ES2202069T3 - Procedimiento para la preparacion de una forma de dosificacion oral biodisponible de axetil cefuroxima. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de una forma de dosificacion oral biodisponible de axetil cefuroxima.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de una forma de dosificación oral que comprende la mezcla de axetil cefuroxima amorfa con axetil cefuroxima cristalina, tal que la axetil cefuroxima cristalina forma de 7 a 25 por ciento en peso de la cantidad total de axetil cefuroxima amorfa junto con axetil cefuroxima cristalina, de manera que la forma de dosificación comprendiendo la mezcla de axetil cefuroxima cristalina y amorfa mostró un perfil de biodisponibilidad comparable al de la axetil cefuroxima amorfa pura.
Description
Procedimiento para la preparación de una forma de
dosificación oral biodisponible de axetil cefuroxima.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la mezcla de axetil cefuroxima cristalina con
axetil cefuroxima amorfa para la preparación de una forma de
dosificación oral biodisponible que comprende la axetil cefuroxima
amorfa conteniendo de 7 a 25% de axetil cefuroxima cristalina.
La axetil cefuroxima es el
1-acetoxietil éster de cefuroxima. Es un antibiótico
de cefalosporina de segunda generación con un amplio espectro de
actividad contra microorganismos gram-positivos y
gram-negativos. Este compuesto así como muchos otros
ésteres de cefuroxima se dan a conocer y se reivindican en la
patente USA No. 4.267.320.
La axetil cefuroxima cristalina, no obstante, no
muestra una biodisponibilidad adecuada en la administración oral. Es
importante que los compuestos cefalosporina para administración oral
se encuentren en una forma que proporciona una elevada
biodisponibilidad, de manera que se hace máxima la absorción en la
corriente sanguínea y la cantidad de antibiótico restante en el
tracto gastrointestinal se hace mínima. Cualquier antibiótico que no
es absorbido será terapéuticamente ineficaz y al permanecer en el
tracto gastrointestinal, puede provocar efectos secundarios. Una
forma amorfa de axetil cefuroxima que tiene elevada
biodisponibilidad ha sido descrita en la patente USA No. 4.562.181.
Esta forma es esencialmente libre de material cristalino. Las
patentes USA relacionadas Nos. 4.820.833, 4.994.567, y 5.013.833
describen procesos para la preparación de axetil cefuroxima
amorfa.
La patente USA No. 4.820.833 reivindica un
procedimiento para la preparación de la forma altamente pura,
substancialmente amorfa, de axetil cefuroxima que comprende la
preparación de una solución de alta pureza de axetil cefuroxima y el
secado por pulverización para recuperar axetil cefuroxima amorfa
sustancialmente de alta pureza.
La patente USA No. 4.994.467 reivindica un
procedimiento para la preparación de axetil cefuroxima amorfa
predominantemente pura, que comprende la recuperación de axetil
cefuroxima a partir de una solución de la misma, mediante secado por
rodillos.
La patente USA No. 5.103.833 reivindica un
procedimiento para la preparación de axetil cefuroxima de alta
pureza en una forma predominantemente amorfa por precipitación de un
disolvente. Los disolventes reivindicados requieren, no obstante,
elevadas temperaturas para disolver la axetil cefuroxima.
Si bien la precipitación del disolvente es un
método económico y comercialmente viable de preparación de axetil
cefuroxima amorfa, presenta la desventaja de no proporcionar axetil
cefuroxima amorfa de alta pureza, forma que es conocida por tener
elevada biodisponibilidad. Es por esta razón que la formulación
comercialmente disponible de la axetil cefuroxima, "Ceftin™",
fabricada por Glaxo, es formulada a partir de axetil cefuroxima
amorfa de alta pureza producida por el método de secado por
pulverización que es un procedimiento muy caro que comporta elevadas
inversiones. Si bien la axetil cefuroxima amorfa de alta pureza se
ha indicado que tiene una biodisponibilidad mayor que la axetil
cefuroxima cristalina, requiere un proceso cuidadoso y no puede ser
procesada por la técnica de granulación en húmedo utilizada
corrientemente, dado que la forma amorfa se convierte en forma
cristalina cuando establece contacto con el agua.
De acuerdo con la presente invención, los
inventores han estudiado el efecto de diferentes porcentajes de
cristalinidad en la axetil cefuroxima amorfa sobre la
biodisponibilidad de las formulaciones de axetil cefuroxima en
comparación con una formulación constituida por axetil cefuroxima
amorfa de alta pureza. De modo sorprendente, los inventores han
descubierto que tabletas con contenidos de 7 a 25% de axetil
cefuroxima cristalina junto con la axetil cefuroxima amorfa
mostraban un perfil de biodisponibilidad similar a las tabletas
compuestas por axetil cefuroxima amorfa pura. Esto no solamente
permite mayor flexibilidad en la elección de la técnica de
granulación en húmedo para el proceso sin temor de generar un
pequeño porcentaje de cristalinidad en la tableta, sino que admite
también la utilización del método más económico, y más viable
comercialmente de precipitación en un disolvente de preparación de
axetil cefuroxima predominantemente amorfa, que puede contener hasta
10% de cristalinidad, tal como se describe en la solicitud de
patente India pendiente con la actual No. 2235/Del/98.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, una
sal sódica de ácido cítrico, el citrato monosódico, se añade a la
formulación que contiene axetil cefuroxima con diferentes
porcentajes de cristalinidad. Es conocido en esta técnica que cuando
la axetil cefuroxima amorfa establece contacto con el agua, forma un
gel que prolonga la desintegración y retrasa la disolución en una
formulación de tableta. Esta característica de formar gel depende de
la temperatura, pH y resistencia iónica de los medios en que se
disponen. Para conseguir el perfil de disolución óptimo de la
tableta, es esencial reducir la capacidad de la axetil cefuroxima
amorfa en formar un gel. Los inventores han observado que la adición
de una sal sódica de ácido cítrico a la formulación que contiene
axetil cefuroxima amorfa, inhibe la tendencia de la axetil
cefuroxima amorfa en formar un gel. Esto puede ser debido a la
presencia de iones citrato, lo que impide que las moléculas de
axetil cefuroxima lleguen a formar un gel, ayudando de esta manera
en la disolución de la tableta.
Estos resultados se muestran adicionalmente en
los ejemplos que se describen a continuación.
Para comprobar el efecto de la cristalinidad
porcentual sobre la biodisponibilidad de axetil cefuroxima, la
axetil cefuroxima amorfa preparada por el proceso descrito en la
solicitud pendiente con la actual de los mismos inventores,
conteniendo 12% de cristalinidad, fue formulada tal como se indica
en el Ejemplo 1.
| Ingredientes | Mg/tableta |
| Axetil Cefuroxima (12% Cristalina) | 625,0 (igual a 500mg de axetil Cefuroxima) |
| Lauril Sulfato Sódico | 50,0 |
| Dióxido de Silicio coloidal | 10,0 |
| Celulosa microcristalina | 45,0 |
| Carbonato cálcico | 15,0 |
| Croscarmelosa sódica | 180,0 |
| Sacarosa | 80,0 |
| Povidona | 35,0 |
| Citrato monosódico | 50,0 |
| Ácido esteárico | 10,0 |
| Peso total | 1100,0 |
La axetil cefuroxima amorfa (conteniendo 12% de
cristalinidad), celulosa microcristalina, lauril sulfato sódico,
dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica y carbonato
cálcico fueron cribados a través de una criba según norma inglesa
(BSS) de dimensión 22. También se cribaron la sacarosa y la povidona
a través de una malla BSS 22 y se disolvió en agua para preparar la
solución aglomerante. La solución aglomerante fue añadida a la
premezcla en un RMG y la masa fue granulada. Los gránulos fueron
secados en un secador de lecho fluido. Los gránulos fueron cribados
a través de una criba BSS #42. Los ingredientes restantes se
hicieron pasar a través de una criba BSS #60 y se mezclaron durante
10 minutos. Los gránulos fueron a continuación compactados en
tabletas.
Perfil de disolución: la disolución de tabletas
fue llevada a cabo en 900ml de 0,07 N HCl a 37ºC en aparato
\hbox{USP II.}
| Tiempo | Porcentaje acumulativo de medicamento liberado |
| 15 | 63,0 |
| 30 | 72,0 |
| 45 | 77,0 |
Las tabletas formuladas sin citrato monosódico no
se desintegraron incluso después de 45 minutos en el tampón debido a
formación de gel por el medicamento.
En el siguiente experimento, se mezcló
físicamente axetil cefuroxima cristalina al 20% con axetil
cefuroxima amorfa y se prepararon tabletas, tal como se describe en
el Ejemplo 2:
| Ingredientes | Mg/tablet |
| Axetil Cefuroxima (20% Cristalina) | 635,0 (igual a 500mg de axetil efuroxima) |
| Lauril Sulfato Sódico | 51,0 |
| Dióxido de Silicio coloidal | 10,0 |
| Celulosa microcristalina | 203,0 |
| Carbonato cálcico | 15,0 |
| Croscarmelosa sódica | 212,0 |
| Sacarosa | 120,0 |
| Povidona | 40,0 |
| Ácido esteárico | 14,0 |
| Peso total | 1300,0 |
La axetil cefuroxima, celulosa microcristalina,
lauril sulfato sódico, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa
sódica y carbonato cálcico fueron cribados a través de una criba
según norma inglesa (BSS) con tamaño de la malla 22. La sacarosa y
la povidona fueron también cribadas a través de una malla 22 según
BSS y disueltas en agua para preparar la solución aglomerante. La
solución aglomerante fue añadida a la premezcla en un RMG y la masa
fue granulada. Los gránulos fueron secados en un secador de lecho
fluido. Los gránulos fueron cribados a través de una criba BSS #42.
Los ingredientes restantes se hicieron pasar a través de una malla
BSS #60 y se mezclaron durante 10 minutos. Los gránulos fueron
compactados a continuación formando tabletas.
Perfil de disolución: se llevó a cabo disolución
en 900 ml de 0,07ml de 0,07 N HCl a 37ºC en un aparato USP II.
| Tiempo | Porcentaje acumulativo de medicamento liberado |
| 15 | 60,0 |
| 30 | 66,0 |
| 45 | 68,0 |
La misma formulación preparada nuevamente sin
citrato monosódico formó un gel y no se desintegró ni siquiera
después de 45 minutos.
La biodisponibilidad de estas formulaciones fue
comparada a continuación con un compuesto de axetil cefuroxima
amorfa pura. La tabla 3 facilita los resultados de la comparación de
estudios de biodisponibilidad llevados a cabo en las formulaciones
descritas en los Ejemplos 1 y 2 y la formulación de Glaxo
Ceftin™.
| Producto/estáticos | C_{max} | AUC0-t | AUC 0-u | Tmax (h) |
| (mcg/ml) | (mcg.h/ml) | |||
| Ejemplo 1 (A) (1100mg) | 5,70 | 19,18 | 19,79 | 1,64 |
| Ejemplo 2 (B) (1300 mg) | 5,60 | 18,61 | 19,41 | 2,0 |
| Glaxo: Ceftin 500 | 6,02 | 19,08 | 19,94 | 1,98 |
| Proporción de | ||||
| media de cuadrados | ||||
| mínima | ||||
| A/R (%) | 100,02 | 96,42 | 96,44 | |
| (90% intervalo de | (94,08 - | (90,58 - 102,64) | (91,89 - 108,11) | |
| confianza) | 106,34) | |||
| B/R (%) | 94,0 | 97,4 | 97,0 | |
| (90% intervalo de | (82,1 - | (83,3 - 113,8) | (82,2 - 114,5) | |
| confianza) | 107,7) |
Los estudios de biodisponibilidad fueron llevados
a cabo en 12 voluntarios en condiciones de ayuno. Los valores de
Cmax, AUC 0-t, y AUC 0-\alpha para
ambas formulaciones A y B conteniendo 12% y 20% de axetil cefuroxima
cristalina respectivamente, son muy próximos a los obtenidos a
partir de la formulación Ceftin™ de axetil cefuroxima compuesta por
axetil cefuroxima amorfa pura.
Claims (6)
1. Procedimiento para la preparación de una forma
de dosificación oral que comprende la mezcla de axetil cefuroxima
amorfa con axetil cefuroxima cristalina, tal que la axetil
cefuroxima cristalina forma de 7 a 25 por ciento en peso de la
cantidad total de axetil cefuroxima amorfa junto con axetil
cefuroxima cristalina, de manera que la forma de dosificación
comprendiendo la mezcla de axetil cefuroxima cristalina y amorfa
mostró un perfil de biodisponibilidad comparable al de la axetil
cefuroxima amorfa pura.
2. Procedimiento para la preparación de una forma
de dosificación oral, según la reivindicación 1, que comprende
axetil cefuroxima como fracción activa y excipientes
farmacéuticamente aceptables de manera que, como mínimo, un
excipiente es una sal sódica de ácido cítrico.
3. Procedimiento, según la reivindicación 2, en
el que la sal sódica de ácido cítrico se encuentra presente en una
cantidad que llega a 20% de la forma de dosificación.
4. Procedimiento, según las reivindicaciones 2 y
3, en el que la sal sódica de ácido cítrico es citrato
monosódico.
5. Procedimiento, según la reivindicación 1, en
el que la forma de dósis oral es una tableta S.
6. Procedimiento, según la reivindicación 5, en
el que la tableta es preparada por granulación en húmedo.
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