HU220633B1 - Eljárás dinátriumklodronát-tetrahidrátot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, és maga a készítmény - Google Patents

Eljárás dinátriumklodronát-tetrahidrátot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, és maga a készítmény Download PDF

Info

Publication number
HU220633B1
HU220633B1 HU9601257A HU9601257A HU220633B1 HU 220633 B1 HU220633 B1 HU 220633B1 HU 9601257 A HU9601257 A HU 9601257A HU 9601257 A HU9601257 A HU 9601257A HU 220633 B1 HU220633 B1 HU 220633B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
clodronate
weight
process according
disodium
tetrahydrate
Prior art date
Application number
HU9601257A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9601257D0 (en
HUT75228A (en
Inventor
Kari Lehmussaari
Heikki Nupponen
Esko Pohjala
Original Assignee
Leiras Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leiras Oy filed Critical Leiras Oy
Publication of HU9601257D0 publication Critical patent/HU9601257D0/hu
Publication of HUT75228A publication Critical patent/HUT75228A/hu
Publication of HU220633B1 publication Critical patent/HU220633B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Ceramic Products (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Glanulating (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát eljárás képezi klodronátkészítmény előállítására,amely szerint a klodronátot dinátrium-- klodronát-tetrahidrátformájában kristályosítják vizes dinátrium-klodronát-oldatból, majd akapott dinátrium-- klodronát-tetrahidrátot sajtolással szárazongranulálják úgy, hogy a dinátrium-klodronát-tetrahidrátkristályszerkezetét megőrizzék, majd a kapott anyagot aprítják ésmegfelelő méretű granulátumokká szétszitálják. A szárazon granuláltdinátrium-klodronát-tetrahidrátot adott esetben megfelelősegédanyaggal, így töltő-, síkosító- és kívánt esetben széteséstelősegítő anyagokkal keverik össze. ŕ

Description

A találmány tárgyát eljárás képezi klodronátkészítmény előállítására száraz granulálással, ahol a felhasznált klodronát nyersanyag kristályos fázisa a stabil és könnyen kezelhető klodronsav-dinátrium-só-tetrahahidrát (CH2Cl2O6P2Na2-4H2O) és ennek meghatározott kristályalakja van.
A klodronát vagy a (diklór-metilén)-biszfoszfonsavtetrahidrát-dinátrium-só alkalmas például a kalciummetabolizmus rendellenességeinek, így a csontreszorpciónak, a hiperkalcémiának és az oszteoporózisnak a kezelésére és megelőzésére. A vegyület erős komplexet képez Ca2+-ionnal, így a klodronát eltávolítja a keringési rendszerből a felesleges kalciumot és megakadályozza a kalcium-foszfátnak a csontból való kioldódását és/vagy sejtekkel közvetített mechanizmus útján hat. A klodronátot viszonylag nagy mennyiségben kell hosszú időn keresztül adagolni. A klodronátkészítményekkel kapcsolatban fellépő probléma, hogy kapszulába vagy tablettába megfelelően nagy mennyiségben és koncentrációban lehessen hatóanyagot bevinni a kapszula vagy a tabletta méretének túl nagy mértékben történő megnövelése nélkül.
A klodronát tulajdonságainak következtében a gyakorlatban kiderült, hogy a kezeletlen klodronát nyersanyagot egyéb, a készítményben jelen lévő segédanyagokkal és hatóanyagokkal nehéz homogén keverékké alakítani.
A klodronátkészítmények előállítására szolgáló eljárást ismertet például az EP 275 468, amely klodronátkészitménynek nedves granulálással történő előállítására vonatkozik. Az eljárásban a nyersanyagot szárazon összekeverik, hozzáadnak granulálófolyadékot, majd a keveréket nedvesen granulálják és a granulátumokat szárítják.
A klodronát tulajdonságainak következtében az így kapott klodronátpor összetételét tekintve azonban nem stabil, és nehezen kezelhető (ragadós, nagyon gyenge folyási tulajdonságú). A gyakorlatban tehát nagyon nehéz ezt az anyagot más, a készítményben használt anyaggal összekeverni, és tovább feldolgozni, mivel például viszonylag nagy mennyiségű síkosítóanyagra van szükség. Az inhomogén nyersporból inhomogén és gyenge folyási tulajdonságokat mutató massza keletkezik, amelynek a felhasználásával a végső készítményben a pontos adagolás nem állítható be.
A klodronát és más biszfoszfonátok abszorpciója tekintetében nagy különbségek figyelhetők meg az egyéntől és a táplálkozástól függően, ezért a megfelelő adagolás és a kezelés nyomon követése szempontjából lényeges a hatóanyag és a gyógyászati készítmény homogenitása.
A klodronát nyersanyag tömbtérfogata általában batchenként nagy mértékben különbözik, mivel a nyersanyag előállítása során a kristályosodást nehéz szabályozni, a négy kristályvíznek időre van szüksége, hogy a kristályrácsban elhelyezkedjen és egyenletes, össze nem csomósodó készítmény keletkezzen, ugyanakkor nagyon lassú kristályosodás túlzottan nagy kristálytérfogatot eredményez. A nedves granulálási eljárásban ennek az az eredménye, hogy a granulálófolyadék mennyiségét batchenként változtatni kell a nyersklodronát minőségétől függően, hogy a végtermékként kapott granulátumok azonos tömbtérfogattal rendelkezzenek. Mint már említettük, a nedves granulálási eljárás rendkívül nehéz és munkaigényes folyamat, és a végső eredmény előre nem látható. A nedves granulálási eljárást mindig a granulátumok időigényes és drága szárítása kell kövesse. A nyersanyag-feldolgozási lépést követően a négy kristályvíz másodszori egyensúlyba hozására van szükség a nedves granulálási eljárás szárítási fázisában.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ha a klodronátot speciálisan stabil, nem csomósodó, nem ragadós, előre meghatározott kristályszerkezetű és méretű, és így előre meghatározott tulajdonságokkal rendelkező dinátrium-klodronát-tetrahidrát formájában kristályosítjuk, és meghatározott körülmények között száraz granulálási folyamatnak vetjük alá úgy, hogy a dinátrium-klodronát-tetrahidrát kristályszerkezetét megőrzi, akkor a klodronát kezelésével kapcsolatos problémák és a végtermék szempontjából pontatlan, időigényes nedves granulálási eljárás kiküszöbölhetők. Különösen a dinátrium-klodronát négy kristályvizét kell csak egyszer pontosan beállítani, ha ezt a nyersanyag előállítása során már megtették. A nedves granulálási eljárással szemben a száraz granulálási eljárásban ezt újra nem szükséges beállítani. A nyersanyag batchekben meglévő, adott esetben jelen lévő különbségek, a tömbtérfogatban fellépő kis különbségek kiegyenlítődnek, feltéve, hogy a klodronát kristályos, stabil dinátrium-klodronát-tetrahidrát, amely száraz granulálásra alkalmas. így batchektől független egyenletes felhasználásra kész granulátumokat kapunk, amelyek jó folyási tulajdonságúak, és jól keverhetők segédanyagokkal homogén masszává.
A száraz granulálási eljárásban - különösen ha könnyen szűrhető, stabil, nem csomósodó és nem ragadós dinátrium-klodronát-tetrahidrátot használunk - kapott granulátumok jó kezelhetősége révén nincs szükség egyáltalán segédanyagra vagy csak az előzőekben ismertetett eljárásoknál alkalmazott mennyiségnél kisebb mennyiségre van szükség. így a készítményben a hatóanyag mennyisége magasabb lehet, és a kívánt hatóanyag-mennyiség pontosan beállítható.
A száraz granulálással a klodronát nyersanyag tömbtérfogata minimalizálható. Ez különösen akkor előnyös, ha a klodronátot kapszulában adagoljuk, ahol a kapszula mérete lehetőség szerint kicsi lehet.
Találmányunk tárgyát képezi tehát eljárás klodronátkészítmény előállítására, amely eljárás a következő lépéseket foglalja magában:
- a klodronátot dinátrium-klodronát-tetrahidrát formájában kristályosítjuk vizes dinátrium-klodronát-oldatból,
- a kapott dinátrium-klodronát-tetrahidrátot szárazon granuláljuk sajtolással úgy, hogy a dinátrium-klodronát-tetrahidrát kristályszerkezetét megőrizzük, majd a masszát aprítjuk, szitáljuk és megfelelő méretű granulátumokká alakítjuk,
- a kapott szárazon granulált dinátrium-klodronát-tetrahidrátot adott esetben megfelelő segédanyagokkal, így töltőanyagokkal és síkosítóanyagokkal és kívánt
HU 220 633 Β1 esetben szétesést elősegítő anyagokkal keverjük össze.
A találmány szerinti eljárásban a klodronátot először dinátrium-klodronát-tetrahidrát formájában kristályosítjuk dinátrium-klodronát vizes oldatából. A kristályosítási körülmények megválasztásával négy kristályvízzel rendelkező dinátrium-klodronátot kapunk vagy könnyen feldolgozható lemezkék vagy tűk formájában, vagy pedig jó folyási tulajdonságú finom kristályos por formájában. A kristályfázis összetétele mindkét esetben azonos (CH2Cl2O6P2Na2.4H2O), a kristályalak triklin és központ-szimmetriájú (AR Pl; a=5,911, b=9,190, c=ll,284, α = 89,39, β=87,36, = 88,57, V=612,l, Z=2). A négy kristályvíz egyike nem koordinált, a nátriumatomok egyike egy klóratommal koordinált. A szerkezet négy láncból álló nyaláb formájú, ennek végtelen a hosszúsága, és párhuzamos a tengellyel, a láncok egymáshoz hidrogénhidakkal kapcsolódnak.
A kristályosítást lefolytathatjuk úgy, hogy a dinátrium-klodronát vizes oldatához olyan szerves oldószert adunk, amely vízben teljesen vagy részben oldódik, de amelyben a dinátrium-klodronát gyengén oldódik, és a hőmérsékletet keverés közben fokozatosan csökkentjük, így a dinátrium-klodronát tetrahidrátjaként kristályosodik. Vízoldható szerves oldószerként például vízoldható rövid szénláncú alkoholokat, így metanolt vagy etanolt, n-propanolt, izopropanolt, terc-butanolt, glikolt, glikol-étereket, tetrahidrofuránt, dioxánt, acetont, különösen etanolt, metanolt, glikol-monometil- és -etilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy acetont használunk, különösen előnyös az etanol. Vízben részben oldódó szerves oldószerként például metilén-kloridot, kloroformot, metil-etil-ketont, etil-acetátot, butanolt vagy ezeknek vízben teljes mértékben oldódó oldószerrel alkotott elegyét használjuk. A kiindulási hőmérséklet szobahőmérsékletnél magasabb, például 30-120 °C, előnyösen 60-100 °C, különösen 70-90 °C, és különösen előnyösen mintegy 80 °C. Az oldószert olyan sebességgel és módon adagoljuk, hogy a klodronát ne váljon ki idő előtt a kristályvíz-molekulák nélkül. Az adagolás befejezése után a hőmérsékletet csökkentjük. A végső hőmérséklet 0-20 °C, előnyösen mintegy 15 °C, erre a hőmérsékletre csökkentjük a hőmérsékletet a kiindulási 80 °C-ról. A hőmérséklet csökkentését végezhetjük folyamatosan vagy lépésenként, például a hőmérsékletet egy ideig mintegy 40 °C-on tartjuk.
Ha a kristályosítást a leírtaknak megfelelő kis sebességgel végezzük, a dinátrium-klodronát-tetrahidrátot könnyen feldolgozható finom lemezkék vagy tűk formájában kapjuk. A kristályok méretét a szervesoldószerkomponens adagolási sebességének és/vagy a hőmérsékletcsökkentés sebességének a változtatásával szabályozhatjuk.
A kristályosítást úgy is lefolytathatjuk, hogy a dinátrium-klodronát vizes oldatát lassan bepároljuk, így a víz mennyiségét csökkentjük, a folyamatot végezhetjük vízoldható vagy vízben részben oldható szerves oldószer jelenlétében, ezek az előzőekben felsoroltak lehetnek, vagy végezhetjük vízben rosszul oldódó szerves oldószerjelenlétében kétfázisú rendszerben legalább mintegy 20 °C, de legfeljebb mintegy 100 °C hőmérsékleten, előnyösen 40-70 °C hőmérsékleten keverés közben. A bepárlást kívánt esetben csökkentett nyomáson végezhetjük, ebben az esetben a hőmérséklet megfelelően alacsonyabb. Vízoldható szerves oldószerként például vízoldható rövid szénláncú alkoholokat, így etanolt, npropanolt, izopropanolt, terc-butanolt, glikolt vagy glikol-étert használhatunk. A vízben rosszul vagy részben oldódó szerves oldószer lehet például metilén-klorid, kloroform, metil-etil-keton, etil-acetát, butanolok, így 1és izobutanol vagy ezeknek és az előzőekben említett oldószereknek az elegyei, különösen metilén-klorid, kloroform, 1-butanol, glikol vagy glikol-monometil- vagy monoetil-éter.
A visszamaradó szerves oldószert például etanollal történő mosással és olyan hőmérsékleten történő szárítással távolíthatjuk el, amelyen a kristályos tetrahidrát még nem veszti el a legkönnyebben szabaddá váló egy kristályvizét (<50 °C). Ilyen módon lefolytatott kristályosítással a dinátrium-klodronát-tetrahidrátot jó kezelési tulajdonságokkal rendelkező finom kristályos porként kapjuk.
A klodronátkészítmény kiindulási anyagaként előnyösen a négy kristályvizet tartalmazó dinátrium-klodronátot használjuk, ezt a kristályformát az előzőekben leírt módon nyerhetjük lemezként, tűként vagy porként és a kapott termék stabil és jól kezelhető. Ha az egyensúlyt például kristályvíz eltávolításával vagy adagolásával, például melegítéssel vagy nedvesség hatására megbontjuk, a nyersanyag ragadós, csomós lesz és így nehezen kezelhető. Mivel a négy kristályvíz közül az első viszonylag könnyen és gyorsan hasad le >50 °C hőmérsékleten, rendkívül fontos, hogy a gyógyászati készítmény előállítási eljárásának különböző lépéseiben a szükséges reakciókörülményeket fenntartsuk úgy, hogy a tetrahidrátszerkezet megmaradjon.
Az előzőekben leírtak szerint kristályosított dinátrium-klodronát-tetrahidrát-por röntgendiffrakcióval és egykristály-röntgendiffrakcióval jellemezhető. A mért kristályszerkezet teljes mértékben megfelel az irodalmi adatnak [Nardelli és Pelizzi, Inorg. Chim. Acta 80 (1983) 289], így a találmány szerinti száraz granulálás során használt klodronát szerkezete és a találmány szerinti eljárásban felhasználásra kerülő kristályos klodronát szerkezete helyes.
A találmányunk szerint azt tapasztaltuk, hogy ha a dinátrium-klodronátot az előzőekben leírtak szerint kristályosítjuk, és meghatározott körülmények között szárazon granuláljuk, akkor a dinátrium-klodronát-tetrahidrát szerkezetét megőrzi és sűrű, jól kezelhető, egyenletes minőségű granulátumok keletkeznek.
A találmányunk szerint a granulálási száraz granulálásként folytatjuk le. Ennek során a dinátrium-klodronát-tetrahidrátot sajtoljuk, előnyösen hengerek között vékony lemezzé vagy masszává, amelyet ezután aprítunk, és megfelelő méretű granulátumokká szitálunk. A száraz granulálási olyan hőmérsékleten és nyomáson végezzük, hogy a dinátrium-klodronát-tetrahidrát kristályszerkezete megmaradjon. Ha a száraz granulálási hengeres tömörítőgépen végezzük, a sajtolási nyomás 30-90 bar,
HU 220 633 BI előnyösen 40-75 bar, különösen előnyösen mintegy 50-65 bar. A sajtolás alatt a hengerek sebessége 8-16, előnyösen 8 fordulat/perc. A sajtolást szobahőmérséklethez közeli hőmérsékleten, de legfeljebb 40-50 °C, előnyösen 20-30 °C hőmérsékleten végezzük.
A száraz granulálással kapott granulátumokat kívánt esetben megfelelő segédanyagokkal, így töltőanyagokkal és síkosítóanyagokkal, és kívánt esetben szétesést elősegítő anyagokkal keverjük össze. A találmányunk szerint a segédanyagok mennyisége alacsony lehet, mivel a száraz granulálási eljárásban kapott klodronátgranulátum-por jó kezelhetőségi tulajdonságokkal rendelkezik.
A klodronátkészítmények előállítása során felhasznált segédanyagok ismertek, például a DE 2 731 366, DE 2 813 121, DE 3 500 670, EP 336 851, US 3 683 080 és US 4 234 645 irodalmi helyekről. Az eddig ismert klodronátkészítmények vagy más ismert biszfoszfonát készítmények előállítása során nem figyeltek a kristályvizek lehetséges szerepére.
A szilárd klodronátkészítmények vagy ezek keverékei előállítása során adott esetben használt segédanyagok olyanok, hogy nem körnek meg vizet vagy nem tesznek szabaddá vizet, így a tetrahidrátszerkezetet nem zavarják meg.
Az alkalmazott töltőanyag (tömegkitöltő anyag) lehet például laktóz, különösen α-laktóz-monohidrát, mikrokristályos cellulóz, keményítő vagy ennek származékai, mannit, glükóz, szacharóz vagy két vagy több töltőanyag keveréke. A találmány szerint töltőanyagként előnyösen α-laktóz-monohidrátot használunk, ezt olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy a készítményben a dinátrium-klodronát kívánt szintjét érjük el. A töltőanyag mennyisége mintegy 0-20 tömeg%, általában mintegy 2-12 tömeg% a végső készítmény tömegére számítva.
Kívánt esetben egyéb segédanyagok is, például ízesítőanyagok, édesítőszerek, így természetes vagy mesterséges ízesítőanyagok és édesítőszerek is alkalmazhatók szükséges mennyiségben.
Síkosítóanyagként a szokásos síkosítóanyagok alkalmazhatók, ilyen a sztearinsav és ennek sói (Mg-, Ca-), a talkum, a keményítő, a kolloid szilícium-dioxid vagy két vagy több síkosítóanyag keveréke, előnyösek a sztearátok és/vagy a talkum. A síkosítóanyag mennyiségét tarthatjuk alacsony szinten, mivel például az optimális kalcium- vagy magnéziumtartalmú szerek a készítményben megkötik a klodronátot komplex formájában, így a hatóanyag abszorpciója csökken. A találmány szerinti eljárásban a síkosítóanyag mennyiségét lényegesen csökkenthetjük vagy teljes mértékben el is hagyhatjuk, így a készítményben a hatóanyag mennyiségét magasan tarthatjuk, és ennek a szervezetben való abszorpciója nem csökken. A síkosítóanyag mennyisége például 0-10 tömeg%, különösen 2-6 tömeg% a készítmény össztömegére számítva.
Kívánt esetben szétesést elősegítő anyagokat is alkalmazhatunk a készítményben. Ezek ismert vegyületek, ilyenek például a mikrokristályos cellulóz, a térhálósított nátrium-karboxi-metil-cellulóz, a keményítő és ennek származékai, a kroszkarmellóz, a kroszpovidon vagy ezek közül kettőnek vagy többnek a keveréke. A találmány szerinti eljárásban a szétesést elősegítő anyagot például mintegy 0-3 tömeg%, különösen mintegy 0,5-1 tömeg% mennyiségben használjuk a végtermék össztömegére számítva.
A segédanyagokkal azt is szabályozhatjuk, hogy a készítmény a gyomorban vagy csak később a gyomorbél traktusban szenvedjen bomlást, ugyancsak szabályozhatjuk így a feloldódási sebességet. A készítményt bevonhatjuk ismert filmképző szerekkel, amelyek a kívánt pH-értéken oldódnak, ilyen például shellak, a cellulóz-acetát-ftalát, a hidroxi-propil-metil-cellulóz-acetát-szukcinát, a hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát, a polivinil-acetát-ftalát, a cellulóz-acetát-trimellitát és különböző akril- vagy metakrilszármazékok. A filmképző anyagok szakember számára ismertek és kereskedelemben hozzáférhetők.
A kapott keverék megfelelő a kristályos fázisú klodronátból készített készítmények különböző módon történő adagolására. így például tölthetjük a keveréket kapszulákba, sajtolhatjuk azt tablettákká, vagy alkalmazhatjuk azokat ismert módon granulátumokként vagy porokként, vagy pedig kívánt esetben bevonattal láthatjuk el ezeket. Különösen előnyösek a kapszulák és a tabletták, ezeknek mérete a találmány szerinti eljárás alkalmazásának következtében kicsi lehet.
A találmány szerinti eljárással előállított készítmény előnyösen 60-80 tömeg% vízmentes dinátrium-klodronátot tartalmaz. Előnyösen 65-75 tömeg% vízmentes dinátrium-klodronátot (ez megfelel mintegy 81 -94% tetrahidrátalaknak), mintegy 2-12 tömeg% töltőanyagot, például laktózt, mintegy 2-6 tömeg% síkositóanyagot, például talkumot vagy kalcium-sztearátot, és mintegy 0-1 tömeg%, különösen 0,5-1 tömeg% szétesést elősegítő anyagot tartalmaz a végső készítmény tömegére számítva.
A találmány szerinti készítmények például a következő összetételűek (tömeg%-ban)
% % % % %
Vízmentes klodronát 60 65 77,2 78,4 80
Kristályvíz 15 16,2 19,3 19,6 20
Egyéb adalék anyagok, amelyek mennyisége részleteiben a következő 25 18,8 3,5 2 0
Töltőanyag 18 15 2 2 0
Síkosítóanyag 4 2,8 1 0 0
HU 220 633 Bl
Táblázat (folytatás)
% % % % %
Szétesést elősegítő anyag 3 1 0,5 0 0
Összesen 100 100 100 100 100
A következő példákkal találmányunkat szemléltetjük bárminemű korlátozás nélkül.
1. példa
200 kg nyersklodronátot feloldunk 600 kg vízben 70-80 °C hőmérsékleten. Az oldat pH-értékét 1 n sósavoldattal 3,1-re állítjuk be. A kapott oldatba 30-40 perc alatt beöntünk 320 kg etanolt. A kapott keveréket lehűtjük 35-45 °C hőmérsékletre cirkuláló vízhűtéssel és 10-15 °C hőmérsékletre hideg szol hűtéssel. A kapott kristálymasszát centrifugáljuk és 10%-os víz/etanol eleggyel mossuk. A kapott pergetett-száraz terméket nedvesen szitáljuk és 30 °C hőmérsékleten szárítjuk. A szárított terméket összekeverjük, szitáljuk és üvegekbe töltjük. A kitermelés 190 kg dinátrium-klodronát-tetrahidrát, amelynek térfogatsűrűsége 0,25-0,45 g/ml.
A kapott dinátrium-klodronát-tetrahidrátot hengeres tömörítőgépen történő sajtolással granuláljuk mintegy 60 bar nyomáson szobahőmérsékleten (20-25 °C), míg megfelelő térfogatsűrűséget érünk el. A kívánt térfogatsűrűséget általában 0,5 mm feletti granulátumméretnél éljük el.
Kapszulánként a következő anyagokat tartalmazó kapszulákat állítjuk elő:
Dinátrium-klodronát (vízmentes anyagként számítva) 400,00 mg
Talkum 22,80 mg
Kalcium-sztearát 2,85 mg
Vízmentes kolloid szilícium-dioxid 2,85 mg
Laktóz 570,0 mg mennyiségig 41,50 mg
Vízmentes dinátrium-klodronát 400,00 mg
Talkum 22,80 mg
Vízmentes kolloid szilícium-dioxid 2,85 mg
Laktóz 570,00 mg mennyiségig 45,15 mg
A szárazon granulált dinátrium-klodronát-tetrahidrátot, a talkumot, a vízmentes szilícium-dioxidot és a laktózt összekeverjük, és a keveréket 1. számú kapszulákba töltjük.
4. példa
Dinátrium-klodronát-tetrahidrátot szárazon granulálunk az előzőekben leírtak szerint. Tablettánként a következő összetételű tablettákat állítunk elő:
Vízmentes dinátrium-klodronáttetrahidrát 400,00 mg
Nátrium-kroszkarmellóz 10,00 mg
Vízmentes szilícium-dioxid 10,00 mg
Magnézium-sztearát 5,20 mg
Mikrokristályos cellulóz 650 mg mennyiségig 124,80 mg
A készítmény dinátrium-klodronát-koncentrációja (vízmentes anyagként számítva) 70,2 tömeg%. A szárazon granulált dinátrium-klodronát-tetrahidrát-granulátumokat összekeverjük kalcium-sztearáttal, talkummal, vízmentes szilicium-dioxiddal és laktózzal. A keveréket kapszulákba (1. méretű) töltjük.
2. példa
Dinátrium-klodronát-tetrahidrátot szárazon granulálunk az előzőekben leírtak szerint. Kapszulánként a következő összetétellel rendelkező kapszulákat állítunk elő:
Vízmentes dinátrium-klodronát 400,00 mg
Laktóz 570,00 mg mennyiségig 70,00 mg
Szárazon granulált dinátrium-klodronát-tetrahidrátot és laktózt keverünk össze és a keveréket 1. számú kapszulákba töltjük.
3. példa
Dinátrium-klodronát-tetrahidrátot az előzőekben leírtak szerint szárazon granulálunk. Kapszulánként a következő összetételű kapszulákat állítjuk elő: 60
A szárazon granulált dinátrium-klodronát-tetrahidrátot, a nátrium-kroszkarmellózt, a vízmentes szilícium-dioxidot és a mikrokristályos cellulózt összekeverjük homogén keverékké. Ezután hozzáadjuk a keverékhez a magnézium-sztearátot, és a kapott keveréket keverjük. Az így kapott porkeveréket megfelelő méretű mélyedések alkalmazásával tablettázzuk, a mélyedés például kerek, konkáv, átmérője 12 mm, a feldolgozott anyag mennyisége például 7-9 kg.
5. példa
Dinátrium-klodronát-tetrahidrátot szárazon granulálunk az előzőekben leírtak szerint. A porkeverékeket vagy így, vagy vízzel történő összekeverés után használjuk. A por összetétele sachetenként a következő: Vízmentes dinátrium-klodronáttetrahidrát 400,00 mg
Aszpartám 25,00 mg
Ízesítőanyag, például citrom 31,25 mg
Magnézium-sztearát 3,75 mg
Mannit 625 mg mennyiségig 65,00 mg
A szárazon granulált dinátrium-klodronát-tetrahidrátot, az aszpartámot, az ízesítőanyagot és a mannitot homogén keverékké keverjük. Ezután beadagoljuk a magnézium-sztearátot, és a keveréket összekeverjük. A kapott porkeveréket megfelelő méretű sachetekbe
6. példa
Bevont granulátumok:
Dinátrium-klodronát-tetrahidrátot az előzőekben leírtak szerint szárazon granulálunk, A granulátumokat enterális filmmel vonjuk be levegővel működő szusz55
HU 220 633 Bl penziós berendezésben. A bevonat összetétele a következő:
Metil-hidroxi-propil-cellulóz-ftalát 8,3%
Dietil-ftalát 0,8%
Etanol 72%
Tisztított víz 18,9%
A bevont granulátumokat kapszulahéjakba vagy megfelelő sachetekbe töltjük.

Claims (18)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás klodronátkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az a következő lépéseket foglalja magában :
    - a klodronátot dinátrium-klodronát-tetrahidrát formájában kristályosítjuk vizes dinátrium-klodronát-oldatból, majd
    - a kapott, dinátrium-klodronát-tetrahidrátot szárazon granuláljuk sajtolással úgy, hogy a dinátrium-klodronát-tetrahidrát kristályszerkezetét megőrizzük, majd a masszát aprítjuk, és szétszitáljuk a megfelelő méretű granulátumokká, majd
    - a kapott, szárazon granulált dinátrium-klodronát-tetrahidrátot adott esetben megfelelő segédanyagokkal, így töltő-, síkosító- és kívánt esetben szétesést elősegítő anyagokkal keveijük össze.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dinátrium-klodronát-tetrahidrátot dinátriumklodronát vizes oldatából úgy kristályosítjuk, hogy a dinátrium-klodronát vizes oldatához teljesen vagy részben vízoldható szerves oldószert adagolunk, amelyben a dinátrium-klodronát rosszul oldódik, majd fokozatosan csökkentjük a szobahőmérsékletnél magasabb kiindulási hőmérsékletet.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kiindulási hőmérséklet 30-120 °C, különösen 60-100 °C, és fokozatosan csökkentjük mintegy 0-20 °C-ra.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kiindulási hőmérséklet 70-90 °C, és fokozatosan csökkentjük mintegy 15 °C-ra.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dinátrium-klodronát-tetrahidrátot a dinátriumklodronát vizes oldatának teljesen vagy részben vízoldható szerves oldószernek a jelenlétében bepárlással kristályosítjuk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályosítást legalább 20 °C és legfeljebb 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 40-70 °C hőmérsékleten folytatjuk le.
  7. 7. A 2-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy teljesen vízoldható szerves oldószerként etanolt, metanolt, glikolt, glikol-monometil- vagy -monoetil-étert, acetont, dioxánt vagy tetrahidrofuránt, különösen etanolt használunk.
  8. 8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a száraz granulálási legfeljebb 40-50 °C, előnyösen 20-30 °C hőmérsékleten folytatjuk le.
  9. 9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a száraz granulálási hengerek között 30-90 bar, előnyösen 40-75 bar, különösen 50-65 bar nyomáson történő sajtolással folyatjuk le.
  10. 10. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy töltőanyagként laktózt, mikrokristályos cellulózt, keményítőt vagy ennek származékát, mannitot, glükózt, szacharózt vagy ezek közül kettőnek vagy többnek a keverékét, különösen a-laktózmonohidrátot használunk.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a töltőanyagot a végső készítmény tömegére számítva mintegy 0-20 tömeg%, különösen 2-12 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk.
  12. 12. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy síkosítóanyagként kalciumsztearátot, magnézium-sztearátot, talkumot, keményítőt, kolloid szilícium-dioxidot vagy ezek közül kettőnek, vagy többnek a keverékét, különösen kalcium-sztearátot használunk.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a síkosítószert mintegy 0-10 tömeg%, különösen 2-6 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk a végső készítmény tömegére számítva.
  14. 14. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szétesést elősegítő anyagként nátrium-karboxi-metil-cellulózt, keményítőt vagy ennek származékát, kroszkarmellózt vagy kroszpovidont, vagy ezek közül kettőnek vagy többnek a keverékét használjuk.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szétesést elősegítő szert mintegy 0-3 tömeg%, különösen 0,5-1 tömeg% mennyiségben használjuk a végső készítmény tömegére számítva.
  16. 16. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott szárazon granulált dinátrium-klodronát-tetrahidrátot olyan készítménnyé dolgozzuk fel, amely 60-80 tömeg%, különösen 65-75 tömeg% vízmentes dinátrium-klodronátot tartalmaz a végső készítmény tömegére számítva.
  17. 17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kapszulát állítunk elő, amely tartalmaz 65-75 tömeg% vízmentes formában számított dinátrium-klodronát-tetrahidrátot, mintegy 2-12 tömeg% töltőanyagot, például laktózt, különösen a-laktózmonohidrátot, mintegy 2-6 tömeg% síkosítóanyagot, például talkumot vagy kalcium-sztearátot, és mintegy 0-1 tömeg% szétesést elősegítő anyagot a készítmény össztömegére számítva.
  18. 18. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerint előállított gyógyászati készítmény.
HU9601257A 1993-11-12 1994-11-11 Eljárás dinátriumklodronát-tetrahidrátot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, és maga a készítmény HU220633B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI935019A FI94926C (fi) 1993-11-12 1993-11-12 Menetelmä klodronaattivalmisteen valmistamiseksi
PCT/FI1994/000509 WO1995013054A1 (en) 1993-11-12 1994-11-11 Process for preparing a clodronate preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9601257D0 HU9601257D0 (en) 1996-07-29
HUT75228A HUT75228A (en) 1997-04-28
HU220633B1 true HU220633B1 (hu) 2002-03-28

Family

ID=8538945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9601257A HU220633B1 (hu) 1993-11-12 1994-11-11 Eljárás dinátriumklodronát-tetrahidrátot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, és maga a készítmény

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5776499A (hu)
EP (1) EP0727983B1 (hu)
JP (1) JPH09504800A (hu)
KR (1) KR100352155B1 (hu)
CN (1) CN1040945C (hu)
AT (1) ATE202700T1 (hu)
AU (1) AU679586B2 (hu)
CA (1) CA2175994A1 (hu)
CZ (1) CZ286132B6 (hu)
DE (1) DE69427648T2 (hu)
DK (1) DK0727983T3 (hu)
ES (1) ES2160688T3 (hu)
FI (1) FI94926C (hu)
GR (1) GR3036470T3 (hu)
HU (1) HU220633B1 (hu)
IL (1) IL111596A (hu)
NO (1) NO312938B1 (hu)
NZ (1) NZ275833A (hu)
PL (1) PL176658B1 (hu)
PT (1) PT727983E (hu)
RU (1) RU2141323C1 (hu)
SK (1) SK280552B6 (hu)
TW (1) TW436297B (hu)
WO (1) WO1995013054A1 (hu)
ZA (1) ZA948974B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI109088B (fi) * 1997-09-19 2002-05-31 Leiras Oy Tabletti ja menetelmä sen valmistamiseksi
DE19808634A1 (de) * 1998-02-24 1999-08-26 Schering Ag Mantel für eine pharmazeutische Zusammensetzung
AR021347A1 (es) * 1999-10-20 2002-07-17 Cipla Ltd Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma
RO121891B1 (ro) 2001-07-04 2008-07-30 Sindan S.R.L. Compoziţie farmaceutică pentru profilaxia şi tratamentul dereglărilor metabolismului calciului şi procedeu de preparare
US7862552B2 (en) 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions
GB0616794D0 (en) * 2006-08-24 2006-10-04 Arrow Int Ltd Solid dosage form
US10815558B2 (en) * 2015-12-22 2020-10-27 Stock Company “Chepetsky Mechanical Plant” (SC CMP) Method for preparing rods from titanium-based alloys
CN111565725A (zh) 2017-11-22 2020-08-21 生物运动有限公司 基于c-maf状态的乳腺癌的治疗性处理
TWI806467B (zh) 2022-03-03 2023-06-21 金兆豐數位科技股份有限公司 金融商品提昇報酬率多維度決策方法
EP4445909A1 (en) 2023-04-14 2024-10-16 Università Degli Studi Magna Graecia Catanzaro Pharmaceutical formulation consisting of c-peptide combined with a bisphosphonate in a single form and its use in the treatment of osteosarcopenia

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3767998D1 (de) * 1986-12-20 1991-03-14 Boehringer Mannheim Gmbh Clodronat-haltige arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben.
SE501389C2 (sv) * 1992-04-24 1995-01-30 Leiras Oy Farmaceutiskt preparat och förfarande för dess framställning
SK281193B6 (sk) * 1993-05-15 2001-01-18 Roche Diagnostics Gmbh Tableta so zlepšenou biodostupnosťou účinnej látky, kyseliny klodrónovej, spôsob jej výroby a použitie mikrokryštalickej celulózy

Also Published As

Publication number Publication date
FI94926B (fi) 1995-08-15
EP0727983B1 (en) 2001-07-04
CN1134664A (zh) 1996-10-30
FI935019A0 (fi) 1993-11-12
GR3036470T3 (en) 2001-11-30
FI94926C (fi) 1995-11-27
US5776499A (en) 1998-07-07
IL111596A (en) 1998-12-06
CN1040945C (zh) 1998-12-02
PL176658B1 (pl) 1999-07-30
HU9601257D0 (en) 1996-07-29
KR100352155B1 (ko) 2002-12-31
PT727983E (pt) 2001-11-30
NO961906D0 (no) 1996-05-10
NO312938B1 (no) 2002-07-22
PL314299A1 (en) 1996-09-02
FI935019A (fi) 1995-05-13
ATE202700T1 (de) 2001-07-15
AU679586B2 (en) 1997-07-03
RU2141323C1 (ru) 1999-11-20
DE69427648T2 (de) 2002-04-18
CZ286132B6 (cs) 2000-01-12
KR960705548A (ko) 1996-11-08
NO961906L (no) 1996-05-23
TW436297B (en) 2001-05-28
SK60696A3 (en) 1997-02-05
DE69427648D1 (de) 2001-08-09
ES2160688T3 (es) 2001-11-16
HUT75228A (en) 1997-04-28
IL111596A0 (en) 1995-01-24
EP0727983A1 (en) 1996-08-28
JPH09504800A (ja) 1997-05-13
SK280552B6 (sk) 2000-03-13
CA2175994A1 (en) 1995-05-18
NZ275833A (en) 1997-10-24
DK0727983T3 (da) 2001-09-24
AU8108794A (en) 1995-05-29
CZ132796A3 (en) 1996-10-16
WO1995013054A1 (en) 1995-05-18
ZA948974B (en) 1995-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4875001B2 (ja) アリピプラゾールの湿式造粒医薬組成物
US6511681B2 (en) Aqueous solubility pharmaceutical formulations
JP3589977B2 (ja) 活性成分としてクロドロン酸塩および賦形剤としてケイ化微晶質セルロースを含む医薬製剤
JPWO2003082279A1 (ja) 単一の結晶形を含有する固形製剤
US5460829A (en) Pharmaceutical compositions based on ebastine or analogues thereof
HU220633B1 (hu) Eljárás dinátriumklodronát-tetrahidrátot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, és maga a készítmény
EP3087989B1 (en) Solid preparations comprising tofogliflozin and method for producing the same
JP2019530727A (ja) ラモトリギンを含む経口懸濁液用の粉末
IL125403A (en) Pharmaceutical preparations containing silane and stabilized against recombination
EP2906203B1 (en) Effervescent cefdinir formulation
EP1904071A2 (en) Compositions of antiviral compound

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee