは水素、１〜６個の炭素原子を
   有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキ
   シ、ハロまたはトリフルオロメチルである）であるか、
   または３．４．５　ｔたは６個の炭素原子ｆｆ：有する
   ０−アルキルであるか、またはＮＲ１Ｒ２［ただし式中
   、Ｒ２は水素または１〜６個の炭素原子含有するアルキ
   ルであり、そしてＲ１は１〜６個の炭素原子を有するア
   ルキル、または２〜６個の炭素原子ｔ−有し、アミノ、
   アルキルアミノまたはジアルキルアミノ（ただしアルキ
   ルは１〜６個の炭素原子を含有する）によジ置換された
   アルキル、２．６−シメチルフエニル、４−アミノ−６
   −ピリジニル、６−アミノ−４−ピリジニル、４−ピリ
   ジニルまたは５−テトラゾール−イルであるか、または
   ＲＩＲ２はＮと一緒になって２．６−シメチルピベリジ
   ニルを形成する〕である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ５）５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸ベンジルエ
   ステルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４）５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸のナトリウ
   ム塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５）５−オキソ−２−ピロリジンプロノぞン酸ｐ−クロ
   ロベンジルエステルである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ６）５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸ｐ−トリフ
   ルオロメチルベンジルエステルである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ７）５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸ｐ−メチル
   ベンジルエステルである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ８）５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸０−クロロ
   ベンジルエステルである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ９）５−オキソ−２−ビロリジンプロノξン酸ｍ−クロ
   ロベンジルエステルである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 １０）５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸Ｎ−ペン
   ジルアミドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１）５−オキソ−２−ビロリジンプロノξン酸Ｎ＋　
   ＨＩ、ＨＩ−ジイソプロピルアミンエチルアミドである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２）５−オキソ−２−ピロリジンプロパンｆ！ｉ！２
   Ｎ−（Ｌ）α−メチルベンジルアミドである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 １６）５−オキソ−２−ビロリジンプロノξンｆｉｌ　
   Ｎ−４−（ピリジニル）アミドである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 １４）５−オキソ−２−ピロリジンプロパン４５１Ｎ−
   （２，６−シメチルフエニルアミドである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 １５）５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸４−（６
   −アミノピリジニル）アミドである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 １６）５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸６−（４
   −アミノピリジニル）アミドである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 １７）薬学的に許容しうる担体と組合わせて構造式 Ｈ （ただし式中、Ｒ４は薬学的に許容しうる金属またはア
   ミンの陽イオンとの塩を形成した場合の０−であるか、
   ０−ＯＨ２＠　　（ただし式中、又は水素、１〜６個の
   炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有す
   るアルコキシ、ハロまたはトリフルオロメチルである）
   であるか、１〜６個の炭素原子を有する０−アルキルで
   あるか、またはＮＲ’ＩＲ２（ただし式中　Ｈｌ、は水
   素、１〜６個の炭素原子をＨするアルキル、または２〜
   ６個の炭素原子を有し、アミノ、アルキルアミノまたは
   ジアルキルアミノ（ただしアルキルは１〜６個の炭素原
   子含有する）、ヒドロキシまたは２〜６個の炭素原子を
   有するアルコキシ、メルカプトマタは２〜６個の炭素原
   子含有するアルキルメルカプトにより偽”換されたアル
   キル、５員または６員のシクロアルキル、１〜４個の炭
   素原子を有するアルキルによシ置換された５員または６
   員のシクロアルキル、フェニルまたは１〜４個の炭素原
   子を有するアルキルにより置換さｎたフェニル、または
   窒素、酸素および硫黄から成る４個までの複素原子を含
   有する５員または６員の複素環式基（千扛はアミン、１
   〜４個の炭素原子を有するアルキルアミノまたはジアル
   キルアミノにより置換されていてもよい）であシ、Ｒ２
   は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであ
   るか、またはＲ′１Ｒ２はＮと一緒になって２．６−シ
   メチルービペリジンを形成する〕である）を有する化合
   物の有効量を含有する薬学的組成物。 １８）哺乳動物において老衰を治療するためかまたは電
   気痙涜ショックにより引き起こさｎた健忘症を回復する
   にあた。！７特許請求の範囲第１７項記載の薬学的組成
   物をその哺乳動物に投与することから成る方法。 １９）式 の化合物全史なくともほぼ等モル騎の式ＲＯＨ・のアル
   コールまたは式Ｈ２ＮＲＩＲ２のアミンで処理し、そｉ
   −て所望により得られたエステルまたはアミドを既知の
   方法にょシ薬学的に許容しつる金属またはアミン陽イオ
   ンの塩に変換することから成る特許請求の範囲第１項記
   載の化合物の製造法。