CZ299312B6 - Zpusob výroby nehygroskopických solí L(-)-karnitinu - Google Patents
Zpusob výroby nehygroskopických solí L(-)-karnitinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299312B6 CZ299312B6 CZ20013376A CZ20013376A CZ299312B6 CZ 299312 B6 CZ299312 B6 CZ 299312B6 CZ 20013376 A CZ20013376 A CZ 20013376A CZ 20013376 A CZ20013376 A CZ 20013376A CZ 299312 B6 CZ299312 B6 CZ 299312B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carnitine
- mass
- granulate
- powder
- weight
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Zpusob výroby nehygroskopických solí L(-)-karnitinu, ve kterém charakteristický krok zahrnuje zahrátí smesi, zahrnující vnitrní sul L(-)-karnitinu a kyselinu fumarovou nebo vinnou.
Description
Předložený vynález se vztahuje ke způsobu výroby nehygroskopických solí L(-)-kamitinu. Přesněji řečeno se předložený vynález týká zlepšeného způsobu výroby kyselého fumarátu L(-)-karnitinu (1:1) a L(+)-vinanu L(-)-kamitinu (2:1), a to „vlhkým tavením“, jak bude dále vymezeno.
Dosavadní stav techniky
Vysoká hygroskopičnost vnitřní soli L(-)-kamitinu je známou příčinou obtíží při zpracování a skladování jak surovin, tak i hotových výrobků. Tak například, aby nedošlo ke styku se vzduchem, je třeba balit tablety vnitřní soli L(-)-kamitinu do blistrů, neboť jinak by podlehly i za normálních podmínek vlhkosti změnám, nadouvaly by se, měkly a lepily se. Pevné směsi pro ústní podání mají však při aplikaci přednost, a to zvláště pro snadnost užívání a dodržování optimálního dávkování.
Dosud se problém hygroskopicity vnitřní soli L(-)-kamitinu řešil přeměnou na soli farmakologicky přijatelných kyselin, za předpokladu, že tyto soli vykazují shodnou léčebnou a nutriční hodnotu a nemají nežádoucí vedlejší nebo toxické účinky.
V současné době existují rozsáhlé literární údaje a zvláště patenty o způsobu výroby stálých, nehygroskopických solích L(-)-kamitinu.
Patent US 4 602 039 (Sigma Tau) popisuje kyselý fumarát L(-)-kamitinu (1:1) jako nehygroskopickou, farmakologicky přijatelnou sůl L(-)-kamitinu. EP 0 434 088 (Lonza) se zabývá použitím vinanu L(-)-kamitinu (2:1), jehož příprava a fyzikálně chemické údaje byly popsány D. Můllerem a E. Strackem v časopise Hoppe Seyleťs Z. Physiol. Chem. 353, 618-622, duben 1972, pro přípravu pevných forem, vhodných pro perorální podání, jako jsou tablety, kapsle, prášek nebo granulát. Uvedené soli jsou stálé v prostředí přibližně 60% relativní vlhkosti.
Tradiční způsoby průmyslové výroby obou výše uvedených solí (jediných, které byly dosud vyvinuty a uvedeny na trh), vykazují pozoruhodné nedostatky, neboť vyžadují použití velkých objemů vody nebo vodné alkoholických roztoků, ve kterých se L(-)-kamitin a vhodná kyselina rozpouštějí k vytvoření sole, a dále organických rozpouštědel (jako je methanol, ethanol a izobutanol) pro následnou krystalizací. Tak např. podle výše uvedeného patentu EP 0 434 088 se vnitřní sůl L(-)-kamitinu přidá k vroucímu roztoku kyseliny L(+)-vinné v 90% vodném ethanolu. Je tak nezbytné koncentrovat velké objemy roztoku, obsahujícího požadovaný L(-)-kamitin, při teplotě 50 až 60 °C a za sníženého tlaku (přibližně 26 664 Pa, 200 torr), aby došlo ke krystalizací, a to za pozoruhodného plýtvání energií a bez dosažení kvantitativního výtěžku.
Aby bylo možné podstatně snížit uvedené plýtvání energií a vyhnout se použití organických rozpouštědel, uvádí WO 98/38157 postup, při kterém se za teploty místnosti smísí vnitřní sůl L(-)kamitinu s minimálním množstvím vody, potřebným k získání kaše s polotekutou až pastovou povahou, která se za teploty místnosti smísí s ekvimolámím množstvím kyseliny fumarové nebo s polovinou ekvimolekulámího množství kyseliny L(+)-vinné, vztaženo na vnitřní sůl L(-)-karnitinu (v případě L(-)-kamitinu a fumarátu je molární poměr L(-)-kamitin/fumarát 1:1, zatímco u vinanu L(-)-kamitinu je molární poměr L(-)-kamitin/vinan 2:1). Výše uvedená pastovitá směs (obsahující 10 až 30 % hmotnostních vody) se při teplotě okolí míchá za vzniku pevné hmoty, kterou tvoří se 100% výtěžkem žádaná sůl; ta se následně drtí na požadovanou velikost částic.
To, že hmota není hygroskopická a má vyhovující distribuci velikosti částic ještě nepostačuje ktomu, aby bylo za použití standardního zařízení dosaženo vynikající zpracovatelnosti na
- I CZ 299312 B6 výsledný farmaceutický přípravek. Výše uvedené postupy totiž neposkytují vždy reprodukovatelné, stálé a optimální hodnoty hustoty výrobků. Je známo, že nevhodně nízká hodnota hustoty (např. pro kyselý fumarát L(-)-kamitinu je setřesená hodnota hustoty pod 0,7 g/ml) poskytuje příliš lehkou a vločkovitou hmotu, která je příčinou závažných potíží ve zpracování. Průměrná hustota není pro granulované nebo práškové hmoty spolehlivou hodnotou, neboť i nepozorovatelné změny ve zkoumaném vzorku mohou poskytnout značně odlišné hodnoty průměrné hustoty. Pro vyjádření hustoty uvedených hmot se upřednostňuje setřesená hustota, což je hraniční hustota, která se získá setřesením hmoty tak, že se odměřený válec, obsahující granulát nebo prášek podrobí nárazům, způsobeným zdvižením válce do stanovené výšky a ponecháním padat stanoveným počtem pádů.
Setřesená hustota se obvykle stanovuje způsobem, popsaným v US lékopisu, (US Pharmacopoeia, National Formulary Supplement, USP 23, NF 18, November 15, 1997, str. 3976-3977. Uvedený způsob je zde začleněn jako odkaz.
Hmota se prosívá přes síto o velikosti ok 1 mm (18 mesh), aby se rozbily případné aglomeráty, vzniklé v průběhu skladování. Přibližně 100 g (M) zkoumané hmoty se nasype bez setřesení do odměmého válce o obsahu 250 ml.
Za použití vhodného zařízení se válec zdvihne a spouští vlastní hmotnosti z výšky 14 + 2 mm s frekvencí 300krát za minutu. Objem hmoty se stanoví po 500 pádech. Po druhé sérii 750 pádů se objem hmoty opět změří a tato hodnota se považuje za konečný objem (Vf), pokud se od poprvé změřeného objemu neliší o více než 2 %. Pokud je odlišnost větší, provede se jedna nebo více dalších sérií 1250 pádů, až se konečný objem neliší od předcházejícího o více než 2%. Setřesený objem v g/ml se vyjadřuje vzorcem M/Vf.
Zatím co známé způsoby výroby neposkytují granuláty nebo prášky výše uvedených solí L(-) -kamitinu, zvláště kyselého fumarátu L(-)-kamitinu s reprodukovatelnými hodnotami setřeseného objemu a vhodné pro uspokojivé zpracování na standardním zařízení, způsob výroby podle předloženého vynálezu tohoto cíle dosahuje a překonává i další nedostatky, jak bude dále podrobně uvedeno.
Podstata vynálezu
Způsob výroby stálé, nehygroskopické soli L(-)-kamitinu, zvolené ze skupiny, sestávající z kyselého fumarátu L(-)-kamitinu (1:1) a L(+)-vinanu L(-)-kamitinu (2:1), podle předloženého vynálezu, zahrnuje tyto kroky:
(a) při teplotě okolí a v libovolném pořadí se smísí (1) vnitřní sůl L(-)-kamitinu, (2) kyselina fumarová v ekvimolámím poměru nebo kyselina L(+)-vinná v polovičním ekvimolámím poměru, vztaženým na vnitřní sůl L(-)-kamitinu, (3) 5 až 9 %, s výhodou 6 až 8 % hmotnostních vody, vztažených na hmotnost směsi (l)+(2)+(3);
(b) uvedená směs se zahřeje za míchání na teplotu 100 až 120 °C k získání bezbarvé, průhledné roztavené hmoty;
(c) roztavená hmota se ochladí do úplného ztuhnutí;
(d) ztuhlá hmota se rozdrtí k získání granulátu nebo prášku o požadované velikosti částic.
V kroku (a) nemůže být voda v množství pouze 5 až 9 %, s výhodou 6 až 8 % hmotnostních, vztažených na hmotnost směsi (1)+(2)+(3), považována ani za „minimální množství vody, potřebné k získání směsi s polotekutou/pastovitou povahou“ vnitřní soli L(-)-kamitinu a kyseliny fumarové nebo L(+)-vinné, jak je uvedeno ve výše zmíněném WO 98/38157 (vždyť směs
-2 CZ 299312 Β6 v kroku (a) není v takové podobě) a tím méně za rozpouštědlo pro uvedené složky. Ve způsobu výroby podle předloženého vynálezu voda spíše působí jako pomocná látka pro následující krok (b) - tavení, které díky přítomnosti vody probíhá při nižší teplotě (100 až 120 °C), než je teplota tání obou složek i výsledné soli. Způsob výroby podle předloženého vynálezu lze proto definovat jako „vlhké tavení“ s tím, že se bere v potaz i tuhnutí kapalné (roztavené) hmoty v kroku (c), kdy ztuhne na sklovitou hmotu, kdy v první periodě tuhnutí lze zjistit řadu krystalizačních oček.
V kroku (c) znamená „ochlazení“ jednoduše postup, vedoucí ke zchlazení kapalné hmoty, například nalitím na chladný povrch (i při teplotě místnosti) a podporu (a tím urychlení) chlazení prouděním vzduchu nebo přenesením kapalné hmoty do nádoby s chladicím pláštěm, jak je pracovníkům v oboru dobře známo.
„Úplné ztuhnutí“ může být přímým důsledkem výše uvedeného ochlazení (podpořeného nebo urychleného), nebo může být indukováno (a pak ve srovnání s jednoduchým chladicím postupem dále urychleno) přidáním krystalizačního očka ke kapalné hmotě. Přidává se s výhodou 1 až 2 % hmotnostní jemného prášku kyselého fumarátu L(-)-kamitinu (1:1) nebo L(+)-vinanu L(-) -kamitinu (2:1). Přidání se s výhodou provede, když má chladnoucí hmota teplotu asi 60 až 90 °C. Podle toho, kteiý z uvedených způsobů se použije, může se doba tuhnutí pohybovat od přibližně 60 minut (bez přidání krystalizačního očka) do přibližně 1 až 5 minut.
Krok (d), drcení, lze provádět v jednom kroku nebo jako dva následné kroky (d.l) a (d.2): v kroku (d.l) první hrubé drcení podporuje sušení ztuhlé hmoty (ke kterému velmi rychle dochází vystavením výsledného granulátu vakuu při teplotě 50 až 60 °C); v kroku (d.2) pokračuje drcení hmoty do dosažení požadovaného rozměru částic.
Způsob výroby podle postupů, známých v oboru, by za žádných okolností nemohl poskytnout granuláty nebo prášky kyselého fumarátu L(-)-kamitinu s hodnotou setřesené hustoty nejméně 0,8 g/ml; předložený vynález pojednává proto o takových granulátech a prášcích jako o nových výrobcích. Jejich setřesená hustota je s výhodou 0,82 až 0,86 g/ml. Tyto hodnoty setřesené hustoty, které jsou vždy reprodukovatelně, jsou-li získány způsobem výroby podle předloženého vynálezu, jsou pro vynikající zpracovatelnost příslušných granulí a prášků optimální.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava kyselého fumarátu L(-)-kamitinu
Směs vnitřní soli L(-)-kamitinu (28,98 g; 0,18 mol), jemně práškované fumarové kyseliny (99 %) (21,15 g; 0,18 mol), a 4,30 ml vody (obsah vody ve směsi je přibližně 7,9 %) se za míchání rychle ohřála na 110 až 120 °C v baňce, až vznikla během 1 až 2 minut kapalná, průhledná hmota. Po ukončení zahřívání se kapalina míchala dalších 30 vteřin a pak se nalila na studenou plochu (při teplotě místnosti).
Během několika málo minut kapalina ztuhla na sklovitou hmotu, ve které se v krátké době objevila krystalizační centra. Hmota se ponechala stát 40 až 50 minut do úplného ztuhnutí jako neprůhledná bílá hmota, kterou bylo možno okamžitě drtit.
Rozdrcená hmota se sušila v sušárně při 50 až 60 °C pod vakuem. Sušení proběhlo rychle, vzhledem k teplotě reakce vzniku soli, která poskytuje produkt, jenž obsahuje již po drcení velmi malý obsah vody. Výtěžek byl kvantitativní.
Žádaná látka se dále drtila na příslušnou velikost částic a poskytla sypký, nehygroskopický granulát, který se časem neměnil, neslepoval a/nebo neagregoval.
-3 CZ 299312 B6
Setřesená hustota granulátu (stanovená výše uvedeným postupem podle US lékopisu) byla 0,84 g/ml.
Příklad 2
Příprava kyselého fumarátu L(-)-kamitinu (v přítomnosti krystalizačního očka)
Postup podle příkladu 1 se opakoval s tím rozdílem, že po skončeném zahřívání byla kapalná hmota ponechána chladnout při 80 °C a za míchání bylo přidáno 50 mg pevného, jemně práškovaného kyselého fumarátu L(-)-kamitinu. Kapalina ztuhla během 1 až 2 minut na krystalickou hmotu, kterou bylo možné okamžitě drtit (doba tuhnutí se zkrátila o přibližně 90 % ve srovnání s příkladem 1). Dále následoval postup, popsaný v příkladu 1. Výtěžek byl kvantitativní. Fyzikálně chemické údaje získané sloučeniny byly shodné s těmi, které byly získány v přípravě podle pokusu 1.
Příklad 3
Příprava vinanu L(-)-kamitinu
Postup podle příkladu 1 byl opakován se směsí 32,2 g (0,2 mol) vnitřní soli L(-)-kamitinu, 15,0 g (0,1 mol) kyseliny L(+)-vinné a 4,0 ml vody (obsah vody ve směsi : 7,8 %). Jediný rozdíl spočíval vtom, že kapalná hmota nebyla úplně průhledná, jako v příkladu 1. Výtěžek byl kvantitativní. Setřesená hustota granulátu byla 0,83 g/ml.
Způsob výroby podle předloženého vynálezu má ve srovnání s dosavadními známými způsoby významné výhody.
Konkrétněji jsou výhody oproti způsobům, založeným na tvorbě soli v roztoku a následné krystalizaci, následující:
(a) nepoužívají se organická rozpouštědla, takže jsou významně sníženy výrobní náklady, odpadá znečištění životního prostředí, recyklace a problémy požáru a výbuchu;
(b) výtěžky jsou v podstatě kvantitativní;
(c) drcení poskytuje požadovanou velikost částic konečného výrobku; a (d) výrobní prostor lze při stejném množství výrobku zmenšit.
Výhody proti způsobu výroby, popsaném ve WO 98/38157 jsou následující:
(e) použití běžného zařízení, jako je, pro zahřívací krok (b), běžný reaktor, vybavený míchadlem a zahřívacím pláštěm;
(f) dokonalé promísení reakčních složek v krátkém čase;
(g) práce s velkými množstvími v jedné vsádce;
(h) kratší krok sušení, vzhledem k nízkému obsahu vody ve výchozí směsi;
(i) možnost provést ztuhnutí v jakékoliv nádobě; a (j) možnost měnit dobu tuhnutí podle potřeby.
Jednou z nejvýznamnějších výhod, poskytovaných způsobem výroby podle předloženého vynálezu je však, ve srovnání s jakýmkoliv známým způsobem výroby, schopnost vyrobit přesně reprodukovatelným způsobem granuláty nebo prášky uvedených solí L(-)-kamitinu se setřesenou hustotou nejméně 0,8 g/ml. Spolu s pružnou distribucí velikostí částic to umožňuje překonat jakékoliv výrobní problémy s těmito látkami na standardním zařízení, jako jsou běžné tabletovačky apod.
-4CZ 299312 B6
Tento závěr je zvláště důležitý pro kyselý fumarát L(-)-kamitinu (1:1), který, připraven běžnými způsoby výroby, má nevhodnou setřesenou hustotu, v závislosti na výrobní šarži v rozmezí od 0,4 do 0,6 g/ml, a nestejnoměrnou distribuci částic, což způsobuje vážné a dokonce nepřekonatelné problémy ve zpracování a tím v přeměně na výsledný výrobek.
Claims (6)
1. Způsob výroby stálé, nehygroskopické soli L(-)-kamítinu, zvolené ze skupiny, sestávající z kyselého fumarátu L(-)-kamitinu (1:1) a L(+)-vinanu L(-)-kamitinu (2:1), vyznačující se tí m, že zahrnuje kroky, v nichž se:
a) mísí při teplotě okolí v libovolném pořadí (1) vnitřní sůl L(-)-kamitinu;
2. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku (c) se k chladnoucí hmotě přidá 1 až 2 % hmotnostní, vztažená na hmotnost této hmoty, krystalizačního očka, sestávajícího z jemného prášku kyselého fumarátu L(-)-kamitinu nebo L(+)-vinanu L(—)— karnitinu.
(2) fumarová kyselina nebo L(+)-vinná kyselina v molámím, resp. polovičním molámím množství, vztaženém na vnitřní sůl L(-)-karnitinu;
3. Způsob výroby podle nároku 2, vyznačující se tím, že přidání krystalizačního očka se provede, když má chladnoucí hmota teplotu 60 až 90 °C.
(3) 5 až 9 %, s výhodou 6 až 8 % hmotnostních vody, vztažených na hmotnost směsi (1) + (2) + (3);
b) za míchání uvedená směs zahřeje na teplotu 100 až 120 °C za účelem získání v podstatě bezbarvé, průhledné taveniny;
(c) tavenina ochladí do úplného ztuhnutí;
(d) ztuhlá hmota drtí tak, aby se získal granulát nebo prášek o požadované velikosti částic.
4. Způsob výroby podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že krok drcení (d) se skládá z:
(d.l) prvního hrubého drcení, popřípadě ve vakuu a při 50 až 60 °C, aby se urychlilo sušení ztuhlé hmoty a (d.2) dalšího drcení usušeného produktu k získání granulátu nebo prášku o požadované velikosti částic.
5. Granulát nebo prášek, vyznačující se tím, že obsahuje kyselý fumarát L(-)kamitinu (1:1), jehož setřesená hustota je nejméně 0,8 g/ml.
6. Granulát nebo prášek podle nároku 5, vyznačující se tím, že jeho setřesená hustota je 0,82 až 0,86 g/ml.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT1999MI000551A IT1312018B1 (it) | 1999-03-19 | 1999-03-19 | Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20013376A3 CZ20013376A3 (cs) | 2002-02-13 |
CZ299312B6 true CZ299312B6 (cs) | 2008-06-18 |
Family
ID=11382333
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20013376A CZ299312B6 (cs) | 1999-03-19 | 2000-03-16 | Zpusob výroby nehygroskopických solí L(-)-karnitinu |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6372940B1 (cs) |
EP (1) | EP1163207B1 (cs) |
JP (1) | JP2002540094A (cs) |
KR (1) | KR100664560B1 (cs) |
CN (1) | CN1147462C (cs) |
AR (1) | AR023101A1 (cs) |
AT (1) | ATE247627T1 (cs) |
AU (1) | AU4105800A (cs) |
CA (1) | CA2359106A1 (cs) |
CZ (1) | CZ299312B6 (cs) |
DE (1) | DE60004649T2 (cs) |
DK (1) | DK1163207T3 (cs) |
ES (1) | ES2204555T3 (cs) |
HK (1) | HK1042468A1 (cs) |
HU (1) | HUP0200402A3 (cs) |
IT (1) | IT1312018B1 (cs) |
NZ (1) | NZ512640A (cs) |
PL (1) | PL199614B1 (cs) |
PT (1) | PT1163207E (cs) |
SI (1) | SI1163207T1 (cs) |
SK (1) | SK13312001A3 (cs) |
WO (1) | WO2000056701A1 (cs) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2631569B1 (fr) * | 1988-05-20 | 1990-07-27 | Renault Automation | Detecteur de proximite magnetique destine notamment a la decoupe laser |
ITRM20010030A1 (it) * | 2001-01-23 | 2002-07-23 | Aldo Fassi | Sali di carnitine utili come integratori dietetici/nutrizionali o come farmaci, composizioni che li contengono e procedimenti per la loro pr |
EP1953162B9 (de) * | 2001-02-24 | 2012-10-31 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
EA030606B1 (ru) | 2006-05-04 | 2018-08-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы |
CN101209975B (zh) * | 2006-12-29 | 2010-12-01 | 沈阳科硕营养科技有限公司 | 左旋肉碱富马酸钙及其制备方法与用途 |
EP3542801A1 (en) * | 2007-08-17 | 2019-09-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Purin derivatives for use in the treatment of fap-related diseases |
PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
PE20110297A1 (es) * | 2008-08-15 | 2011-05-26 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibidores de dpp-4 para la cicatrizacion de heridas |
KR20110067096A (ko) | 2008-09-10 | 2011-06-21 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법 |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
JP2012512848A (ja) | 2008-12-23 | 2012-06-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 有機化合物の塩の形態 |
AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
BR112012012641A2 (pt) | 2009-11-27 | 2020-08-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | TRATAMENTO DE PACIENTES DIABÉTICOS GENOTIPADOS COM INIBIDORES DE DPP-lVTAL COMO LINAGLIPTINA |
WO2011138421A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
EP3366304B1 (en) | 2010-06-24 | 2020-05-13 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Diabetes therapy |
EP2425834A1 (en) * | 2010-09-06 | 2012-03-07 | Lonza Ltd. | Process for the production of l-carnitine tartrate |
JP2012092036A (ja) * | 2010-10-26 | 2012-05-17 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | カルニチンの塩の製造方法 |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
WO2013010964A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
WO2013171167A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
US20140316156A1 (en) * | 2013-04-18 | 2014-10-23 | Deborah Warner | Method of producing therapeutic agent |
ES2950384T3 (es) | 2014-02-28 | 2023-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Uso médico de un inhibidor de DPP-4 |
EP3468562A1 (en) | 2016-06-10 | 2019-04-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combinations of linagliptin and metformin |
CN106748845B (zh) * | 2016-12-23 | 2018-11-20 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种左旋肉碱盐微粉的制备方法 |
KR20190017310A (ko) | 2017-08-10 | 2019-02-20 | 주식회사 셀트리온화학연구소 | 약제학적 성질이 개선된 l-카르니틴 화합물의 염, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약학 조성물 |
JP6964876B2 (ja) * | 2017-11-27 | 2021-11-10 | 株式会社古川リサーチオフィス | オロット酸−カルニチン混合体粉体又はフマル酸−カルニチン混合体粉体の製造方法 |
CN108383741A (zh) * | 2018-03-16 | 2018-08-10 | 开原亨泰化工有限公司 | 一种制备左旋肉碱成盐的新方法 |
CN109096129B (zh) * | 2018-09-30 | 2021-04-27 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种左旋肉碱酒石酸盐的制备方法 |
CN109535022B (zh) * | 2018-11-12 | 2022-03-01 | 天津大学 | 一种提高左旋肉碱富马酸盐流动性的制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4602039A (en) * | 1983-12-28 | 1986-07-22 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Salts of-carnitine and alkanoyl L-carnitines and process for preparing same |
US5073376A (en) * | 1989-12-22 | 1991-12-17 | Lonza Ltd. | Preparations containing l-carnitine |
WO1998038157A1 (en) * | 1997-02-25 | 1998-09-03 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Process for the preparation of stable, non-hygroscopic salts of l(-)carnitine and alkanoyl l(-)carnitines |
CZ290902B6 (cs) * | 1996-05-31 | 2002-11-13 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S. P. A. | Soli derivátů karnitinu |
-
1999
- 1999-03-19 IT IT1999MI000551A patent/IT1312018B1/it active
-
2000
- 2000-03-16 ES ES00920506T patent/ES2204555T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-16 CA CA002359106A patent/CA2359106A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-16 WO PCT/EP2000/002344 patent/WO2000056701A1/en active IP Right Grant
- 2000-03-16 US US09/868,980 patent/US6372940B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-16 AT AT00920506T patent/ATE247627T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-16 JP JP2000606564A patent/JP2002540094A/ja not_active Ceased
- 2000-03-16 CZ CZ20013376A patent/CZ299312B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-16 SI SI200030176T patent/SI1163207T1/xx unknown
- 2000-03-16 NZ NZ512640A patent/NZ512640A/xx unknown
- 2000-03-16 KR KR1020017010602A patent/KR100664560B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-16 SK SK1331-2001A patent/SK13312001A3/sk unknown
- 2000-03-16 CN CNB008034001A patent/CN1147462C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-16 AU AU41058/00A patent/AU4105800A/en not_active Abandoned
- 2000-03-16 DE DE60004649T patent/DE60004649T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-16 EP EP00920506A patent/EP1163207B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-16 PT PT00920506T patent/PT1163207E/pt unknown
- 2000-03-16 PL PL349894A patent/PL199614B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-03-16 DK DK00920506T patent/DK1163207T3/da active
- 2000-03-16 HU HU0200402A patent/HUP0200402A3/hu unknown
- 2000-03-17 AR ARP000101222A patent/AR023101A1/es unknown
-
2002
- 2002-05-31 HK HK02104080.1A patent/HK1042468A1/zh unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4602039A (en) * | 1983-12-28 | 1986-07-22 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Salts of-carnitine and alkanoyl L-carnitines and process for preparing same |
US5073376A (en) * | 1989-12-22 | 1991-12-17 | Lonza Ltd. | Preparations containing l-carnitine |
CZ290902B6 (cs) * | 1996-05-31 | 2002-11-13 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S. P. A. | Soli derivátů karnitinu |
WO1998038157A1 (en) * | 1997-02-25 | 1998-09-03 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Process for the preparation of stable, non-hygroscopic salts of l(-)carnitine and alkanoyl l(-)carnitines |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1147462C (zh) | 2004-04-28 |
HUP0200402A3 (en) | 2002-11-28 |
NZ512640A (en) | 2003-03-28 |
HK1042468A1 (zh) | 2002-08-16 |
DE60004649T2 (de) | 2004-03-18 |
HUP0200402A2 (hu) | 2002-05-29 |
CN1339023A (zh) | 2002-03-06 |
KR100664560B1 (ko) | 2007-01-03 |
ATE247627T1 (de) | 2003-09-15 |
EP1163207A1 (en) | 2001-12-19 |
US6372940B1 (en) | 2002-04-16 |
KR20010102288A (ko) | 2001-11-15 |
EP1163207B1 (en) | 2003-08-20 |
ES2204555T3 (es) | 2004-05-01 |
CA2359106A1 (en) | 2000-09-28 |
AU4105800A (en) | 2000-10-09 |
CZ20013376A3 (cs) | 2002-02-13 |
DE60004649D1 (de) | 2003-09-25 |
AR023101A1 (es) | 2002-09-04 |
SK13312001A3 (sk) | 2002-05-09 |
WO2000056701A1 (en) | 2000-09-28 |
ITMI990551A1 (it) | 2000-09-19 |
JP2002540094A (ja) | 2002-11-26 |
SI1163207T1 (en) | 2003-12-31 |
IT1312018B1 (it) | 2002-04-04 |
PL199614B1 (pl) | 2008-10-31 |
PT1163207E (pt) | 2003-12-31 |
PL349894A1 (en) | 2002-09-23 |
DK1163207T3 (da) | 2003-12-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ299312B6 (cs) | Zpusob výroby nehygroskopických solí L(-)-karnitinu | |
MXPA01008161A (es) | Formas cristalinas polimorficas de celecoxib. | |
FI112030B (fi) | Menetelmä S(+)-ibuprofeeni-partikkeleiden valmistamiseksi | |
KR20010043408A (ko) | 활성 성분인 가티플록사신, 또는 약제학적으로 적합한이의 염 또는 이의 수화물을 재현 가능하게 방출시키는경구용 의약 제제 | |
CA2353693C (en) | Pharmaceutical composition containing citalopram | |
CN105412026A (zh) | 盐酸阿考替胺片及其制备方法 | |
JPH08502505A (ja) | オルトリン酸二水素チリジン、その製造方法及びそれを含む薬剤 | |
MXPA06006731A (es) | Forma polimorfica de dexcetoprofeno trometamol, su preparacion y composiciones que lo contienen. | |
EP1880992A1 (en) | Stable modifications of tegaserod hydrogen maleate | |
EP1654195A2 (fr) | Granules de phosphates de calcium de type hydroxyapatite et leur procede de preparation et leurs applications | |
CZ286132B6 (cs) | Způsob přípravy klodronátového přípravku | |
KR20010042552A (ko) | 파록세틴 말레에이트 | |
CN104606145B (zh) | 布洛芬颗粒及其制备方法 | |
RU2183119C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая спазмолитической активностью, способ ее получения | |
US20030109577A1 (en) | Pharmaceutical composition containing citalopram | |
CN102372673B (zh) | 布南色林结晶及其制备方法 | |
PL190098B1 (pl) | Mikrocząsteczkowa postać chlorowodorku 1-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny oraz kompozycja zawierająca tę postać | |
JPH0237915B2 (cs) | ||
MXPA00009884A (en) | Paroxetine maleate | |
CZ20003722A3 (cs) | Maleat paroxetinu |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110316 |