CN1134664A - 制备氯甲双磷酸盐制剂的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是制备氯甲双磷酸盐制剂的方法，该方法的特征是由氯甲双磷酸二钠水溶液中氯甲双磷酸盐结晶为氯甲双磷酸二钠四水合物；所得氯甲双磷酸二钠四水合物通过压制干法制粒，压制时保留氯甲双磷酸盐二钠四水合物的晶体结构，然后通过粉碎并将物质过筛成为适当粒度的颗粒；干法制粒的氯甲双磷酸二钠四水合物任选与适当的赋形剂如填充剂、助流剂及崩解剂(如需要)混合。

Description

制备氯甲双磷酸盐制剂的方法
本发明的目的是通过干法制粒制备氯甲双磷酸盐制剂的方法，其中所用氯甲双磷酸盐原料的晶相是稳定的并易控制的氯甲双磷酸二钠盐的四水合物(CH2Cl2O6P2Na2·4H2O)，它具有固定的晶形。
氯甲双磷酸盐或(二氯亚甲基)双磷酸二钠盐的四水合物用于如治疗及预防钙代谢紊乱，例如，骨吸收、高血钙及骨质疏松。基于它能与钙离子形成强复合物(strong complex)，氯甲双磷酸盐从循环中除去过剩的钙，防止磷酸钙由骨骼中溶解出并/或通过细胞中介机制起作用。然而，需要在相当长的时间内使用较大剂量的氯甲双磷酸盐。因此对氯甲双磷酸盐制剂来说，如何使胶囊或片剂中的活性试剂达到足够高的含量及浓度而胶囊或片剂的大小又不至于大得让病人不能接受，这一直是一个问题。
由于氯甲双磷酸盐的性质，在实际操作中发现未经处理的氯甲双磷酸盐原料难以与制剂中存在的其它赋形剂或活性成分混合成均匀的混合物。
已公开了以前制备氯甲双磷酸盐制剂的方法，例如EP275468公开文本涉及一种通过湿法制粒制备氯甲双磷酸盐制剂的方法。在该方法中，原料干混合后，加入成粒液体，该混合物湿制粒，再将颗粒干燥。
但由于氯甲双磷酸盐的性质，这样获得的氯甲双磷酸盐粉末的组成不准确并且明显地难以制作(粘、流动性很差)。因而生产时将其与其它用于制剂中的物质混合以及进一步制备是极其困难的，于是需要如较大量的助流剂(gliding agent)。从而从不均匀的原料粉末中得到不均匀的、流动性差的产品，它也影响最终药物中剂量的准确性。
在氯甲双磷酸盐及其它双磷酸盐的吸收过程中，观察到很大的个体差异和与饮食有关的差异，因此药物及药物制剂的均匀性是确定适当剂量及后继治疗所必需的。
氯甲双磷酸盐原料的总体积在制备的不同批号间一般有很大的变化，这是由于制备该原料时结晶过程难于控制，四个结晶水需要时间在晶格中占据它们的位置以便得到均匀的、无结块的组合物，而另一方面，过慢的结晶过程导致不适宜的大的结晶体积。这使得在湿法制粒中成粒液体的量在这一批成粒与下一批之间必须根据原料氯罗那特的性质有所变化，以便得到颗粒的总体积相同的最终产品。如上所述，湿法制粒便是一种极其困难且费力的方法，最终结果的非准确性却常常不可预见。湿法制粒总是与费时、高成本的颗粒干燥联系在一起。除制备原料步骤外，湿法制粒的干燥步骤中需要再次综合考虑四个必需的结晶水。
按照本发明，现在已惊奇地发现通过结晶氯甲双磷酸盐，特别是稳定的、无团块、不粘稠的氯甲双磷酸二钠四水合物，具有预先确定的晶体结构和大小从而有预先确定的性质，并通过在控制的条件下干法制粒以便使氯甲双磷酸二钠的晶体结构得以保留，避免了氯甲双磷酸盐制备中的原有问题及避免了使用最终产品不准确的麻烦的湿法制粒。特别是氯甲双磷酸二钠的四个结晶水只需一次就调整准确，而这也已在该原料制备时完成。干法制粒不需要象湿法制那样进行二次调整。只要氯甲双磷酸盐是由结晶的、稳定的、适于干法制粒的氯甲双磷酸二钠四水合物组成，在不同批的原料间可能的差别，即使是总体积的细小差别，也被拉平。结果是各批之间的随时可用的颗粒质量统一，颗粒易于流动并因此能很好地与赋形剂混合形成均匀的制剂物质。
由于由干法制粒得到的颗粒具有良好的处理特性，特别是当使用这些易于过滤的、稳定的、无团块的、不粘稠的氯甲双磷酸二钠四水合物时，完全没有必要或只需要使用比原方法少得多的赋形剂。于是制剂中活性试剂的比例可保持较高并且也可以正好是所需的量。
故干法制粒是减少氯甲双磷酸盐原料总体积的有效途径。当氯甲双磷酸盐以胶囊的形式服用时，可以选择尽可能小的胶囊，这具有特别的优越性。
因此，本发明的目的是制备氯甲双磷酸盐制剂的方法，该方法包括以下步骤：
-由氯甲双磷酸二钠水溶液中氯甲双磷酸盐结晶为氯甲双磷酸二钠四水合物，
-所得氯甲双磷酸二钠四水合物通过压制然后将该物质通过粉碎并过筛以成为适当粒度的颗粒，进行干法制粒，压制时保留氯甲双磷酸二钠四水合物的晶体结构，
-该干法制粒的氯甲双磷酸二钠四水合物任选与适当的赋形剂如填充剂、助流剂及崩解剂(如需要)混合。
在本发明的方法中，首先氯甲双磷酸盐由氯甲双磷酸二钠的水溶液中结晶为氯甲双磷酸二钠四水合物。根据所选择的结晶条件，得到稳定的含四个结晶水的氯甲双磷酸二钠，它可以是易于处理的雪花状或针状，或是具有良好流动性的细结晶粉末。这两种情况该晶相的组分相同(CH2Cl2O6P2Na2·4H2O)，晶形是三斜晶且中心对称(AR P1；a＝5.911，b＝9.190，c＝11.284，α＝89.39，β＝87.36，γ＝88.57，V＝612.1，Z＝2)。四个结晶水之一是无配位的。两个钠原子之一是与一个氯原子配位的。此结构由长度不定的、与a轴平行的、且彼此与氢桥连接的四链束组成。
通过控制的方式向氯甲双磷酸二钠的水溶液中加入完全或部分溶于水而氯甲双磷酸二钠难溶于其中的有机溶剂，搅拌的同时逐渐降低温度来完成结晶过程，这样氯甲双磷酸二钠以其四水合物结晶。水溶性有机溶剂，例如，水溶性低级醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、甘醇、乙二醇醚、四氢呋喃、二噁烷、丙酮，特别是乙醇、甲醇、乙二醇的单甲基或乙基醚、四氢呋喃、二噁烷或丙酮可加以利用，特别优选乙醇。部分溶于水的有机溶剂，例如，二氯甲烷、氯仿、丁酮、乙酸乙酯、丁醇或它们与完全溶于水的有机溶剂的混合物。起始温度高于室温，例如，30-120℃，优选60-100℃，特别优选70-90℃并最优选约80℃。加入该溶剂的速度和方式保证氯甲双磷酸盐不会提前或过早地不含结晶水分子就沉淀出。溶剂加入后降低温度。由起始温度80℃降低到最终温度0-20℃，优选约15℃。可连续或逐步降低温度，例如，温度在约40℃保温一段时间。
通过使结晶过程在上述适当的低速度下进行，得到氯甲双磷酸二钠四水合物，其呈现易于处理的细雪花状或针状。结晶大小可通过改变加入有机溶剂组分的速度和/或降低温度的速度加以调整。
在水溶性或部分溶于水的有机溶剂存在或不存在下，例如上述的有机溶剂的存在或不存在下，并也存在难溶于水的有机溶剂，在至少约20℃但不超过约100℃(优选40-70℃)，在两相体系中和搅拌溶液的同时，也可通过缓慢蒸发氯甲双磷酸二钠水溶液使其中水的比例降低来完成结晶过程。如果需要，蒸发可在减压下进行，从而温度可相应降低。水溶性有机溶剂，例如，水溶性低级醇如乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、甘醇、乙二醇醚可以利用。难溶于水或部分溶于水的有机溶剂，例如，二氯甲烷、氯仿、丁酮、乙酸乙酯、丁醇如1-丁醇和异丁醇、或它们与上述有机溶剂的混合物可以利用，特别是二氯甲烷、氯仿、1-丁醇、甘醇或乙二醇单甲基或单乙基醚。
可通过如用乙醇洗涤并在一定温度干燥，除去可能残留的有机溶剂，该干燥温度应使该结晶四水合物并不释放它的一个结晶水，而一个结晶水最易释放(＜50℃)。通过这种方式结晶，得到的氯甲双磷酸二钠四水合物为具有良好处理性质的细结晶粉末。
优选使用带四个结晶水的氯甲双磷酸二钠作为氯甲双磷酸盐制剂的原料，以上述独特的方式得到的雪花状、针状及粉末状氯甲双磷酸二钠的晶形稳定并易于操作。但是，如果该平衡被由例如除去或加入结晶水而破坏，即通过加热或增湿而破坏，则该药物原料变成粘稠物或团块并因此难于操作。因为四个结晶水中的第一个结晶水在温度＞50℃时较易快速释放，因此在该药物制剂制备过程的不同阶段保持使四水合物结构得以保留的条件是极其重要的。
上述方法结晶的氯甲双磷酸二钠四水合物可通过粉末X射线衍射及单晶X射线衍射来确定。测得的结晶结构完全符合已知的结构(Nardelli and Pelizzi，Inorg.Chim.Acta 80(1983)289)，于是本发明干法制粒中使用的氯甲双磷酸盐的结构以及按本发明为此目的结晶的氯甲双磷酸盐的结构是正确的。
按照本发明，业已发现如果上述方法结晶的氯甲双磷酸二钠在控制的条件下干法制粒，氯甲双磷酸二钠四水合物的结构得以保留并且形成了质量一致的紧密的易于操作的颗粒。
按照本发明，成粒是通过干法制粒进行的，因此氯甲双磷酸二钠四水合物压制(优选在两个辊筒之间)成薄条片或块，并将其进一步粉碎并过筛为适当粒度的颗粒。进行干法制粒的温度和压力条件需保证保留该氯甲双磷酸二钠四水合物的晶体结构。当使用辊式压制机进行干法制粒时，压制压力为30-90巴，优选40-75巴并最优选约50-65巴。压制期间辊筒的速度为8-16、优选8rpm(转/分)。压制温度接近室温，但不超过约40-50℃，优选20-30℃。
如果需要，通过干法制粒得到的颗粒可与适当的赋形剂，例如，填充剂和助流剂/润滑剂以及崩解剂(如需要)混合。按照本发明，由于由干法制粒得到的氯甲双磷酸盐颗粒粉末的良好操作特性，赋形剂的量可保持在低水平。
在制备氯甲双磷酸盐制剂过程中使用不同的赋形剂是已知的，例如，DE2731366、DE2813121、DE3500670、EP336851、US3683080、US4234645。以前不论在氯甲双磷酸盐制剂的制备还是在其它已知双磷酸盐制剂的制备中都未重视结晶水的作用。
任选用于固体氯甲双磷酸盐及其混合物制剂的赋形剂是那些不结合或释放水的赋形剂，以便不干扰其四水合物的结构。
所用的填充剂(重量平衡剂)可以是，例如，乳糖、特别是α-乳糖一水合物、微晶纤维素、淀粉或其衍生物、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、两种或两种以上填充剂的混合物。本发明优选的填充剂是α一乳糖一水合物，它的用量要足以将制剂中氯甲双磷酸二钠的量调整到所需水平。因此，填充剂占最后制剂重量的约0-20％(重量)，通常约2-12％(重量)。
如果需要，也以所需量使用其它赋形剂，例如调味剂和增甜剂，如天然或合成调味剂及增甜剂。
可以使用本领域已知的常规助流剂及润滑剂，如硬脂酸或其盐(Mg-、Ca-)、滑石粉、淀粉、硅胶或两种以上助流剂的混合物，优选硬脂酸盐和/或滑石粉。助流剂的含量可以且应该保持很低，例如制剂中任选的含钙或镁的试剂可与氯甲双磷酸盐形成复合物来结合氯甲双磷酸盐，于是降低了药物的吸收。通过使用本发明的方法，助流剂的量实际上可很低或根本没有，于是制剂中活性试剂含量可保持很高并且其在有机体内的吸收不会降低。因此，助流剂的量可以占最后制剂重量的例如0-10％(重量)，特别是2-6％(重量)。
如果需要，可向制剂中加入崩解剂。这些是本领域已知的崩解剂，例如：微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、淀粉或其衍生物、交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、或两种或两种以上崩解剂的混合物。本发明的方法中崩解剂可占最终制剂重量的例如约0-3％(重量)，特别是约0.5-1％(重量)。
如果需要，也可通过使用赋形剂调整制剂在胃中或只是以后在胃肠道中分解以及调整溶解速率。因此该制剂可用已知的薄膜形成试剂包衣，该薄膜只在所需的pH下溶解，如紫胶片、醋酞纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、乙酸偏苯三酸纤维素或多种丙烯酸及甲基丙烯酸衍生物。薄膜形成试剂对本领域技术人员是已知的并可市购。
所得混合物适于以由结晶态氯甲双磷酸盐形成的几种不同剂型给药。因此，它可例如按照本领域已知的一般方法填充入胶囊、压制成片或用作颗粒或散剂，如果需要并可进一步包衣。特别优选胶囊和片剂，由于本发明的方法可将其尺寸保持很小。
基于最终制剂的重量，本发明方法制备的给药体系优选含60-80％(重量)无水氯甲双磷酸二钠。优选含有65-75％(重量)无水氯甲双磷酸二钠(相当于约81-94％的氯甲双磷酸二钠四水合物形式)；约2-12％(重量)填充剂，如乳糖；约2-6％(重量)助流剂，如滑石粉或硬脂酸钙；及约0-1％，特别是0.5-1％(重量)崩解剂。
按照本发明制备具有代表性的组合物为(％重量)：
              ％    ％    ％       ％    ％无水氯甲双磷酸盐  60    65    77.2    78.4   80结晶水            15    16.2  19.3    19.6   20其它物质总量      25    18.8  3.5     2      0该其它物质中：填充剂            18    15    2       2      0助流剂            4     2.8   1       0      0崩解剂            3     1     0.5     0      0总计              100   100   100     100    100
以下实施例说明本发明，但不作为本发明的限制。
实施例1
通过加热到70-80℃，将200kg原料氯甲双磷酸盐溶于600kg水中。用1N盐酸将pH调至3.1。在30至40分钟内将320kg乙醇倒入该溶液中。用循环水将该混合物冷却至35-45℃并用冷溶胶将其冷却至10-15℃。离心该结晶物质并用10％水-乙醇混合物洗涤。该离心干燥的产品湿过筛并在30℃干燥。该干燥的产品混合、过筛并装瓶。氯甲双磷酸二钠四水合物的产量是190kg，堆集密度为0.25-0.45g/ml。
将所得氯甲双磷酸二钠四水合物用辊式压制机在压力为约60巴、室温(20-50℃)压制直至得到适宜的堆集密度来进行干法制粒。所需堆集密度一般在颗粒粒度为0.5mm以上时得到。
每个胶囊中以下列组份制备胶囊：氯甲双磷酸二钠(以无水形式计算)     400.00mg滑石粉                               22.8mg硬脂酸钙                             2.85mg无水胶态氧化硅                       2.85mg乳糖至570.00mg                       41.5mg
该组合物的氯甲双磷酸二钠浓度(以无水形式计)为70.2％(重量)。干法制粒的氯甲双磷酸二钠四水合物的颗粒与硬脂酸钙、滑石粉、无水硅胶及乳糖混合。该混合物填充入胶囊中(型号no.1)。
实施例2
氯甲双磷酸二钠四水合物按上述方法干法制粒。每个胶囊中以下列组份制备胶囊：无水氯甲双磷酸二钠            400.00mg乳糖至570.00mg                 70.00mg
干法制粒的氯甲双磷酸二钠四水合物与乳糖混合，该混合物填充入胶囊no.1。
实施例3
氯甲双磷酸二钠四水合物按上述方法干法制粒。每个胶囊中以下列组份制备胶囊：无水氯甲双磷酸二钠        400.00mg滑石粉                     22.80mg无水胶态氧化硅              2.85mg乳糖至570.00mg             45.15mg
将干法制粒的氯甲双磷酸二钠四水合物、滑石粉、无水硅胶及乳糖混合。该混合物填充入胶囊no.1。
实施例4
氯甲双磷酸二钠四水合物按上述方法干法制粒。每片中以下列组份制备片剂：无水氯甲双磷酸二钠四水合物       400.00mg交联羧甲基纤维素钠                10.00mg无水硅胶                          10.00mg硬脂酸镁                           5.20mg微晶纤维素至650mg                124.80mg
将干法制粒的氯甲双磷酸二钠四水合物、交联羧甲基纤维素钠、无水硅胶及微晶纤维素混合成均匀混合物。然后，将硬脂酸镁加入该混合物并搅拌。用适当型号的冲压机(例如直径12mm、圆的、凹的冲压机)将所得粉末混合物压成适当强度(如7-9kg)的片剂。
实施例5
将氯甲双磷酸二钠四水合物按上述方法干法制粒。药物粉末可这样直接服用或与水混合。每个小药囊的散剂组份如下：无水氯甲双磷酸二钠四水合物               400.00mg天冬甜精                                25.00mg调味剂：如柠檬                          31.25mg硬脂酸镁                                 3.75mg甘露醇至625mg                           65.00mg
干法制粒的氯甲双磷酸二钠四水合物、天冬甜精、调味剂及甘露醇混合成均匀的混合物。然后，加入硬脂酸镁并混合。将该粉末混合物填充入适当型号的小药囊。
实施例6
包衣颗粒：
将氯甲双磷酸二钠四水合物按上述方法干法制粒。将该颗粒用肠溶薄膜在空气混悬仪中包衣。包衣的组份：邻苯二甲酸甲基羟丙基纤维素               8.3％邻苯二甲酸二乙酯                         0.8％乙醇(96％)                                72％纯水                                    18.9％
将包衣的颗粒填充入胶囊壳内或适当的小药囊内。

Claims (18)

1、制备氯甲双磷酸盐制剂的方法，其特征是它包含以下步骤：
-由氯甲双磷酸二钠水溶液中氯甲双磷酸盐结晶为氯甲双磷酸二钠四水合物，
-所得氯甲双磷酸二钠四水合物通过压制然后将该物质通过粉碎并过筛以成为适当粒度的颗粒来进行干法制粒，压制时保留氯甲双磷酸二钠四水合物的晶体结构，
-干法制粒的氯甲双磷酸二钠四水合物任选与适当的赋形剂如填充剂、助流剂及崩解剂(如需要)混合。
2、权利要求1的方法，其特征是通过向氯甲双磷酸二钠水溶液中加入完全或部分溶于水而氯甲双磷酸二钠难溶于其中的有机溶剂，并逐渐降低高于室温的起始温度由氯甲双磷酸二钠的水溶液中将氯甲双磷酸二钠四水合物结晶。
3、权利要求2的方法，其特征是起始温度为30-120℃，特别是60-100℃，并将其逐渐降低至约0-20℃。
4、权利要求3的方法，其特征是起始温度为70-90℃并逐渐将其降低至约15℃。
5、权利要求1的方法，其特征是通过在溶于水或部分溶于水的有机溶剂的存在或不存在下，并且在难溶于水的有机溶剂的存在下，在两相系统中蒸发氯甲双磷酸二钠水溶液将氯甲双磷酸二钠四水合物结晶。
6、权利要求5的方法，其特征是该结晶是在至少20℃、最高100℃的温度下，优选40-70℃下进行的。
7、权利要求2至6中任意一项的方法，其特征是该溶于水的有机溶剂是乙醇、甲醇、甘醇、乙二醇的单甲基或单乙基醚、丙酮、二噁烷或四氢呋喃，特别是乙醇，且难溶于水的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、丁酮、乙酸乙酯、丁醇或这些的混合物。
8、上述权利要求中任意一项的方法，其特征是干法制粒是在不超过40-50℃，优选20-30℃的温度下进行。
9、上述权利要求中任意一项的方法，其特征是干法制粒是在压力为30-90巴，优选40-75巴，并特别是50-65巴下通过在两个辊筒之间压制进行的。
10、上述权利要求中任意一项的方法，其特征是填充剂是乳糖、微晶纤维素、淀粉或其衍生物、甘露醇、葡萄糖、蔗糖或两个或两个以上填充剂的混合物，特别是α-乳糖一水合物。
11、权利要求10的方法，其特征是基于最终制剂的重量，填充剂的量为约0-20％(重量)，特别是2-12％(重量)。
12、上述权利要求中任意一项的方法，其特征是助流剂是硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、硅胶或两种或两种以上助流剂的混合物，特别是硬脂酸钙。
13、权利要求12的方法，其特征是基于最终制剂的重量，助流剂的量是约0-10％(重量)，特别是2-6％(重量)。
14、上述权利要求中任意一项的方法，其特征是崩解剂为羧甲基纤维素钠、淀粉或其衍生物、交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮或两种或两种以上的崩解剂的混合物。
15、权利要求14的方法，其特征是基于最终制剂的重量，崩解剂的量为约0-3％(重量)，特别是0.5-1％(重量)。
16、权利要求1-9中任意一项的方法，其特征是将所得的干法制粒的氯甲双磷酸二钠四水合物进一步制成给药体系，基于最终制剂的重量，该给药体系含有60-80％(重量)，特别是65-75％(重量)的无水氯甲双磷酸二钠。
17、权利要求16的方法，其特征是基于最终制剂的重量，制备的胶囊中含有65-75％(重量)以无水形式计的氯甲双磷酸二钠四水合物；约2-12％(重量)的填充剂，如乳糖，特别是α-乳糖一水合物；约2-6％(重量)的助流剂，如滑石粉或硬脂酸钙；及约0-1％(重量)的崩解剂。
18、药物制剂，其特征在于它是按照上述任意一项权利要求制备的。
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