PT727983E

PT727983E - Processo para a preparacao de um clodronato

Info

Publication number: PT727983E
Application number: PT95900155T
Authority: PT
Inventors: Kari Lehmussaari; Esko Pohjala; Heikki Nupponen
Original assignee: Leiras Oy
Priority date: 1993-11-12
Filing date: 1994-11-11
Publication date: 2001-11-30
Also published as: HU220633B1; FI94926B; EP0727983B1; CN1134664A; FI935019A0; GR3036470T3; FI94926C; US5776499A; IL111596A; CN1040945C; PL176658B1; HU9601257D0; KR100352155B1; NO961906D0; NO312938B1; PL314299A1; FI935019A; ATE202700T1; AU679586B2; RU2141323C1

Description

ί

DESCRIÇÃO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM CLODRONATO A presente invenção tem por objecto um processo para a preparação de um clodronato por granulação a seco, em que a fase cristalina da matéria-prima do clodronato utilizada é o tetra- hidrato do sal dissódico do ácido clodrónico (CHsClíO^Na^áHiO) que é estável e fácil de manusear, com uma forma de cristal definida. 0 clodronato ou o sal dissódico do ácido (diclorometileno)-bisfosfónico, tetra-hidrato, é útil, por exemplo, no tratamento e profilaxia de doenças do metabolismo do cálcio, tais como reabsorção do osso, hipercalcémia e osteoporose. Com base na sua capacidade para formar um complexo forte com o ião Cai+ , o clodronato elimina o excesso de cálcio da circulação, impede que o fosfato de cálcio se dissolva a partir dos ossos e/ou actua via os mecanismos mediados pelas células. Contudo, é necessário administrar clodronato em doses relativamente grandes e por períodos de tempo prolongados. Um problema com as preparações de clodronato tem sido encontrar uma quantidade e concentração suficientemente elevadas do ingrediente activo numa cápsula ou comprimido, sem ter que usar dimensões de cápsulas ou de comprimidos que são desagradavelmente grandes para o paciente.

Devido às propriedades do clodronato, é possível ultrapassar, na prática, o facto de a matéria-prima do clodronato não tratada ser difícil de misturar para formar uma mistura homogénea com outros excipientes e ingredientes activos presentes na preparação. 1

Os processos previamente usados para a produção de preparações de clodronato estão descritos, por exemplo, na patente de invenção europeia publicada EP 275 468, que tem por objecto um processo para a produção de uma preparação de clodronato por um processo de granulação húmida. No processo misturam-se as matérias-primas secas, adiciona-se um liquido de granulação, faz-se a granulação da mistura húmida e seca-se o granulado. A patente de invenção europeia EP 625 355, que qualifica como prioritário o estado da arte descrito no Artigo 54(3), tem por objecto um método para a produção de comprimidos de clodronato por granulação do ingrediente activo com outros adjuvantes de comprimidos.

Devido às propriedades do clodronato, o pó de clodronato assim obtido é contudo, ineficaz no que se refere à sua composição e obviamente difícil de manipular (pegajoso, propriedades de escoamento muito pobres). É assim extremamente difícil na prática misturá-lo com outras substâncias usadas na preparação, assim como tratá-lo mais, quando, por exemplo, são necessárias quantidades relativamente grandes de agentes de deslizamento. A partir de um pó de matéria não homogénea obtém-se uma massa de um produto não homogéneo e com uma baixa fluidez, o que afecta também a precisão da dosagem do medicamento final.

Na reabsorção do clodronato, assim como de outros bis-fosfonatos, têm-se observado muitas diferenças individuais e relacionadas com a dieta, sendo por isso essencial a homogeneidade da droga e da preparação farmacêutica para a determinação de uma dose apropriada e para o seguimento do tratamento. O volume a granel da matéria-prima do clodronato varia imenso entre diferentes lotes de preparação devido à dificuldade de controlar o processo de cristalização na preparação da matéria- 2

prima, em que as quatro águas do cristal têm que ter tempo para tomar as suas posições na rede do cristal de forma a obter-se uma composição uniforme e que não fome bolo mas em que, por outro lado, uma cristalização muito lenta conduz a um volume de cristal indesejavelmente grande. Num processo de granulação húmida isto tem o efeito que a quantidade de líquido de granulação varia de um lote de granulação para outro, dependendo da qualidade da matéria-prima do clodronato, de modo a obter-se, como produto final, grânulos com o mesmo volume a granel. Como se viu antes, o processo de granulação húmida é assim extremamente difícil e laborioso e o resultado final, muitas vezes, contudo, é muito pouco rigoroso. O processo de granulação húmida está sempre relacionado com o facto de ser muito consumidor de tempo e ter uma secagem dos grânulos cara. Para além da etapa da produção da matéria-prima, é necessário um segundo balanço relativamente à necessidade das quatro águas dO cristal na etapa de secagem do processo de granulação húmida.

De acordo com a presente invenção, descobriu-se, surpreendentemente, que cristalizando o clodronato especificamente sob a forma de um tetra-hidrato de clodronato dissódico estável e não formando bolo, com uma estrutura cristalina e dimensão pré-determinadas e, por consequência propriedades pré-determinadas, e por granulação a seco sob condições controladas, de tal modo que a estrutura cristalina do tetra-hidrato de clodronato dissódico é preservada, pode-se evitar os problemas anteriores do manuseamento do clodronato, assim como o confuso processo de granulação húmida que não é rigoroso no que respeita ao produto final. Especialmente as quatro águas do cristal de clodronato dissódico só necessitam de ser ajustadas correctamente uma vez quando isto é feito já durante a preparação da matéria-prima. No processo de granulação a seco não há necessidade de reajustamento ao contrário do que se passa no processo de granulação húmida. Diferenças possíveis entre lotes de 3 matéria-prima, mesmo diferenças menores no volume a granel são compensadas, na condição de que o clodronato seja composto por tetra-hidrato de clodronato dissódico cristalizado e estável, que é apropriado para a granulação seca. 0 resultado são grânulos prontos a usar, de qualidade uniforme de lote para lote, grânulos esses que fluem facilmente e assim se misturam bem com excipientes para formar uma formulação que é uma massa homogénea.

Devido às boas caracteristicas de manuseamento dos grânulos obtidos a partir do processo de granulação seca como tal mas especialmente quando facilmente filtrado, usa-se o tetra-hidrato de clodronato dissódico estável, sem formar bolo e sem ser pegajoso, o que faz com que não haja uma necessidade imperiosa de excipientes ou então eles poderão ser usados em quantidades significativamente menores do que nos métodos anteriores. Assim a proporção de ingrediente activo na preparação pode ser elevada e também no nivel exactamente desejado. A granulação a seco é assim uma forma efectiva de minimizar o volume a granel da matéria-prima do clodronato. Isto é particularmente vantajoso quando se administra o clodronato sob a forma de cápsula, em que se pode escolher a dimensão da cápsula tão pequena quanto possível. 0 objecto da presente invenção é assim um processo para a produção de uma preparação de clodronato, processo esse que inclui as seguintes etapas: cristaliza-se o clodronato sob a forma de tetra-hidrato de clodronato dissódico no seio de uma solução aquosa de clodronato dissódico, faz-se a granulação a seco do tetra-hidrato de clodronato dissódico resultante por compressão de modo a que a estrutura do 4

cristal do tetra-hidrato de clodronato dissódico seja preservada e, em seguida esmigalha-se e peneira-se para se obter grânulos de uma dimensão apropriada, sendo a granulação seca realizada a uma temperatura não superior a 40-50°C, - mistura-se, eventualmente, o tetra-hidrato de clodronato dissódico granulado a seco com excipientes apropriados, tais como agentes de enchimento e agentes de deslizamento e, se necessário, desintegradores.

No processo de acordo com a presente invenção, cristaliza-se primeiro o clodronato sob a forma de tetra-hidrato de clodronato dissódico no seio de uma solução aquosa de clodronato dissódico. Devido à escolha das condições de cristalização, obtem-se clodronato dissódico estável com quatro águas de cristal, quer sob a forma de flocos ou agulhas facilmente tratáveis, quer sob a forma de um pó fino cristalino com boas propriedades de escoamento. Em ambos os casos a composição da fase cristalina é a mesma (CH2Cl20sP2Na24Hz0) , sendo a forma do cristal triclinica e centro-simétrica. (AR Pl; a = 5,911, b = 9, 190, c = 11,284, a = 89,39, β = 87,36, γ = 88,57, V = 612,1, Z = 2). Uma das quatro águas do cristal não é coordenada. Um dos átomos de sódio é coordenado com um átomo de cloro. A estrutura é composta de feixes de quatro cadeias de comprimento infinito que são paralelas ao eixo a e que estão ligadas umas às outras por pontes de hidrogénio. A cristalização pode realizar-se adicionando, de uma forma controlada, a uma solução aquosa de clodronato dissódico, um dissolvente orgânico que seja total ou parcialmente solúvel na água mas no qual o clodronato dissódico seja pouco solúvel e, baixando gradualmente a temperatura enquanto se agita, conseguindo que o clodronato dissódico cristalize sob a forma de tetra-hidrato. Como 5

considera-se, dissolventes orgânicos solúveis na água, considera-se, por exemplo, um álcool inferior solúvel em água, tal como metanol ou etanol, n-propanol, isopropanol, t-butanol, glicol, éteres de glicol, tetra-hidrofurano, dioxano, acetona, especialmente etanol, metanol, éteres monometilicos e etílicos de glicol, tetra-hidrofurano, dioxano ou acetona, sendo o etanol especialmente preferido. Como dissolvente orgânico parcialmente solúvel na água, podem ser usados, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, metil-etil-cetona, acetato de etilo, butanol ou uma mistura destes, assim como dissolventes totalmente solúveis em água. A temperatura inicial é mais elevada do que a temperatura ambiente, por exemplo, 30-120°C, de preferência 60-100°C, especialmente 70-90°C e, ainda mais preferencialmente, 80°C. A velocidade e a maneira como se adiciona o dissolvente devem ser tais que o clodronato não precipite prematuramente ou antes do tempo sem as suas moléculas de água do cristal. Depois da adição baixa-se a temperatura. A temperatura final é de 0-20°C, de preferência 15°C, que se baixa a partir de uma temperatura inicial de 80°C. A temperatura pode baixar-se de uma forma contínua ou por etapas, isto é, conservando a temperatura durante algum tempo a 40°C.

Fazendo com que a cristalização tenha lugar lentamente, tal como se descreveu antes, obtém-se o tetra-hidrato de clodronato dissódico sob a forma de flocos ou agulhas facilmente manipuláveis. Pode-se ajustar a dimensão dos cristais mudando a velocidade de adição do componente dissolvente orgânico e/ou por abaixamento da temperatura. A cristalização também se pode conseguir por evaporação lenta de uma solução aquosa de clodronato dissódico de modo que a proporção de água seja reduzida, na presença ou na ausência de um dissolvente orgânico total ou parcialmente solúvel em água, tal 6 como se mencionou antes e também na presença de um dissolvente | orgânico que seja fracamente solúvel em água, num sistema de duas ’ fases a uma temperatura de pelo menos 20°C, mas não superior a 100°C, de preferência 40-10°C, enquanto se agita a solução. Se se desejar, pode realizar-se a evaporação a pressão reduzida, enquanto a temperatura pode ser correspondentemente mais baixa. Como dissolvente orgânico solúvel em água pode usar-se, por exemplo, um álcool inferior solúvel em água, tal como etanol, n-propanol, isopropanol, t-butanol, glicol, éter de glicol. Como dissolvente orgânico fracamente ou parcialmente solúvel em água pode usar-se, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, metil-etil-cetona, acetato de etilo, butanois, tais como 1- e isobutanol ou uma mistura destes, bem como os mencionados antes, especialmente cloreto de metileno, clorofórmio, 1-butanol, glicol ou um éter de glicol monometílico ou monoetílico.

Podem-se eliminar eventuais resíduos do dissolvente orgânico por exemplo lavando com etanol e secando a uma temperatura à qual o tetra-hidrato cristalino não liberte ainda a sua água de cristal, que se liberta facilmente (<50°C). Cristalizando desta maneira, obtém-se o tetra-hidrato de clodronato dissódico sob a forma de um pó cristalino com boas propriedades de manuseamento. É vantajoso usar o clodronato dissódico com quatro águas de cristal como matéria-prima de uma preparação de clodronato, cuja forma cristalina obtida exactamente da maneira descrita antes, sob a forma de flocos , agulhas ou pó, é estável e fácil de manusear.

Contudo, se o equilíbrio é perturbado, por exemplo por eliminação ou adição de águas de cristal, isto é aquecendo ou humedecendo, a droga que constitui a matéria-prima torna-se pegajosa ou forma um bolo e torna-se assim difícil de manusear. Como a primeira das quatro águas de cristal é relativamente facilmente extraída a uma 7 ζχ temperatura de 50°C, é de vital importância manter as condições, nas diferentes etapas de produção da preparação farmacêutica, de tal forma que a estrutura do tetra-hidrato seja preservada. 0 tetra-hidrato de clodronato dissódico, que tenha cristalizado da forma descrita antes, pode ser caracterizado por meio de difracção de raio X e por difracção simples de raio X do cristal. As estruturas do cristal medidas correspondem às publicadas (Nardelli e Pelizzi, Inorg. Chim. Acta 80 (1983) 289) e assim a estrutura do clodronato utilizado na granulação seca da presente invenção e do clodronato cristalizado com este fim, de acordo com a presente invenção, estão correctas.

De acordo com a presente invenção, verificou-se que, se o clodronato dissódico cristalizado como se descreveu antes é granulado em seco sob condições controladas, a estrutura do tetra-hidrato de clodronato dissódico é preservada e formam-se grânulos densos, fáceis de manusear e de qualidade uniforme.

De acordo com a presente invenção, realiza-se a granulação como granulação seca, comprimindo-se o tetra-hidrato de clodronato dissódico, de preferência entre dois rolos, para se obter uma folha fina ou uma massa que depois se esmigalha e se peneira para se obter grânulos de uma dimensão apropriada. A granulação seca realiza-se em condições de temperatura e pressão tais que a estrutura cristalina do tetra-hidrato de clodronato dissódico fica preservada. Quando a granulação seca se faz com um equipamente de compactação em forma de rolos, a pressão de compressão é de 30 - 90 bar, de preferência 40-75 bar e ainda mais preferencialmente 50-65 bar. A velocidade dos rolos durante a compressão é de 8-16, de preferência 8 rpm. A compressão realiza-se a uma temperatura 8 7% - 50°C, próxima da temperatura ambiente, contudo não superior a 40 de preferência a 20 - 30°C.

Se se desejar, pode-se misturar os grânulos obtidos por granulação seca com excipientes apropriados, tais como agentes de enchimento e agentes de deslizamento/lubrificantes e, se necessário, desintegradores. De acordo com a presente invenção, a quantidade de excipientes pode ser baixa, devido às boas caracteristicas de manuseamento do .· pó de grânulos de clodronato obtidos pelo processo da granulação seca. A utilização de diferentes excipientes para a produção de uma preparação de clodronato é conhecida, por exemplo das patentes de invenção alemãs DE 2731366, DE 2813121, DE 3500670, da patente de invenção europeia EP 336851, das patentes de invenção norte-americanas US 3683080 e US 4234645. Anteriormente nunca se prestou atenção ao possível papel das águas de cristal nem na produção de preparações de clodronato nem na produção de preparações de bisfosfonato conhecidas.

Os excipientes eventualmente utilizados nas preparações de clodronato sólido e nas suas misturas são tais que não se ligam nem libertam água, de modo a não perturbar a estrutura do tetra-hidrato.

Os agentes de enchimento (agentes para equilibrar o peso) que se usam podem ser, por exemplo, lactose, especialmente mono-hidrato de α-lactose, celulose microcristalina, amido ou os seus derivados, manitol, glucose, sacarose ou uma mistura de dois ou mais agentes de enchimento. 'Um agente de enchimento preferido, de acordo com a presente invenção é o mono-hidrato de α-lactose, que se usa numa 9 quantidade necessária para ajustar a quantidade de clodronato dissódico na preparação para o valor desejado. A quantidade de agente de enchimento é assim 0 - 20 % em peso, normalmente 2 - 12% em peso, com base no peso da preparação final.

Se necessário, podem usar-se outros excipientes, por exemplo agentes aromatizantes e adoçantes, tais como os aromatizantes e adoçantes naturais ou artificiais, nas quantidades necessárias.

Como agentes de deslizamento podem utilizar-se os agentes de deslizamento e lubrificantes convencionais conhecidos pelos especialistas da matéria, tais como ácido esteárico ou os seus sais (Mg~,Ca“), talco, amido, sílica coloidal ou uma mistura de dois ou mais agentes de deslizamento, de preferência estearatos e/ou talco. A quantidade de agente de deslizamento pode e deve ser baixa, como por exemplo os agentes opcionais contendo cálcio ou magnésio na preparação de clodronato ligado, formando um complexo, em que a absorção da droga é diminuta. Utilizando o processo da presente invenção, a quantidade de agente de deslizamento pode ser substancialmente diminuída ou a sua utilização pode mesmo ser totalmente abolida enquanto que a quantidade de agente activo na preparação pode ser elevada e a sua absorção no organismo não diminui. Assim, a quantidade de agente de deslizamento pode ser, por exemplo 0 - 10% em peso, especialmente 2 - 6% em peso, com base no peso da preparação final.

Se se desejar, pode-se adicionar agentes desintegradores à preparação. Estes agentes desintegradores geralmente são conhecidos pelos especialistas na matéria, como. por exemplo celulose micrócristalina, carboximetilcelulose de sódio reticulada, amido ou os seus derivados, croscarmelose, crospovidona ou misturas de dois ou mais agentes de desintegração. No processo de acordo com a f f < i presente invenção, podem usar-se agentes desintegradores por exemplo 0 - 3% em peso, especialmente 0,5 - 1% em peso, com base no peso da preparação final.

Usando excipientes, pode-se regular, se se desejar, se a preparação se decompõe no estômago ou só mais tarde no tracto gastrointestinal e também a velocidade de dissolução. Assim, pode-se revestir a preparação com agentes formando filmes conhecidos, que se dissolvem a um pH desejado, tais como, por exemplo, com goma-laca, ftalato de acetato de celulose, succinato de acetato de hidroxipropil-metilcelulose, ftalato de hidroxipropil-metilcelulose, ftalato de acetato polivinílico, trimelitato de acetato de celulose ou vários derivados dos ácidos acrílico e metacrílico. Os agentes que formam filmes são conhecidos pelos especialistas na matéria e estão comercialmente disponíveis. A mistura obtida é apropriada para administração assim como um certo número de diferentes formulações formadas a partir do clodronato em fase de cristal. Assim, pode ser cheio, por exemplo, em cápsulas, comprimido em comprimidos ou utilizado sob a forma de grânulos ou de um pó, de acordo com métodos geralmente conhecidos pelos especialistas na matéria e depois revestidos, se desejado. Especialmente preferidos são as cápsulas e os comprimidos, cuja dimensão pode ser pequena graças aos métodos da presente invenção.

Uma forma de apresentação da droga preparada pelo processo da presente invenção inclui, de preferência, 60 - 80% em peso de clodronato dissódico anidro. De preferência contem 65 - 75% em peso de clodronato dissódico anidro (corresponde a 81-94% da forma de tetra-hidrato) , 2 - 12% em peso de um agente de enchimento, por exemplo lactose, 2 - 6% em peso de um agente de deslizamento, por exemplo talco ou estearato de cálcio e 0 - 1%, especialmente 0,5 - 11

1% em peso de um agente desintegrador, com base no peso da preparação final.

Composições representativas preparadas de acordo com a presente invenção são (% em peso): o. o o Ό o. Ό O, Ό O. Ό Clodronato anidro 60 65 77,2 78,4 80 Água de cristal 15 16,2 19, 3 19, 6 20 Outros em conjunto 25 18,8 3, 5 2 0 Agente de enchimento 18 15 2 2 0 Agente de deslizamento 4 2, 8 1 0 0 Agente desintegrador 3 1 0,5 0 0 Total 100 100 100 100 100

Os exemplos seguintes ilustram a invenção sem serem limitativos.

Exemplo 1

Dissolve-se 200 kg do clodronato matéria-prima em 600 kg de água aquecendo a 70 - 80°C. Ajusta-se o pH para 3,1 com ácido hidroclórico 1-N. Verte-se 320 kg de etanol na solução durante 30 -40 minutos. Arrefece-se a mistura por circulação da água de arrefecimento a 35 - 45°C e por arrefecimento com hélio frio a 10 -15°C. Centrifuga-se a massa cristalina e lava-se com uma mistura de água-etanol a 10%. O produto seco obtido é peneirado a seco e seca-se a 30°C. Mistura-se o produto seco, peneira-se e engarrafa-se. 0 rendimento é de 190 kg de tetra-hidrato de clodronato dissódico com uma densidade do granel compreendida entre 0,25-0,45 g/ml. 12

Faz-se a granulação seca do tetra-hidrato de clodronato dissódico obtido comprimindo num equipamento de compactar com rolos a uma pressão de cerca de 60 bar à temperatura ambiente (20 -25°C)até se atingir uma densidade do produto a granel apropriada. A densidade do produto a granel desejada obtém-se normalmente com uma dimensão do grânulo superior a 0,5 mm.

Prepararam-se cápsulas com a seguinte composição por cápsula:

Clodronato dissódico 400, 00 (calculado como anidro) mg Talco 22,80 mg Estearato de cálcio 2,85 mg Sílica coloidal anidra 2,85 mg Lactose ad 570,0 mg 41,50 mg A concentração do clodronato dissódico (como anidro) da composição é assim 70,2% em peso. Misturaram- se os grânulos de tetra-hidrato de clodronato dissódico anidro com estearato de cálcio, talco, sílica anidra e lactose. Encheu-se a mistura em cápsulas (tamanho n° 1)

Exemplo 2

Granulou-se a seco o tetra-hidrato de clodronato dissódico tal como se descreveu antes. Prepararam-se cápsulas com a seguinte composição por cápsula:

Clodronato dissódico anidro 400,00 mg

Lactose ad 570,00 mg 70,00 mg 13 7S4

Misturou-se o tetra-hidrato de clodronato dissódico granulado a seco e lactose e encheu-se a mistura em cápsulas n° 1.

Exemplo 3

Clodronato dissodico anidro Talco

Silica coloidal anidra Lactose ad 570,0 mg

Misturou-se o tetra-hidrato a seco, talco, silica anidra e cápsulas n° 1.

Exemplo 4 400,00 mg 22,80 mg 2,85 mg 41,15 mg de clodronato dissódico granulado lactose e encheu-se a mistura em

Granulou-se a seco o tetra-hidrato de clodronato dissódico tal como se descreveu antes. Prepararam-se comprimidos com a seguinte composição por comprimido: 400.00 mg 10.00 mg 10.00 mg 5,20 mg 124,80 mg

Tetra-hidrato de clodronato dissódico anidro

Croscarmelose de sódio

Silica anidra

Estearato de magnésio

Celulose microcristalina ad 650 mg 14

Misturou-se tetra-hidrato de clodronato dissódico granulado a seco, croscarmelose de sódio, sílica anidra e celulose microcristalina numa mistura homogénea. Depois adicionou-se estearato de magnésio e agitou-se. Fez-se comprimidos com a mistura de pó obtida usando furadores com a dimensão apropriada, por exemplo redonda, furadores côncavos com um diâmetro de 12 mm, a uma pressão apropriada, por exemplo 7 - 9 kg.

Exemplo 5

Granulou-se a seco o tetra-hidrato de clodronato dissódico tal como se descreveu antes. Prepararam-se doses de pós para serem tomadas tal qual ou para se misturarem com água. A composição do pó por saqueta foi a seguinte: 400,00 mg 25.00 mg 31,25 mg 3,75 mg 65.00 mg

Tetra-hidrato de clodronato dissódico anidro Aspartame

Aromatizante: por exemplo limão Estearato de magnésio Manitol ad 625 mg

Misturou-se tetra-hidrato de clodronato dissódico anidro, aspartame, aromatizante e manitol numa mistura homogénea. Adicionou-se então estearato de magnésio e misturou-se. Encheu-se a mistura em pó resultante em saquetas de dimensão apropriada.

Exemplo 6

Grânulos revestidos:

Granulou-se a seco o tetra-hidrato de clodronato dissódico tal como se descreveu antes. Revestiram-se os grânulos com um filme 15 entérico num equipamento de suspensão de ar. Composição do revestimento:

Ftalato de metil-hidroxipropil-celulose 8,3 %

Ftalato de dietilo 0,8 %

Etanol (96%) 72 % Água purificada 18,9 %

Podem se encher as formas das cápsulas ou as saquetas apropriadas com os grânulos revestidos.

Lisboa, 21 de Agosto de 2001 \9 O Oficial da Propriedade Industrial

A.O.P.I. Rua do Salitre, 195, r/c-Drt. 1269-063 LISBOA 16

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a produção de uma preparação de clodronato, caracterizada pelo facto de incluir as seguintes etapas: - cristaliza-se o clodronato sob a forma de tetra-hidrato de clodronato dissódico no seio de uma solução de clodronato dissódico, faz-se a granulação seca do tetra-hidrato de clodronato dissódico resultante, por compressão, de forma a que a estrutura cristalina do tetra-hidrato de clodronato dissódico seja preservada e moe-se e peneira-se a massa para se obter grânulos de uma dimensão apropriada, sendo que a granulação seca se realiza a uma temperatura inferior a 40 - 50°C, - mistura-se, eventualmente, o tetra-hidrato de clodronato dissódico com excipientes apropriados, tais como agentes de enchimento e agentes de deslizamento e , se necessário, desintegradores.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o tetra-hidrato de clodronato dissódico cristalizar no seio de uma solução aquosa de clodronato dissódico, por meio da adição à solução aquosa de clodronato dissódico de um dissolvente orgânico total ou parcialmente solúvel em água, no qual o clodronato dissódico é fracamente solúvel e por um abaixamento gradual da temperatura inicial que é mais elevada do que a temperatura ambiente.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de a temperatura inicial estar compreendida entre 30 - 120°C, especialmente entre 60 - 100°C, e se baixar gradualmente para 0 - 20°C. 1
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de a temperatura inicial estar compreendida entre 70 - 90°C e se baixar gradualmente para 15°C.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o tetra-hidrato de clodronato dissódico cristalizar por evaporação no seio de uma solução aquosa de clodronato dissódico na presença ou ausência de um dissolvente orgânico solúvel em água ou parcialmente solúvel em água e também na presença de um dissolvente orgânico que é fracamente solúvel em água, num sistema de duas fases.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de a cristalização se realizar a uma temperatura de pelo menos 20°C e não mais do que 100°C, de preferência entre 40 -70°C.
7. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 2 a 6, caracterizado pelo facto do dissolvente orgânico solúvel em água ser etanol, metanol, glicol, éter monometilico ou monoetilico de glicol, acetona, dioxano ou tetra-hidrofurano, especialmente etanol e o dissolvente orgânico que é fracamente solúvel em água ser cloreto de metileno, clorofórmio, metil-etil-cetona, acetato de etilo, butanol ou uma mistura deles.
8. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de a granulação seca se realizar a uma temperatura de 20 - 30°C.
9. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de a granulação seca se 2 realizar por compressão entre rolos sob uma pressão de 30 - 90 bar, de preferência 40 - 75 bar e especialmente 50 - 65 bar.
10. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o agente de enchimento ser lactose, celulose microcristalina, amido ou os seus derivados, manitol, glucose, sacarose ou uma mistura de dois ou mais agentes de enchimento, especialmente mono-hidrato a-lactose.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de a quantidade de agente de enchimento ser 0 - 20% em peso, especialmente 2 - 12% em peso, com base no peso da preparação final.
12. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o agente de deslizamento ser estearato de cálcio, estearato de magnésio, talco, amido, sílica coloidal ou uma mistura de dois ou mais agentes de deslizamento, especialmente estearato de cálcio.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de a quantidade do agente de deslizamento ser 0 - 10% em peso, especialmente 2 - 6% em peso, com base no peso da preparação final.
14. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o desintegrador ser carboximetilcelulose de sódio, amido ou os seus derivados, croscarmelose, crospovidona ou uma mistura de dois ou mais desintegradores. 3
15. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo facto de a quantidade de desintegrador ser 0 - 3% em peso, especialmente 0,5 - 1% em peso, com base no peso da preparação final.
16. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo facto do tetra-hidrato de clodronato dissódico resultante da granulação seca ser tratado posteriormente para se obter sob a forma de uma droga comercializável, que contem 60 - 80% em peso, especialmente 65 -75% em peso de clodronato dissódico anidro, com base no peso da preparação final.
17. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo facto de se preparar uma cápsula que contem 65 - 75% em peso de tetra-hidrato de clodronato dissódico, calculado sob a forma anidra, 2 - 12% em peso de agente de enchimento, por exemplo lactose, especialmente mono-hidrato de a-lactose, 2 - 6% em peso de agente de deslizamento, por exemplo talco ou estearato de cálcio e 0 - 1% em peso de desintegrador, com base no peso da preparação final. Lisboa, 21 de Agosto de 2001

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