CZ286132B6 - Způsob přípravy klodronátového přípravku - Google Patents
Způsob přípravy klodronátového přípravku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286132B6 CZ286132B6 CZ19961327A CZ132796A CZ286132B6 CZ 286132 B6 CZ286132 B6 CZ 286132B6 CZ 19961327 A CZ19961327 A CZ 19961327A CZ 132796 A CZ132796 A CZ 132796A CZ 286132 B6 CZ286132 B6 CZ 286132B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- disodium clodronate
- clodronate
- tetrahydrate
- disodium
- Prior art date
Links
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 44
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- XWHPUCFOTRBMGS-UHFFFAOYSA-L disodium clodronate tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(Cl)(Cl)P(O)([O-])=O XWHPUCFOTRBMGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 47
- HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L clodronic acid disodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(Cl)(Cl)P(O)([O-])=O HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 26
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 9
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 6
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 5
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 claims description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 20
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 8
- 238000000465 moulding Methods 0.000 abstract 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 9
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 4
- -1 clodronic acid disodium salt Chemical class 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- MBJMCOJMDMARNB-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.[Na].[Na].OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O Chemical compound O.O.O.O.[Na].[Na].OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O MBJMCOJMDMARNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 2
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical class CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000003913 materials processing Methods 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Ceramic Products (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Glanulating (AREA)
- Seasonings (AREA)
Abstract
Způsob přípravy klodronátových prostředků, spočívající v krystalizaci tetrahydrátu klodronátu disodného z vodného roztoku klodronátu disodného buď a) přidáním k vodnému roztoku klodronátu disodného zcela nebo částečně s vodou mísitelného organického rozpouštědla, ve kterém se klodronát disodný téměř nerozpouští, přičemž se postupně snižuje počáteční teplota, která je 30 až 120 .degree.C, na teplotu 0 až 20 .degree.C, nebo b) odpařením vodného roztoku rozpuštěného klodronátu disodného případně za přítomnosti s vodou mísitelného nebo částečně mísitelného organického rozpouštědla a také v přítomnosti s vodou téměř nemísitelného organického rozpouštědla ve dvoufázovém systému při teplotě 20 až 100 .degree.C, - výsledný tetrahydrát klodronátu disodného se za sucha granuluje lisováním mezi válci za tlaku 3 až 9 MPa při teplotě 40 až 50 .degree.C tak, že zůstane zachována krystalová struktura tetrahydrátu klodronátu disodného, a dále se hmota rozděluje a podsívá do granulí vhodné velikosti, -ŕ
Description
Způsob přípravy klodronátových prostředků
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy klodronátových prostředků suchou granulací, kdy se jako surovina pro krystalickou fázi klodronátu používá stabilní a snadno manipulovatelný tetrahydrát disodné soli klodronové kyseliny (CH2Cl2O6P2Na2.4H2O) s jednoznačnou krystalovou strukturou.
Klodronát, resp. tetrahydrát disodné soli (dichlormethylen)-bisfosfonové kyseliny se používá např. při léčení a profylaxi poruch vápníkového metabolismu, jako je řídnutí kostí, hyperkalcémie a osteoporóza. Klodronát odstraňuje přebytečný vápník z oběhu, protože vytváří stabilní komplex s Ca2+ ionty, zabraňuje rozpouštění fosforečnanu vápenatého z kostí a působí v buněčných mechanismech. Bohužel je ale zapotřebí klodronát podávat ve velkých dávkách po dlouhou dobu. Problém přípravy prostředků s klodronátem byl tedy zajistit dostatečně velké množství a koncentraci aktivní látky v kapsli nebo tabletě o velikosti, která není pro pacienty nepříjemně veliká.
Kvůli vlastnostem klodronátu se tento problém v praxi změnil, protože je obtížné neupravené suroviny pro klodronát smísit na homogenní směs s ostatními excipienty a účinnými látkami, přítomnými v přípravku.
Dosavadní stav techniky
Dříve používané způsoby přípravy klodronátových prostředků jsou uvedeny např. v publikaci EP 275 468, která se týká způsobů přípravy klodronátových prostředků mokrou granulací. Při tomto způsobu přípravy se suroviny smísí za sucha, přidá se granulační kapalina, směs se za mokra granuluje a granule se suší.
Kvůli vlastnostem klodronátu je ale takto získaný klodronátový prášek nepřesný, co se týká složení, a samozřejmě se s ním špatně manipuluje (přilnavý, velmi špatně teče). Proto je v praxi velmi obtížné jej smísit s ostatními látkami, používanými v přípravku, stejně jako dál jej zpracovávat, kdy se např. musí používat relativně velké množství látek, zabraňujících ulpívání. Z nehomogenního surového prášku se tak získá nehomogenní a velmi špatně tekoucí produkt, což ovlivňuje i přesnost dávkování konečného medikamentu.
Při vstřebávání klodronátu byly, stejně jako u ostatních bisfosfonátů, pozorovány velké individuální a na stravě závislé rozdíly, pročež je homogenita léků a farmaceutických prostředků esenciální pro stanovení vhodné dávky a následující léčení.
Velikost částic surovin pro klodronát se obecně velmi liší v různých dávkách přípravku, protože je při přípravě surovin obtížné kontrolovat krystalizaci, kdy je potřeba dostatek času pro zaujetí pozice čtyř molekul vody v krystalové mříži za účelem získání uniformního nespékajícího se přípravku. Příliš dlouhá krystalizace ale vede k nepřiměřeně velkému objemu krystalů. Při mokré granulací je pak třeba měnit množství granulační kapaliny při každé granulační dávce v závislosti na kvalitě surového klodronátu za účelem získání jako konečného produktu granulí se stejnou velikostí. Podle výše uvedeného je mokrá granulace velmi obtížná a pracná a konečný výsledek je často nepředvídatelně nepřesný. Mokrá granulace je vždy spojena s časovou prodlevou a drahým sušením granulí. Ke zpracování surovin pak dále při mokrém granulačním způsobu přípravy přistupuje další nutná modifikace s ohledem na čtyři molekuly vody při sušení.
-1 CZ 286132 B6
Podstata vynálezu
V souladu s vynálezem bylo nyní neočekávaně objeveno, že je možné vyhnout se předešlým problémům při manipulaci s klodronátem stejně jako těžkopádné mokré granulaci, která je, jak ukazuje konečný produkt, nepřesná, krystalizací klodronátu ve specifické formě stabilního, nespékajícího se a neulpívajícího tetrahydrátu klodronátu, disodného s dopředu danými vlastnostmi, a suchou granulaci za kontrolovaných podmínek při udržení krystalové struktury tetrahydrátu klodronátu disodného. Zejména je pak třeba pouze jednou přesně upravit čtyři molekuly krystalové vody klodronátu disodného, a to při přípravě výchozích surovin. Při suché granulaci není třeba nic přenastavovat jako u granulace mokré. Možné rozdíly mezi jednotlivými dávkami surovin, stejně jako menší rozdíly ve velikosti, se vyrovnají za zajištění klodronátu vyrovnaného složení krystalického, stabilního tetrahydrátu klodronátu disodného, který je vhodný pro suchou granulaci. Výsledkem jsou k použití připravené granule uniformní kvality nezávisle na dávce, které snadno tečou a snadno se mísí s excipienty za vzniku homogenní hmoty.
Protože se s granulemi, přímo získanými ze suché granulace, nebo ještě lépe po jednoduché filtraci, dobře manipuluje a používá se stabilní, nespékající se a neulpívající tetrahydrát klodronátu disodného, není zapotřebí žádných excipientů a pokud ano, tak pouze ve značně malém množství než u předešlým metod. Tím je podíl aktivní látky v přípravku vyšší a přesně na požadované úrovni.
Suchá granulace je tak efektivním způsobem minimalizace rozměru zdrojového materiálu klodronátu, což je zvláště výhodné, když se klodronát podává v kapslích a velikost kapsle je možné zvolit co nejmenší.
Předmětem předkládaného vynálezu je tak způsob přípravy klodronátových prostředků, který se skládá z následujících kroků:
- klodronát se krystaluje jako tetrahydrát klodronátu disodného z vodného roztoku klodronátu disodného,
- resultující tetrahydrát klodronátu disodného se za sucha granuluje stlačováním tak, že jeho krystalová struktura zůstane zachována, a pak rozdělením a podsíváním na granule vhodné velikosti
- suchý granulovaný tetrahydrát klodronátu disodného se smísí s vhodnými excipienty, jako jsou plnidla a kluzná činidla, a pokud nutno s rozkládajícími látkami.
Podle způsobu přípravy v souladu s vynálezem se nejprve klodronát krystaluje z vodného roztoku klodronátu disodného jako tetrahydrát klodronátu disodného. Volbou podmínek krystalizace se získá stabilní klodronát disodný se čtyřmi moly krystalové vody jako snadno zpracovatelné vločky nebo jehly, nebo jako jemný krystalický dobře tekoucí prášek. V obou případech je složení krystalické fáze stejné (CH2Cl2O6P2Na2.4H2O) s triklinickou středově souměrnou krystalografickou soustavou (AR Pl; a = 5,911; b = 9,190; c = 11,284; a = 89,39; β = 87,36; γ = 88,57; V = 612,1; Z = 2). Jeden ze čtyř molů krystalové vody není koordinován. Jeden atom sodíku je koordinován s jedním atomem chloru. Struktura je tvořena uzly čtyř nekonečných řetězů, které jsou rovnoběžné s osou a propojeny vodíkovými můstky.
Krystalizace se provádí přidáváním kontrolovaného množství organického, s vodou částečně nebo úplně mísitelného rozpouštědla, ve kterém se klodronát téměř nerozpouští, k vodnému roztoku klodronátu disodného a postupným snižováním teploty za míchání, kdy klodronát krystaluje jako tetrahydrát. Použitelná rozpouštědla jsou s vodou mísitelné nižší alkoholy, jako
-2CZ 286132 B6 methanol, ethanol, n-propanol, izopropanol, t-butanol, glykol a jeho ethery, tetrahydrofuran, dioxan a aceton; s výhodou ethanol. Jako s vodou nemísitelná rozpouštědla jsou použitelná methylenchlorid, chloroform, methyl ethyl keton, ethylacetát, butanol a jejich směsi s vodou úplně mísitelnými rozpouštědly. Výchozí teplota je vyšší než laboratorní, např. 30 až 120 °C, s výhodou 60 až 100 °C, ještě výhodněji 70 až 90 °C, nejlépe 80 °C. Množství přidávaného rozpouštědla je takové, aby se klodronát nesrážel předčasně bez krystalové vody. Po přidání se teplota zvýší. Konečná teplota je 0 až 20 °C, s výhodou 15 °C, na kterou se nechá ochladit z výchozích 80 °C. Teplota může být snížena plynule nebo po krocích, např. jejím podržením na 40 °C.
Pokud se krystalizace provede správnou rychlostí, jak je výše popsáno, získá se stabilní klodronát disodný se čtyřmi moly krystalové vody jako snadno zpracovatelné vločky nebo jehly. Velikost krystalů se modifikuje změnou rychlostí přidávání organického rozpouštědla a/nebo rychlosti ochlazování.
Alternativně se krystalizace provádí pomalým odpařením vodného roztoku klodronátu disodného tak, že se zmenší podíl vody, za přítomnosti nebo nepřítomnosti s vodou mísitelného nebo parciálně mísitelného organického rozpouštědla, jak bylo zmíněno dříve, a také v přítomnosti s vodou nemísitelného organického rozpouštědla ve dvoufázovém systému při teplotě minimálně 20 °C a max. 100 °C, s výhodou 40 až 70 °C, za míchání roztoku. Pokud je třeba, odpaření se provede za sníženého tlaku, kdy se teplota příslušně zmenší. Použitelná s vodou mísitelná rozpouštědla jsou s vodou mísitelné nižší alkoholy, jako methanol, ethanol, n-propanol, izopropanol, t-butanol, glykol a jeho ethery. Jako s vodou nemísitelná rozpouštědla jsou použitelná methylenchlorid, chloroform, methyl ethyl keton, ethylacetátu, butanoly (1- a izo-) a jejich směsi, s výhodou methylenchlorid, chloroform, 1-butanol, glykol a jeho monomethyl a monoethyl ethery.
Možné zbytky organických rozpouštědel se odstraní promytím ethanolem nebo sušením při teplotě, kdy ještě tetrahydrát neuvolní nejvolnější mol krystalové vody (pod 50 °C). Touto krystalizací se získá tetrahydrát klodronátu disodného jako jemný krystalický prášek, se kterým se dobře manipuluje.
Jako surovina pro klodronátové přípravky se s výhodou používá tetrahydrát klodronátu disodného, jehož krystalická forma (vločky, jehly a prášek), získaná výše popsaným způsobem, je stabilní a snadno se s ní manipuluje. Ale pokud se rovnováha poruší např. odstraněním nebo přidáním krystalové vody (zahřátím nebo navlhnutím), surovina pro léky se speče a slepí a obtížně se s ní manipuluje. Protože se první mol krystalové vody nad 50 °C odštěpuje relativně snadno a rychle, je zásadně důležité ve všech stadiích při přípravě farmaceutických prostředků dodržet podmínky, kdy je struktura tetrahydrátu zachována.
Tetrahydrát klodronátu disodného, zkrystalovaný výše uvedeným postupem, se charakterizuje práškovou rentgenovou difrakcí a rentgenovou difrakcí na monokrystalu. Změřená krystalová struktura zcela odpovídá publikovaným datům (Nardelli a Pelizzi, Inorg. Chim. Acta 80 (1983) 289), což znamená, že struktura klodronátu, použitého při suché granulaci v souladu s vynálezem a klodronátu, krystalovaného v souladu s vynálezem pro tyto účely, je správná.
V souladu s předkládaným vynálezem bylo objeveno, že pokud se klodronát disodný, krystalovaný podle výše zmíněného postupu, granuluje za sucha a kontrolovaných podmínek, je struktura tetrahydrátu klodronátu disodného zachována a vznikají husté granule uniformní kvality, se kterými se snadno manipuluje.
V souladu s předkládaným vynálezem se granulace provádí jako suchá granulace, kdy se tetrahydrát klodronátu disodného stlačuje s výhodou mezi válečky na tenký plát nebo hmotu, která je dále rozdělena a podsívána na granule vhodné velikosti. Suchá granulace se provádí za
-3 CZ 286132 B6 teploty a tlaku, kdy je zachována krystalová struktura tetrahydrátu klodronátu disodného. Pokud se suchá granulace provádí ve válečkovém lisu, lisovací tlak je 3 až 9 MPa (30 až 90 barů), s výhodou 4 až 7,5 MPa (40 až 75 barů), nejlépe 5 až 6,5 MPa (50 až 65 barů). Rychlost válečků během lisování je 8 až 16 ot/min, s výhodou 8 ot/min. Lisování se provádí za teploty blízké laboratorní teplotě, ne vyšší než 40 až 50 °C, s výhodou 20 až 30 °C.
Granule, získané suchou granulací, mohou být, pokud je třeba, smíseny s vhodnými excipienty, jako jsou plnidla a kluzná činidla/lubrikanty, a pokud nutno s rozkládajícími látkami. V souladu s vynálezem je kvůli dobrým manipulačním charakteristikám klodronátového granulového prášku, získaného suchou granulací, množství excipientů malé.
Použití různých excipientů při výrobě klodrononátových prostředků uvádí např. DE 2731366, DE 2813121, DE 3500670, EP 336851, US 3683080, US 4234645. Ani při výrobě klodrononátových prostředků, ani při výrobě jiných známých bisfosfonátových prostředků, nebyla zatím pozornost věnována významu kiystalové vody.
Excipienty, výhodně používané při přípravě pevných klodronátů ajejich směsí, nesmí uvolňovat ani vázat vodu, aby neporušily strukturu tetrahydrátu.
Použitá plnidla (činidla vyvažující hmotnost) jsou např. laktóza, s výhodou monohydrát alaktózy, mikrokrystalická celulóza, škrob nebo jeho deriváty, manitol, glukóza, sacharóza nebo jejich směsi. V souladu s vynálezem se s výhodou používá monohydrát α-laktózy v množství nezbytném k upravení množství klodronátu disodného v přípravku na požadovanou úroveň. Množství plnidla je 0 až 20% hmotnostních, s výhodou 2 až 12% hmotnostních základu hmotnosti finálního přípravku.
Pokud nutno použijí se i další excipienty, např. ochucovací látky a sladidla, jako přírodní a umělé ochucovací látky a sladidla v potřebném množství.
Jako kluzná činidla se používají v praxi běžná kluzná činidla a používané lubrikanty, jako kyselina stearová nebo její soli (Mg-, Ca-), mastek, škrob, koloidní oxid křemičitý nebo jejich směsi, s výhodou stearany a/nebo mastek. Množství kluzných činidel je nižší než např. u běžných prostředků, obsahujících vápník nebo hořčík a obsahujících klodronát ve formě jejich komplexu, čímž se snižuje vstřebávání léku. Při použití postupu v souladu s vynálezem se množství kluzných činidel značně sníží, resp. není vůbec třeba, čímž se množství aktivní látky v přípravku zvýší a její vstřebávání se nesníží. Množství kluzných činidel je pak např. 0 až 10% hmotnostních, s výhodou 2 až 6 % hmotnostních základu hmotnosti finálního přípravku.
Pokud nutno použijí se v přípravku i rozkladné látky. Jedná se o v praxi běžné rozkladné látky, jako např. mikrokrystalickou celulózu, zesítěnou sodnou karboxymethylcelulózu, škrob nebo jeho deriváty, kroskarmelózu, krospovidon nebo jejich směsi. Množství rozkladných činidel je pak např. 0 až 3 % hmotnostní, s výhodou 0,5 až 1 % hmotnostní základu hmotnosti finálního přípravku.
Pokud nutno lze použitím excipientů regulovat míru rozpustnosti, a zda se bude přípravek rozkládat v žaludku nebo až později v gastrointestinálním traktu. Přípravek se potahuje běžnými film tvořícími látkami, které se rozpouštějí za určitého pH, jako např. šelak, acetát ftalát celulózy, hydroxypropylmethylcelulóza acetát sukcinát, hydroxypropylmethylcelulóza ftalát, celulóza acetát trimellitát a různé deriváty akrylové a methakrylové kyseliny. Jedná se o v praxi používané a komerčně dostupné film tvořící látky.
Získaná směs je vhodná pro podávání v mnoha složeních s použitím krystalové fáze klodronátu. Plní se např. do kapslí, lisuje do tablet nebo používá jako granule nebo prášek v souladu
-4CZ 286132 B6 s běžnými v praxi používanými metodami, a pokud nutno, potahuje se. S výhodou se používají kapsle a tablety s malou velikostí díky metodám podle předkládaného vynálezu.
Léky, připravené v souladu s vynálezem, obsahují 60 až 80 % hmotnostních bezvodého klodronátu disodného, s výhodou pak 65 až 75 % hmotnostních bezvodého klodronátu disodného, což odpovídá 81 až 94 % hmotnostním tetrahydrátu klodronátu disodného, 2 až 12 % hmotnostních plnidel, např. laktózy, 2 až 6 % hmotnostních kluzných činidel, např. mastku nebo stearanu vápenatého, a 0 až 1 % hmotnostní, s výhodou 0,5 až 1 % hmotnostní, rozkladných látek.
Reprezentativní složení v souladu s vynálezem je (% hmotnostní):
| % | % | % | % | % | |
| Bezvodý klodronát | 60 | 65 | 77,2 | 78,4 | 80 |
| Krystalová voda | 15 | 16,2 | 19,3 | 19,6 | 20 |
| Jejich celk. zbytek | 25 | 18,8 | 3,5 | 2 | 0 |
| Plnidla | 18 | 15 | 2 | 2 | 0 |
| Kluzná činidla | 4 | 2,8 | 1 | 0 | 0 |
| Rozkládající látky | 3 | 1 | 0,5 | 0 | 0 |
| Celkem | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady jsou pouze ilustrující a v žádném případě limitující pro předkládaný vynález.
Příklad 1
200 kg surového klodronátu se rozpustí v 600 kg vody za zahřívání na 70 až 80 °C. 1 N Chlorovodíkovou kyselinou se pH upraví na 3,1. Během 30 až 40 minut se do roztoku nalije 320 kg ethanolu. Směs se ochladí cirkulující chladicí vodou na 35 až 45 °C a chladným koloidním roztokem na 10 až 15 °C. Krystaly se odstřední a promyjí 10 % směsi voda-ethanol. Odstředěný produkt se rozdělí a suší při 30 °C. Vysušený produkt se promíchá, rozdělí a plní. Výtěžek je 190 kg tetrahydrátu klodronátu disodného se sypnou hmotností 0,25 až 0,45 g/ml.
Rezultující tetrahydrát klodronátu disodného byl za sucha granulován lisováním na válečkovém lisu za tlaku 6 MPa (60 barů) a laboratorní teploty (20 až 25 °C), dokud nebylo dosaženo požadované sypné hmotnosti. Požadované sypné hmotnosti bylo typicky dosaženo u granulí větších než 0,5 mm.
Kapsle byly připraveny s následujícím složením:
| Klodronát disodný (počítáno jako bezvodý) Mastek Stearan vápenatý Bezvodý koloidní oxid křemičitý Laktóza do 570,0 mg | 400,00 mg 22,80 mg 2,85 mg 2,85 mg 41,50 mg |
Koncentrace klodronátu disodného (bezvodého) v přípravku je tak 70,2 % hmotnostních. Granule suchého granulovaného tetrahydrátu klodronátu disodného byly smíseny se stearanem
-5CZ 286132 B6 vápenatým, mastkem, bezvodým oxidem křemičitým a laktózou. Směs byla plněna do kapslí (velikost č. 1)
Příklad 2
Tetrahydrát klodronátu disodného byl za sucha granulován, jak je popsáno výše. Kapsle byly připraveny s následujícím složením:
Klodronát disodný bezvodý
Laktóza do 570,0 mg
400,00 mg
70,00 mg
Granule suchého granulovaného tetrahydrátu klodronátu disodného byly smíseny s laktózou a směs byla plněna do kapslí o velikosti č. 1.
Příklad 3
Tetrahydrát klodronátu disodného byl za sucha granulován, jak je popsáno výše. Kapsle byly připraveny s následujícím složením:
Klodronát disodný bezvodý
Mastek
Bezvodý koloidní oxid křemičitý
Laktóza do 570,0 mg
400,00 mg
22,80 mg
2,85 mg
45,15 mg
Granule suchého granulovaného tetrahydrátu klodronátu disodného byly smíseny s mastkem, bezvodým oxidem křemičitým a laktózou a směs byla plněna do kapslí o velikosti č. 1.
Příklad 4
Tetrahydrát klodronátu disodného byl za sucha granulován, jak je popsáno výše. Tablety byly připraveny s následujícím složením:
Tetrahydrát klodronátu disodného bezvodý Kroskarmelóza sodná
Bezvodý oxid křemičitý
Stearan hořečnatý
Mikrokrystalická celulóza do 650 mg
400,00 mg
10,00 mg
10,00 mg
5,20 mg
124,80 mg
Granule suchého granulovaného tetrahydrátu klodronátu disodného byly smíseny s kroskarmelózou sodnou, bezvodým oxidem křemičitým a mikrokrystalickou celulózou na homogenní směs. Pak byl přidán stearan hořečnatý a směs byla míchána. Získaná prášková směs byla tabletována za použití lisovníku vhodné velikosti, např. kulatého konkávního lisovníku s průměrem 12 mm na požadovanou sílu např. 7 až 9 kg.
Příklad 5
Tetrahydrát klodronátu disodného byl za sucha granulován, jak je popsáno výše. Dávkovači prášky byly připraveny k přímému použití nebo ke smísení s vodou. Složení prášku v každém sáčku bylo následující:
-6CZ 286132 B6
Tetrahydrát klodronátu disodného bezvodý
Aspartam
Aroma: např. citrónové
Stearan hořečnatý
Manitol do 625 mg
400,00 mg
25,00 mg
31,25 mg
3,75 mg
65,00 mg
Granule suchého granulovaného tetrahydrátu klodronátu disodného byly smíseny s aspartamem, aroma a manitolem na homogenní směs. Pak byl přidán stearan hořečnatý a směs byla míchána. Prášková směs byla plněna do sáčků vhodné velikosti.
Příklad 6
Tetrahydrát klodronátu disodného byl za sucha granulován, jak je popsáno výše. Granule byly potaženy enterickým filmem v zařízení na vzdušnou suspenzi. Složení potahu:
| Methyl hydroxy propyl celulóza ftalát Diethyl ftalát Ethanol (96 %) Čištěná voda | 8,3 % hmotnostních 0,8 % hmotnostních 72 % hmotnostních 18,9 % hmotnostních |
Potahované granule se plní do kapslových plášťů nebo vhodných sáčků.
Průmyslová využitelnost
Klodronát, resp. tetrahydrát disodné soli (dichlormethylen)-bisfosfonové kyseliny se používá např. při léčení a profylaxi poruch vápníkového metabolismu, jako je řídnutí kostí, hyperkalcémie a osteoporóza. Klodronát odstraňuje přebytečný vápník z oběhu, protože vytváří stabilní komplex s Ca2+ ionty, zabraňuje rozpouštění fosforečnanu vápenatého z kosti a působí v buněčných mechanismech. Bohužel je ale zapotřebí klodronát podávat ve velkých dávkách po dlouhou dobu. Problém přípravy prostředků sklodronátem je tedy zajistit dostatečně velké množství a koncentraci aktivní látky v kapsli nebo tabletě o velikosti, která není pro pacienty nepříjemně veliká. Řešením tohoto problému jsou klodronátové prostředky, připravené způsobem podle předkládaného vynálezu.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy klodronátových prostředků, vyznačující se tím, že se klodronát krystaluje jako tetrahydrát klodronátu disodného z vodného roztoku klodronátu disodného buďa) přidáním k vodnému roztoku klodronátu disodného zcela nebo částečně s vodou mísitelného organického rozpouštědla, ve kterém se klodronát disodný téměř nerozpouští, přičemž se postupně snižuje počáteční teplota, která je 30 až 120 °C, na teplotu 0 až 20 °C, nebob) odpařením vodného roztoku rozpuštěného klodronátu disodného, případně za přítomnosti s vodou mísitelného nebo částečně mísitelného organického rozpouštědla a také v přítomnosti s vodou téměř nemísitelného organického rozpouštědla ve dvoufázovém systému při teplotě 20 až 100 °C,-7CZ 286132 B6- výsledný tetrahydrát klodronátu disodného se za sucha granuluje lisováním mezi válci za tlaku 3 až 9 MPa při teplotě ne vyšší než 40 až 50 °C tak, že zůstane zachována krystalová struktura tetrahydrátu klodronátu disodného, a dále se hmota rozděluje a podsívá do granulí vhodné velikosti,- suchý granulovaný tetrahydrát klodronátu disodného se popřípadě míchá s vhodnými excipienty, jako plnidly, kluznými látkami a pokud nutno rozkládajícími činidly.10
- 2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se při způsobu podle bodu a) použije počáteční teplota 60 až 100 °C, která se postupně snižuje na teplotu 0 až 20 °C.
- 3. Způsob přípravy podle nároku 2, vyznačující se tím, že se použije počáteční teplota 70 až 90 °C, která se postupně snižuje na 15 °C.
- 4. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se při způsobu podle bodu b) při odpaření vodného roztoku použije teplota 40 až 70 °C.
- 5. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se 20 přidává k vodnému roztoku klodronátu disodného při snížení počáteční teploty, která je 30 až120 °C, s vodou mísitelné organické rozpouštědlo, vybrané ze skupiny, obsahující ethanol, methanol, glykol, monomethyl nebo monoethyl ether glykolu, aceton, dioxan nebo tetrahydrofuran, a s vodou téměř nemísitelné organické rozpouštědlo, vybrané ze skupiny, obsahující methylenchlorid, chloroform, methylethyl keton, ethylacetát, butanol nebo jejich směsi.
- 6. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se získaný tetrahydrát klodronátu disodného za sucha granuluje za teploty 20 až 30 °C.
- 7. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se 30 získaný tetrahydrát klodronátu disodného za sucha granuluje lisováním mezi válci za tlaku 4 až7,5 MPa, výhodně 5 až 6,5 MPa, nejlépe 5 až 6,5 MPa.
- 8. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků laž 7, vyznačující se tím, že suchý granulovaný tetrahydrát klodronátu disodného se míchá s plnidly, vybranými ze skupiny laktóza,35 mikrokrystalická celulóza, škrob nebo jeho deriváty, mannitol, glukóza, sacharóza nebo jejich směsi, s výhodou alfa-monohydrát-laktózou.
- 9. Způsob přípravy podle nároku 8, vyznačující se tím, že se suchý granulovaný tetrahydrát klodronátu disodného míchá s plnidly v množství až 20 % hmotnostních, výhodně 240 až 12 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost konečného přípravku.
- 10. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se suchý granulovaný tetrahydrát klodronátu disodného míchá s kluznými látkami, vybranými ze skupiny stearan hořečnatý, stearan vápenatý, mastek, škrob, koloidní oxid křemičitý, nebo se45 směsí dvou nebo více těchto látek, s výhodou se stearanem vápenatým.
- 11. Způsob přípravy podle nároku 10, vy zn aču j í cí se tí m , že se suchý granulovaný tetrahydrát klodronátu disodného míchá skluznými látkami v množství až 10% hmotnostních, výhodně 2 až 6 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost konečného přípravku.
- 12. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11,vyznačující se tím, že se suchý granulovaný tetrahydrát klodronátu disodného míchá s rozkládajícími činidly, vybranými-8CZ 286132 B6 ze skupiny karboxymethylcelulóza sodná, škrob nebo jeho deriváty, kroskarmelóza, krospovidon, nebo se směsí jejich dvou nebo více rozkládajících činidel.
- 13. Způsob přípravy podle nároku 12, vyznačující se tím, že se suchý granulovaný tetrahydrát klodronátu disodného míchá s rozkládajícími činidly v množství až 3 % hmotnostní, výhodně 0,5 až 1 % hmotnostní, vztaženo na hmotnost konečného přípravku.
- 14. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13,vyznačující se tím, že se výsledný suchý granulovaný tetrahydrát klodronátu disodného při teplotě a tlaku místnosti smísí s kroskarmelózou sodnou, bezvodým oxidem křemičitým a mikrokrystalickou celulózou na homogenní směs a potom se přidá stearan hořečnatý a směs se dále míchá a nakonec tabletuje na dávkovači lékovou formu, která obsahuje 60 až 80 % hmotnostních, výhodně 65 až 75 % hmotnostních bezvodého klodronátu disodného, vztaženo na hmotnost konečného přípravku.
- 15. Způsob přípravy podle nároků 1 až 13,vyznačující se tím, že se výsledný suchý granulovaný tetrahydrát klodronátu disodného při teplotě místnosti smísí s vhodnými excipienty a vzniklá směs se plní do kapslí, které obsahují 65 až 75 % hmotnostních tetrahydrátu klodronátu disodného, počítáno na bezvodou formu, 2 až 12 % hmotnostních plnidel, výhodně laktózy, nej výhodněji a-monohydrátu-laktózy, 2 až 6 % hmotnostních kluzných činidel, výhodně mastku nebo stearanu vápenatého, a až 1 % hmotnostní rozkládajících činidel, vztaženo na hmotnost konečného přípravku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI935019A FI94926C (fi) | 1993-11-12 | 1993-11-12 | Menetelmä klodronaattivalmisteen valmistamiseksi |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ132796A3 CZ132796A3 (en) | 1996-10-16 |
| CZ286132B6 true CZ286132B6 (cs) | 2000-01-12 |
Family
ID=8538945
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19961327A CZ286132B6 (cs) | 1993-11-12 | 1994-11-11 | Způsob přípravy klodronátového přípravku |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5776499A (cs) |
| EP (1) | EP0727983B1 (cs) |
| JP (1) | JPH09504800A (cs) |
| KR (1) | KR100352155B1 (cs) |
| CN (1) | CN1040945C (cs) |
| AT (1) | ATE202700T1 (cs) |
| AU (1) | AU679586B2 (cs) |
| CA (1) | CA2175994A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ286132B6 (cs) |
| DE (1) | DE69427648T2 (cs) |
| DK (1) | DK0727983T3 (cs) |
| ES (1) | ES2160688T3 (cs) |
| FI (1) | FI94926C (cs) |
| GR (1) | GR3036470T3 (cs) |
| HU (1) | HU220633B1 (cs) |
| IL (1) | IL111596A (cs) |
| NO (1) | NO312938B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ275833A (cs) |
| PL (1) | PL176658B1 (cs) |
| PT (1) | PT727983E (cs) |
| RU (1) | RU2141323C1 (cs) |
| SK (1) | SK280552B6 (cs) |
| TW (1) | TW436297B (cs) |
| WO (1) | WO1995013054A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA948974B (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ299252B6 (cs) * | 1998-02-24 | 2008-05-28 | Schering Aktiengesellschaft | Zpusob výroby zapouzdrených sférických pelet |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI109088B (fi) * | 1997-09-19 | 2002-05-31 | Leiras Oy | Tabletti ja menetelmä sen valmistamiseksi |
| AR021347A1 (es) * | 1999-10-20 | 2002-07-17 | Cipla Ltd | Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma |
| RO121891B1 (ro) | 2001-07-04 | 2008-07-30 | Sindan S.R.L. | Compoziţie farmaceutică pentru profilaxia şi tratamentul dereglărilor metabolismului calciului şi procedeu de preparare |
| US7862552B2 (en) | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
| GB0616794D0 (en) | 2006-08-24 | 2006-10-04 | Arrow Int Ltd | Solid dosage form |
| JP6864955B2 (ja) * | 2015-12-22 | 2021-04-28 | ストック カンパニー“チェペトスキー メカニカル プラント” | チタン合金から棒材を製造する方法 |
| MX2020005182A (es) | 2017-11-22 | 2020-08-17 | Inbiomotion Sl | Tratamiento terapeutico del cancer de mama basado en el estado del c-maf. |
| TWI806467B (zh) | 2022-03-03 | 2023-06-21 | 金兆豐數位科技股份有限公司 | 金融商品提昇報酬率多維度決策方法 |
| IT202300007269A1 (it) | 2023-04-14 | 2024-10-14 | Univ Degli Studi Magna Graecia Di Catanzaro | Formulazione farmaceutica composta da Peptide-C associato a un bisfosfonato in forma unica e suo uso nel trattamento dell’osteosarcopenia |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0275468B1 (de) * | 1986-12-20 | 1991-02-06 | Roche Diagnostics GmbH | Clodronat-haltige Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben |
| SE501389C2 (sv) * | 1992-04-24 | 1995-01-30 | Leiras Oy | Farmaceutiskt preparat och förfarande för dess framställning |
| EP0625355B2 (de) * | 1993-05-15 | 2003-06-25 | Roche Diagnostics GmbH | Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit enthaltend Dichlormethylendiphosphonsäure als Wirkstoff |
-
1993
- 1993-11-12 FI FI935019A patent/FI94926C/fi not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-10 IL IL11159694A patent/IL111596A/en active IP Right Grant
- 1994-11-11 NZ NZ275833A patent/NZ275833A/en unknown
- 1994-11-11 PT PT95900155T patent/PT727983E/pt unknown
- 1994-11-11 KR KR1019960702481A patent/KR100352155B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-11 CN CN94194083A patent/CN1040945C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-11 DE DE69427648T patent/DE69427648T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-11 HU HU9601257A patent/HU220633B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-11-11 US US08/646,359 patent/US5776499A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-11 ZA ZA948974A patent/ZA948974B/xx unknown
- 1994-11-11 DK DK95900155T patent/DK0727983T3/da active
- 1994-11-11 RU RU96113106A patent/RU2141323C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-11-11 AU AU81087/94A patent/AU679586B2/en not_active Ceased
- 1994-11-11 EP EP95900155A patent/EP0727983B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-11 JP JP7513620A patent/JPH09504800A/ja not_active Ceased
- 1994-11-11 SK SK606-96A patent/SK280552B6/sk unknown
- 1994-11-11 ES ES95900155T patent/ES2160688T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-11 AT AT95900155T patent/ATE202700T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-11 CA CA002175994A patent/CA2175994A1/en not_active Abandoned
- 1994-11-11 CZ CZ19961327A patent/CZ286132B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-11-11 PL PL94314299A patent/PL176658B1/pl unknown
- 1994-11-11 WO PCT/FI1994/000509 patent/WO1995013054A1/en active IP Right Grant
- 1994-11-17 TW TW083110664A patent/TW436297B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-05-10 NO NO19961906A patent/NO312938B1/no unknown
-
2001
- 2001-08-30 GR GR20010401329T patent/GR3036470T3/el not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ299252B6 (cs) * | 1998-02-24 | 2008-05-28 | Schering Aktiengesellschaft | Zpusob výroby zapouzdrených sférických pelet |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2440118C2 (ru) | Порошкообразный препарат валганцикловира | |
| CZ212799A3 (cs) | Kompozice na bázi ziprasidonu, způsob léčení psychos a způsob výroby velkých krystalů ziprasidonu | |
| HRP20090198A9 (hr) | Upotreba poliola za dobivanje stabilnih oblika rifaksimina | |
| UA114512C2 (uk) | Фармацевтичні композиції, які містять рифаксимін та амінокислоти, їх спосіб отримання та застосування | |
| KR102233757B1 (ko) | 유기 화합물의 제제 | |
| US5460829A (en) | Pharmaceutical compositions based on ebastine or analogues thereof | |
| TWI794214B (zh) | 包含5-氯-n4-[2-(二甲基磷醯基)苯基]-n2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺之醫藥調配物 | |
| CZ286132B6 (cs) | Způsob přípravy klodronátového přípravku | |
| EP3530271A1 (en) | Crystalline form ii of dextral oxiracetam, preparation method therefor and use thereof | |
| US10653626B2 (en) | Powder for oral suspension containing lamotrigine | |
| CN110404079B (zh) | 一种不含碳酸盐、低基因毒性杂质含量的喹啉衍生物或其盐的药物组合物 | |
| WO2025041004A1 (en) | Polymorph of ribociclib salt | |
| JPH0548234B2 (cs) | ||
| CZ20004056A3 (cs) | Farmaceutický prostředek pro orální podávání | |
| CN102268042A (zh) | 一种米诺膦酸晶型ii及其制备方法 | |
| US20210332073A1 (en) | Process for the preparation of ferric citrate | |
| CN119731167A (zh) | 嘧啶-4-羧酰胺化合物的晶型及包含其的经口药物制剂 | |
| AU2023266678A1 (en) | Pharmaceutical composition of bempedoic acid | |
| WO2024225996A1 (en) | A new pharmaceutical tablet composition comprising eltrombopag olamine | |
| CN110950910A (zh) | 一种稳定的米诺膦酸化合物 | |
| CZ2016717A3 (cs) | Farmaceutická kompozice obsahující stabilní amorfní formu Vemurafenibu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20041111 |