DE69427648T2

DE69427648T2 - Verfahren zur herstellung einer clodronat-zubereitung

Info

Publication number: DE69427648T2
Application number: DE69427648T
Authority: DE
Inventors: Kari Lehmussaari; Heikki Nupponen; Esko Pohjala
Original assignee: Leiras Oy
Current assignee: Bayer Oy
Priority date: 1993-11-12
Filing date: 1994-11-11
Publication date: 2002-04-18
Anticipated expiration: 2014-11-12
Also published as: CZ286132B6; NO961906L; ZA948974B; HU9601257D0; DK0727983T3; CZ132796A3; NO312938B1; PT727983E; EP0727983A1; NZ275833A; HUT75228A; ES2160688T3; IL111596A0; HU220633B1; AU679586B2; PL314299A1; KR100352155B1; US5776499A; CN1040945C; FI94926B

Description

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Clodronat-Zubereitung mittels Trockengranulierung, wobei die Kristallphase des verwendeten Clodronat-Rohmaterials das stabile und leicht handzuhabende Tetrahydrat von Clodronsäure-Dinatriumsalz (CH&sub2;Cl&sub2;O&sub6;P&sub2;Na&sub2;·4 H&sub2;O) mit einer definierten Kristallform ist.
Clodronat oder das Dinatriumsalz von (Dichlormethylen)-bisphosphonsäure- Tetrahydrat eignet sich beispielsweise zur Behandlung und Prophylaxe von Störungen des Calciumstoffwechsels, wie Knochenresorption, Hyperkalzämie und Osteoporose. Aufgrund seiner Fähigkeit, einen starken Komplex mit einem Ca²&spplus;-Ion zu bilden, entfernt Clodronat überschüssiges Calcium aus dem Kreislauf, verhindert, dass sich Calciumphosphat aus dem Knochen löst, und/oder wirkt über zellvermittelte Mechanismen. Es ist jedoch notwendig, Clodronat in relativ hohen Dosen über einen längeren Zeitraum zu verabreichen. Ein Problem bei Clodronat-Zubereitungen war daher die Erzielung einer ausreichend großen. Menge und hohen Konzentration des Wirkstoffs in einer Kapsel oder Tablette, ohne Kapsel- oder Tablettengrößen einsetzen zu müssen, die unangenehm groß für den Patienten sind.
In der Praxis hat sich herausgestellt, dass es aufgrund der Eigenschaften von Clodronat schwierig ist, unbehandeltes Clodronat-Rohmaterial mit anderen in der Zubereitung vorliegenden Excipienten und Wirkstoffen zu einem homogenen Gemisch zu mischen.
Verfahren, die bisher zur Herstellung von Clodronat-Zubereitungen eingesetzt wurden, sind beispielsweise in der Veröffentlichung EP 275 468 offenbart, welche ein Verfahren zur Herstellung einer Clodronat-Zubereitung durch ein Feuchtgranulierungsverfahren betrifft. Bei dem Verfahren werden die Rohmaterialien trocken vermischt, eine Granulierflüssigkeit wird hinzugefügt, das Gemisch wird feuchtgranuliert, und das Granulat wird getrocknet. EP 625 355, das gemäß Artikel 54(3) als Stand der Technik gilt, betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Clodronat-Tabletten durch Granulieren des Wirkstoffs mit anderen Tablettenhilfsstoffen. Aufgrund der Eigenschaften von Clodronat ist das so erhaltene Clodronat-Pulver jedoch hinsichtlich seiner Zusammensetzung ungenau und offensichtlich schwierig handzuhaben (klebrig, sehr schlechte Rieseleigenschaften). Daher ist es in der Praxis extrem schwierig, es mit anderen, in der Zubereitung verwendeten Substanzen zu vermischen sowie es weiter zu verarbeiten, weshalb beispielsweise eine relativ große Menge an Gleitmitteln benötigt wird. Aus dem inhomogenen rohen Pulver wird dann eine inhomogene und schlecht rieselnde Produktmasse erhalten, was auch die Genauigkeit der Dosierung des endgültigen Medikamentes beeinträchtigt.
Bei der Absorption von Clodronat sowie anderen Bisphosphonaten wurden große individuelle und mit der Ernährung zusammenhängende Unterschiede beobachtet, weshalb die Homogenität des Medikamentes und des Arzneimittels zur Bestimmung der geeigneten Dosis sowie zur Nachkontrolle der Behandlung wesentlich ist.
Das Schüttvolumen des Clodronat-Rohmaterials variiert in der Regel sehr stark zwischen unterschiedlichen Herstellungschargen, weil das Kristallisationsverfahren zur Herstellung des Rohmaterials schwierig zu kontrollieren ist, wobei die vier Moleküle Kristallwasser Zeit benötigen, um ihre Positionen im Kristallgitter einzunehmen, damit eine gleichmäßige und nicht zusammenbackende Zusammensetzung erhalten wird, wobei aber andererseits eine zu langsame Kristallisation zu einem ungeeignet großen Kristallvolumen führt. Bei einem Feuchtgranulierungsverfahren hat dies die Wirkung, dass die Menge an Granulierflüssigkeit von einer Granuliercharge zur nächsten je nach der Qualität des rohen Clodronats variiert werden muss, damit als Endprodukt Körner mit dem gleichen Schüttvolumen erhalten werden. Wie vorstehend ausgeführt, ist das Feuchtgranulierungsverfahren daher ein extrem schwieriges und aufwendiges Verfahren, und das Endergebnis ist jedoch oft unvorhersehbar ungenau. Das Feuchtgranulierungsverfahren geht immer mit einem zeitaufwendigen und teuren Trocknen der Körner einher. Zusätzlich zum Schütt der Herstellung des Rohmaterials ist beim Trocknungsschritt des Feuchtgranulierungsverfahrens eine zweite Abstimmung hinsichtlich der vier notwendigen Moleküle Kristallwasser erforderlich.
Erfindungsgemäß ist jetzt überraschend entdeckt worden, dass durch spezifische Kristallisation von Clodronat in Form von stabilem, nicht zusammenbackendem und nicht klebrigem Dinatriumclodronattetrahydrat mit einer bestimmten Kristallstruktur und -größe und somit vorherbestimmten Eigenschaften sowie durch Trockengranulierung unter kontrollierten Bedingungen auf solche Weise, dass die Kristallstruktur von Dinatriumclodronattetrahydrat erhalten bleibt, die vorherigen Probleme bei der Handhabung von Clodronat sowie das mühsame Feuchtgranulierungsverfahren, das hinsichtlich des Endproduktes ungenau ist, vermieden werden können. Insbesondere müssen die vier Moleküle Kristallwasser von Dinatriumclodronat nur einmal korrekt eingestellt werden, wenn dies bereits während der Herstellung des Rohmaterials erfolgt. Beim Trockengranulierungsverfahren müssen sie nicht wie beim Feuchtgranulierungsverfahren erneut eingestellt werden. Mögliche Unterschiede zwischen Chargen des Rohmaterials, sogar kleine Unterschiede im Schüttvolumen werden ausgeglichen, vorausgesetzt, dass Clodronat aus kristallisiertem, stabilem Dinatriumclodronattetrahydrat besteht, das sich zur Trockengranulierung eignet. Das Ergebnis sind gebrauchsfertige Körner mit gleichbleibender Qualität von Charge zu Charge, wobei die Körner leicht rieseln und so unter Bildung einer homogenen Formulierungsmasse mit Excipienten gut gemischt werden können.
Aufgrund der guten Handhabungseigenschaften von Körnern, die durch das Trockengranulierungsverfahren als solches erhalten werden, aber insbesondere, wenn leicht filtrierbares, stabiles, nicht zusammenbackendes und nicht klebriges Dinatriumclodronattetrahydrat verwendet wird, besteht nicht notwendigerweise ein Bedarf an Excipienten, oder sie werden in erheblich kleineren Mengen benötigt als bei den Verfahren des Standes der Technik. So kann der Anteil des Wirkstoffs in der Zubereitung höher und zudem genau auf die gewünschte Menge eingestellt werden.
So ist die Trockengranulierung ein effektiver Weg, um das Schüttvolumen des Clodronat-Rohmaterials zu minimieren. Dies ist besonders vorteilhaft, wenn Clodronat in Kapselform verabreicht wird, so dass die Größe der Kapsel so klein wie möglich gewählt werden kann.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung einer Clodronat-Zubereitung, wobei das Verfahren die nachstehenden Schritte umfasst:
- Clodronat wird als Dinatriumclodronattetrahydrat aus einer wässrigen Lösung von Dinatriumclodronat kristallisiert,
- das erhaltene Dinatriumclodronattetrahydrat wird durch Pressen auf solche Weise, dass die Kristallstruktur des Dinatriumclodronattetrahydrats erhalten bleibt, und anschließend durch Zerbröckeln und Sieben der Masse zu Körnchen einer geeigneten Größe trockengranuliert, wobei die Trockengranulierung bei einer Temperatur von nicht mehr als 40-50ºC durchgeführt wird,
- das trockengranulierte Dinatriumclodronattetrahydrat wird gegebenenfalls mit geeigneten Excipienten, wie Füllstoffen und Gleitmitteln, und, wenn erforderlich, Sprengmitteln gemischt.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird Clodronat zunächst als Dinatriumclodronattetrahydrat aus einer wässrigen Lösung von Dinatriumclodronat kristallisiert. Aufgrund der Wahl der Kristallisationsbedingungen wird stabiles Dinatriumclodronat mit vier Molekülen Kristallwasser entweder als leicht zu verarbeitende Flocken oder Nadeln oder als feines kristallines Pulver mit guten Rieseleigenschaften erhalten. In beiden Fällen ist die Zusammensetzung der Kristallphase die gleiche (CH&sub2;Cl&sub2;O&sub6;P&sub2;Na&sub2;·4 H&sub2;O), wobei die Kristallform triklin und centralsymmetrisch ist (AR P1; a = 5,911, b = 9,190, c = 11,284, α = 89,39,β = 87,36, γ = 88,57, V = 612,1, Z = 2). Eines der vier Moleküle Kristallwasser ist nicht koordiniert. Eines der Natriumatome ist mit einem Chloratom koordiniert. Die Struktur besteht aus vierkettigen Bündeln unbegrenzter Länge, die parallel zur a-Achse angeordnet und miteinander über Wasserstoffbrücken verbunden sind.
Die Kristallisation kann durchgeführt werden, indem zu einer wässrigen Lösung von Dinatriumclodronat auf kontrollierte Weise ein organisches Lösungsmittel, das vollständig oder teilweise wasserlöslich ist, aber in dem Dinatriumclodronat schlecht löslich ist, hinzugefügt und die Temperatur allmählich unter Rühren gesenkt wird, wodurch Dinatriumclodronat als Tetrahydrat auskristallisiert. Als wasserlösliche organische Lösungsmittel kommen beispielsweise ein wasserlöslicher niederer Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, t-Butanol, Glycol, Glycolether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, insbesondere Ethanol, Methanol, Monomethyl- und Ethylether von Glycol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Aceton, in Frage, und Ethanol ist besonders bevorzugt. Als teilweise wasserlösliches organisches Lösungsmittel können zum Beispiel Methylenchlorid, Chloroform, Methylethylketon, Ethylacetat, Butanol oder ein Gemisch von diesen und vollständig wasserlöslichen Lösungsmitteln verwendet werden. Die Ausgangstemperatur ist höher als Raumtemperatur, z. B. 30-120ºC, vorzugsweise 60-100ºC, insbesondere 70-90ºC und am stärksten bevorzugt 80ºC. Die Rate und Art der Zugabe des Lösungsmittels sind so, dass Clodronat nicht vorzeitig oder endgültig ohne seine Kristallwassermoleküle ausfällt. Nach der Zugabe wird die Temperatur gesenkt. Die endgültige Temperatur beträgt 0-20ºC, vorzugsweise 15ºC, wohin sie von der Ausgangstemperatur von 80ºC gesenkt worden ist. Die Temperatur kann kontinuierlich oder schrittweise, z. B. indem die Temperatur für einen Zeitraum bei 40ºC gehalten wird, gesenkt werden.
Indem man, wie vorstehend beschrieben, die Kristallisation mit einer angemessen langsamen Geschwindigkeit stattfinden lässt, wird Dinatriumclodronattetrahydrat als leicht zu verarbeitende Flocken oder Nadeln erhalten. Die Größe der Kristalle kann eingestellt werden, indem die Rate der Zugabe der organischen Lösungsmittelkomponente und/oder die Rate der Temperatursenkung verändert wird.
Die Kristallisation kann auch durch langsames Eindampfen einer wässrige Lösung von Dinatriumclodronat, so dass der Anteil an Wasser verringert wird, in Anwesenheit oder Abwesenheit eines wasserlöslichem oder teilweise wasserlöslichen organischen Lösungsmittels, wie vorstehend erwähnt, und ebenfalls in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das in Wasser schlecht löslich ist, in einem Zweiphasensystem bei einer Temperatur von mindestens 20ºC, aber nicht über 100ºC, vorzugsweise 40-70ºC, durchgeführt werden, wobei die Lösung gerührt wird. Wenn gewünscht, kann das Eindampfen unter verringertem Druck erfolgen, wobei die Temperatur entsprechend niedriger sein kann. Als wasserlösliches organisches Lösungsmittel kann zum Beispiel ein wasserlöslicher niederer Alkohol, wie Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, t-Butanol, Glycol oder Glycolether, verwendet werden. Als organisches Lösungsmittel, das schlecht oder teilweise wasserlöslich ist, kommen beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Methylethylketon, Ethylacetat, Butanole, wie 1- und Isobutanol, oder ein Gemisch von diesen und den vorstehend erwähnten in Frage, insbesondere Methylenchlorid, Chloroform, 1-Butanol, Glycol oder ein Monomethyl- oder Monoethylether von Glycol.
Mögliche Rückstände des organischen Lösungsmittels können z. B. durch Waschen mit Ethanol und Trocknen bei einer Temperatur, bei der das kristalline Tetrahydrat ein Molekül Kristallwasser, das am leichtesten freigesetzt wird, noch nicht verliert (< 50ºC)" entfernt werden. Durch Kristallisation auf diese Weise wird Dinatriumclodronattetrahydrat als feines kristallines Pulver mit guten Handhabungseigenschaften erhalten.
Es ist vorteilhaft, Dinatriumclodronat mit vier Molekülen Kristallwasser als Rohmaterial für eine Clodronat-Zubereitung zu verwenden, wobei die auf die gleiche Weise, wie vorstehend beschrieben, als Flocke, Nadel oder Pulver erhaltene Kristallform stabil und leicht handzuhaben ist. Wenn jedoch das Gleichgewicht zum Beispiel durch Entfernen oder Hinzufügen von Kristallwassermolekülen, d. h. durch Erhitzen oder Anfeuchten, gestört wird, wird das Arzneimittel-Rohmaterial klebrig oder backt zusammen und ist so schwierig handzuhaben. Da das erste Molekül der vier Moleküle Kristallwasser relativ leicht und schnell bei einer Temperatur von > 50ºC abgespalten wird, ist es von entscheidender Bedeutung, die Bedingungen auf den verschiedenen Stufen des Herstellungsverfahrens des Arzneimittels so einzustellen, dass die Tetrahydratstruktur erhalten bleibt.
Wie vorstehend beschrieben hergestelltes Dinatriumclodronattetrahydrat kann mittels Pulverröntgenbeugung und Einkristallröntgenbeugung charakterisiert werden. Die gemessenen Kristallstrukturen stimmen völlig mit der veröffentlichten überein (Nardelli und Pelizzi, Inorg. Chim. Acta 80 (1983) 289), und daher ist die Struktur des Clodronats, das bei der erfindungsgemäßen Trockengranulierung verwendet wird, und des Clodronats, das für diesen Zweck erfindungsgemäß kristallisiert wird, korrekt.
Erfindungsgemäß wurde gefunden, dass die Struktur von Dinatriumclodronattetrahydrat beibehalten wird und dichte, leicht handzuhabende Körnchen mit gleichbleibender Qualität hergestellt werden, wenn das wie vorstehend beschrieben kristallisierte Dinatriumclodronat unter kontrollierten Bedingungen trockengranuliert wird.
Erfindungsgemäß wird die Granulierung als Trockengranulierung durchgeführt, wobei Dinatriumclodronattetrahydrat, vorzugsweise zwischen Walzen, zu einer dünnen Schicht oder Masse gepresst wird, die anschließend zu Körnchen mit einer geeigneten Größe zerbröckelt und gesiebt wird. Die Trockengranulierung wird unter solchen Temperatur- und Druckbedingungen durchgeführt, dass die Kristallstruktur von Dinatriumclodronattetrahydrat erhalten bleibt. Wenn die Trockengranulierung mit einem Walzenverdichtungsgerät durchgeführt wird, beträgt der Pressdruck 30-90 bar, vorzugsweise 40-75 bar und am stärksten bevorzugt 50-65 bar. Die Geschwindigkeit der Walzen während dem Pressen beträgt 8-16, vorzugsweise 8 U/min. Das Pressen erfolgt bei einer Temperatur, die nahe bei Raumtemperatur, jedoch nicht höher als 40-50ºC liegt, vorzugsweise bei 20- 30ºC.
Die mittels Trockengranulierung erhaltenen Körnchen können, wenn gewünscht, mit geeigneten Excipienten, wie Füllstoffen und Gleitmitteln/Schmiermitteln und, wenn nötig. Sprengmitteln gemischt werden. Erfindungsgemäß kann die Menge an Excipienten aufgrund der guten Handhabungseigenschaften des Clodronat-Körnerpulvers, das aus dem Trockengranulierungsverfahren erhalten wird, niedrig gehalten werden.
Die Verwendung verschiedener Excipienten zur Herstellung einer Clodronat- Zubereitung ist als solche bekannt, z. B. DE 2731366, DE 2813121, DE 3500670, EP 336851, US 3683080, US 4234645. Weder bei der Herstellung von Clodronat-Zubereitungen noch bei der Herstellung anderer bekannter Bisphosphonat-Zubereitungen wurde bisher das Augenmerk auf die mögliche Rolle von Kristallwasser gerichtet.
Die gegebenenfalls zur Herstellung von Zubereitungen von festem Clodronat und. Gemischen davon verwendeten Excipienten sind so, dass sie kein Wasser binden oder freisetzen, damit seine Tetrahydratstruktur nicht gestört wird.
Die zu verwendenden Füllstoffe (gewichtsausgleichenden Stoffe) können beispielsweise Lactose, insbesondere α-Lactosemonohydrat, mikrokristalline Cellulose. Stärke oder deren Derivate, Mannit, Glucose, Saccharose oder ein Gemisch von zwei oder mehr Füllstoffen sein. Ein bevorzugter erfindungsgemäßer Füllstoff ist α- Lactosemonohydrat, das in einer Menge verwendet wird, die notwendig ist, um die Menge an Dinatriumclodronat in der Zubereitung auf das gewünschte Level einzustellen. Die Menge an Füllstoff beträgt so 0-20 Gew.-%, üblicherweise 2-12 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der endgültigen Zubereitung.
Wenn nötig, können auch andere Excipienten, beispielsweise Geschmacks- und Süßstoffe, wie natürliche oder künstliche Aromastoffe und Süßstoffe, in den benötigten Mengen verwendet werden.
Als Gleitmittel können die im Fachgebiet bekannten üblichen Gleitmittel und Schmiermittel verwendet werden, wie Stearinsäure oder ihre Salze (Mg-, Ca-), Talk, Stärke, kolloidales Silica oder ein Gemisch von zwei oder mehr Gleitmitteln, vorzugsweise Stearaten und/oder Talk. Die Menge an Gleitmittel kann und sollte niedrig gehalten werden, weil beispielsweise die fakultativen, calcium- oder magnesiumhaltigen Mittel in der Zubereitung Clodronat binden, indem sie einen Komplex damit bilden, wodurch die Absorption des Arzneimittels vermindert wird. Durch Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Menge an Gleitmitteln erheblich verringert werden oder ihre Verwendung kann sogar vollständig unterbleiben, wodurch die Menge an Wirkstoff in der Zubereitung hoch eingestellt werden kann und dessen Absorption im Organismus nicht verringert wird. So kann die Menge an Gleitmittel zum Beispiel 0-10 Gew.-%, insbesondere 2-6 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der endgültigen Zubereitung, betragen.
Wenn gewünscht, können auch Sprengmittel zur Zubereitung gegeben werden. Dies sind im Fachgebiet allgemein bekannte Sprengmittel, wie beispielsweise mikrokristalline Cellulose, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, Stärke oder deren Derivate, Croscarmellose, Crospovidon oder Gemische von zwei oder mehr Sprengmitteln. Beim erfindungsgemäßen Verfahren können Sprengmittel zum Beispiel zu 0-3 Gew.-%, insbesondere 0,5-1 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der endgültigen Zubereitung, eingesetzt werden.
Durch Verwendung von Excipienten kann, wenn gewünscht, ebenfalls eingestellt werden, ob eine Zubereitung sich im Magen oder erst später im Gastrointestinaltrakt zersetzen soll, sowie die Auflöserate. So kann die Zubereitung mit an sich bekannten filmbildenden Mitteln, die sich beim gewünschten pH-Wert auflösen, beispielsweise mit Schellack, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat, Celluloseacetattrimellitat oder verschiedenen Acryl- und Methacrylsäurederivaten beschichtet werden. Filmbildende Mittel sind dem Fachmann bekannt und kommerziell erhältlich.
Das erhaltene Gemisch eignet sich zur Verabreichung als eine Anzahl unterschiedlicher Formulierungen, die aus Kristallphase-Clodronat hergestellt sind. So kann es beispielsweise gemäß den im Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren in Kapseln gefüllt, zu Tabletten gepresst oder als Körner oder Pulver verwendet werden und, wenn gewünscht, zudem beschichtet werden. Besonders bevorzugt sind Kapseln - und Tabletten, deren Größe aufgrund der erfindungsgemäßen Verfahren klein gehalten werden kann.
Eine durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellte Arzneimittelverabreichungsform umfasst vorzugsweise 60-80 Gew.-% wasserfreies Dinatriumclodronat. Sie enthält vorzugsweise 65-75 Gew.-% wasserfreies Dinatriumclodronat (entspricht 81-94% der Tetrahydrat-Form), 2-12 Gew.-% Füllstoff, beispielsweise Lactose, 2-6 Gew.-% Gleitmittel, beispielsweise Talk oder Calciumstearat, und 0-1 Gew.-%, insbesondere 0,5-1 Gew.-% Sprengmittel, bezogen auf das Gewicht der endgültigen Formulierung.
Beispielhafte Zusammensetzungen, die erfindungsgemäß hergestellt wurden, sind (in Gew.-%):
Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

200 kg rohes Clodronat werden durch Erhitzen auf 70-80ºC in 600 kg Wasser gelöst. Der pH-Wert wird mit 1 N Salzsäure auf 3,1 eingestellt. 320 kg Ethanol werden während 30- 40 Minuten in die Lösung gegossen. Das Gemisch wird unter Verwendung einer umlaufenden Wasserkühlung auf 35-45ºC und durch Kühlen mit kaltem Sol auf 10-15ºC abgekühlt. Die Kristallmasse wird zentrifugiert und mit einem 10% Wasser-Ethanol- Gemisch gewaschen. Das trockengeschleuderte Produkt wird feucht gesiebt und bei 30ºC getrocknet. Das getrocknete Produkt wird gemischt, gesiebt und in Flaschen abgefüllt. Die Ausbeute beträgt 190 kg Dinatriumclodronattetrahydrat mit einer Schüttdichte von 0,25-0,45 g/ml.
Das so erhaltene Dinatriumclodronattetrahydrat wurde durch Pressen mit einem Walzenverdichter unter einem Druck von etwa 60 bar bei Raumtemperatur (20-25ºC) trockengranuliert, bis eine geeignete Schüttdichte erreicht war. Die gewünschte Schüttdichte wurde in der Regel mit einer Korngröße über 0,5 mm erhalten.
Kapseln mit der nachstehenden Zusammensetzung pro Kapsel wurden hergestellt:
Dinatriumclodronat (als wasserfrei berechnet) 400,00 ml;
Talk 22,80 mg
Calciumstearat 2,85 mg
Wasserfreies kolloidales Silica 2,85 mg
Lactose ad 570,0 mg 41,50 mg
Die Dinatriumclodronat-Konzentration (wasserfrei) der Zusammensetzung ist daher 70,2 Gew.-%. Körner von trockengranuliertem Dinatriumclodronattetrahydrat wurden mit Calciumstearat, Talk, wasserfreiem Silica und Lactose gemischt. Das Gemisch wurde in Kapseln (Größe Nr. 1) gefüllt.

Beispiel 2

Dinatriumclodronattetrahydrat wurde wie vorstehend beschrieben trockengranuliert. Kapseln mit der nachstehenden Zusammensetzung pro Kapsel wurden hergestellt:
Wasserfreies Dinatriumclodronat 400,00 mg
Lactose ad 570,0 mg 70,00 mg
Trockengranuliertes Dinatriumclodronattetrahydrat und Lactose wurden gemischt, und das Gemisch wurde in Kapseln Nr. 1 gefüllt.

Beispiel 3

Dinatriumclodronattetrahydrat wurde wie vorstehend beschrieben trockengranuliert. Kapseln mit der nachstehenden Zusammensetzung pro Kapsel wurden hergestellt:
Wasserfreies Dinatriumclodronat 400,00 mg
Talk 22,80 mg
Wasserfreies kolloidales Silica 2,85 mg
Lactose ad 570,0 mg 45,15 mg
Trockengranuliertes Dinatriumclodronattetrahydrat, Talk, wasserfreies Silica und Lactose wurden gemischt, und das Gemisch wurde in Kapseln Nr. 1 gefüllt.

Beispiel 4

Dinatriumclodronattetrahydrat wurde wie vorstehend beschrieben trockengranuliert. Tabletten mit der nachstehenden Zusammensetzung pro Tablette wurden hergestellt:
Wasserfreies Dinatriumclodronattetrahydrat 400,00 mg
Natriumcroscarmellose 10,00 mg
Wasserfreies Silica 10,00 mg
Magnesiumstearat 5,20 mg
Mikrokristalline Cellulose ad 650 mg 124,80 mg
Trockengranuliertes Dinatriumclodronattetrahydrat, Natriumcroscarmellose, wasserfreies Silica und mikrokristalline Cellulose wurden zu einem homogenen Gemisch gemischt. Anschließend wurde Magnesiumstearat zum Gemisch gegeben und gerührt. Das erhaltene pulverförmige Gemisch wurde unter Verwendung von Patrizen einer geeigneten Größe, zum Beispiel runden, konkave Patrizen mit einem Durchmesser von 12 mm, bei einer geeigneten Stärke, beispielsweise 7-9 kg, tablettiert.

Beispiel 5

Dinatriumclodronattetrahydrat wurde wie vorstehend beschrieben trockengranuliert. Dosierungspulver wurden hergestellt, die als solche eingenommen oder mit Wasser gemischt werden konnten. Die Zusammensetzung der Pulver pro Beutel war wie folgt:
Wasserfreies Dinatriumclodronattetrahydrat 400,00 mg
Aspartam 25,00 mg
Aromastoff: z. B. Zitrone 31,25 mg
Magnesiumstearat 3,75 mg
Mannit ad 625 mg 65,00 mg
Trockengranuliertes Dinatriumclodronattetrahydrat, Aspartam, Aromastoff und Mannit wurden zu einem homogenen Gemisch gemischt. Magnesiumstearat wurde hinzugefügt und eingemischt. Das Pulvergemisch wurde in Beutel einer geeigneten Größe eingefüllt.

Beispiel 6

Beschichtete Körner:
Dinatriumclodronattetrahydrat wurde wie vorstehend beschrieben trockengranuliert. Die Körner wurden in einer Luftstromvorrichtung mit einem magensaftresistenten Film beschichtet. Die Zusammensetzung der Beschichtung:
Methylhydroxypropylcellulosephthalat 8,3%
Diethylphthalat 0,8%
Ethanol (96%) 72%
Reines Wasser 18,9%
Die beschichteten Körner können in Kapselschalen oder geeignete Beutel eingefüllt werden.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines Clodronat-Präparats, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Schritte umfaßt:

- Clodronat wird als Dinatriumclodronattetrahydrat aus einer wäßrigen Lösung von Dinatriumclodronat kristallisiert,

- das resultierende Dinatriumclodronattetrahydrat wird durch Komprimieren in einer Weise, daß die Kristallstruktur des Dinatriumclodronattetrahydrats erhalten bleibt, und durch Zerbröckeln und Sieben der Masse zu Körnchen mit einer geeigneten Größe trockengranuliert, wobei die Trockengranulierung bei einer Temperatur von nicht mehr als 40-50ºC durchgeführt wird,

- das trockengranulierte Dinatriumclodronattetrahydrat wird gegebenenfalls mit geeigneten Arzneimittelträgern, wie z. B. Füllstoffen und Gleitmitteln, und, falls erforderlich, Sprengmitteln gemischt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Dinatriumclodronattetrahydrat durch Zugabe eines vollständig oder teilweise wasserlöslichen organischen Lösungsmittels, in welchem Dinatriumclodronat schlecht löslich ist, zu der wäßrigen Lösung von Dinatriumclodronat und durch allmähliches Absenken der Ausgangstemperatur, die höher als Raumtemperatur ist, aus einer wäßrigen Lösung von Dinatriumclodronat kristallisiert wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangstemperatur zwischen 30-120ºC, insbesondere zwischen 60-100ºC, liegt und allmählich auf 0-20ºC abgesenkt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangstemperatur zwischen 70-90ºC liegt und allmählich auf 15ºC abgesenkt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Dinatriumclodronattetrahydrat durch Eindampfen einer wäßrigen Lösung von Dinatriumclodronat in Gegenwart oder Abwesenheit eines wasserlöslichen oder teilweise wasserlöslichen organischen Lösungsmittels und auch in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, das in Wasser schlecht löslich ist, in einem Zweiphasensystem kristallisiert wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Kristallisation bei einer Temperatur von mindestens 20ºC und höchstens 100ºC, vorzugsweise zwischen 40- 70ºC, durchgeführt wird.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche organische Lösungsmittel Ethanol, Methanol, Glycol, Monomethyl- oder Monoethylether von Glycol, Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran, insbesondere Ethanol, ist und das organische Lösungsmittel, das in Wasser schlecht löslich ist, Methylenchlorid, Chloroform, Methylethylketon, Ethylacetat, Butanol oder eine Mischung davon ist.

8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Trockengranulierung bei einer Temperatur von 20-30ºC durchgeführt wird.

9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Trockengranulierung durch Komprimieren zwischen Walzen unter einem Druck von 30-90 bar, vorzugsweise 40-75 bar, und insbesondere 50-65 bar, durchgeführt wird.

10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Füllstoff Lactose, mikrokristalline Cellulose, Stärke oder deren Derivat, Mannitol, Glucose, Saccharose oder eine Mischung von zwei oder mehr Füllstoffen, insbesondere a-Lactosemonohydrat, ist.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Füllstoff 0-20 Gew.-%, insbesondere 2-12 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des fertigen Präparats beträgt.

12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Gleitmittel Calciumstearat, Magnesiumstearat, Talkum, Stärke, kolloidale Kieselsäure oder eine Mischung von zwei oder mehr Gleitmitteln, insbesondere Calciumstearat, ist.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Gleitmittel 0-10 Gew.-%, insbesondere 2-6 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des fertigen Präparats beträgt.

14. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Sprengmittel Natriumcarboxymethylcellulose, Stärke oder deren Derivat, Croscarmellose, Crospovidon oder eine Mischung von zwei oder mehr Sprengmitteln ist.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Sprengmittel 0-3 Gew.-%, insbesondere 0,5-1 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des fertigen Präparats beträgt.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das resultierende trockengranulierte Dinatriumclodronattetrahydrat zu einer Arzneimittel- Verabreichungsform weiterverarbeitet wird, die 60-80 Gew.-%, insbesondere 65-75 Gew.-%, wasserfreies Dinatriumclodronat, bezogen auf das Gewicht des fertigen Präparats enthält.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß eine Kapsel hergestellt wird, die 65-75 Gew.-% Dinatriumclodronattetrahydrat, berechnet in wasserfreier Form, 2-12 Gew.-% Füllstoff, z. B. Lactose, insbesondere a-Lactosemonohydrat, 2-6 Gew.-% Gleitmittel, z. B. Talkum oder Calciumstearat, und 0-1 Gew.-% Sprengmittel, bezogen auf das Gewicht des fertigen Präparats umfaßt.