FI94926B - Menetelmä klodronaattivalmisteen valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä klodronaattivalmisteen valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI94926B
FI94926B FI935019A FI935019A FI94926B FI 94926 B FI94926 B FI 94926B FI 935019 A FI935019 A FI 935019A FI 935019 A FI935019 A FI 935019A FI 94926 B FI94926 B FI 94926B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
weight
clodronate
disodium
tetrahydrate
process according
Prior art date
Application number
FI935019A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI94926C (fi
FI935019A0 (fi
FI935019A (fi
Inventor
Esko Pohjala
Heikki Nupponen
Kari Lehmussaari
Original Assignee
Leiras Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leiras Oy filed Critical Leiras Oy
Publication of FI935019A0 publication Critical patent/FI935019A0/fi
Priority to FI935019A priority Critical patent/FI94926C/fi
Priority to IL11159694A priority patent/IL111596A/en
Priority to RU96113106A priority patent/RU2141323C1/ru
Priority to PCT/FI1994/000509 priority patent/WO1995013054A1/en
Priority to CN94194083A priority patent/CN1040945C/zh
Priority to ES95900155T priority patent/ES2160688T3/es
Priority to CZ19961327A priority patent/CZ286132B6/cs
Priority to SK606-96A priority patent/SK280552B6/sk
Priority to EP95900155A priority patent/EP0727983B1/en
Priority to JP7513620A priority patent/JPH09504800A/ja
Priority to US08/646,359 priority patent/US5776499A/en
Priority to HU9601257A priority patent/HU220633B1/hu
Priority to DE69427648T priority patent/DE69427648T2/de
Priority to SI9430385T priority patent/SI0727983T1/xx
Priority to DK95900155T priority patent/DK0727983T3/da
Priority to AT95900155T priority patent/ATE202700T1/de
Priority to ZA948974A priority patent/ZA948974B/xx
Priority to NZ275833A priority patent/NZ275833A/en
Priority to KR1019960702481A priority patent/KR100352155B1/ko
Priority to CA002175994A priority patent/CA2175994A1/en
Priority to PT95900155T priority patent/PT727983E/pt
Priority to AU81087/94A priority patent/AU679586B2/en
Priority to PL94314299A priority patent/PL176658B1/pl
Priority to TW083110664A priority patent/TW436297B/zh
Publication of FI935019A publication Critical patent/FI935019A/fi
Publication of FI94926B publication Critical patent/FI94926B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI94926C publication Critical patent/FI94926C/fi
Priority to NO19961906A priority patent/NO312938B1/no
Priority to GR20010401329T priority patent/GR3036470T3/el

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Ceramic Products (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Glanulating (AREA)

Description

94926
Menetelmä klodronaattivalmisteen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää klodronaattivalmisteen valmistamiseksi kuivarakeistuksella, jossa käytetyn klod-5 ronaattiraaka-aineen kiteinen faasi on kidemuodoltaan tunnettu stabiili ja helposti käsiteltävä klodronihapon dinatriumsuolan tetrahydraatti (CH2Cl206P2Na2 · 4H20) .
Klodronaatti eli (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon dinat-10 riumsuola, tetrahydraatti, on käyttökelpoinen mm. kalsiumin aineen-vaihdunnan häiriöiden, kuten luuresorption, hyper-kalsemian ja osteoporoosin hoidossa ja ennaltaehkäisyssä. Perustuen kykyyn muodostaa vahva kompleksi Ca2+-ionin kanssa klodronaatti poistaa liiallisen kalsiumin verenkierrosta, 15 estää kalsiumfosfaattia liukenemasta luusta ja/tai vaikut taa soluvälitteisten mekanismien kautta. Klodronaattia joudutaan kuitenkin antamaan suhteellisen suuria annoksia pitkähkön ajan kuluessa. Klodronaattivalmisteissa ongelmana onkin ollut, miten saada vaikuttavan aineen määrä ja pitoi-20 suus kapselissa tai tabletissa riittävän korkeaksi, ilman että joudutaan käyttämään potilaan kannalta epämiellyttävän suuria kapseli- tai tablettikokoja.
Käytännössä on osoittautunut johtuen klodronaatin ominai-25 suuksista, että käsittelemätöntä klodronaattiraaka-ainetta : on vaikea sekoittaa homogeeniseksi seokseksi muiden valmis teessa olevien apuaineiden ja vaikuttavien aineiden kanssa.
Aiemmin käytettyjä menetelmiä klodronaattivalmisteiden 30 valmistamiseksi on kuvattu mm. EP-julkaisussa 275 468, joka koskee menetelmää klodronaattivalmisteen valmistamiseksi ·' märkärakeistusprosessilla. Menetelmässä raaka-aineet sekoi tetaan kuivina, rakeistusneste lisätään, seos märkägranu-loidaan ja granulaatti kuivataan.
Näin saatava klodronaattijauhe on, johtuen klodronaatin 35 2 94926 ominaisuuksista, koostumukseltaan kuitenkin epätarkka ja ilmeisen hankalasti käsiteltävää (tahmeaa, hyvin huonosti valuvaa). Sen sekoittaminen muiden valmisteessa käytettävien aineiden kanssa sekä jatkokäsittely on siten käytän-5 nössä erittäin vaikeaa, jolloin tarvitaan mm. suhteellisen paljon liukuaineita. Epähomogeenisesta raaka-ainejauheesta saadaan tällöin epähomogeenista ja huonosti valuvaa valmis-temassaa, mikä vaikuttaa myös lopullisen lääkkeen annos-tarkkuuteen .
10
Koska klodronaatin, kuten muidenkin bisfosfonaattien, imeytymisessä on havaittu suuria yksilöllisiä ja dieetti-kohtaisia eroja, lääkeaineen ja lääkevalmisteen homogeenisuus on sopivan annoksen määrittämisen ja hoidon seurannan 15 kannalta välttämätöntä.
Klodronaattiraaka-aineen kaatotilavuus vaihtelee yleensä erittäin paljon eri valmistuserien välillä johtuen vaikeasti hallittavasta kiteytymistapahtumasta raaka-aineen val-20 mistuksessa, jossa neljän kideveden pitää ehtiä asettumaan kidehilaan paikoilleen vakiollisen ja paakkuuntumattoman koostumuksen aikaansaamiseksi, mutta jossa toisaalta liian hidas kiteytyminen tuottaa epätarkoituksenmukaisen suuren kidetilavuuden. Märkärakeistusprosessiin tämä vaikuttaa 25 siten, että rakeistusliuoksen määrää täytyy raakaklodronaa- .: tin laadusta riippuen vaihdella rakeistuserästä toiseen, jotta saataisiin lopputuloksena rakeita, joiden kaatotilavuus on sama. Märkärakeistus on siten, kuten edellä on todettu, erittäin hankala ja työläs prosessi ja lopputulos 30 usein kuitenkin sattumanvaraisena epätarkka. Märkärakeis tusprosessiin liittyy aina aikaavievä ja kallis rakeiden • kuivaus. Raaka-aineen valmistusvaiheen lisäksi joudutaan märkärakeistuksen kuivausvaiheessa toistamiseen tasapainoilemaan tarvittavien neljän kideveden mukaansaamisen kanssa. 35
Nyt on keksinnön mukaisesti yllättäen havaittu, että ki- · a;iii i: i ! n 3 94926 teyttämällä klodronaatti nimenomaan kiderakenteeltaan ja -kooltaan ja siten ominaisuuksiltaan määrättynä, stabiilina ja paakkuuntumattomana ja tahmaantumattomana dinatriumklo-dronaattitetrahydraattina ja kuivarakeistamalla säädetyissä 5 olosuhteissa siten, että dinatriumklodronaattitetrahyd- raatin kiderakenne säilyy, vältytään klodronaatti in aiemmin liittyneiltä käsiteltävyysongelmilta sekä työläältä ja lopputuloksen suhteen epätarkalta märkärakeistusproses-silta. Erityisesti dinatriumklodronaatin neljä kidevettä 10 tarvitsee vain kerran säätää oikeaksi, kun se suoritetaan jo raaka-aineen valmistuksessa. Kuivarakeistuksessa sitä ei enää jouduta säätämään toiseen kertaan kuten märkärakeis-tuksessa. Mahdolliset erot raaka-aine-erien, jopa pienehköt erot kaatotilavuudessa, välillä tasoittuvat kunhan klod-15 ronaatin koostumus on kiteyttämällä saatu stabiili dinat- riumklodronaattitetrahydraatti, joka kelpaa kuivarakeistuk-seen. Tuloksena on erästä toiseen tasalaatuisia, käyttövalmiita rakeita, jotka helposti valuvina sekoittuvat hyvin homogeeniseksi valmistemassaksi apuaineiden kanssa.
20
Kuivarakeistusprosessista saatavan rakeiden hyvän käsitel-tävyyden ansiosta sinänsä, mutta erityisesti käytettäessä helposti suodatettavaa stabiilia paakkuuntumatonta ja tahmaantumatonta dinatriumklodronaattitetrahydraattia, 25 apuaineita ei tarvita välttämättä lainkaan tai huomattavas ti pienempiä määriä kuin aiemmissa menetelmissä. Aktiivisen aineen osuus valmisteessa voidaan tällöin pitää korkeampana ja myös täsmällisesti halutun suuruisena.
30 Kuivarakeistus on siten tehokas tapa minimoida klodronaat- tiraaka-aineen kaatotilavuus. Tästä on erityisestä etua annosteltaessa klodronaattia kapselimuodosssa, jolloin kapselin koko voidaan valita mahdollisimman pieneksi.
35 Keksintö koskee näin ollen menetelmää klodronaattivalmis- teen valmistamiseksi, joka menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: 4 94926 - klodronaatti kiteytetään dinatriumklodronaattitetra-hydraattina dinatriumklodronaatin vesiliuoksesta, - saatu dinatriumklodronaattitetrahydraatti kuivarakeistetaan puristamalla siten, että 5 dinatriumklodronaattitetrahydraatin kiderakenne säilyy, ja sen jälkeen murentamalla ja seulomalla massa sopivan kokoisiksi rakeiksi, - kuivarakeistettu dinatriumklodronaattitetrahydraatti sekoitetaan haluttaessa sopivien apuaineiden, kuten 10 täyteaineiden ja 1lukuaineiden ja tarvittaessa hajotusaineiden kanssa.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä klodronaatti ensin kiteytetään dinatriumklodronaattitetrahydraattina dinatrium-15 klodronaatin vesiliuoksesta. Kiteytysolosuhteiden valinnal la saadaan stabiili, neljä kidevettä sisältävä dinatrium-klodronaatti joko helposti muokattavana hiutaleena tai neulasena, tai jo valmiiksi hyvät valumisominaisuudet omaavana pienikiteisenä jauheena. Molemmissa tapauksissa kiteisen 20 faasin koostumus on sama (CH2Cl206P2Na2· 4H20) kidemuodon ollessa trikliininen ja sentrosymmetrinen (AR Pl; a = 5.911, b = 9.190, c = 11.284, a = 89.39, β = 87.36, y = 88.57, V = 612.1, Z = 2). Yksi neljästä kidevedestä on koordinoitumaton. Toinen natriumatomeista on koordinoitunut 25 yhteen kloorlatomiin. Rakenne muodostuu äärettömän pitkistä ’. a-akselin suuntaisista neliket juisista kimpuista, jotka ovat toisissaan vetysilloin kiinni.
Kiteytys voidaan tehdä lisäämällä dinatriumklodronaatin 30 vesiliuokseen kontrolloidusti orgaanista liuotinta, joka on täysin tai osittain vesiliukoinen, mutta johon dinatrium-• klodronaatti on niukkaliukoinen, ja alentamalla asteittain lämpötilaa samalla sekoittaen, jolloin dinatriumklodronaat-ti kiteytyy tetrahydraattina. Vesiliukoisina orgaanisina 35 liuottimina kysymykseen tulevat esimerkiksi vesiliukoinen alempi alkoholi, kuten metanoli tai etanoli, n-propanoli, isopropanoli, t-butanoli, glykoli, glykolieetterit, tetra- 5 94926 hydrof uraani, dioksaani, asetoni, etenkin etanoli, me-tanoli, glykolin monometyyli- ja etyylieetterit, tetrahyd-rofuraani, dioksaani tai asetoni. Osittain vesiliukoisena orgaanisena liuottimena voidaan käyttää esimerkiksi mety-5 leenikloridia, kloroformia, metyylietyyliketonia, etyy liasetaattia, butanolia tai näiden ja täysin vesiliukoisten seosta. Alkulämpötila on korkeampi kuin huoneenlämpötila (30 - 120 °C), mieluiten noin 80 °C. Liuottimen lisäysno-peuden ja -tavan on oltava sellainen, ettei klodronaatti 10 ehdi saostua ilman kidevesimolekyylejään. Lisäyksen jälkeen lämpötila lasketaan. Loppulämpötila on 0 °C tai hieman korkeampi, mieluiten 15 °C, johon lämpötilaan on laskeuduttu alkulämpötilasta 80 °C.
15 Antamalla kiteytymisen tapahtua sopivan hitaasti yllä esitetyllä tavalla saadaan dinatriumklodronaattitetrahyd-raatti helposti muokattavana pienehkönä hiutaleena tai neulasena. Kidekokoa voidaan säätää muuttamalla orgaanisen liuotinkomponentin lisäys- ja/tai lämpötilan laskun nopeut-20 ta.
Kiteytys voidaan tehdä myös haihduttamalla dinatriumklo-dronaatin vesiliuosta hitaasti siten, että veden osuus vähenee, vesiliukoisen tai osittain vesiliukoisen orgaani-25 sen liuottimen, kuten edellä mainitun, läsnäollessa tai * ilman sitä ja myös veteen niukkaliukoisen orgaanisen liuot timen läsnäollessa kaksifaasisysteemissä lämpötilassa, joka on vähintään noin 20 °c mutta enintään noin 100 °C, mieluiten 40 - 70 °C, liuosta samalla sekoittaen. Haluttaessa 30 haihdutus voidaan tehdä alennetussa paineessa, jolloin . lämpötila voi vastaavasti olla alhaisempi. Vesiliukoisena orgaanisena liuottimena voidaan käyttää esimerkiksi vesiliukoista alempaa alkoholia, kuten etanolia, n-propanolia, isopropanolia, t-butanolia, glykolia tai glykolieetteriä. 35 Veteen niukka- tai osittain liukoisena orgaanisena liuotti mena kysymykseen tulevat esimerkiksi metyleenikloridi, kloroformi, metyylietyyliketoni, etyyliasetaatti, bu- 6 94926 tanolit, kuten 1- ja isobutanoli, tai näiden ja edellä mainittujen seos, etenkin metyleenikloridi, kloroformi, 1-butanoli, glykoli tai glykolin monometyyli- tai monoetyyli-eetteri.
5
Orgaanisen liuotinkomponentin mahdolliset jäämät voidaan poistaa esim. etanolipesulla ja kuivaamalla lämpötilassa, jossa kiteinen tetrahydraatti ei vielä luovuta herkimmin irtoavaa yhtä kidevettään (< 50 °C). Näin kiteyttäen saa-10 daan dinatriumklodronaattitetrahydraatti pienikiteisenä jauheena, jolla on hyvät käsiteltävyysominaisuudet.
Klodronaattivalmisteen raaka-aineena on edullista käyttää neljä kidevettä sisältävää dinatriumklodronaattia, jonka 15 juuri yllä kuvatulla tavalla saatava kidemuoto, hiutaleena, neulasena ja jauheena, on stabiili ja helposti käsiteltävä. Mikäli tasapainoa kuitenkin horjutetaan esimerkiksi poistamalla tai lisäämällä kidevesiä, s.o. kuumentamalla tai kostuttamalla, lääkeraaka-aineesta tulee tahmea tai se 20 paakkuuntuu ja on siten vaikeasti käsiteltävä. Koska ensim mäinen neljästä kidevedestä lohkeaa jo suhteellisen helposti ja nopeasti > 50 °C:ssä, on erittäin tärkeä pitää olosuhteet lääkevalmisteen valmistusprosessin eri valmistusvaiheissa sellaisina, että tetrahydraattirakenne säilyy.
25
Edellä kuvatuilla tavoilla kiteytettyä dinatriumklodronaat-titetrahydraattia voidaan karakterisoida pulveriröntgen-diffraktiolla ja yksikideröntgendiffraktiolla. Mitatut kiderakenteet vastaavat täysin julkaistua (Nardelli and 30 Pelizzi, Inorg. Chim. Acta 80 (1983) 289), joten keksinnön mukaisessa kuivarakeistuksessa käytetyn ja tätä varten ’ keksinnön mukaisesti kiteyttämällä valmistetun klodronaatin rakenne on oikea.
35 Keksintömme mukaisesti on todettu, että mikäli edellä kuvatun mukaisesti kiteytetty dinatriumklodronaatti kuiva-rakeistetaan säädetyissä olosuhteissa saadaan dinatriumklo- 7 94926 dronaattitetrahydraattirakenne säilymään ja muodostuu tiiviitä, tasalaatuisia ja helposti käsiteltäviä rakeita.
• Keksintömme mukaisesti rakeistus tapahtuu kuivarakeistukse- 5 na, jossa dinatriumklodronaattitetrahydraatti puristetaan, edullisesti telojen välissä, ohueksi levyksi tai massaksi, joka edelleen murennetaan ja seulotaan sopivan kokoisiksi rakeiksi. Telarakeistimella kuivarakeistettaessa puristus-paine on 30 - 90 bar, edullisesti 40 - 75 bar, ja mieluiten 10 noin 50 - 65 bar. Telojen nopeus puristettaessa on 8 - 16, edullisesti 8 rpm. Puristus suoritetaan lämpötilassa, joka on lähellä huoneen lämpötilaa, korkeintaan kuitenkin noin 40 °C:ssa.
15 Kuivarakeistamalla saadut rakeet voidaan haluttaessa se koittaa sopivien apuaineiden, kuten täyteaineiden ja liuku-aineiden ja tarvittaessa hajotusaineiden kanssa. Keksinnön mukaisesti apuaineiden määrä voidaan pitää alhaisena kuiva-rakeistusprosessista saatavan klodronaattiraejauheen hyvän 20 käsiteltävyyden ansiosta.
Erilaisten apuaineiden käyttö klodronaattivalmisteen teossa on sinänsä tunnettua, esim. DE 2731366, DE 2813121, DE 3500670, EP 336851, US 3683080, US 4234645. Paitsi klod-25 ronaattivalmisteiden ei myöskään muiden bisfosfonaattien tunnettujen valmisteiden teossa ole kuitenkaan aiemmin kiinnitetty huomiota kidevesien mahdolliseen rooliin.
Klodronaatin kiinteän olomuodon ja tämän seosten valmis-30 teissä mahdollisesti käytettävien apuaineiden tulee olla sellaisia, että ne eivät sido tai luovuta vettä horjuttaen • · *: sen tetrahydraattirakennetta.
Käytettäviä täyteaineita (painontasausaineita) voivat olla 35 esimerkiksi laktoosi, etenkin a-laktoosimonohydraatti, mikrokiteinen selluloosa, tärkkelys tai sen johdannaiset, mannitoli, glukoosi, sakkaroosi tai kahden tai useamman 8 94926 täyteaineen seos. Keksinnön mukainen edullinen täyteaine on α-laktoosimonohydraatti, jota käytetään määrä, joka tarvitaan säätämään dinatriumklodronaatin määrä valmisteessa halutuksi. Täyteaineen määrä on siten noin 0-20 paino-%, 5 tavallisimmin noin 2-12 paino-%, laskettuna lopullisen valmisteen painosta.
Mukana voidaan tarvittaessa käyttää myös muita lisäaineita, esimerkiksi maku- ja makeutusaineita, kuten luonnollisia 10 tai keinotekoisia maku- ja makeutusaineita, tarvittavina määrinä.
Liukuaineina voidaan käyttää tavanomaisia alalla tunnettuja liuku- ja voiteluaineita, kuten steariinihappoa tai sen 15 suoloja (Mg-, Ca-), talkkia, tärkkelystä, kolloidista piidioksidia tai kahden tai useamman liukuaineen seosta, edullisesti stearaatteja ja/tai talkkia. Liukuaineen määrä voidaan ja kannattaa pitää alhaisena, koska esimerkiksi valmisteen mahdolliset kalsium- tai magnesiumpitoiset 20 aineet sitovat klodronaattia muodostamalla sen kanssa kompleksin, jolloin lääkeaineen imeytyminen heikkenee. Käyttämällä keksinnön mukaista menetelmää voidaan liukuai-neiden määrää alentaa huomattavasti tai sen käytöstä voidaan luopua jopa kokonaan, jolloin aktiiviaineen määrä 25 valmisteessa voidaan pitää korkeana eikä sen imeytyminen elimistöön heikkene. Liukuaineen määrä voi olla siten esimerkiksi 0-10 paino-%, erityisesti 2-6 paino-%, laskettuna lopullisen valmisteen painosta.
30 Valmisteeseen voidaan haluttaessa lisätä myös hajotusainei- ta. Tällaisia ovat alalla yleisesti tunnetut hajotusaineet, * ·« *: kuten esimerkiksi mikrokiteinen selluloosa, ristisidottu natriumkarboksimetyyliselluloosa, tärkkelys tai sen johdannainen, kroskarmelloosi, krospovidoni tai kahden tai useam-35 man hajottavan aineen seokset. Keksinnön mukaisessa mene telmässä hajottavia aineita voidaan käyttää esimerkiksi noin 0-3 paino-%, erityisesti noin 0,5 - 1 paino-%, 9 94926 laskettuna lopullisen valmisteen painosta.
Apuaineiden käytöllä voidaan haluttaessa myös säädellä hajoaako valmiste mahalaukussa vai vasta myöhemmin ruoansu-5 latuskanavassa ja mikä on liukenemisnopeus. Niinpä valmiste voidaan päällystää sinänsä tunnetuilla, halutussa pH:ssa liukenevilla kalvon muodostavilla aineilla, kuten esimerkiksi shellakalla, selluloosa-asetaattiftalaatilla, hydrok-sipropyylimetyyliselluloosa-asetaattisukkinaatilla,hydrok-10 sipropyylimetyyliselluloosaftalaatilla,polyvinyyliasetaat- tiftalaatilla, selluloosa-asetaattitrimellitaatilla tai erilaisilla akryyli- ja metakryylihappojohdannaisilla. Kalvon muodostavat aineet ovat alan ammattimiehelle tunnettuja ja saatavissa kaupallisesti.
15
Saatu seos soveltuu annosteltaviksi useina erilaisina klodronaatin kiteisen faasin formulaatioina. Niinpä se voidaan esimerkiksi täyttää kapseleihin, puristaa tableteiksi tai käyttää rakeina tai jauheena alalla yleisesti 20 tunnettujen menetelmien mukaisesti, ja haluttaessa edelleen päällystää. Etenkin edullisia ovat kapselit ja tabletit, joiden koko voidaan keksinnön menetelmien ansiosta pitää pienenä.
25 Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu lääkemuoto sisältää mieluimmin 60 - 80 paino-% vedetöntä dinatriumklo-dronaattia. Edullisesti se sisältää 65 - 75 paino-% vedetöntä dinatriumklodronaattia (vastaa noin 81 - 94 % tetra-hydraattimuotoa), noin 2-12 paino-% täyteainetta, esi-30 merkiksi laktoosia, noin 2-6 paino-% liukuainetta, esi merkiksi talkkia tai kalsiumstearaattia, ja noin 0,5 - 1 ·' paino-% hajottavaa ainetta, laskettuna lopullisen valmis teen painosta.
35 10 94926
Edustavia keksinnön mukaisesti valmistettavia koostumuksia ovat (paino-%): % % % % % Vedetön klodronaatti 60 65 77,2 78,4 80 5 Kidevesi 15 16,2 19,3 19,6 20
Muut yhteensä 25 18,8 3,5 2 0 joista Täyteaine 18 15 2 2 0
Liukuaine 4 2,81 0 0 10 Hajotusaine 3 1 0,5 0 0
Yhteensä 100 100 100 100 100
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä sitä mitenkään rajoittamatta.
15
Esimerkki 1.
200 kg raakaklodronaattia liuotetaan 600 kg:aan vettä lämmittä-mällä 70 - 80 °C:seen. Säädetään pH 3,1 :een 1-N suolahapolla. Liuokseen valutetaan 320 kg etanolia 30 - 40 20 min aikana. Seos jäähdytetään kiertovesi jäähdytyksellä 35 - 45 °C:seen ja kylmä-soolijäähdytyksellä 10 - 15 °C:seen. Kidemassa lingotaan ja pestään 10 % vesi-etanolilla. Linko-kuiva tuote märkärouhitaan ja kuivataan 30 °C:ssa. Kuivattu tuote sekoitetaan, seulotaan ja purkitetaan. Saanto on 190 25 kg dinatriumklodronaattitetrahydraattia, jonka kaatotiheys on 0,25-0,45 g/ml.
Saatu dinatriumklodronaattitetrahydraatti kuivarakeistet-tiin puristamalla telarakeistimella noin 60 bar:n paineessa 30 huoneenlämpötilassa (20 - 25 °C), kunnes sopiva kaatotiheys saavutettiin. Tyypillisesti yli 0,5 mm:n raekoolla saavu-*· tettiin haluttu kaatotiheys.
Valmistettiin kapseleita, joiden koostumus per kapseli oli 3 5 seuraava: 11 94926
Dinatriumklodronaatti (vedettömäksi laskettuna) 400,00 mg
Talkki 22,80 mg
Kalsiumstearaatti 2,85 mg 5 Vedetön kolloidinen piidioksidi 2,85 mg
Laktoosi ad 570,0 mg 41,50 mg
Koostumuksen dinatriumklodronaattipitoisuus (vedettömänä) on siten 70,2 paino-%. Kuivarakeistetut dinatriumklo-10 dronaattitetrahydraattirakeet sekoitettiin kalsiumstearaa- tin, talkin, vedettömän piidioksin ja laktoosin kanssa. Seos täytettiin kapseleihin (koko no. 1 ).
Esimerkki 2.
15
Dinatr iumklodronaattitetrahydraatti kuivarakeistettiin yllä esitetyllä tavalla. Valmistettiin kapseleita, joiden koostumus per kapseli oli seuraava: 20 Vedetön dinatriumklodronaatti 400,00 mg
Laktoosi ad 570,00 mg 70,00 mg
Kuivarakeistettu dinatriumklodronaattitetrahydraatti ja laktoosi sekoitettiin ja seos täytettiin kapseleihin no.l.
25
Esimerkki 3.
Dinatriumklodronaattitetrahydraatti kuivarakeistettiin yllä esitetyllä tavalla. Valmistettiin kapseleita, joiden koos-30 tumus per kapseli oli seuraava: a . .··. Vedetön dinatriumklodronaatti 400,00 mg
Talkki 22,80 mg
Vedetön kolloidinen piidioksidi 2,85 mg 35 Laktoosi ad 570.00 mg 45,15 mg
Kuivarakeistettu dinatriumklodronaattitetrahydraatti taik- j > 12 94926 ki, vedetön piidioksidi ja laktoosi sekoitettiin ja seos täytettiin kapseleihin no. 1.
Esimerkki 4.
5
Dinatriumklodronaattitetrahydraatti kuivarakeistettiin yllä esitetyllä tavalla. Valmistettiin tabletteja, joiden koostumus per tabletti oli seuraava: 10 Vedetön dinatriumklodronaattitetrahydraatti 400,00 mg
Natriumkroskarmelloosi 10,00 mg
Vedetön piidioksidi 10,00 mg
Magnesiumstearaatti 5,20 mg
Mikrokiteinen selluloosa ad 650 mg 124,80 mg 15
Kuivarakeistettu dinatriumklodronaattitetrahydraatti, natriumkroskarmelloosi, vedetön piidioksidi ja mikrokiteinen selluloosa sekoitettiin homogeeniseksi seokseksi. Sen jälkeen lisättiin seokseen magnesiumstearaatti ja sekoitet-20 tiin. Saatu jauheseos tabletoitiin sopivan kokoisilla painimilla, esimerkiksi pyöreinä 12 mm:n halkaijan koverilla painimilla sopivaan lujuuteen, esimerkiksi 7-9 kg:aan.
25 Esimerkki 5.
Dinatriumklodronaattitetrahydraatti kuivarakeistettiin yllä esitetyllä tavalla. Valmistettiin annosjauheita, jotka oli tarkoitettu sellaisenaan nautittavaksi tai veteen sekoitet-30 tavaksi. Annosjauheen koostumus per annospussi oli seuraa va: ««
• I
Vedetön dinatriumklodronaattitetrahydraatti 400,00 mg Aspartaami 25,00 mg 35 Makuaine: esim. sitruuna 31,25 mg
Magnesiumstearaatti 3,75 mg
Mannitoli ad 625 mg 65,00 mg •I ; «a t liiti i;t t ss ; 13 94926
Kuivarakeistettu dinatriumklodronaattitetrahydraatti, aspartaami, makuaine ja mannitoli sekoitettiin homogeeniseksi seokseksi. Lisättiin sen jälkeen magnesiumstearaatti ja sekoitettiin. Jauheseos täytettiin sopivan kokoisiin 5 annospusseihin.
Esimerkki 6.
Päällystetyt rakeet: 10 Dinatriumklodronaattitetrahydraatti kuivarakeistettiin yllä esitetyllä tavalla. Rakeet päällystettiin enterokalvolla ilmasuspensiolaitteella. Päällysteen koostumus:
Metyylihydroksipropyyliselluloosaftalaatti 8,3 % 15 Dietyyliftalaatti 0,8 %
Etanoli (96 %) 72 %
Puhdistettu vesi 18,9 % Päällystetyt rakeet voidaan täyttää kapselikuoriin tai 20 sopiviin annospusseihin.
* > *

Claims (13)

94926 Patentt ivaat imukset:
1. Menetelmä klodronaattivalmisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että se käsittää seuraavat vaiheet: 5. klodronaatti kiteytetään dinatriumklodronaattitet- rahydraattina dinatriumklodronaatin vesiliuoksesta joko siten, että a) dinatriumklodronaatin vesiliuokseen lisätään täysin tai osittain vesiliukoista orgaanista 10 liuotinta, johon dinatriumklodronaatti on niuk- kaliukoinen, ja lähtölämpötilaa, joka on korkeampi kuin huoneenlämpötila, alennetaan asteittain samalla sekoittaen, tai b) dinatriumklodronaatin vesiliuosta haihdute- 15 taan vesiliukoisen tai osittain vesiliukoisen orgaanisen liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä ja myös veteen niukkaliukoisen orgaanisen liuottimen läsnäollessa kaksifaasisysteemissä liuosta samalla sekoittaen, 20. saatu dinatriumklodronaattitetrahydraatti kuivara- keistetaan puristamalla lämpötilassa, joka on lähellä huoneenlämpötilaa, siten, että dinatriumklodro-naattitetrahydraatin kiderakenne säilyy, ja murentamalla ja seulomalla massa sopivan kokoisiksi ra-25 keiksi, - kuivarakeistettu dinatriumklodronaattitetrahyd-raatti sekoitetaan haluttaessa sopivien apuaineiden, kuten täyteaineiden ja liukuaineiden ja tarvittaessa hajotusaineiden kanssa. 30
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu * siitä, että kuivarakeistus tapahtuu puristamalla telojen välissä paineessa 30 - 90 bar, edullisesti 40 - 75 bar, ja erityisesti 50 - 65 bar, huoneen lämpötilassa. 35
3. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että täyteaine on laktoosi, mikroki- il SU L III111 I I 1 lii 94926 teinen selluloosa, tärkkelys tai sen johdannainen, manni-toli, glukoosi, sakkaroosi tai kahden tai useamman täyteaineen seos, erityisesti a-laktoosimonohydraatti.
4. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetel mä, tunnettu siitä, että täyteaineen määrä on noin 0-20 paino-%, erityisesti 2-12 paino-%, laskettuna lopullisen valmisteen painosta.
5. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetel mä, tunnettu siitä, että liukuaine on kalsiumstearaatti, magnesiumstearaatti, talkki, tärkkelys, kolloidinen piidioksidi tai kahden tai useamman liukuaineen seos, erityisesti kalsiumstearaatti.
6. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liukuaineen määrä on noin 0 - 10 paino-%, erityisesti 2-6 paino-%, laskettuna lopullisen valmisteen painosta. v 20
7. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hajottava aine on natriumkarbok-simetyyliselluloosa, tärkkelys tai sen johdannainen, kroskarmelloosi, krospovidoni tai kahden tai useamman 25 hajottavan aineen seos.
8. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hajottavan aineen määrä on noin 0-3 paino-%, erityisesti 0,5 -1 paino-%, laskettuna 30 lopullisen valmisteen painosta. « ♦
9. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saatu kuivarakeistettu dinat-riumklodronaattitetrahydraatti käsitellään edelleen lää- 35 kemuodoksi, joka sisältää 60 - 80 paino-%, erityisesti 65 - 75 paino-%, vedetöntä dinatriumklodronaattia laskettuna lopullisen valmisteen painosta. 94926
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kapseli, joka sisältää 65 - 75 paino-% dinatriumklodronaattitetrahydraattia vedettömäksi laskettuna, noin 2-12 paino-% täyteainetta, esimerkiksi 5 laktoosia, etenkin α-laktoosimonohydraattia, noin 2-6 paino-% liukuainetta, esimerkiksi talkkia tai kalsiums-tearaattia, ja noin 0-1 paino-% hajottavaa ainetta laskettuna lopullisen valmisteen painosta.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kiteytettäessä dinatriumklodronaattitetrahyd-raatti dinatriumklodronaatin vesiliuoksesta vaihtoehdon a) mukaisesti liuottimena käytetään etanolia ja lämpötilaa alennetaan asteittain 120 °C:sta 0 °C:seen, erityi- 15 sesti 80 °C:sta ensin 40°C:seen, sitten 15 °C:seen.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kiteytettäessä dinatriumklodronaattitetrahyd-raatti dinatriumklodronaatin vesiliuoksesta vaihtoehdon 20 b) mukaisesti lämpötila on vähintään 20 °C ja korkeintaan 100 °C, mieluiten 50 - 70 °C.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vesiliukoinen orgaaninen liuotin on etanoli, 25 metanoli, glykoli, glykolin monometyyli- tai monoetyyli-eetteri, asetoni, dioksaani tai tetrahydrofuraani, ja veteen niukkaliukoinen orgaaninen liuotin on metyleenik-loridi, kloroformi, metyyli-etyyliketoni, etyyliasetaatti, butanoli tai näiden seos. 30 • · Il *lft: t Uh I M *t « 94926
FI935019A 1993-11-11 1993-11-12 Menetelmä klodronaattivalmisteen valmistamiseksi FI94926C (fi)

Priority Applications (26)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI935019A FI94926C (fi) 1993-11-12 1993-11-12 Menetelmä klodronaattivalmisteen valmistamiseksi
IL11159694A IL111596A (en) 1993-11-12 1994-11-10 Process for the preparation of Claudront and pharmaceutical preparations containing it
DK95900155T DK0727983T3 (da) 1993-11-12 1994-11-11 Fremgangsmåde til fremstilling af et clodronat-præparat
AT95900155T ATE202700T1 (de) 1993-11-12 1994-11-11 Verfahren zur herstellung einer clodronat- zubereitung
CN94194083A CN1040945C (zh) 1993-11-12 1994-11-11 制备氯甲双磷酸盐制剂的方法
ES95900155T ES2160688T3 (es) 1993-11-12 1994-11-11 Procedimiento para obtener una preparacion de clodronato.
CZ19961327A CZ286132B6 (cs) 1993-11-12 1994-11-11 Způsob přípravy klodronátového přípravku
SK606-96A SK280552B6 (sk) 1993-11-12 1994-11-11 Spôsob prípravy klodronátových prípravkov
EP95900155A EP0727983B1 (en) 1993-11-12 1994-11-11 Process for preparing a clodronate preparation
JP7513620A JPH09504800A (ja) 1993-11-12 1994-11-11 クロドロネート製剤の製造方法
US08/646,359 US5776499A (en) 1993-11-11 1994-11-11 Process for preparing a clodronate preparation
HU9601257A HU220633B1 (hu) 1993-11-12 1994-11-11 Eljárás dinátriumklodronát-tetrahidrátot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, és maga a készítmény
DE69427648T DE69427648T2 (de) 1993-11-12 1994-11-11 Verfahren zur herstellung einer clodronat-zubereitung
SI9430385T SI0727983T1 (en) 1993-11-12 1994-11-11 Process for preparing a clodronate preparation
RU96113106A RU2141323C1 (ru) 1993-11-12 1994-11-11 Способ получения препарата клодроната
PCT/FI1994/000509 WO1995013054A1 (en) 1993-11-12 1994-11-11 Process for preparing a clodronate preparation
ZA948974A ZA948974B (en) 1993-11-12 1994-11-11 Process for preparing a clodronate preparation
NZ275833A NZ275833A (en) 1993-11-12 1994-11-11 Clodronate granule preparation (dichloromethylene bisphosphonic acid derivative); medicament
KR1019960702481A KR100352155B1 (ko) 1993-11-12 1994-11-11 클로드로네이트제제의제조방법
CA002175994A CA2175994A1 (en) 1993-11-12 1994-11-11 Process for preparing a clodronate preparation
PT95900155T PT727983E (pt) 1993-11-12 1994-11-11 Processo para a preparacao de um clodronato
AU81087/94A AU679586B2 (en) 1993-11-12 1994-11-11 Process for preparing a clodronate preparation
PL94314299A PL176658B1 (pl) 1993-11-12 1994-11-11 Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierającego klodronian
TW083110664A TW436297B (en) 1993-11-12 1994-11-17 Process for preparing disodium clodronate tetrahydrate granules
NO19961906A NO312938B1 (no) 1993-11-12 1996-05-10 Fremgangsmåte ved fremstilling av et klodronatpreparat
GR20010401329T GR3036470T3 (en) 1993-11-12 2001-08-30 Process for preparing a clodronate preparation

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI935019A FI94926C (fi) 1993-11-12 1993-11-12 Menetelmä klodronaattivalmisteen valmistamiseksi
FI935019 1993-11-12

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI935019A0 FI935019A0 (fi) 1993-11-12
FI935019A FI935019A (fi) 1995-05-13
FI94926B true FI94926B (fi) 1995-08-15
FI94926C FI94926C (fi) 1995-11-27

Family

ID=8538945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI935019A FI94926C (fi) 1993-11-11 1993-11-12 Menetelmä klodronaattivalmisteen valmistamiseksi

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5776499A (fi)
EP (1) EP0727983B1 (fi)
JP (1) JPH09504800A (fi)
KR (1) KR100352155B1 (fi)
CN (1) CN1040945C (fi)
AT (1) ATE202700T1 (fi)
AU (1) AU679586B2 (fi)
CA (1) CA2175994A1 (fi)
CZ (1) CZ286132B6 (fi)
DE (1) DE69427648T2 (fi)
DK (1) DK0727983T3 (fi)
ES (1) ES2160688T3 (fi)
FI (1) FI94926C (fi)
GR (1) GR3036470T3 (fi)
HU (1) HU220633B1 (fi)
IL (1) IL111596A (fi)
NO (1) NO312938B1 (fi)
NZ (1) NZ275833A (fi)
PL (1) PL176658B1 (fi)
PT (1) PT727983E (fi)
RU (1) RU2141323C1 (fi)
SK (1) SK280552B6 (fi)
TW (1) TW436297B (fi)
WO (1) WO1995013054A1 (fi)
ZA (1) ZA948974B (fi)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI109088B (fi) * 1997-09-19 2002-05-31 Leiras Oy Tabletti ja menetelmä sen valmistamiseksi
DE19808634A1 (de) * 1998-02-24 1999-08-26 Schering Ag Mantel für eine pharmazeutische Zusammensetzung
AR021347A1 (es) 1999-10-20 2002-07-17 Cipla Ltd Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma
RO121891B1 (ro) 2001-07-04 2008-07-30 Sindan S.R.L. Compoziţie farmaceutică pentru profilaxia şi tratamentul dereglărilor metabolismului calciului şi procedeu de preparare
US7862552B2 (en) 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions
GB0616794D0 (en) 2006-08-24 2006-10-04 Arrow Int Ltd Solid dosage form
CA3009962C (en) * 2015-12-22 2021-11-09 Stock Company "Chepetsky Mechanical Plant" (Sc Cmp) A method of manufacturing rods from titanium alloys
CA3082728A1 (en) 2017-11-22 2019-05-31 Inbiomotion S.L. Therapeutic treatment of breast cancer based on c-maf status
TWI806467B (zh) 2022-03-03 2023-06-21 金兆豐數位科技股份有限公司 金融商品提昇報酬率多維度決策方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE60711T1 (de) * 1986-12-20 1991-02-15 Boehringer Mannheim Gmbh Clodronat-haltige arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben.
SE501389C2 (sv) * 1992-04-24 1995-01-30 Leiras Oy Farmaceutiskt preparat och förfarande för dess framställning
AU687744B2 (en) * 1993-05-15 1998-03-05 Riemser Arzneimittel Ag More easily biologically absorbed tablet containing dichloromethylene diphosphonic acid as the active agent

Also Published As

Publication number Publication date
DE69427648D1 (de) 2001-08-09
ZA948974B (en) 1995-11-21
RU2141323C1 (ru) 1999-11-20
KR960705548A (ko) 1996-11-08
CN1134664A (zh) 1996-10-30
HU220633B1 (hu) 2002-03-28
ES2160688T3 (es) 2001-11-16
CN1040945C (zh) 1998-12-02
EP0727983B1 (en) 2001-07-04
IL111596A0 (en) 1995-01-24
AU679586B2 (en) 1997-07-03
NO312938B1 (no) 2002-07-22
GR3036470T3 (en) 2001-11-30
CZ286132B6 (cs) 2000-01-12
WO1995013054A1 (en) 1995-05-18
PL314299A1 (en) 1996-09-02
AU8108794A (en) 1995-05-29
KR100352155B1 (ko) 2002-12-31
IL111596A (en) 1998-12-06
HU9601257D0 (en) 1996-07-29
JPH09504800A (ja) 1997-05-13
PT727983E (pt) 2001-11-30
CA2175994A1 (en) 1995-05-18
NO961906D0 (no) 1996-05-10
DE69427648T2 (de) 2002-04-18
FI94926C (fi) 1995-11-27
FI935019A0 (fi) 1993-11-12
HUT75228A (en) 1997-04-28
FI935019A (fi) 1995-05-13
ATE202700T1 (de) 2001-07-15
DK0727983T3 (da) 2001-09-24
CZ132796A3 (en) 1996-10-16
PL176658B1 (pl) 1999-07-30
EP0727983A1 (en) 1996-08-28
SK60696A3 (en) 1997-02-05
TW436297B (en) 2001-05-28
NZ275833A (en) 1997-10-24
US5776499A (en) 1998-07-07
NO961906L (no) 1996-05-23
SK280552B6 (sk) 2000-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI109088B (fi) Tabletti ja menetelmä sen valmistamiseksi
US6511681B2 (en) Aqueous solubility pharmaceutical formulations
JP4875001B2 (ja) アリピプラゾールの湿式造粒医薬組成物
FI94926B (fi) Menetelmä klodronaattivalmisteen valmistamiseksi
KR20050039732A (ko) 이부프로펜 결정의 형성 방법
US20210401748A1 (en) Powder for oral suspension containing lamotrigine
ES2515167T3 (es) Proceso para la preparación de formulaciones sólidas de liberación controlada que contienen oxcarbazepina, y formulaciones que pueden ser obtenidas por dicho proceso
EP1904071A2 (en) Compositions of antiviral compound

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: LEIRAS OY

BB Publication of examined application
MA Patent expired