PL176658B1 - Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierającego klodronian - Google Patents

Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierającego klodronian

Info

Publication number
PL176658B1
PL176658B1 PL94314299A PL31429994A PL176658B1 PL 176658 B1 PL176658 B1 PL 176658B1 PL 94314299 A PL94314299 A PL 94314299A PL 31429994 A PL31429994 A PL 31429994A PL 176658 B1 PL176658 B1 PL 176658B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
weight
clodronate
disodium clodronate
disodium
tetrahydrate
Prior art date
Application number
PL94314299A
Other languages
English (en)
Other versions
PL314299A1 (en
Inventor
Esko Pohjala
Heikki Nupponen
Kari Lehmussaari
Original Assignee
Leiras Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leiras Oy filed Critical Leiras Oy
Publication of PL314299A1 publication Critical patent/PL314299A1/xx
Publication of PL176658B1 publication Critical patent/PL176658B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Ceramic Products (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Glanulating (AREA)
  • Seasonings (AREA)

Abstract

1 . S p osób wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierajacego klodronian, znamienny tym, ze - krystalizuje sie klodronian jako tetrahydrat klodronianu disodowego z wodnego roztworu klodronianu disodowego, a) dodajac do wodnego roztworu klodronianu disodowego calkowicie lub czesciowo rozpuszczalny w wodzie rozpuszczalnik organiczny, w którym klodronian disodowy rozpuszcza sie slabo, i obnizajac stopniowo poczatkowa temperature, wyzsza od pokojowej, przy czym stosuje sie temperature poczatkowa 30-120°C, i obniza sie ja stopniowo do 0-20°C, lub b) odparowujac wodny roztwór klodronianu disodowego w obecnosci lub bez calkowicie lub. czesciowo rozpuszczalnego w wodzie rozpuszczalnika organicznego, oraz w obecnosci lub bez rozpuszczalnika organicz- nego slabo rozpuszczalnego w wodzie, w ukladzie dwufazowym, przy czym krystalizacje prowadzi sie w temperaturze co najmniej 20°C, a najwyzej 100°C, - powstaly tetrahydrat klodronianu disodowego poddaje sie granulacji na sucho sprasowujac go z zachowaniem struktury krystalicznej tetrahydratu klodronianu disodowego, a nastepnie kruszac i przesiewajac do postaci granulek o odpowiednich rozmiarach, przy czym granulacje na sucho prowadzi sie przy pomocy zgniatacza rolkowego pod cisnieniem 3-9 MPa, w temperaturze nie wyzszej niz 40-50°C, - granulowany tetrahydrat klodronianu disodowego ewentualnie miesza sie z odpowiednimi zarób kami, takimi jak wypelniacze i srodki smarujace, i w razie potrzeby dezintegrujace i - powstaly granulowany na sucho tetrahydrat klodronianu disodowego ewentualnie przetwarza sie do postaci leku do podawania, zawierajacej 60-80% wagowych, szczególnie 65-75% wagowych, bezwodnego klodronianu disodowego, wzgledem masy koncowej kompozycji. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierającego klodronian metodą suchego granulowania, polegający na tym, że stosowana faza krystaliczna surowego klodronianu jest trwałym i łatwym w manipulacjach tetrahydratem soli disodowej kwasu klodronowego (ClEChOftP 2Na2 · 4H2O), o określonej postaci krystalicznej.
Klodronian lub tetrahydrat soli disodowej kwasu (dichlorometyleno)bisfosfonowego, jest użyteczny w leczeniu i profilaktyce zaburzeń metabolizmu wapnia, takich jak resorpcja kości, hiperkalcemia i osteoporoza. W oparciu o jego zdolność tworzenia silnego kompleksu z jonem Ca, klodronian usuwa nadmiar wapnia z krwiobiegu, zapobiega rozpuszczaniu się wapnia z kości jako fosforanu wapnia i/lub działa poprzez mechanizmy komórkowe. Jednak konieczne jest podawanie klodronianu w dość dużych dawkach przez dłuższy czas. Trudnością w przypadku preparatu klodronianu jest uzyskanie dostatecznie dużej ilości i wysokiego stężenia środka aktywnego w kapsułce lub tabletce, nie zwiększając kapsułki lub tabletki do rozmiarów nieprzyjemnie wielkich dla pacjenta.
Wskutek właściwości klodronianu okazuje się w praktyce, że surowy klodronian z trudnością tworzy jednorodne mieszaniny z innymi zarobkami i środkami aktywnymi obecnymi w preparacie.
Sposoby stosowane dotychczas do wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierającego klodronian opisuje np. publikacja EP 275468, która odnosi się do procesu wytwarzania preparatu klodronianu metodą granulacji na mokro. W sposobie tym surowce miesza się na sucho, dodaje się ciecz granulującą, mieszaninę granuluje się na mokro i suszy się granulat.
Wskutek właściwości klodronianu powstający proszek klodronianu ma niedokładnie zdefiniowany skład i jest niedogodny do manipulacji (lepki, o złej sypkości). W praktyce bardzo trudno jest mieszać go z innymi substancjami przy komponowaniu, a także przetwarzać dalej, wskutek czego trzeba stosować znaczne ilości środków smarujących. Z niejednorodnego surowca otrzymuje się więc niejednorodną masę produktu o złej sypkości, co wpływa na dokładność dawkowania leku końcowego.
W procesie wchłaniania klodronianu, a także innych bisfosfonianów, obserwowano wielkie wahania indywidualne i związane z dietą, wskutek czego jednorodność leku i kompozycji farmaceutycznej jest bardzo ważna dla określenia odpowiedniej dawki w dalszym leczeniu.
Objętość usypowa surowego klodronianu waha się znacznie pomiędzy kolejnymi szarżami preparatu wskutek trudności z kontrolowaniem procesu krystalizacji przy wytwarzaniu surowej substancji, gdzie czterem cząsteczkom wody krystalizacyjnej potrzebny jest czas na zajęcie miejsca w sieci krystalicznej, a z drugiej strony zbyt wolna krystalizacja daje niedogodne, zbyt duże objętościowo kryształy. W procesie granulacji na mokro wskutek tego konieczne jest zmienianie ilości cieczy granulującej pomiędzy szarżami, w zależności od jakości surowego klodronianu, aby otrzymać jako produkt końcowy granulki o tej samej gęstości usypowej.
176 658
Jak stwierdzono powyżej, proces granulacji na mokro jest więc procesem bardzo trudnym i pracochłonnym, a wynik końcowy jest często niedokładny w sposób nieprzewidywalny. Proces granulacji na mokro jest zawsze związany z czasochłonnym i kosztownym suszeniem granulek. Poza etapem wytwarzania surowej substancji, konieczne jest dokładne odmierzanie, związane z czterema cząsteczkami wody krystalizacyjnej w etapie suszenia tego procesu.
Odkryto niespodziewanie, że można uniknąć dotychczasowych trudności z manipulacjami klodronianem, a także kłopotliwego procesu granulacji na mokro dającego zmienny produkt końcowy, krystalizując klodronian w szczególności w postaci trwałego, nie zbrylającego się i nie sklejającego tetrahydratu klodronianu disodowego, o określonej wstępnie strukturze krystalicznej i rozmiarach, a więc o określonych właściwościach, oraz granulując go na sucho w kontrolowanych warunkach w taki sposób, że zachowuje się strukturę krystaliczną tetrahydratu klodronianu disodowego. W szczególności ilość wody krystalizacyjnej jest ustalana prawidłowo na cztery tylko raz, w czasie wytwarzania surowej substancji. W procesie granulacji na sucho nie trzeba zmieniać już tej wielkości, jak przy granulacji na mokro. Możliwe różnice pomiędzy szarżami surowej substancji, a nawet niewielkie wahania objętości usypowej, są wyrównywane, jeśli tylko klodronian sporządza się z wykrystalizowanego, trwałego tetrahydratu klodronianu disodowego, nadającego się do granulacji na sucho. W wyniku otrzymuje się nadające się do natychmiastowego stosowania granulki o równomiernej jakości pomiędzy szarżami, o dobrej sypkości, łatwo mieszające się z zarobkami z wytworzeniem jednorodnej masy do preparatu.
Dzięki łatwości manipulacji granulkami z procesu granulacji na sucho jako takimi, a szczególnie przy stosowaniu łatwo filtrującego, trwałego, nie zbrylającego się i nie zlepiającego tetrahydratu klodronianu disodowego, nie jest konieczne w ogóle stosowanie zarobek, lub też są one konieczne w zdecydowanie mniejszych ilościach niż w poprzednich sposobach. Tak więc ilość środka aktywnego w preparacie może być większa, a także mieć dokładną wartość.
Granulacja na sucho jest więc skutecznym sposobem zmniejszania gęstości usypowej surowego klodronianu. Jest to szczególnie korzystne, gdy klodronian podaje się w postaci kapsułek, ponieważ rozmiary kapsułek mogą być tak małe, jak to jest tylko możliwe.
Przedmiotem wynalazku jest więc sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierającego klodronian, polegający na tym, że
- krystalizuje się klodronian jako tetrahydrat klodronianu disodowego z wodnego roztworu klodronianu disodowego,
a) dodając do wodnego roztworu klodronianu disodowego całkowicie lub częściowo rozpuszczalny w wodzie rozpuszczalnik organiczny, w którym klodronian disodowy rozpuszcza się słabo, i obniżając stopniowo początkową temperaturę, wyższą od pokojowej, przy czym stosuje się temperaturę początkową 30-120°C, i obniża się ją stopniowo od 0-20°C, lub
b) odparowując wodny roztwór klodronianu disodowego w obecności lub bez całkowicie lub częściowo rozpuszczalnego w wodzie rozpuszczalnika organicznego, oraz w obecności lub bez rozpuszczalnika organicznego słabo rozpuszczalnego w wodzie, w układzie dwufazowym, przy czym krystalizację prowadzi się w temperaturze co najmniej 20°C, a najwyżej 100°C,
- powstały tetrahydrat klodronianu disodowego poddaje się granulacji na sucho sprasowując go z zachowaniem struktury krystalicznej tetrahydratu klodronianu disodowego, a następnie krusząc i przesiewając do postaci granulek o odpowiednich rozmiarach, przy czym granulację na sucho prowadzi się przy pomocy zgniatacza rolkowego pod ciśnieniem 3-9 MPa, w temperaturze nie wyższej niż 40-50°C,
- granulowany tetrahydrat klodronianu disodowego ewentualnie miesza się z odpowiednimi zarobkami, takimi jak wypełniacze i środki smarujące, i w razie potrzeby dezintegrujące i
- powstały granulowany na sucho tetrahydrat klodronianu disodowego ewentualnie przetwarza się do postaci leku do podawania, zawierającej 60-80% wagowych, szczególnie 65-75% wagowych, bezwodnego klodronianu disodowego, względem masy końcowej kompozycji.
Korzystnie w metodzie a) stosuje się temperaturę początkową między 60-100°C i obniża się ją stopniowo do 0-20°C, a najlepiej stosuje się temperaturę początkową między 70-90°C i obniża się ją stopniowo do 15°C.
Korzystnie w metodzie b) krystalizację prowadzi się w temperaturze między 40-70°C .
176 658
Korzystnie jako rozpuszczalne w wodzie organiczne rozpuszczalniki stosuje się etanol, metanol, glikol, monometylowy lub monoetylowy eter glikolu, aceton, dioksan lub tetrahydrofuran, a w szczególności etanol, ajako słabo rozpuszczalne w wodzie organiczne rozpuszczalniki stosuje się chlorek metylenu, chloroform, metyloetyloketon, octan etylu, butanol lub ich mieszaniny.
Korzystnie granulację na sucho prowadzi się w temperaturze 20-30°C, zwłaszcza przy pomocy zgniatacza rolkowego pod ciśnieniem 4-7,5, a szczególnie 5-6,5 MPa.
Korzystnie jako środek wypełniający stosuje się laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, skrobię lub jej pochodne, mannitol, glukozę, sacharozę lub mieszaninę dwu lub więcej środków, korzystnie monohydrat α-laktozy, w ilości około 0-20% wagowych, szczególnie 2-12% wagowych, względem masy końcowej kompozycji.
Korzystnie jako środek smarujący stosuje się stearynian wapnia, stearynian magnezu, talk, skrobię, krzemionkę koloidalną lub mieszaninę dwu lub więcej środków smarujących, korzystnie stearynian wapnia, w ilości około 0-10% wagowych, szczególnie 2-6% wagowych, względem masy końcowej kompozycji.
Korzystnie jako środek dezintegrujący stosuje się karboksymetylocelulozę sodową, skrobię i jej pochodne, sieciowaną karboksymetylocelulozę, sieciowany poliwinylopirolidon lub mieszaninę dwu lub więcej środków dezintegrujących, w ilości około 0-3% wagowych, szczególnie 0,5-1% wagowych, względem masy końcowej kompozycji.
Sposobem według wynalazku korzystnie . wytwarza się kapsułkę zawierającą 65-75% wagowych tetrahydratu klodronianu disodowego w przeliczeniu na postać bezwodną, około 2-12% wagowych środka wypełniającego, przykładowo laktozy, zwłaszcza monohydratu α-laktozy, około 2-6% wagowych środka smarującego, takiego jak talk lub stearynian wapnia i około 0-1% wagowych środka dezintegrującego, względem masy końcowej kompozycji. W sposobie według wynalazku klodronian poddaje się najpierw krystalizacji jako tetrahydrat klodronianu disodowego z wodnego roztworu klodronianu disodowego.
Dzięki doborowi warunków krystalizacji otrzymuje się trwały klodronian disodowy z czterema cząsteczkami wody krystalizacyjnej, jako łatwe do przetwarzania igiełki lub płatki, albo drobnokrystaliczny proszek o dobrej sypkości. W obu przypadkach · skład fazy krystalicznej jest taki sam (CH2Cl2O6P2iNa2-4H2O), a kryształy są trójskośne i centrosymetryczne (AR P1; a = 5,911, b = 9,20, c = 11,284, a = 89,39, b = 87,36, γ = 88,57, V = 621,1, Z = 2). Jedna z czterech cząsteczek wody krystalizacyjnej jest nieskoordynowana. Jeden z atomów sodu jest skoordynowany z jednym atomem chloru. Struktura składa się z czterołańcuchowych wiązek o nieograniczonej długości, równoległych do osi x, związanych pomiędzy sobą mostkami wodorowymi.
Krystalizację można prowadzić dodając, w kontrolowany sposób, do wodnego roztworu klodronianu disodowego, rozpuszczalnik organiczny, częściowo lub w pełni rozpuszczalny w wodzie, ale źle rozpuszczający klodronian, i stopniowo obniżając temperaturę z mieszaniem, w czasie którego klodronian disodowy krystalizuje jako tetrahydrat. Jako rozpuszczalne w wodzie organiczne rozpuszczalniki można stosować rozpuszczalne w wodzie alkohole, np. metanol lub etanol, n-propanol, izopropanol, t-butanol, glikol, etery glikolu, tetrahydrofuran, dioksan lub aceton, a w szczególności etanol. Jako częściowo rozpuszczalne w wodzie organiczne rozpuszczalniki można stosować np. chlorek metylenu, chloroform, metyloetyloketon, octan etylu, butanol lub ich mieszaniny z całkowicie rozpuszczalnymi w wodzie rozpuszczalnikami. Temperatura początkowajest wyższa niż temperatura pokojowa, np. 30-120°C, korzystnie 60- 1Ó0°C, szczególnie 70-90°C i najkorzystniej około 80°C. Szybkość i sposób dodawania rozpuszczalnika musi być taka, aby klodronian nie wytrącał się przedwcześnie lub zbyt późno, bez cząsteczek wody krystalizacyjnej. Po zakończeniu dodawania obniża się temperaturę. Końcowa temperatura wynosi 0-20°C, korzystnie około 15°C, do której obniża się początkową temperaturę 80°C. Temperaturę można obniżać w sposób ciągły lub stopniowo, przykładowo utrzymując ją przez pewien czas na wysokości około 40°C.
Pozwalając krystalizacji przebiegać w odpowiednio wolny sposób, otrzymuje się tetrahydrat klodronianu disodowego jako łatwe do przetwarzania igiełki lub płatki. Rozmiary kryszta6
176 658 łów łatwo jest regulować, zmieniając szybkość dodawania rozpuszczalnika organicznego i/lub szybkość obniżania temperatury.
Krystalizację można też prowadzić odparowując powoli wodny roztwór klodronianu disodowego, aby zawartość wody malała, w obecności lub bez rozpuszczalnika organicznego dobrze lub częściowo rozpuszczalnego w wodzie, takiego jak wspomniany powyżej, a także w obecności rozpuszczalnika organicznego słabo rozpuszczalnego w wodzie, w układzie dwufazowym, w temperaturze co najmniej około 20°C, ale nie ponad 100°C, korzystnie 40-70°C, z mieszaniem roztworu. W razie potrzeby odparowanie prowadzi się pod zmniejszonym ciśnieniem, przy czym temperatura może być odpowiednio niższa. Jako organiczny rozpuszczalnik rozpuszczalny w wodzie, można stosować rozpuszczalny w wodzie niższy alkohol, taki jak etanol, n-propanol, izopropanol, t-butanol, glikol lub eter glikolu. Jako częściowo lub słabo rozpuszczalny w wodzie organiczny rozpuszczalnik wchodzi w grę np. chlorek metylenu, chloroform, metyloetyloketon, octan etylu, butanole, takie jak 1- i izobutanol lub ich mieszaniny ze wspomnianymi wyżej, a szczególnie chlorek metylenu, chloroform, metyloetyloketon, 1-butanol, glikol lub monometylowy i monoetylowy eter glikolu.
Możliwe pozostałości rozpuszczalnika organicznego można usuwać np. przemywając etanolem i susząc w temperaturze, w której jedna, łatwa do usunięcia woda krystalizacyjna uwalniałaby się (<50°C). Prowadząc krystalizację w ten sposób, otrzymuje się tetrahydrat klodronianu disodowego jako drobnokrystaliczny proszek łatwy w manipulacji.
Korzystne jest stosowanie klodronianu disodowego z czterema cząsteczkami wody krystalizacyjnej jako surowca do otrzymywania preparatu zawierającego klodronian, przy czym postać krystaliczna otrzymana w ten właśnie powyższy sposób, jako płatki, igiełki lub proszek, jest trwała i łatwa w manipulacji. Jednak jeśli równowagę zakłóci się, przykładowo usuwając lub dodając wody krystalizacyjnej, np. przez ogrzanie lub nawilżanie, surowiec na lek staje się kleisty lub zbryla się, a więc staje się trudny do manipulacji. Ponieważ pierwsza cząsteczka wody krystalizacyjnej z czterech odszczepia się względnie łatwo i szybko w temperaturze ponad 50°C, jest ważne, aby warunki w różnych etapach procesu wytwarzania były takie, że zachowuje się struktura tetrahydratowa.
Tetrahydrat klodronianu disodowego, wykrystalizowany jak opisano powyżej, można scharakteryzować metodą dyfrakcji rentgenowskiej proszku lub pojedynczego kryształu. Ustalone struktury krystaliczne odpowiadają opublikowanym (Nardelli i Pelizzi, Inorg. Chim. Acta 80 (1983) 289), a więc struktura klodronianu stosowanego w procesie granulowania na sucho według wynalazku i klodronianu krystalizowanego dla celów wynalazku jest poprawna.
Według wynalazku stwierdzono, że jeśli klodronian disodowy krystalizowanyjak powyżej poddaje się granulacji na sucho w kontrolowanych warunkach, struktura klodronianu zachowuje się i powstają zagęszczone, łatwe w manipulacji granulki o jednorodnej jakości.
Według wynalazku granulację prowadzi się na sucho, w czasie której tetrahydrat klodronianu disodowego sprasowuje się, korzystnie pomiędzy rolkami, na cienki arkusz lub masę, dalej poddawaną kruszeniu i przesiewaniu do postaci granulek o odpowiednich rozmiarach. Granulację na sucho prowadzi się w takiej temperaturze i pod takim ciśnieniem, aby zachowała się struktura tetrahydratu klodronianu disodowego. Gdy granulację na sucho prowadzi się przy pomocy zgniatacza rolkowego, ciśnienie prasowania wynosi 3-9 MPa, korzystnie 4-7,5 MPa, a najkorzystniej 5-6,5 MPa. Szybkość rolek w czasie kompresji wynosi 8-16, korzystnie 8 obrotów na minutę. Prasowanie prowadzi się w temperaturze bliskiej temperaturze pokojowej, ale nie wyższej niż 40-50°C, korzystnie w temperaturze 20-30°C.
Granulki otrzymane w procesie granulacji na sucho można w razie potrzeby mieszać z odpowiednimi zarobkami, takimi jak środki wypełniające i smarujące, oraz w razie potrzeby dezintegrujące. Według wynalazku ilość zarobki może być niewielka, dzięki dobrym możliwościom manipulacji proszku granulatu klodronianu, otrzymanego w procesie granulacji na sucho.
Stosowanie różnych zarobek w procesie wytwarzania preparatu klodronianu jest znane np. z opisów patentowych DE 2731366, DE 2813121, DE 3500670, EP 336851, US 3683080, US 4234645. Ani w procesach wytwarzania preparatu klodronianu, ani w procesach wytwarzania innych znanych preparatów bisfosfonianów nie zwracano uwagi na możliwą rolę wody krystalizacyjnej.
176 658
Zarobki ewentualnie stosowane w preparatach stałego klodronianu i jego mieszanin są zarobkami nie wiążącymi i nie uwalniającymi wody, aby nie zakłócać struktury tetrahydratowej.
Środkiem wypełniającym (uzupełniającym masę) może być np. laktoza, szczególnie monohydrat α-laktozy, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia lub jej pochodne, mannitol, glukoza, sacharoza lub mieszanina dwu lub więcej środków. Korzystnym środkiem wypełniającym według wynalazku jest monohydrat α-laktozy, stosowany w ilości dostatecznej do dobrania właściwej zawartości klodronianu disodowego w kompozycji. Ilość środka wypełniającego wynosi więc około 0-20% wagowych, zwykle około 2-12% wagowych, względem masy całej kompozycji.
W razie potrzeby można też stosować inne zarobki, np. środki słodzące lub smakowe, takie jak naturalne lub sztuczne środki smakowe lub zapachowe, w koniecznych ilościach.
Jako środki smarujące można stosować konwencjonalne znane środki, takie jak kwas stearynowy lub jego sole (Mg, Ca), talk, skrobia, krzemionka koloidalna lub mieszanina dwu lub więcej środków, korzystnie stearynianów i/lub talku. Ilość środka smarującego może i powinna być niewielka, ponieważ np. ewentualne związki magnezowe i wapniowe w preparacie wiążą klodronian tworząc z nim kompleks, co zmniejsza absorpcję leku. Stosując sposób według wynalazku można zmniejszyć znacznie ilość środka smarującego lub nawet zrezygnować z niego, a zawartość środka aktywnego utrzymać na wysokim poziomie, nie zmniejszając jego wchłaniania przez organizm. Ilość środka smarującego wynosi więc np. 0-10% wagowych, szczególnie 2-6% wagowych, względem masy całego preparatu.
W razie potrzeby można do preparatu dodawać także środki dezintegrujące. Są to środki ogólnie znane, np. celuloza mikrokrystaliczna, sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa, skrobia i jej pochodne, kroskarmeloza, krospowidon lub .mieszanina dwu lub więcej środków dezintegrujących. W procesie według wynalazku środki dezintegrujące można stosować w ilości np. około 0-3% wagowych, szczególnie około 0,5-1% wagowych, względem masy całego preparatu.
Dzięki stosowaniu zarobek można także ustalać, w razie potrzeby, moment rozpadu preparatu w żołądku lub później w układzie pokarmowym, a także szybkość rozpuszczania. Preparat można więc powlekać znanymi tworzącymi powłoki środkami, które rozpuszczają się przy żądanym pH, takim jak np. szelak, ftalan octanu celulozy, bursztynian octanu hydroksypropylometylocelulozy, ftalan polioctanu winylu), trimelitan octanu celulozy lub różne pochodne kwasu akrylowego i metakrylowego. Środki tworzące powłoki są znane fachowcom i dostępne w handlu.
Otrzymana mieszanina nadaje się do podawania w postaci wielu różnych preparatów z krystalicznym klodronianem disodowym. Można je np. umieścić w kapsułkach, sprasować w tabletki lub stosować jako granulki lub proszek sposobami znanymi ogólnie fachowcom, a także powlekać. Szczególnie korzystne są kapsułki lub tabletki, które mogą być niewielkie, dzięki sposobowi według wynalazku.
Postać farmaceutyczna do podawania wytworzona sposobem według wynalazku korzystnie zawiera 60-80% wagowych bezwodnego klodronianu disodowego. Korzystniej zawiera 65-75% wagowych bezwodnego klodronianu disodowego (co odpowiada około 81-94% wagowych tetrahydratu), około 2-12% wagowych wypełniacza, np. laktozy, około 2-6% wagowych środka smarującego, np. talku lub stearynianu sodu, i około 0-1 %, szczególnie 0,5-1 % wagowych środka dezintegrującego, względem masy całej kompozycji.
Reprezentatywne preparaty wytworzone sposobem według wynalazku obejmują (% wagowe):
Tabela
% % % % %
1 2 3 4 5 6
Bezwodny klodronian 60 65 77,2 78,4 80
Woda krystalizacyjna 15 16,2 19,3 19,6 20
Inne razem 25 18,8 3,5 2 0
176 658 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6
gdzie:
Środek wypełniający 18 15 2 2 0
Środek smarujący 4 2,8 1 0 0
Środek dezintegrujący 3 1 0,5 0 0
Razem 100 100 100 100 100
Następujące przykłady ilustrują wynalaizek, nie ograniczając go.
Przykład 1. 200 kg surowego klodronianu rozpuszcza się w 600 kg wody ogrzewając do 70-80°C. Odczyn pH ustawia się na 3,ldodając IN kwas chlorowodorowy. Dolewa się do roztworu 320 kg etanolu w ciągu 30-40 minut. Mieszaninę chłodzi się krążącą wodą do 35-45°C i zimną solanką do 10-15°C. Masę krystaliczną odwirowuje się i przemywa mieszaniną 10% wody w etanolu. Odwirowany produkt przesiewa się na mokro i suszy w temperaturze 30°C. Osuszony produkt miesza się, przesiewa i butelkuje. Wydajność wynosi 190 kg tetrahydratu klodronianu disodowego o gęstości usypowej 0,25-0,45 g/ml.
Powstały tetrahydrat klodronianu disodowego granulowano na sucho, sprasowując w rolkowej prasie pod ciśnieniem około 6 MPa w temperaturze pokojowej (20-25°C) do osiągnięcia właściwej gęstości usypowej. Żądaną gęstość usypową uzyskiwano zwykle przy rozmiarach granulek ponad 0,5 mm.
Kapsułki wytworzono przy następującym składzie na kapsułkę:
Klodronian disodowy (jako bezwodny) 400,00 mg Talk 22,80 mg
Stearynian wapnia 2,85 mg
Bezwodna krzemionka koloidalna 2,85 mg
Laktoza do 570,00 mg 41,50 mg
Stężenia klodronianu disodowego (jako bezwodnego) w kompozycji wynosi więc 70,2% wagowych. Granulki suchego granulowanego tetrahydratu klodronianu disodowego zmieszano ze stearynianem wapnia, talkiem, bezwodną krzemionką i laktozą. Mieszaninę umieszczono w kapsułkach (rozmiar nr 1).
Przykład 2. Tetrahydrat klodronianu disodowego granulowano na sucho, jak opisano powyżej. Kapsułki wytworzono przy następującym składzie na kapsułkę:
Bezwodny klodronian disodowy 400,00 mg
Laktoza do 570,00 mg 70,00 mg
Granulowany na sucho tetrahydrat klodronianu disodowego i laktozę zmieszano i mieszaniną napełniono kapsułki nr 1.
Przykład 3. Tetrahydrat klodronianu disodowego granulowano na sucho, jak opisano powyżej. Kapsułki wytworzono przy następującym składzie na kapsułkę:
Bezwodny klodronian disodowy 400,00 mg
Talk 22,80 mg
Bezwodna krzemionka koloidalna 2,85 mg
Laktoza do 570,00 mg 45,15 mg
Granulowany na sucho tetrahydrat klodronianu disodowego, talk, bezwodną krzemionkę i laktozę zmieszano i mieszaniną napełniono kapsułki nr 1.
Przykład 4. Tetrahydrat klodronianu disodowego granulowano na sucho, jak opisano powyżej. Tabletki wytworzono przy następującym składzie na tabletkę:
Bezwodny tetrahydrat klodronianu disodowego 400,00 mg
Kroskarmeloza sodowa 10,00 mg
Bezwodna krzemionka 10,00 mg
Stearynian magnezu 5,20 mg
Mikrokrystaliczna celuloza do 650 mg 124,80 mg
176 658
Granulowany na sucho tetrahydrat klodronianu disodowego, kroskarmelozę sodową, bezwodną krzemionkę i mikrokrystaliczną celulozę zmieszano w jednorodną mieszaninę. Następnie dodano do mieszaniny stearynian magnezu i całość mieszano. Otrzymany proszek tabletkowano, stosując stemple odpowiednich rozmiarów, np. okrągłe, stożkowe stemple o średnicy 12 mm, z odpowiednią siłą, np. do 7 - 9 kg.
Przykład 5. Tetrahydrat klodronianu disodowego granulowano na sucho, jak opisano powyżej. Proszki wytworzono do pobieraniajako takie lub po zmieszaniu z wodą. Skład proszku na saszetkę był następujący:
Bezwodny tetrahydrat klodronianu disodowego 400,00 mg
Aspartam 25,00 mg
Środek smakowy: np. cytrynowy 31,25 mg
Stearynian magnezu 3,75 mg
Mannitol do 625 mg 65,00 mg
Granulowany na sucho tetrahydrat klodronianu disodowego, aspartam, środek smakowy i mannitol zmieszano w jednorodną mieszaninę. Następnie dodano stearynian magnezu i zmieszano. Proszkiem napełniono saszetki odpowiednich rozmiarów.
Przykład 6. Powlekane granulki. Tetrahydrat klodronianu disodowego granulowano na sucho, j ak opisano powyżej. Granulki powlekano jelitową powłoką w urządzeniu tworzącym zawiesinę powietrzną. Skład powłoki:
Ftalan metylohydroksypropylocelulozy 8,3%
Ftalan dietylu 0,^%
Etanol (96%) 7272
Oczyszczona woda 18,9%
Powlekane granulki można wprowadzić w kapsułki lub odpowiednie saszetki.
176 658
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 2,00 zł.

Claims (14)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierającego klodronian, znamienny tym, że
    - krystalizuje się klodronian jako tetrahydrat klodronianu disodowego z wodnego roztworu klodronianu disodowego,
    a) dodając do wodnego roztworu klodronianu disodowego całkowicie lub częściowo rozpuszczalny w wodzie rozpuszczalnik organiczny, w którym klodronian disodowy rozpuszcza się słabo, i obniżając stopniowo początkową temperaturę, wyższą od pokojowej, przy czym stosuje się temperaturę początkową 30-120°C, i obniża się ją stopniowo do 0-20°C, lub
    b) odparowując wodny roztwór klodronianu disodowego w obecności lub bez całkowicie lub częściowo rozpuszczalnego w wodzie rozpuszczalnika organicznego, oraz w obecności lub bez rozpuszczalnika organicznego słabo rozpuszczalnego w wodzie, w układzie dwufazowym, przy czym krystalizację prowadzi się w temperaturze co najmniej 20°C, a najwyżej 100°C,
    - powstały tetrahydrat klodronianu disodowego poddaje się granulacji na sucho sprasowując go z zachowaniem struktury krystalicznej tetrahydratu klodronianu disodowego, a następnie krusząc i przesiewając do postaci granulek o odpowiednich rozmiarach, przy czym granulację na sucho prowadzi się przy pomocy zgniatacza rolkowego pod ciśnieniem 3-9 MPa, w temperaturze nie wyższej niż 40-50°C,
    - granulowany tetrahydrat klodronianu disodowego ewentualnie miesza się z odpowiednimi zarobkami, takimi jak wypełniacze i środki smarujące, i w razie potrzeby dezintegrujące i
    - powstały granulowany na sucho tetrahydrat klodronianu disodowego ewentualnie przetwarza się do postaci leku do podawania, zawierającej 60-80% wagowych, szczególnie 65-75% wagowych, bezwodnego klodronianu disodowego, względem masy końcowej kompozycji.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w metodzie a) stosuje się temperaturę początkową między 60-100°C i obniża się ją stopniowo do 0-20°C.
  3. 3. Sposób według zastrz 2, znamienny tym, że stosuje się temperaturę początkową między 70-90°C i obniża się ją stopniowo do 15°C.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w metodzie b) krystalizację prowadzi się w temperaturze między 40-70°C.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalne w wodzie organiczne rozpuszczalniki stosuje się etanol, metanol, glikol, monometylowy lub monoetylowy, eter glikolu, aceton, dioksan lub tetrahydrofuran, a w szczególności etanol, ajako słabo rozpuszczalne w wodzie organiczne rozpuszczalniki stosuje się chlorek metylenu, chloroform, metyloetyloketon, octan etylu, butanol lub ich mieszaniny.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że granulację na sucho prowadzi się w temperaturze 20-30°C.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, albo 6, znamienny tym, że granulację na sucho prowadzi się przy pomocy zgniatacza rolkowego pod ciśnieniem 4-7,5, a szczególnie 5-6,5 MPa.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek wypełniający stosuje się laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, skrobię lub jej pochodne, mannitol, glukozę, sacharozę lub mieszaninę dwu lub więcej środków, korzystnie monohydrat α-laktozy.
  9. 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że stosuje się środek wypełniający w ilości około 0-20% wagowych, szczególnie 2-12% wagowych, względem masy końcowej kompozycji.
  10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek smarujący stosuje się stearynian wapnia, stearynian magnezu, talk, skrobię, krzemionkę koloidalną lub mieszaninę dwu lub więcej środków smarujących, korzystnie stearynian wapnia.
    176 658
  11. 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stosuje się środek smarujący w ilości około 0-10% wagowych, szczególnie 2-6% wagowych, względem masy końcowej kompozycji.
  12. 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek dezintegrujący stosuje się karboksymetylocelulozę sodową, skrobię i jej pochodne, sieciowaną karboksymetylocelulozę, sieciowany poliwinylopirolidon lub mieszaninę dwu lub więcej środków dezintegrujących.
  13. 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że stosuje się środek dezintegrujący w ilości około 0-3% wagowych, szczególnie 0,5-1% wagowych, względem masy końcowej kompozycji.
  14. 14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarza się kapsułkę zawierającą 65-75% wagowych tetrahydratu klodronianu disodowego w przeliczeniu na postać bezwodną, około 2-12% wagowych środka wypełniającego, przykładowo laktozy, zwłaszcza monohydratu α-laktozy, około 2-6% wagowych środka smarującego, takiego jak talk lub stearynian wapnia i około 0-1% wagowych środka dezintegrującego, względem masy końcowej kompozycji.
PL94314299A 1993-11-12 1994-11-11 Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierającego klodronian PL176658B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI935019A FI94926C (fi) 1993-11-12 1993-11-12 Menetelmä klodronaattivalmisteen valmistamiseksi
PCT/FI1994/000509 WO1995013054A1 (en) 1993-11-12 1994-11-11 Process for preparing a clodronate preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL314299A1 PL314299A1 (en) 1996-09-02
PL176658B1 true PL176658B1 (pl) 1999-07-30

Family

ID=8538945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94314299A PL176658B1 (pl) 1993-11-12 1994-11-11 Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierającego klodronian

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5776499A (pl)
EP (1) EP0727983B1 (pl)
JP (1) JPH09504800A (pl)
KR (1) KR100352155B1 (pl)
CN (1) CN1040945C (pl)
AT (1) ATE202700T1 (pl)
AU (1) AU679586B2 (pl)
CA (1) CA2175994A1 (pl)
CZ (1) CZ286132B6 (pl)
DE (1) DE69427648T2 (pl)
DK (1) DK0727983T3 (pl)
ES (1) ES2160688T3 (pl)
FI (1) FI94926C (pl)
GR (1) GR3036470T3 (pl)
HU (1) HU220633B1 (pl)
IL (1) IL111596A (pl)
NO (1) NO312938B1 (pl)
NZ (1) NZ275833A (pl)
PL (1) PL176658B1 (pl)
PT (1) PT727983E (pl)
RU (1) RU2141323C1 (pl)
SK (1) SK280552B6 (pl)
TW (1) TW436297B (pl)
WO (1) WO1995013054A1 (pl)
ZA (1) ZA948974B (pl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI109088B (fi) * 1997-09-19 2002-05-31 Leiras Oy Tabletti ja menetelmä sen valmistamiseksi
DE19808634A1 (de) * 1998-02-24 1999-08-26 Schering Ag Mantel für eine pharmazeutische Zusammensetzung
AR021347A1 (es) 1999-10-20 2002-07-17 Cipla Ltd Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma
RO121891B1 (ro) 2001-07-04 2008-07-30 Sindan S.R.L. Compoziţie farmaceutică pentru profilaxia şi tratamentul dereglărilor metabolismului calciului şi procedeu de preparare
US7862552B2 (en) 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions
GB0616794D0 (en) * 2006-08-24 2006-10-04 Arrow Int Ltd Solid dosage form
RU2644714C2 (ru) * 2015-12-22 2018-02-13 Акционерное Общество "Чепецкий Механический Завод" (Ао Чмз) Способ изготовления прутков из сплавов на основе титана
WO2019102380A1 (en) 2017-11-22 2019-05-31 Inbiomotion S.L. Therapeutic treatment of breast cancer based on c-maf
TWI806467B (zh) 2022-03-03 2023-06-21 金兆豐數位科技股份有限公司 金融商品提昇報酬率多維度決策方法
IT202300007269A1 (it) 2023-04-14 2024-10-14 Univ Degli Studi Magna Graecia Di Catanzaro Formulazione farmaceutica composta da Peptide-C associato a un bisfosfonato in forma unica e suo uso nel trattamento dell’osteosarcopenia

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0275468B1 (de) * 1986-12-20 1991-02-06 Roche Diagnostics GmbH Clodronat-haltige Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben
SE501389C2 (sv) * 1992-04-24 1995-01-30 Leiras Oy Farmaceutiskt preparat och förfarande för dess framställning
RU2134103C1 (ru) 1993-05-15 1999-08-10 Берингер Маннхайм ГмбХ Таблетка с улучшенной биодоступностью биологически активного вещества и вещество, повышающее биодоступность

Also Published As

Publication number Publication date
IL111596A (en) 1998-12-06
NO961906D0 (no) 1996-05-10
FI935019L (fi) 1995-05-13
GR3036470T3 (en) 2001-11-30
ZA948974B (en) 1995-11-21
FI94926B (fi) 1995-08-15
CN1134664A (zh) 1996-10-30
ES2160688T3 (es) 2001-11-16
PL314299A1 (en) 1996-09-02
PT727983E (pt) 2001-11-30
FI94926C (fi) 1995-11-27
CA2175994A1 (en) 1995-05-18
WO1995013054A1 (en) 1995-05-18
IL111596A0 (en) 1995-01-24
AU679586B2 (en) 1997-07-03
SK280552B6 (sk) 2000-03-13
HUT75228A (en) 1997-04-28
NO961906L (no) 1996-05-23
KR100352155B1 (ko) 2002-12-31
DE69427648T2 (de) 2002-04-18
CZ286132B6 (cs) 2000-01-12
TW436297B (en) 2001-05-28
RU2141323C1 (ru) 1999-11-20
HU220633B1 (hu) 2002-03-28
EP0727983B1 (en) 2001-07-04
CN1040945C (zh) 1998-12-02
EP0727983A1 (en) 1996-08-28
AU8108794A (en) 1995-05-29
DE69427648D1 (de) 2001-08-09
US5776499A (en) 1998-07-07
CZ132796A3 (en) 1996-10-16
ATE202700T1 (de) 2001-07-15
JPH09504800A (ja) 1997-05-13
SK60696A3 (en) 1997-02-05
HU9601257D0 (en) 1996-07-29
FI935019A0 (fi) 1993-11-12
NO312938B1 (no) 2002-07-22
DK0727983T3 (da) 2001-09-24
KR960705548A (ko) 1996-11-08
NZ275833A (en) 1997-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3589977B2 (ja) 活性成分としてクロドロン酸塩および賦形剤としてケイ化微晶質セルロースを含む医薬製剤
JP4084309B2 (ja) 単一の結晶形を含有する固形製剤
US4632843A (en) Process for the preparation of solid pharmaceutical products
US6511681B2 (en) Aqueous solubility pharmaceutical formulations
US9205054B2 (en) Solubilized ibuprofen
JP2020203918A (ja) トホグリフロジンを含有する固形製剤及びその製造方法
PL176658B1 (pl) Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierającego klodronian
EP1800667A1 (en) Rapidly solubilizing ibuprofen granulate
CN121731233A (zh) 一种司来帕格药物组合物及其制备方法
KR20190047239A (ko) 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 콜레칼시페롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 습식과립법을 이용하여 제조되는 복합제제
WO2007007183A2 (en) Compositions of antiviral compound
CZ20032513A3 (cs) Stabilní farmaceutický přípravek obsahující modifikaci II torsemidu