NO312938B1 - Fremgangsmåte ved fremstilling av et klodronatpreparat - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelses gjenstand er en fremgangsmåte for å fremstille et klodronatpreparat ved tørrgranulering som angitt i krav l, hvor den krystallinske fase av klodronat-råmaterialet som benyttes, er det stabile og lett håndterbare tetrahydrat av klodronsyredinatriumsaltet, (CH2Cl206P2Na2-4H20) , med en bestemt krystallform.

Klodronat eller dinatriumsaltet av (diklormetylen)bisfos-fonsyre-tetrahydrat er anvendelig f.eks. ved behandling og profylakse av lidelser i forbindelse med kalsiumomsetnin-gen, såsom benresorpsjon, hyperkalsemi og osteoporose. Basert på dets evne til å danne et sterkt kompleks med et Ca<2+->ion fjerner klodronat overskytende kalsium fra sirku-lasjonen, forhindrer kalsiumfosfat i å oppløse seg fra ben og/eller virker via cellemedierte mekanismer. Imidlertid er det nødvendig å tilføre klodronat i relativt høye doser over et lengre tidsrom. Et problem med klodronatpreparater har følgelig vært hvordan man skulle oppnå en tilstrekkelig høy mengde og konsentrasjon av det aktive middel i en kapsel eller tablett uten å måtte benytte kapsel- eller

tablettstørrelser som er ubehagelig store for pasienten.

På grunn av klodronatets egenskaper har det i praksis vist seg at ubehandlet klodronat-råmateriale er vanskelig å blande til en homogen blanding med andre eksipienter og aktive midler som er tilstede i preparatet.

Prosesser som tidligere har blitt benyttet for fremstilling av klodronatpreparater har blitt beskrevet f.eks. i EP 275 468, som beskriver en fremgangsmåte for å fremstille et klodronatpreparat ved en våtgranuleringsprosess. I pro-sessen blir råmaterialene blandet tørt, en granulerings-væske tilsettes, blandingen våtgranuleres og granulatet tørkes.

På grunn av klodronatets egenskap er klodronatpulveret som således dannes, imidlertid unøyaktig med hensyn til dets sammensetning og innlysende vanskelig å håndtere (klebrig, meget dårlige strømningsegenskaper). Det er således ekstremt vanskelig i praksis å blande dette med andre substan-ser som benyttes i preparatet, såvel som å viderebehandle dette, hvorfor f.eks. en relativt stor mengde glidemidler er nødvendig. Fra det uhomogene råpulver blir en ikke-homogen og dårlig strømmende produktmasse så fremstilt, noe som også påvirker nøyaktigheten ved dosering av det endelige medikament.

I absorpsjonen av klodronat, såvel som for andre bisfosfonater, har store individuelle og diettrelaterte forskjeller blitt observert, derfor er homogeniteten av medikamen-tet og det farmasøytiske preparat essensiell for bestem-melsen av en egnet dose og for oppfølging av behandlingen.

Bulkvolumet av klodronat-råmaterialet varierer generelt meget mellom forskjellige preparatmengder på grunn av at det er vanskelig å kontrollere krystalliseringsprosessen ved fremstillingen av råmaterialet, hvor de fire krystallvann må ha tid til å finne sine posisjoner i krystallgit-teret for å danne en uniform og ikke-kakende blanding, men hvor, på den andre side, en for langsom krystallisering fører til et upassende stort krystallvolum. I en våtgranuleringsprosess har dette den effekten at mengden av granu-leringsvæske må varieres fra en granuleringsmengde til en annen, avhengig av kvaliteten av råklodronatet, for å fremskaffe som sluttprodukt granuler med samme bulkvolum. Som angitt ovenfor er våtgranuleringsprosessen således en ekstremt vanskelig og arbeidskrevende prosess, og sluttproduktet er også ofte uforutsebart unøyaktig. Våtgranuleringsprosessen er alltid forbundet med tidkrevende og dyr tørking av granulene. I tillegg til trinnene med fremstilling av råmateriale kreves det med hensyn til de fire nødvendige krystallvann en andre utbalansering i tørke-trinnet av våtgranuleringsprosessen.

I henhold til oppfinnelsen har det nå overraskende blitt funnet at ved å krystallisere klodronat spesifikt i form av stabilt og ikke-kakende og ikke-klebrig dinatriumklodronat-tetrahydrat som har en på forhånd bestemt krystallstruktur og størrelse og således på forhånd bestemte egenskaper, og ved tørrgranulering under kontrollerte betingelser på en slik måte at krystallstrukturen av dinatriumklodronat-tetrahydrat blir opprettholdt, kan de tidligere problemer med håndteringen av klodronat såvel som den tungvinte våtgranuleringsprosess, som er unøyaktig når det gjelder sluttproduktet, unngås. Spesielt behøver de fire krystallvann av dinatriumklodronat å bli justert korrekt kun én gang når dette blir foretatt allerede under fremstillingen av råmaterialet. I tørrgranuleringsprosessen er det intet behov for omjustering av det samme som i våtgranuleringsprosessen. Mulige forskjeller mellom mengder av råmateriale og selv små forskjeller i bulkvolumet blir jevnet ut, for-utsatt at klodronatet består av krystallisert stabilt dinatriumklodronat-tetrahydrat, som er egnet for tørrgranule-ring. Resultatet er granuler som er klare for bruk med ens-artet kvalitet fra fremstilling til fremstilling, hvilke granuler er lettflytende og således blir godt blandet med eksipienter for å danne en homogen formuleringsmasse.

På grunn av de gode håndteringskarakteristika for granuler fremskaffet fra tørrgranuleringsprosessen som sådan, men spesielt når lettfiltrert, stabilt ikke-kakende og ikke-klebrig dinatriumklodronat-tetrahydrat benyttes, er det ikke nødvendigvis et behov for eksipienter i det hele tatt, eller de er nødvendige i vesentlig mindre mengder enn i de tidligere metoder. Således kan mengden av aktivt middel i preparatet holdes høyere og også nøyaktig ved det ønskede nivå.

Tørrgranulering er således en effektiv måte å minimalisere bulkvolumet av klodronatråmaterialet på. Dette er spesielt fordelaktig når klodronat tilføres i kapselform, hvorved det kan velges en størrelse av kapselen som er så liten som mulig.

Målet for foreliggende oppfinnelse er således en fremgangsmåte for fremstilling av et klodronatpreparat, hvilken fremgangsmåte omfatter de følgende trinn: klodronat krystalliseres som dinatriumklodronat-tetrahydrat fra en vandig oppløsning av dinatriumklodronat,

det resulterende dinatriumklodronat-tetrahydrat tørr-granuleres ved sammenpressing på en slik måte at krystallstrukturen av dinatriumklodronat-tetrahydratet blir opp-

rettholdt, og deretter ved å knuse og sikte massen til granuler av en passende størrelse,

det tørrgranulerte dinatriumklodronat-tetrahydrat blandes eventuelt med passende eksipienter, såsom fyllmidler og glidemidler, og om nødvendig disintegreringsmidler.

I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir klodronat først krystallisert som dinatriumklodronattetrahydrat fra en vandig oppløsning av dinatriumklodronat. Grunnet valget av krystalliseringsbetingelser blir stabilt dinatriumklodronat med fire krystallvann dannet, enten som lett prosesserbare flak eller nåler, eller som et fint krystallinsk pulver med gode strømningsegenskaper. I begge tilfeller er sammensetningen av krystallfasen den samme (CH2Cl206P2Na2-4H20) , kry-stallformen er triklinisk og sentrosymmetrisk (AR Pl;

a = 5.9111, b = 9.190, c = 11.284, a = 89.39, (5 = 87,36,

Y = 88.57, V = 612.1, Z = 2). Et av de fire krystallvann er ukoordinert. Et av natriumatomene er koordinert med et kloratom. Strukturen består av firekjedede knipper av uendelig lengde, som er parallelle med a-aksen og som er forbundet med hverandre med hydrogenbroer.

Krystallisering kan utføres ved på kontrollert måte å tilsette til en vandig oppløsning av dinatriumklodronat et organisk oppløsningsmiddel som er fullstendig eller delvis vannoppløselig, men hvori dinatriumklodronat er dårlig oppløselig, og ved gradvis å senke temperaturen under omrøring, hvorved dinatriumklodronatet krystalliserer som tetrahydratet. Som vannoppløselige organiske oppløs-ningsmidler kommer f.eks. en vannoppløselig lavere alkohol, såsom metanol eller etanol, n-propanol, isopropanol, t-butanol, glykol, glykoletere, tetrahydrofuran, dioksan, aceton, spesielt etanol, metanol, monometyl- og etyletere av glykol, tetrahydrofuran, dioksan eller aceton i betraktning, og etanol er spesielt foretrukket. Som et delvis vannoppløselig organisk oppløsningsmiddel kan f.eks. metylenklorid, kloroform, metyletylketon, etylacetat, butanol eller en blanding av disse og fullstendig vannoppløselige oppløsningsmidler bli brukt. Utgangstemperaturen er høyere enn romtemperatur, f.eks. 30-120°C, fortrinnsvis 60-100°C, spesielt 70-90°C og mest foretrukket omkring 80°C. Hastigheten og måten for tilsetning av oppløsningsmidlet skal være slik at klodronatet ikke utfelles for tidlig eller upassende uten sine krystallvannmolekyler. Etter tilset-ningen senkes temperaturen. Den endelige temperatur er 0-20°C, fortrinnsvis omkring 15°C, til hvilken den har blitt senket fra utgangstemperaturen på 80°C. Temperaturen kan senkes kontinuerlig eller trinnvis, f.eks. ved å holde temperaturen en stund ved omkring 40°C.

Ved å la krystalliseringen finne sted ved en passende langsom hastighet som beskrevet ovenfor, blir dinatriumklodronattetrahydrat fremstilt som lett prosesserbare fine flak eller nåler. Størrelsen av krystallene kan justeres ved å endre tilsetningshastigheten for den organiske opp-løsningsmiddelkomponent og/eller hastigheten for senkning av temperaturen.

Krystall iser ing kan også utføres ved å inndampe en vandig oppløsning av dinatriumklodronat langsomt, slik at andelen av vann blir redusert i nærvær eller fravær av et vannopp-løselig eller delvis vannoppløselig organisk oppløsnings-middel, slik som nevnt ovenfor, og også i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel som er dårlig oppløselig i vann, i et tofasesystem ved en temperatur på minst omkring 20°C, men ikke mer enn omkring 100°C, fortrinnsvis 40-70°C, mens oppløsningen omrøres. Om ønsket kan inndampningen utføres under redusert trykk, hvorved temperaturen kan være tilsva-rende lavere. Som vannoppløselig organisk oppløsningsmiddel kan f.eks. en vannoppløselig lavere alkohol, såsom etanol, n-propanol, isopropanol, t-butanol, glykol eller glykoleter brukes. Som et organisk oppløsningsmiddel som er dårlig eller delvis vannoppløselig kan f .eks. metylenklorid, kloroform, metyletylketon, etylacetat, butanoler, såsom 1-og isobutanol, eller en blanding av disse og dem nevnt ovenfor komme i betraktning, spesielt metylenklorid, kloroform, 1-butanol, glykol eller en monometyl- eller monoetyleter av glykol.

Mulige residuer av organisk oppløsningsmiddel kan fjernes ved f. eks. å vaske med etanol og tørke ved en temperatur ved hvilken det krystallinske tetrahydrat ikke enda frigjør sitt ene krystallvann som lettest blir frigjort (< 50°C) . Ved å krystallisere på denne måte blir dinatriumklodronat-tetrahydrat fremstilt som et fint krystallinsk pulver med gode håndteringsegenskaper.

Det er fordelaktig å bruke dinatriumklodronat med fire krystallvann som råmateriale for et klodronatpreparat, hvilken krystallform fremstilt på måten beskrevet ovenfor, som flak, nål eller pulver, er stabil og lett å håndtere. Imidlertid, dersom ekvilibrium blir forstyrret f .eks. ved å fjerne eller tilsette krystallvann, dvs. ved oppvarming eller fukting, blir medikament-råmaterialet klebrig eller kåket, og blir således vanskelig å håndtere. Fordi det første av de fire krystallvann blir spaltet fra relativt lett og rask ved romtemperatur høyere enn 50°C, er det av avgjørende viktighet å holde betingelsene i de forskjellige trinn av fremstillingsprosessen av det farmasøytiske preparat slik at tetrahydratstrukturen blir opprettholdt.

Dinatriumklodronat-tetrahydrat som har blitt krystallisert som beskrevet ovenfor, kan bli karakterisert ved pulver-røntgendiffraksjon og enkeltkrystall-røntgendiffraksjon. Krystallstrukturene som måles, tilsvarer fullstendig den publiserte (Nardell og Pelizzi, Inorg. Chim. Acta 80 (1983) 289), og således er strukturen for klodronatet benyttet i tørrgranuleringen ifølge oppfinnelsen og for klodronatet krystallisert for dette formål ifølge oppfinnelsen korrekt. I henhold til foreliggende oppfinnelse har det blitt funnet at dersom dinatriumklodronatet krystallisert som beskrevet ovenfor blir tørrgranulert under kontrollerte betingelser, blir strukturen av dinatriumklodronat-tetrahydratet oprett-holdt, og tette, lett håndterbare granuler av uniform kvalitet blir dannet.

I henhold til foreliggende oppfinnelse blir granuleringen utført som en tørrgranulering, hvorved dinatriumklodronat-tetrahydrat blir sammenpresset, fortrinnsvis mellom ruller, til et tynt ark eller en masse som blir ytterligere malt og siktet til granuler av en passende størrelse. Tørrgranule-ringen blir utført under slike temperatur- og trykkbetin-gelser at krystallstrukturen av dinatriumklodronat-tetrahydratet blir opprettholdt. Når tørrgranuleringen utføres med en rullepresse er kompresjonstrykket 3 0-90 bar, fortrinnsvis 40-75 bar, og mest foretrukket omkring 50-65 bar. Hastigheten av rullene under sammenpressing er 8-16, fortrinnsvis 8 rpm. Sammenpressing utføres ved en temperatur som er nær romtemperatur, imidlertid ikke høyere enn omkring 40-50°C, fortrinnsvis ved 20-30°C.

Granulene fremstilt ved tørrgranulering kan, om ønsket, bli blandet med passende eksipienter, såsom fyllmidler og glidemidler/smøremidler og, om nødvendig, disintegreringsmidler. I henhold til oppfinnelsen kan mengden av eksipienter bli holdt lav grunnet de gode håndteringsegenskaper av klodronat-granulpulveret fra tørrgranuleringsprosessen.

Bruken av forskjellige eksipienter ved fremstillingen av et klodronatpreparat er kjent som sådan, feks. fra DE 2731366, DE 2813121, DE 3500670, EP 336851, US 3683080, US 4234645. Hverken ved fremstillingen av klodronatpreparater eller i fremstillingen av andre kjente bisfosfonater har krystall-vannenes mulige rolle tidligere blitt vist oppmerksomhet.

Eksipientene som eventuelt benyttes i preparatene av fast klodronat og blandinger derav er slik at de ikke binder, eller frigjør vann for ikke å forstyrre dets tetrahydrate struktur.

Fyllmidlene (vektbalanserende midler) som skal brukes, kan være f.eks. laktose, spesielt a-laktosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse eller dets derivater, mannitol, glukose, sakkarose eller en blanding av to eller flere fyllmidler. Et foretrukket fyllmiddel i henhold til oppfinnelsen er a-laktose-monohydrat, som blir benyttet i en mengde som er nødvendig til å justere mengden av dinatriumklodronat i preparatet til det ønskede nivå. Mengden av fyllmiddel er således omkring 0-20 vekt%, vanligvis omkring 2-12 vekt%, basert på vekten av det endelige preparat .

Om nøvendig kan andre eksipienter også benyttes, f.eks. smaksstoffer og søtemidler, såsom naturlige eller kunstige smaksstoffer eller søtemidler i de nødvendige mengder.

Som glidemidler kan konvensjonelle glidemidler og smøre-midler kjent innen faget brukes, såsom stearinsyre eller dens salter (Mg-, Ca-), talkum, stivelse, kolloid silika eller en blanding av to eller flere glidemidler, fortrinnsvis stearater og/eller talkum. Mengden av glidemiddel kan og bør holdes lav, ettersom f.eks. de eventuelt kalsium-eller magnesiuminneholdende midler i preparatet binder klodronat ved å danne et kompleks med dette, hvorved absorpsjonen av medikament blir minsket. Ved å anvende pro-sessen i henhold til oppfinnelsen kan mengden av glidemidler bli senket i vesentlig grad, eller bruk av dem kan til og med bli helt oppgitt, hvorved mengden av det aktive , middel i preparatet kan holdes høy, og dets absorpsjon i organismen minker ikke. Således kan mengden av glidemiddel f.eks. være 0-10 vekt%, spesielt 2-6 vekt%, basert på vekten av det endelige preparat.

Hvis ønsket kan også disintegranter bli tilsatt til preparatet. Disse er disintegranter som generelt er kjent innen faget, som f.eks. mikrokrystallinsk cellulose, fornettet natriumkarboksymetyllcellulose, stivelse eller dets derivater, croscarmellose, crospovidon eller blandinger av to eller flere disintegranter. I fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan disintegranter bli benyttet i f .eks. omkring 0-3 vekt%, spesielt omkring 0,5-1 vekt%, basert på vekten av det endelige preparat.

Ved å bruke eksipienter kan man også, om ønsket, regulere hvorvidt et preparat skal brytes ned i magen eller ikke før senere i mage-tarm-kanalen, og også oppløsningshastigheten. Således kan preparatet bli belagt med i og for seg kjente filmdannende midler, som oppløser seg ved den ønskede pH, såsom f.eks. skjellak, celluloseacetatftalat, hydroksy-propylmetylcelluloseacetatsuccinat, hydroksypropylmetyl-celluloseftalat, polyvinylacetatftalat, celluloseacetat-trimellitat eller diverse akryl- og metakrylsyrederivater. Filmdannende midler er kjent for fagmannen og er kommersi-elt tilgjengelige.

Den fremstilte blanding er egnet for tilførsel som et

antall forskjellige formuleringer dannet fra krystallfase-klodronat. Således kan den f.eks. fylles i kapsler, presses sammen til tabletter eller bli benyttet som granuler eller et pulver i henhold til metoder generelt kjent innen faget og, om ønsket, bli belagt. Spesielt foretrukket er kapsler og tabletter hvis størrelse kan bli holdt liten på grunn av fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen.

En medikament avleverings f orm fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen omfatter fortrinnsvis 60-80 vekt% vannfri dinatriumklodronat. Fortrinnsvis inneholder den 65-75 vekt% vannfri dinatriumklodronat (tilvarende omkring 81-84% av tetrahydratformen) , omkring 2-12 vekt% fyllmateria-le, f.eks. laktose, omkring 2-6 vekt% av et glidemiddel, f .eks. talkum eller kalsiumstearat, og omkring 0-1 %, spesielt 0,5-1 vekt%, av et disintegreringsmiddel, basert på vekten av det endelige preparat.

Representative blandinger fremstilt i henhold til oppfinnelsen er (vekt%) :

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen uten å be-grense denne.

Eksempel 1

200 kg råklodronat oppløses i 600 kg vann ved å oppvarme til 70-80°C. pH justeres til 3,1 med IN saltsyre. 320 kg etanol helles opp i oppløsningen i løpet av 3 0-40 min. Blandingen avkjøles ved å bruke sirkulerende-vann-kjøling til 35-45°C og ved kaldsol-kjøling til 10-15°C. Krystall-massen sentrifugeres og vaskes med 10% vann-etanolblanding.

Det tørrsentrifugerte produkt våtsiktes og tørkes ved 30°C. Det tørkede produkt blandes, siktes og legges på flaske. Utbyttet er 190 kg dinatriumklodronattetrahydrat med en bulktetthet på 0,25-0,45 g/ml.

Det resulterende dinatriumklodronat-tetrahydrat ble tørr-granulert ved sammenpressing i en rullepresse under et trykk på omkring 60 bar ved romtemperatur (20-25°C) inntil en passende bulktetthet ble oppnådd. Den ønskede bulktetthet ble typisk dannet ved en granulstørrelse over 0,5 mm.

Det ble fremstilt kapsler med den følgende sammensetning:

Dinatriumklodronatkonsentrasjonen (som vannfri) av blandingen er således 70,2 vekt%. Granuler av tørrgranulert dinatriumklodronat -tetrahydrat ble blandet med kalsiumstearat, talkum, vannfri silika og laktose. Blandingen ble fylt i kapsler (størrelse nr. 1).

Eksempel 2

Dinatriumhydronat-tetrahydrat ble tørrgranulert som beskrevet ovenfor. Det ble fremstilt kapsler med den følgende sammensetning pr. kapsel:

Tørrgranulert dinatriumklodronat-tetrahydrat og laktose ble blandet, og blandingen ble fylt i kapsler nr. 1.

Eksempel 3

Dinatriumklodronat-tetrahydrat ble tørrgranulert som beskrevet ovenfor. Det ble fremstilt kapsler med den følgende sammensetning pr. kapsel:

Tørrgranulert dintriumklodronat-tetrahydrat, talkum, vannfri silika og laktose ble blandet, og blandingen ble fylt i kapsler nr. 1.

Eksempel 4

Dinatriumklodronat-tetrahydrat ble tørrgranulert som beskrevet ovenfor. Det ble fremstilt tabletter med den føl-gende sammensetning pr. tablett:

Tørrgranulert dinatriumklodronat-tetrahydrat, natrium-croscarmellose, vannfri silika og mikrokrystallinsk cellulose ble blandet til en homogen blanding. Deretter ble magnesiumstearat tilsatt til blandingen og omrørt. Den erholdte pulverblanding ble tablettert ved å bruke stanser av passende størrelse, f.eks. runde, konkave stanser med en diameter på 12 mm, til en passende styrke, f .eks. til 7-9 kg.

Eksempel 5

Dinatriumklodronat-tetrahydrat ble tørrgranulert som beskrevet ovenfor. Det ble fremstilt pulverdoser som skal tas som sådan eller blandes med vann. Sammensetningen av pulve-ret pr. pose var som følger:

Tørrgranulert dinatriumklodronat-tetrahydrat, aspartam, smaksstoff og mannitol ble blandet til en homogen blanding. Deretter ble magnesiumstearat tilsatt og blandet. Pulver-blandingen ble fylt i poser av egnet størrelse.

Eksempel 6

Belagte granuler:

Dinatriumklodronat-tetrahydrat ble tørrgranulert som beskrevet ovenfor. Granulene ble belagt med en enterisk film i en luftsuspensjonsapparatur. Sammensetningen av belegget:

De belagte granuler kan fylles i kapselskall eller i passende poser.

Claims (17)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av et klodronatpreparat, karakterisert ved at den omfatter de følgende trinn: klodronat krystallisres som dinatriumklodronat-tetrahydrat fra en vandig oppløsning av dinatriumklodronat, det resulterende dinatriumklodronat-tetrahydrat tørr-granuleres ved sammenpresssing på en slik måte at krystallstrukturen av dinatriumklodronat-tetrahydratet opprettholdes og ved å knuse og sikte massen til granuler av en passende størrelse, det tørrgranulerte dinatriumklodronat-tetrahydrat blandes eventuelt med egnede eksipienter, såsom fyllmidler og glidemidler og, om nødvendig, disintegrasjonsmidler.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at dinatriumklodronat-tetrahydratet krystalliseres fra en vandig oppløsning av dinatriumklodronat ved å tilsette til den vandige oppløs-ning av dinatriumklodronat et fullstendig eller delvis vannoppløselig organisk oppløsningsmiddel, hvor dinatriumklodronat er dårlig oppløselig, og ved gradvis å senke utgangstemperaturen, som er høyere enn romtemperatur.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at utgangstemperaturen er mellom 30-120°C, spesielt mellom 60-100°C, og den senkes gradvis til omkring 0-20°C.

4. Fremgangsmåte følge krav 3, karakterisert ved at utgangstemperaturen er mellom 70-90°C og den senkes gradvis til omkring 15°C.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at dinatriumklodronat-tetrahydrat krystalliseres ved å inndampe en vandig oppløs-ning av dinatriumklodronat i nærvær eller fravær av et vannoppløselig eller delvis vannoppløselig organisk oppløs-ningsmiddel, og også i nærvær av et organisk oppløsnings-middel som er dårlig oppløselig i vann, i et tofasesystem.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at krystalliseringen utføres ved en temperatur på minst 20°C og høyst 100°C, fortrinnsvis mellom 40-70°C.

7. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 2-6, karakterisert ved at det vannoppløselige organiske oppløsningsmiddel er etanol, metanol, glykol, monometyl eller monoetyleter av glykol, aceton, dioksan' eller tetrahydrofuran, spesielt etanol, og det organiske oppløsningsmiddel som er dårlig oppløselig i vann, er metylenklorid, kloroform, metyletylketon, etylacetat, butanol eller en blanding av disse.

8. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at tørrgranuleringen ut-føres ved en temperatur på ikke mer enn 40-50°C, fortrinnsvis ved 20-30°C.

9. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at tørrgranuleringen utføres ved sammenpressing mellom ruller under et trykk på 30-90 bar, fortrinnsvis 40-75 bar, og spesielt 50-65 bar.

10. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at fyllmidlet er laktose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse eller dets derivat, mannitol, glukose, sakkarose eller en blanding av to eller flere fyllmidler, spesielt a-laktose-monohydrat.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at mengden av fyllmiddel er omkring 0-20 vekt%, spesielt 2-12 vekt%, basert på vekten av det endelige preparat.

12. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at glidemidlet er kalsiumstearat, magnesiumstearat, talkum, stivelse, kolloidal silika eller en blanding av to eller flere glidemidler,, spesielt kalsiumstearat.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at mengden av glidemiddel er omkring 0-10 vekt%, spesielt 2-6 vekt%, basert på vekten av det endelige preparat.

14. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at disintegrasjonsmidlet er natriumkarboksymetylcellulose, stivelse eller dets derivat, croscarmellose, crospovidon eller en blanding av to eller flere disintegrasjonsmidler.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at mengden av disintegrasjonsmiddel er omkring 0-3 vekt%, spesielt 0,5-1 vekt%, basert på vekten av det endelige preparat.

16. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-9, karakterisert ved at det resulterende tørrgranulerte dinatriumklodronat-tetrahydrat ytterligere behandles til en medikamentavleveringsform som inneholder 60-80 vekt%, spesielt 65-75 vekt%, vannfritt dinatriumklodronat, basert på vekten av det endelige preparat.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at det fremstilles en kapsel som omfatter 65-75 vekt% dinatriumklodronat-tetrahydrat, utregnet i vannfri form, omkring 2-12 vekt% fyllmiddel, f.eks. laktose, spesielt a-laktosemonohydrat, omkring 2-6 vekt% av et glidemiddel, f.eks. talkum eller kalsiumstearat, og omkring 0-1 vekt% disintegrasjonsmiddel, basert på vekten av det endelige preparat.