TW436297B - Process for preparing disodium clodronate tetrahydrate granules - Google Patents

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4 3 62 9 7 A7 _ ·_B7_ 五、發明説明（/ ) 發明内容 本發明的標的是利用乾燥製粒作用製備氛軟骨酸鹽製 薄，其中所用的軟骨酸鹽原料的結晶相是穩定的和容易离 理的軟骨酸鹽二納蘧的四水合物（CH2 C 12 Οβ P2 Na2 . 4Hz 〇)，並呈現一定的結晶的形式。 軟骨酸鹽或（二氰甲撐）雙磷酸的二納鹽，四水合物 ，是對於治療和預防鈣代謝疾病是有用的，那些鈣代^謝疾 病例如是骨再吸收、高血鈣症、和骨質疏鬆症。基A骨 酸鹽等能夠與鈣離子形成強力的複合物，氱軟贵酸鹽可以 從血液循環条統中除去多餘的鈣，防止璘酸鈣從#和/或 經遇細胞介導的機制中被溶解出來。可是，瘡樣必箱要注 入相當大劑置的氛軟骨酸鹽，而且箱時甚久才會見效。因 此，使用氣軟骨酸鹽裂劑的問題是如何使藥囊或錠劑中的 活性物質含量增大而不會使該等藥囊或錠爾的饅積大到使 患者不易服用。 經濟部中央標準局爲工消费合作社印裂 ---------C ·装— (請先閲讀背面之注意事ϊί.、填寫本頁) k 由於氮軟#酸Η的性質待殊，在實際上，未經處理過 的氰軟骨馥鹽原料是很難與其他賦形爾和製劑中的活性物 質混合成均質的混合物。 以前一般採用的氰軟骨酸鹽製劑的製備方法例如是Ε Ρ 275 468中所掲示的。其中所掲示的方法是利 用乾燥製粒作用裂備一種氯軟谞酸釅製剤。在此方法中， 原料是經過混合乾燥，並加入粒用液體，使混合物潮滬 後再把顆粒化物乾燥。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 136297 · - 經濟部中央標準局SB：工消费合作杜印装 五、發明説明（2) 由於氛軟骨酸鹽的性質待殊，因此所得到的氛軟#酸 鹽粉末在組成上並不精準，而且在處理上明顯地困難（黏 性，流動性非常差）。亦因為此，在實際上是非常難於與 製劑中其他物質混合的，要進一步處理也+分困難，例如 霈要使用較大置的滑動》時便會産生瘥些問鼸。從非均質 的原料粉末中可以得到一掴非均質而且流動性差的産物圃 ，這是會影瓣最終藥物在劑量計算上的準確性。 在氣軟骨酸鹽和其他雙磷酸鹽吸收過程中，可以觀察 到極大的餾醱性和與飲食有閘的差異性存在.因此藥物和 藥學製劑的均質性對測量適當劑量和跟進治療是十分重要 的。 氦軟骨酸鹽原料的總體積是視乎不同批次的製劑而有 很大的改變，理由是製備原料時的 過程不易控制。其中 那四锢結晶水必須要鲁•取得它們在结晶格子中的位置， 以獲得一候均匀和的組成，但是另一方面，太慢 的結晶過程會引致産生太大的結晶S積。在潮濕暫粒，遇 程中會産生——傾效果，即是皱粒液髓的置必須要依不同 批次的~粒」過程不同而改變，例如依據所用氣軟舟酸鹽 原料的素質而決定，目的是要産生相同體積顋粒的最終産 物。如上所述，潮濕壤粒 作用是捶為困難和費力的過程 ,而且最後的結果往往是不能預期的不準確。潮濕^粒 作用過程總是脱離不了顆粒的耗時和昂貴的乾燥過程。除 了製造原料的步驟以外，在潮濕f粒作用過程中亦需要 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 請先閲讀背面之注意Ϋ ί装— .填寫本頁) 訂 ♦ 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 卜436297. - 五、發明説明p ) 有阕四偏必需結晶水的第二次平衡。 依照本發明，令人訝異的發現是藉著使氯軟骨酸鹽結 晶成穩定和i n g；)和非黏性的氯軟骨酸二銷鹽四水合物 •形成有預先確定的結晶結構和大小.及具有預先確定性 質，和在受控制條件下進行乾嫌製粒以保存氣軟#酸二納 鹽四水合物的结晶結構等等的遇程中*可以避免以前處理 氡軟骨酸鹽的問題，和捶為麻煩的潮濕f粒作用過程的 問鼷，此潮豭$粒 作用的問題是不能準確計算最終産物 。待別的是，在製備原料時，氯軟骨酸二納鹽的四餹結晶 水只需要調節一次。在乾燥製粒化作用遇程中，錐不需要 如潮漉粒 作用的再次讁節的步思。只要氦軟骨酸鹽是 含有結晶性和穩定的氯軟骨酸二納鹽四水合物，各批次原 料之間的可能差異甚為平均，邸使是總鼉的些撤差異也是 如此。其中的結晶性和穩定的氣軟#酸二銷鹽四水合物是 適合進行乾燥製粒化作用的。由此獲得的是立邸可以使用 的顆粒，而且批次之間的素質均一.並且富有流動性，因 此，可以與賦形劑混合産生均質的配方組成。 由於從乾燥製粒鲁作用獲得的顆粒處理十分方便，尤 其是在使用容易過濾、穩定、i 和非鲇性的氯軟 骨酸二銷鹽四水合物，並不定需要使用陚形劑，或是比較 以前所用方法需要的賦形劑的用量顯箸地減少。因此，在 製劑中的活性物質的用量可以提高，並且準確地達到所薄 的程度。 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） — In--In -V 裝-- 請先《讀背面之注意ΐιί;..填寫本頁) 訂· Κ4. 卜436297 , 五、發明説明（γ ) 因此f乾燥製粒t作用是有效滅少氣軟骨酸鹽原料總 醱積的方法。當以藥囊形成把氣軟骨酸S投藥時，更可以 提供一値優點，就是_囊的龌積可以滅至最少。 因此本發明的禳的是製備氣軟骨酸鹽製»的方法，該 方法包括以下步想： 一 氣軟骨酸鹽是從氰軟骨酸二銷鹽的水溶液中經结 晶成為氣軟骨酸二納鹽四水合物， - 利用壓製方法把所得的氬軟骨酸二納》四水合物 進行乾燥製粒，目的是保存氰軟骨酸二納鹽四水合物的结 晶結構，並接著篩選出適合大小的顆粒， - 乾燥製粒的氣軟骨酸二銷镰四水合物可以選擇地 與適當的賦形劑混合，適當的賦形劑例如是填充劑和滑動 劑和（如果需要的話）崩解劑等。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ----1-----1 裝-- <請先閲讀背面之注'填寫本頁)

K 在本發明的方法中，氣軟骨酸鹽首先從氣軟骨酸二銷 鹽的水溶液中被結晶成氣軟骨酸二納鹽四水合物。由於所 蘧用的結晶條件的绨故，得到具有四傾結晶水的穩定氣軟 骨酸二納鹽，其形式可以是容易處理的雪花狀或針狀，或 是幼細的結晶粉末，它們都具有良好的流動待性。在這兩 種情況中，結晶相的組成物都是相同的（CH2 c 12 0 6 ? z Na2 . 4Hz Ο)，該結晶形成是三？和中心對 稱的（AR Ρ 1 ； a = 5 . 911，b = 9. 19 0, c = 1 1 . 2 8 4, α = 8 9 . 39, /3 = 8 7. 36, y = 8 8 . 5 7, V = 6 1 2 . 1, Ζ = 2)。這四傾結 本紙張尺度適用中闺國家棣準（CNS ) Α4规格（210X297公釐〉 43S297 . A7 B7 經濟部中央標準局工消费合作社印裝 五、發明説明（>) 晶水中的一傾是非對位的。其中一届納原子是與一傾氰原 子成對位的。該結構是由四條不定長度的鍵束所組成，其 各與tt平行，並且以氫橋互相連結。 结晶作用的進行可以經由在有控制方式在氰軟骨酸二 納鹽的水溶液中加入有機溶劑，然後S拌和把溫度漸漸降 低。孩有機溶劑是完全或部份水溶性的。但是其中氛軟骨 酸二鈉豔是難溶性。這樣會産生氣軟骨酸二ma的四水合 物結晶。水溶性的有機溶劑例如是水溶性的低硝數醇類， 例如甲酵或乙醇，正丙醇，異丙醇，t一丁酵，二酵， 二酵醚，四氫肤喃，二噁烷，乙嗣，尤其是乙酵，甲醇 ，二醇，四氫呋喃，二噁烷，乙_的單甲基和乙基黼， 而其中以乙酵尤其較佳。部份水溶性的有機溶劑，例如是 氯化甲撐，氣仿，甲基乙基酮，乙基乙酸，丁醇，或這些 化合物的混合物，和完全水溶性的溶薄均是可以採用的。 起始溫度是高於室溫，例如30_ 1201,較佳為60 一 100TC,尤其是70 - 90C,和最佳是大約8〇υ 。加入溶劑的速率和方式是以使氣軟骨酸鹽不會過早或不 按時沈澱而無法與结晶水分子結合。在加入溶劑後，把通 度降低。最终溫度是0_2〇1〇,較佳是大約151C,其 是從8 ου的起始溫度降低到這俩溫度的。降低溫度的方 式是連鑲或逐步降低的，例如保持溫度在大約4 Oic —段 時間而使溫度逐漸下降。 藉著使結晶作用在如上逑的適當缓慢速率進行，可以 請先閱讀背面之注意事A , -、裝-- .填寫本頁) 訂 Κ 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼f工消费合作社印裝 Λ36297 , 五、發明説明（6 ) 得到容易處理呈撖細雪花狀物或針狀物的氯軟骨酸二納鹽 四水合物。結晶的大小可以控制•方法是改變加入有機溶 剤成份的速率和/或改變降低湛度的速率。 结晶作用亦可以利用缓悝蒸發氣軟骨酸二納鹽的水溶 液的方法而逹到，其中的蒸發作用是使水的比例減少*進 行時可以有或沒有水溶性或部份水溶性的有機溶_參與， 例如上述一般。也可以有使用難溶於水的有機溶劑，成為 二相条統，溶液需廣拌，溫度至少是大約2 Ο 但不會 超過大約100t,較佳的是40 — 70C。如果需要， 蒸發作用可以在減壓的條件進行，其中的溫度也相應地降 低。水溶性溶劑例如是水溶性的低硪數的酵類，如可以使 用乙醇，正一丙醇，異丙醇，t 一丁醇，二醇，或 二酵_。難溶於水或部份水溶性的有機溶劑例如是氣化 甲携，氰仿，甲基乙基黼，乙基乙酸，丁酵，例如1一和 , 一 水水物 軟 中 某 四晶合 氣 物或 於的結水 備 合， 和態個四 製 化醇 洗形一鹽 料 的二 淸晶的納 原 述· 醇結} 二 為 上酵 乙下它酸 作 如丁 如度 ο 骨。起 在 I 例湿 5 軟質一 • 1 用該 < 氱性水 物· 利在 ί 的理晶 合仿 以 •放得處結8-混氛«ο可去釋所的個 、 的 ，£»劑除被，良四 物撐_.s溶以易法優與 合甲Is機加容方和鹽 化化 Η 有法最晶末鈉 些氣 Μ 的方放結粉二 逭是pa下的釋的晶酸 或的i¥剩燥會此结骨 • 合 W 能乾不如的軟 醇適&5可下是着細氯 丁其醇 度物藉撤 異尤 二 溫合 。是 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 436297 . at B7 經濟部中央標率局貝工消费合作社印装 五、發明説明（Ί) 骨酸鹽製劑的原料是有優黏的。其中如上所述製備出來的 結晶形式是雪花狀，針狀，和粉末狀，既棰定又容易處理 。可是，如果平衡作用受到破壞，例如除去或加入結晶水 ,邸以加熱或濕潤的方法除去或加入結晶水，而使原料藥 物變成黏性或成禚餅狀，因此便變的處理困_。由於四値 結晶水中的第一傾結晶水是較易被釋放的，而且在大於5 ot：的溫度被釋放的速率很快，因此最重要的是保持製備 藥學製劑的生産過程中的各倕步驟的條件，使到四水合物 的結構得到保存。 如上所述方法所结晶取得的氣軟骨酸二納麵四水合物 是可以使用粉末作X—光衍射法和單晶醞X—光衍射法進 行測定。所潮量到的結晶结構完全相應於已經發表的結構 (Nardel 1 i 和 Pel izzi, I η o r g . C h i m . Acta 80 (1983) 2 8 9) ,因此用於本發明的乾燥製粒過程中的氰軟骨酸鹽的結檐 和依照本發明目的結晶得到的氣軟骨酸鹽的结構是正確的 〇 依照本發明，已知的是如果以上述方法结晶取得的氛 軟骨酸二銷鹽是在控制條件下進行乾燥製粒的話，可以保 持氣軟骨酸二銷鹽四水合物的結構，而且可以形成密度高 、容易處理的均一品質的_粒。 依照本發明，製粒過程是以乾燥式製粒方法進行，其 中的氛軟骨酸二納鹽四水合物是經遇K縮的，較佳的是經 <請先閲讀背面之注填寫本頁) -裝_ 訂 K4 本紙張尺皮逋用中國國家樑率（CNS ) Α4规格（2丨0X297公釐） 436297 # A7 ____B7_ 五、發明説明（g ) 過滾筒擠壓，而變成一薄層或顯塊，其是可以進一步壓榨 和過篩而産生1合大小的顆粒。乾燥製粒過程是在一定的 溫度和壓力下進行以使氣軟骨酸二鈉饔四水合物的結晶結 構得以保持。當乾燥製粒遇程是使用滾筒式擠壓器進行的 時候/擠壓的壓力是30—90巴，較佳的是40—70 巴，而最佳的是50—65巴。在擠壓時，滾筒的速率是 8 — 16,較佳的是8鏑r Pm (轉/分鐘）。擠睡時所 使用的溫度是接近於室狙，但不會超過40 — 50¾.較 佳的是20—30Τ。 如果想要的話，利用乾燥製粒方法所得到的顆粒能夠 與適當的賦形劑混合，例如《充《(和滑動劑/潤》剤，如 果需要也可以加入崩解削。依照本發明，賦形劑的數量可 以保持於低的水平，這是因為從乾燥製粒過程得到的氩軟 骨酸鹽晒粒粉末是具有良好處理的特性的緣故。 經濟部中央標準局属工消費合作社印製

Hal I ^^^^1 mr. L. n^i (請先聞讀背面之注,填寫本頁) K4. 使用製備氰軟骨酸鹽製雨的不同賦形爾例如是D Ε 2 7 3 1 3 6 6, DE 2813121, DE 350 0 6 7 0, ΕΡ 3 3 6 8 5 1, US 3 6 8 3 0 8 0 ,US 4234645等。以前技藝中皆没有注意到結 晶水在製備氛軟骨酸鹽製劑或裂備其他已知的雙磷酸製剤 方法中可能的作用。 在固體氯軟骨酸鹽及其混合物的製劑中所灌擇性使用 的賦形劑是那些不會釋放水的物質，以免破壊了四水合物 的結構。 -10- 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 436297· A7 B7 五、發明説明（ 可以使用的填充劑（重置平衡劑）可以是例如乳耱， 尤其是α -乳耱單水合物，撤結晶鑛維素，澱粉或其衍生 物，甘露糖醇，《萄糖，蔗糖，或兩種或更多種的填充劑 的混合物。本發明的一種較佳的《充刻是〇(_乳耱單水合 物，其必須用量可以譌整至能使製劑中的氛軟佾酸鹽的數 量可以逹至所欲的程度。因此埔充劑的數量是大約0 — 2 0%重量，一般是大約2—12%重量，其比例是基於最 終製劑的重量計算。 如果需要，也可以使用其他的賦形剤，例如加味劑和 甜味劑，所用的數量是視乎需要的。 作為滑動劑，可以使用此技蓊中習用的滑動劑和潤滑 例如硬脂酸或其鹽類（Μ ,C a —），滑石，锻 請 先 聞 面 之 注 % 寫 本 頁 裝 訂 粉，暖體矽石，或兩種或以上的滑動劑的混合物，較佳的 是硬脂酸鹽和/或滑石。滑動爾的數置是可以或應該保持 低含量，例如非必要添加的含鈣或鎂滑動劑與氣軟骨酸鹽 結合形成一嫡複合物，因而會使藥物的吸收作用減低。使 用本發明的過程，滑動劑的用量可以大大減低，或甚至可 以完全放棄使用滑動劑，因而使製劑中的活性物質的數量 保持非常高的程度，也不會減低在機體内的趿收作用。因 此，滑動劑的數童可以例如是0-10%重悬，尤其是2 _6%重置，其比例是基於最終製劑的重量計算。 如果想要的話，也可以把崩解劑加入到製劑中。這些 崩解劑是技»中為人所知的崩解劑，例如撖結晶繼雒素， -11- 本紙張尺度適用中國圉家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐> h 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 43 62 97. A7 B7 經濟部中央梂準局®:工消費合作社印製 五、發明説明（π ) 交叉連結的羧基甲基繼維素鈉，澱粉，或其衍生物， c r 〇 s c a r e 11 〇 s e , c r 〇 s ρ 〇 v i d ο n e ,或兩種或以上崩解剤的 混合物。本發明程序中的崩解爾的用量例如可以是大約〇 -3%重量，尤其是大約0. 5 — 1%重量，其tb例是基 於最终製劑的重量計算。 如果想要的話，藉著使用賦形劑也可以控制製劑是否 需要在胃内或在爾腸道稍後的部位分解，也可以控制溶解 的速率。因此製劑可以利用已知的薄膜形成劑進行塗覆， 其是可以在所欲的pH值條件下溶解的，例如紫P (sh e 1 1 a c )，鄰苯二甲酸乙酸化雄維素，琥珀酸乙酸化 羥基丙基甲基纖維素.鄰苯二甲酸化羥基丙基甲基纖維素 ，鄰苯二甲酸乙酸聚乙烯>^iriBellitate)乙酸纖維素或 各種丙烯和4烯酸的衍生物。薄膜形成劑是此S人士所 熟知的，而且也是可以在市面購買得到的。 所取得的混合物是睡合從结晶相氯軟#酸鹽所形成的 多種不同配方的投藥之用的。因此，依照習用的方法逭些 混合物可以例如被谨充進入睡囊內，或擠壓成錠剤，或作 顆粒或粉末狀的形式，如果需要再作進一步的塗覆。尤其 較佳的形式是驥囊和錠劑，由於使用了本發明的方法_劑 形式大小可以非常小。 利用本發明的過程所製備出來的蕖物送遞形式較佳是 包含60—80%重蛋的無水氛軟骨酸二納鹽。較佳的是 ，其中含有6 5 — 7 596重量的無水氱軟骨酸二銷鹽（相 -12- :請先聞讀背面之注$^\r填寫本頁) -裝· 訂

K 本紙張尺度逋用中藺國家揉率（CNS > A4規格（210X297公釐） 43 62 9 A7 B7 五、發明説明（π ) 當於四水合物形式的大約8 1 — 94%),大約2 — 12 %重量的填充劑，例如是乳糖，大約2—6¾重置的滑動 劑，例如是滑石或硬脂酸鈣.和大約是〇—1%,尤其是 0. 5 —196重量的崩解劑，其比例是基於最終製劑的重 量計算。 依照本發明所製備具有代表性的組合物（以％重量表 示）如下： % % % % % 無水氣軟骨酸鹽 60 65 77.2 78.4 80 結晶水 15 16.2 19.3 19.6 20 其他物質綰和 25 18.8 3.5 2 0 填充劑 18 15 2 2 0 滑動劑 4 2.8 1 0 0 崩解劑 3 1 0.5 0 0 總和 100 100 100 100 100 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印褽 l·--------【裝-- (請先閲讀背面之注意事is、填寫本頁) 以下的實施例是用來説明本發明而不是限制本發明必 須在實施例的範圍内。 實施例 1 加熱到70—80$,把200 仟克的粗製氰軟骨 酸鹽溶解於6 00仟克的水中。利用1N的氳氯酸把pH 值讕整至3. 1。在30-40分鐘的時間内，把320 仟克的乙醇傾倒入該溶液中。利用流動的水把混合物冷卻 -1 3 - 本紙張尺度逍用中繭國家標準（CNS ) A4规格（210X29?公釐） 436297 at B7 鯉濟部中央標準局Μζ工消费合作社印褽 五、發明説明（十） 到35 — 45t,並利用冷卻液將其冷卻到10 — 15¾ 。把結晶物質離心，並以10%的水一乙酵混合液清洗。 把離心乾燥的産物以濕式遇篩，並於30¾下乾燥。把乾 燥後的産物混合•遇篩，和裝瓶。氣軟骨酸二銷鹽四水合 物的産童為190仟克，總密度為0. 25—0. 45克 /毫升。 利用滾筒式擠壓器在大約60巴和室溫（20 — 25 1C)的條件下把所得到的氰軟骨酸二納鹽四水合物進行乾 式製粒，直至産生適合的總密度為止。所想要的總密度一 般是與大於〇. 5毫米的顆粒大小一起得到。 製備膠囊，其每顆膠囊的組成如下： 氣軟骨酸二納鹽 (以無水形式計算） 400.00毫克 滑石 22.80毫克 硬脂酸納 2.85毫克 無水驥篇矽石 2.85毫克 乳糖 ad 570.0毫克 41.50毫克 因此組成物中的氦軟骨酸二納鹽的濃度（以無水形式 計算）是70. 2%。經乾燥製粒的氣軟骨酸二納鹽四水 合物的顆粒是與硬脂酸鈣，滑石，無水矽石和乳糖混合的 。該混合物是被填充到膠囊（1號體積膠S)内。 實施例2 氯軟骨酸二納鹽四水合物是如上述的方式進行乾式製 -14- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先《讀背面之注意事ϊί. 1填寫本頁) 、裝· 訂 k 436297· A7 B7 五、發明説明（6 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 粒程序。製備出來的膠囊中，每_囊中的組成 無水氨軟#酸二納鹽 400. 乳糖 ad 570.00毫克 70. 把乾燥製粒成的氱軟#酸二銷鹽四水合物 在一起，而且把混合物填充進入到 1號膠囊 實施例3 氰軟骨酸二銷鹽四水合物是如上述的方式 粒程序。裂備出來的覊囊中，每躍囊中的组成 無水氣軟脅酸二銷鹽 400. 滑石 2 2. 無水曜醱矽石 2 . 乳糖 ad 570.00毫克 45. 把乾燥製粒成的氣軟骨酸二納ϋ四水合物 水膠體矽石與乳糖混合在一起，而且把混合物 1號Ρ囊中。 實施例4 氱軟骨酸二納鹽四水合物是如上述的方式 粒程序。製備出來的錠剤中，每錠Η中的組成 無水氮軟骨酸二銷鹽 400. Croscarne1 lose 納 1 0 . 無水矽石 10. 硬脂酸鎂 5 . 榭結晶缕維素ad 650^克 124. -15- 如下所逑： 0 0毫克 0 0毫克 舆乳糖混合 中。 進行乾式製 如下所述： 0 0毫克 8 0毫克 8 5毫克 1 5毫克 ，滑石，無 滇充進入到 進行乾式製 如下所述： 0 0毫克 0 0牽克 0 0毫克 2 0毫克 8 0毫克 (請先閲讀背面之注意事ί η填寫本頁) 裝· -*^·

K 本紙張尺度適用中國國家樑率（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 43 62 9 7 . at B7 五、發明説明（4) 把乾燥製粒成的氯軟骨酸二銷鹽四水合物. Croscariellose納，無水矽石，舆撖結晶鐵維素混合在一 起形成均質混合物。然後把硬脂酸鎂加人到混合物中，並 進行檯拌。利用適合大小打洞器把所得的粉末混合換製錠 ，所用的打洞器例如是園形，内陷形的打洞器，直徑為1 2毫米，並使用適合的力量，例如7—9仟克。 實施例5 氣軟谞酸二納鹽四水合物是如上述的方式進行乾式製 粒程序。製備的劑量粉末是準備輿水混合使用的。每小包 的粉末中的組成如下所述： 無水氣軟#酸二納鹽四水合物 400, 00奄克 阿斯巴甜 25.00毫克 加味劑：例如檸檬味 31. 25毫克 硬脂酸鎂 3.75€克 甘露糖醇ad 625¾克 65. 00毫克 把乾燥製粒成的氰軟骨酸二納鹽四水合物，阿斯巴甜 ,加味劑，和甘露糖醇混合在一起形成均質混合物。然後 把硬脂酸鎂加入到混合物中，並進行混合。把粉末混合物 «充到適合大小的藥包中。 賁施例6 經塗覆的顆粒： 氯軟骨酸二鈉鹽四水合物是如上述的方式進行乾式製 粒程序。於一値空氣懸浮儀器中把顆粒以瞄性薄膜進行塗 —1 6 — 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210Χ；Ϊ97公釐） :請先聞讀背面之注$~ '裝-- ..填寫本頁) 線 經濟部中央標率局貝工消费合作社印装 卜 4 3 6 2 9 7 a? _ _B7五、發明説明（（/) 覆。塗覆膜的組成是： 鄰苯二甲酸甲基羥基丙基纖維素 鄰笨二甲酸二乙基 乙酵（9 6 % ) 純化水 8.3¾ 0.8% 7 2 % 18.9% 把經過塗覆的顆粒埔充進入曝囊或適合的藥包内 ----!---- [ t 裝-- (請先閲讀背面之注意事ί"「填寫本頁) 訂 經濟部中央梂準局男工消费合作社印策 17- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) A4規格< 210X297公釐）

Claims (1)

1. 9 2 6 3 4 Η 8 8 8 ABCD 經濟部中央揉準局WC工消費合作社印装 - w ^ qf- '^1 ίυ 々、申請專利範圍 3尤象'1 曰 1 · 一種製備氯软骨酸二納鹽四水合物顆粒的方法 ，其特戡在於該方法包括K下步K: - 氯软骨酸Η是從氯软骨酸二納_的水溶液中經结 晶成為氛软胥酸二納》四水合物，其成經由（a)藉著把 完全或部份水溶性的有檐溶謂加入到氯软骨酸二納Μ的水 溶液中，其中氯砍骨酸二納鹽是難溶於水，和攪拌時把高 於室溫的起始溫度逐漸降低或經由（b)利用蒸發氯軟费 酸二納鹽的水溶液的方法而達到*進行時可以有或沒有水 溶性或部份水溶性的有櫬溶麵#與，攪拌時也可K有使用 難溶於水的有嫌溶劑參與*在一個二相系統中進行的》 - 利用壓製方法把所得的氰砍骨酸二納腰四水合物 進行乾嫌製粒，目的是保存氯耽骨酸二納鼸四水合物的结 晶結構，並接著篩選出逋合大小的頼粒。 2 · 如申諝專利範園第1項的方法，其特徵在於起 始溫度是30至1 20亡之間|而且其是會逐漸降低到0 至2 0 "0之間。 3 · 如申誚專利範園第1項的方法*其特戡在於起 始溫度是在60至1 0 ου之間，而且其是會逐爾降低到 0至2 0 t：之間。 4 · 如申請專利範國第1項的方法，其特徽在於起 始溫度是7 0至9 0Ό之間，而且其是會逐渐降低到1 5 V 〇 5 · 如申請專利範圍第1項的方法*其特激在於其 -卜 本&張尺度適用中两两家橾準（CNS ) A4規格（210X297公痊） (請先Μ讀背面之注意ί項再填寫本頁) 裝- 訂_ 4 3 6297 # B8 C8 D8 六、申請專利範圍 經濟部中央梯準局貞工消费合作社印氧 结晶作 溫度下 6 结晶作 7 其特激 單甲基 且其中 _，乙 8 其特激 有欐溶 酵，或 9 其特戡 下進行 1 ，其特 行。 1 ，其特 所用的 用是在 進行。 . 如 用是在 . 如 在於水 ，或單 難溶於 酸乙基 . 如 在於水 劑是氛 這些物 , 如 在於乾 溫度為至少2〇υ *但不會超通1 OOt：的 申謫專 溫度為 申請專 溶性有 乙基乙 水的有 * 丁酵 申謫專 溶性有 化甲撐 質的混 申請專 煉製粒 利範画 4 0-利範國 櫬溶_ _ ·丙 櫬溶劑 ，或這 利範園 糖溶劑 ，氣仿 合物。 利範園 遇程是 第1項的方法，其特戡在於其 70t：之間的潘度下進行〇 第1至6項中任一項的方法* 是乙酵*甲酵，二酵*二酵的 _，二噁烷，或四氫呋晡，而 是氯化甲撐，氧仿，甲基乙基 些物質的混合物。 第1至6項中任一項的方法， 是乙酵，而且其中難溶於水的 ，甲基乙基酮，乙酸乙基，丁 第1至6項中任一項的方法| 在不超過40_501的溫度 0* 如申諝專利範圃第1至6項中任一項的方法 微在於乾嫌製粒邊程是在20 — 301的溫度下進 1· 如申請專利範匾第1至6項中任一項的方法 激在於乾嫌製粒過程是在滾茼之間進行壓擠*其中 壓力為3 0 — 9 0巴。 2 · 如申請專利範圔第1至6項中任一項的方法 -2 ** 本紙張尺度適用中US家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 436297 K 8 8 8 ABCD 々、申請專利範圍 ，其特徵在於乾煉製粒遇程是在滾爾之間進行壓搞*其中 所用的饜力為40—75巴。 1 3 · 如申請專利範圍第1至6項中任一項的方法 ，其特激在於乾煉製粒過程是在滾筒之間進行壓擗，其中 所用的壓力為50 — 65E。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央揉準局®C工消費合作社印装 -3- 本紙張尺度逋用中國國家梂丰（CNS ) A4规格（210X297公釐） 申請曰期 S ; - 案 號 S3 /( 類 別 Ml K 1 以上各欄由本局填拄） 福无 A4 C4 436297 專利説明書 中 文 發明 新型 名稱 製備氛軟骨酸二納鹽四水合物顆粒的方法 英 文 Process for preparing disodiutn clodronate tetrahydrate granules 姓 名 國 籍 1. 艾斯科.波賈拉2. 海基.拿坡寧3. 卡里.里馬薩里 =發明 一、創作 人 住、居所 姓 名 (名稱） 芬蘭 1. 芬》33720坦培里，塔托林卡土 7ES2. 芬» 36200坎賈沙拉，維克蘭庫賈6號3. 芬闌335S0,坦培里，拉爾拉丹卡土 28D 萊拉斯股份有限公司 Ii 威III I 訂I 經濟部中央梯隼局負工消費合作社印策 申請人 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 芬閫 芬蘭，特爾庫20210,龐西安提路45-47號 1.裘哈尼.波斯堤 2 .卡利維.卡瑪 本紙張尺度逋用中國國家樣隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） Il·I 436297 # A5 ________ ——―― — } B5 四、中丈發明摘要（發明之名稱： .,'· } - ·- ;" ΐ、，斗月珥 i；-. 1 |D1> ) 粒 0 法物 方合 的水 粒四 頼鹽： 物納驟 合二步 水酸下 四骨以 »軟括 銷第包 二備法 酸裂方 骨種該 軟一於 氰於在 備鼷撤 製僳待 明其 發 -本法 方 的 結 經 中 液 溶 水 的 0 納 二 酸 . 骨物 軟合 氛水 從四 是鹽 鹽鈉 酸二 骨酸 軟骨 氛軟 氯 I 為 成 晶 物結 合 的 水物 四合 鹽水 納四 二鹽 酸鈉 。 #二粒 軟酸鼷 氰脅的 的軟小 得氯大 所存合 把保適 法是出 方的萑 製 ΠΠ 篩 壓 ，箸 用粒接 利製並 燥 -I 乾梅 行結 進晶 (請先閲讀背面之注項再填裏本頁各欄〕 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 英文發明摘要（發明之名稱： ) Process for preparing disodium clodronate tetrahydrate granules The object of the invention is a process for preparing disodium clodronate tetrahydrate granules which process is characterized in that - clodrontate is crystallized as disodium clodronate tetrahydrate from an aqueous solution of disodium clodronate, -the resulting disodium clodronate tetrahydrate is dry granulated by compressing in such a way that the crystal structure of the disodium clodronate tetrahydrate is preserved and by crumbling and screening the mass to granules of a suitable size. 本紙張尺度逍用中威國家橾舉（CNS ) A4见格（2!0><297公釐） 9 2 6 3 4 Η 8 8 8 ABCD 經濟部中央揉準局WC工消費合作社印装 - w ^ qf- '^1 ίυ 々、申請專利範圍 3尤象'1 曰 1 · 一種製備氯软骨酸二納鹽四水合物顆粒的方法 ，其特戡在於該方法包括K下步K: - 氯软骨酸Η是從氯软骨酸二納_的水溶液中經结 晶成為氛软胥酸二納》四水合物，其成經由（a)藉著把 完全或部份水溶性的有檐溶謂加入到氯软骨酸二納Μ的水 溶液中，其中氯砍骨酸二納鹽是難溶於水，和攪拌時把高 於室溫的起始溫度逐漸降低或經由（b)利用蒸發氯軟费 酸二納鹽的水溶液的方法而達到*進行時可以有或沒有水 溶性或部份水溶性的有櫬溶麵#與，攪拌時也可K有使用 難溶於水的有嫌溶劑參與*在一個二相系統中進行的》 - 利用壓製方法把所得的氰砍骨酸二納腰四水合物 進行乾嫌製粒，目的是保存氯耽骨酸二納鼸四水合物的结 晶結構，並接著篩選出逋合大小的頼粒。 2 · 如申諝專利範園第1項的方法，其特徵在於起 始溫度是30至1 20亡之間|而且其是會逐漸降低到0 至2 0 "0之間。 3 · 如申誚專利範園第1項的方法*其特戡在於起 始溫度是在60至1 0 ου之間，而且其是會逐爾降低到 0至2 0 t：之間。 4 · 如申請專利範國第1項的方法，其特徽在於起 始溫度是7 0至9 0Ό之間，而且其是會逐渐降低到1 5 V 〇 5 · 如申請專利範圍第1項的方法*其特激在於其 -卜 本&張尺度適用中两两家橾準（CNS ) A4規格（210X297公痊） (請先Μ讀背面之注意ί項再填寫本頁) 裝- 訂_