WO2004050098A1 - 安定化されたアンスラサイクリン系化合物の凍結乾燥製剤 - Google Patents

安定化されたアンスラサイクリン系化合物の凍結乾燥製剤 Download PDF

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Hajimu Hirofuji
Hotaka Hashimoto
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Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd.
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    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins

Definitions

  • the present invention provides a method for stabilizing amrubicin or a salt thereof, which is useful as a cancer chemotherapeutic agent.
  • amrubicin 1-dihydroxy-1,5,12-naphthacenedione
  • amrubicin 1-dihydroxy-1,5,12-naphthacenedione
  • Anthracycline compounds such as amrubicin are unstable in solution.
  • a method of filling the powder or freeze-drying to obtain a dissolution type injection at the time of use is generally performed.
  • decomposed products tended to increase during the production and storage of amrubicin preparations. From the viewpoint of quality assurance of pharmaceutical products, it is extremely important to suppress the increase of these decomposed products as much as possible over a long period of time, and it has been desired to develop a method for further stabilizing an amrubicin preparation.
  • anthracycline anticancer drugs that have been clinically applied in addition to amnolevicin. As shown below, commercially available anthracycline anticancer drugs other than amrubicin have a hydroxyl group at the 9-position of anthracycline, but amrubicin has a structural difference from an amino group at the 9-position .
  • the stable pH of amrubicin hydrochloride is biased toward the acidic side, and the stable pH range is narrow.
  • the stability of the active ingredient is different, when developing a method for stabilizing an amrubicin preparation, it is necessary to examine conditions unique to amrubicin, which are different from other anthracycline anticancer drugs.
  • L-cysteine or Or a method of adding a salt thereof is known. This method could suppress the production of deamino acid (3), but could increase the production of desaccharide (2) depending on the conditions.
  • the water content in the freeze-dried amrubicin product greatly affects the production of deglycosidase (2). If the water content is controlled within a certain range, the production of desaccharides (2) is suppressed and stored for a long time. Sometimes a stable freeze-dried product can be obtained.
  • the temperature of the process in the solution state affects the formation of degraded products (mainly deamino form (3)), and by performing the process at a sufficiently low temperature
  • the present invention is as follows.
  • (1) contains L-cystine or a salt thereof
  • the water content in the preparation is 0 to about 4% by weight based on the weight of the lyophilized powder.
  • L-cysteine or its salt is (1) L-cysteine in the range of about 5 to about 2 Omg, or (2) an equivalent amount of L-cysteine salt, based on 10 mg of amrubicin hydrochloride.
  • the stabilized preparation according to any one of items [1] to [8], wherein
  • Amrubicin salt was found to have a diffraction angle (2 ⁇ ) of powder X-ray diffraction pattern: 6.3 soil 0.3, 10.1 ⁇ 0.3, 20.3 ⁇ 0.3, 26.5 ⁇ 0 3.
  • the stabilized preparation according to any one of items [1] to [: 11], which is crystalline amrubicin hydrochloride exhibiting a main peak at 30.9 ⁇ 0.3 degrees.
  • Items [1] to [12] are prepared by preparing an aqueous solution containing (a) amrubicin or a salt thereof, and (b) L-cysteine or a salt thereof, aseptically filtering the aqueous solution, and freeze-drying the aqueous solution. ] The method for producing the stabilized preparation according to any one of [1] to [10].
  • steps (1) to (3) are performed at about 15 ° C. or lower [14] to
  • steps (1) to (3) are performed at about 10 ° C or lower [14:] to
  • the salt of amrubicin was found to have a diffraction angle (2 ⁇ ) of the powder X-ray diffraction diagram (2 ⁇ ) 6.3 Sat 0.3, 10.1 ⁇ 0.3, 20.3 ⁇ 0.3, 26.5 ⁇ 0.3 Item 14.
  • the production method according to any one of Items [14] to [20], wherein the method is crystalline amrubicin hydrochloride showing a main peak at 26.9 ⁇ 0.3 degrees.
  • a method for producing a stable freeze-dried preparation of amrubicin comprising the following steps (1) to (4):
  • Amrubicin hydrochloride L-cysteine (or equivalent amount of L-cysteine salt) in the range of about 5 to about 20 mg per 10 mg of amrubicin hydrochloride
  • the aqueous solution obtained in (3) is freeze-dried to obtain a freeze-dried preparation in which the water content of the preparation is 0 to about 4% by weight based on the weight of the freeze-dried powder.
  • a cancer chemotherapeutic agent comprising a freeze-dried preparation produced by the production method according to any one of [13 :) to [23].
  • Figure 1 shows a dehydrated product (2) of a freeze-dried amrubicin formulation containing various amounts of water when subjected to a stability test at 40 ° C (Experimental Examples 2 and 3). ) Is generated.
  • the horizontal axis represents elapsed time / month.
  • Each polygonal line represents the data of the following products, respectively.
  • water in the preparation means% by weight based on the weight of the lyophilized powder, unless otherwise specified.
  • the content of the deglycosylated (2) and deaminated (3) represents the weight% based on amrubicin.
  • the water content in the formulation is from 0 to about 4% by weight, preferably from 0 to about 3.5% by weight, more preferably from about 0.5 to about 3.5% by weight, even more preferably from about 0.5 to about 2.0%. Weight percent is effective.
  • Acids that can be used for the salt of amrubicin include hydrobromic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid and the like, in addition to hydrochloric acid.
  • hydrochloric acid In the case of amrubicin, the more stable crystalline form, j3-type crystalline amrubicin hydrochloride (diffraction angle (2 ⁇ ) in powder X-ray diffraction pattern: 6.3 ⁇ 0.3, 10.1 ⁇ 0.3, It is more preferable to use crystalline amrubicin hydrochloride showing main peaks at 20.3 ⁇ 0.3, 26.5 ⁇ 0.3 and 26.9 ⁇ 0.3 degrees (Japanese Patent No. 2975018). ,.
  • the powder X-ray diffraction pattern can be measured by using an X-ray diffractometer RINT250 of Rigaku Electric Co., Ltd. using 1.541A of Cu ⁇ ⁇ .
  • L-cystine As a salt of L-cystine, a hydrochloride is usually used, and as other salts, a sulfate and the like can be mentioned.
  • L-cysteine or a salt thereof may be a solvate such as a hydrate thereof.
  • preferred is L-cysteine hydrochloride monohydrate.
  • the amount of L-cysteine or its salt to be added is not particularly limited. Due to the relationship between the stability of amrubicin and the pharmacological activity of the additive, for example, the amount of amrubicin hydrochloride to 10 Omg (titer) About 0.5 to about 250 mg, preferably about 3 to about 80 mg, more preferably about 3 to about 45 mg is suitable. It is particularly preferable to add L-cystine salt in the range of about 5 to about 20 mg or an equivalent amount of L-cysteine salt to an amrubicin hydrochloride 10 Omg titer.
  • “the equivalent amount of L-cysteine salt” means that the amount of L-cysteine contained is equimolar.
  • the "equivalent amount" of L-cysteine hydrochloride is 157.6 mg for 121.2 mg L-cysteine, and the "equivalent amount” of L-cysteine hydrochloride monohydrate is 175.6 mg.
  • L-cysteine hydrochloride monohydrate is used as the L-cysteine salt, the amount equivalent to L-cystine J in the range of about 5 to about 2 Omg is defined as L-cystine hydrochloride monohydrate. about 7.2- about 29 mg.
  • pH was around it Nozomu preferred, more preferably a pH of about 2.0 to about 3.5, which is adjusted to between P H about 2 to about 5 Considering the characteristics of amrubicin, More preferably, the pH is in the range of about 2.2 to about 3.0, and particularly preferably, the pH is in the range of about 2.4 to about 3.0.
  • a base and / or an acid may be added.
  • the base that can be used as the pH adjuster in the present invention includes, for example, hydroxides of alkali metal (eg, sodium, potassium, etc.) and alkaline earth metals (eg, magnesium, calcium, etc.). ) And alkali metal salts of weak acids.
  • alkali metal salt of a weak acid include carbonate, hydrogen carbonate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, citrate, hydrogen citrate, and dihydrogen citrate. . These may be hydrates, and any two or more of them may be used as a mixture.
  • the base that can be used as the pH regulator include, for example, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen phosphate, and phosphoric acid.
  • Examples include potassium hydrogen, sodium phosphate, sodium citrate, sodium dihydrogen citrate, calcium hydroxide, hydrates thereof, and mixtures thereof.
  • Preferred examples of the base include sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate and the like. More preferably, sodium hydroxide or a hydroxide hydration rim is used.
  • examples of the acid that can be used as a pH adjuster include hydrochloric acid, sulfuric acid, and the like.
  • additives such as an excipient which can be added as a usual preparation component may be added.
  • the excipient include lactose, sucrose, palatinose, glucose, maltose, fructose, mannitol, erythritol, xylitol, maltitol, inositol, dextran, sorbitol, albumin, and mixtures thereof.
  • Preferred excipients include lactose, sucrose, sucrose, maltose, fructose, mannitol, xylitol, inositol, dextran, and mixtures thereof. More preferably, lactose, mannitol and mixtures thereof are mentioned.
  • the lyophilized preparation is prepared by, for example, dissolving amrubicin or a salt thereof, L-cysteine or a salt thereof, and an excipient as necessary in distilled water for injection, and adding a small amount of a base and
  • the aseptically filtered solution is filled into a vial, freeze-dried to form a powdered formulation, and the injection is stored in this state and dissolved in water at the time of use Used for administration.
  • the steps from dissolution to immediately before freeze-drying are preferably performed at about 15 ° C or lower, more preferably at about 10 ° C or lower.
  • the stabilized lyophilized preparation containing amrubicin or a salt thereof of the present invention can be used as a cancer chemotherapeutic agent for treating various cancer diseases.
  • the cancer to be treated is not particularly limited, and includes cancer diseases including hematologic cancer and solid cancer.
  • the dosage when used in the treatment of human Bok for intravenous administration, for example, body surface area of the human m 2 Ah or daily dose 5 to 3 0 0 mg, preferably 2 0 to 2 5 O mg, more preferably Can be treated by continuous infusion in the range of 35 to 16 Omg.
  • the administration schedule includes, for example, a single administration, an administration once a day and a daily administration for three days.
  • the water content of the freeze-dried preparation varies depending on conditions such as the degree of vacuum, temperature and drying time during freeze-drying, but the water content can be controlled by adjusting these as shown in Experimental Examples and Examples.
  • Example 1 The water content of the freeze-dried preparation varies depending on conditions such as the degree of vacuum, temperature and drying time during freeze-drying, but the water content can be controlled by adjusting these as shown in Experimental Examples and Examples.
  • Amrubicin hydrochloride 20 mg titer L-cysteine hydrochloride monohydrate 3.2 mg Lactose (lactose) 50mg is added as a excipient and dissolved in distilled water for injection so that the concentration of amrubicin hydrochloride becomes 5mgZml, finely adjusted to a pH of about 3 with a trace amount of sodium hydroxide and hydrochloric acid, and sterile filtered. 10 ml were filled into 18 ml vials. Put this in a freeze dryer and after freezing sufficiently, sublimate the water at 20 ° C for 49 hours to prevent the freeze-dried cake from melting while controlling the temperature and degree of vacuum, and then dry the rubber stopper and cap. A stable freeze-dried preparation was obtained by sealing (water content: 0.9%).
  • Amrubicin hydrochloride 20mg titer L-cysteine hydrochloride monohydrate 3.2mg and lactose (lactose) 50mg as excipients are dissolved in distilled water for injection, and trace amounts of sodium hydroxide and hydrochloric acid are added.
  • the mixture was finely adjusted to pH about 3 with sterile filtration, and filled in an 18-ml vial. Put this in a freeze dryer, after freezing sufficiently, sublimate and dry the water for 7 hours while controlling the temperature and vacuum to prevent the freeze-dried cake from melting, then put a rubber stopper and seal the cap. As a result, a freeze-dried preparation A was obtained.
  • Amrubicin hydrochloride (20 mg), L-cysteine hydrochloride monohydrate (3.2 mg), and ratatose (lactose) (50 mg) as an excipient were dissolved in distilled water for injection, and trace amounts of sodium hydroxide and hydrochloric acid were added. in perform sterile filtration is finely adjusted to P H of about 3 was filled into 18ml volume vial. Put this in a freeze dryer, freeze it sufficiently, sublimate the water so that the freeze-dried cake does not melt while controlling the temperature and degree of vacuum, and then dry it thoroughly. A freeze-dried preparation was obtained by sealing the rubber stopper with a cap (water content: 1.3%, desaccharide (2); 0.63%, deamino (3); 0.12%).
  • the obtained lyophilized product was conditioned (added moisture) to a water content of about 3.5% (water-added preparation A) and about 5% (water-added preparation B) at 40 ° C.
  • Table 2 shows the results of storage stability tests for 3 months and 6 months, and the measurement of moisture (measured by the Karl Fischer method) and degradation products (measured by the HPLC method).
  • Example 3 The freeze-dried preparations obtained in Examples 2 and 3 were subjected to a storage stability test at 40 ° C for 3 months and 6 months, and moisture (measured by the Karl Fischer method) and decomposed products (measured by the HPLC method) Table 3 shows the results of the measurements. Table 3
  • the amount of deglycoside (2) produced during long-term storage depends on the water content at the start of the stability test, and the water content in the formulation should be within the range of 0 to about 4% by weight.
  • the freeze-dried preparation controlled at a low concentration has a markedly improved stability compared to a preparation with a high water content, and in particular, suppresses the production of deglycosidase (2), indicating that the freeze-dried preparation is stable enough for long-term storage. confirmed. Although there was no significant difference in the amount of the deamino product (3), the tendency was found to increase slightly when the water content was low.
  • the deamino derivative (3) is present in an amount of about 1% or more, it may cause turbidity when preparing an injectable solution from the lyophilized amrubicin preparation. Therefore, its production must be suppressed to a very small amount.
  • the amount of the deamino form (3) increases little by little. Therefore, it is very important to control the amount of solution produced during the formulation process.
  • the preparation process in the state (for example, steps (1) to (3) in the above item [13]) be performed at about 15 ° C or lower, more preferably at about 10 ° C or lower. .
  • amrubicin unlike other anthracycline anticancer drugs, unlike amrubicin, it does not have an amino group at the 9-position of anthracycline, so there is no need to consider the formation of the deamino derivative, and only the deglycoside in the formulation process. Should be considered.
  • the above manufacturing conditions have made it possible to mass produce freeze-dried amrubicin.
  • the long-term storage of amrubicin which is useful as a cancer chemotherapeutic agent,
  • a sufficiently stable freeze-dried preparation can be obtained.

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Abstract

　アムルビシンの凍結乾燥製剤であって、Ｌ−システインまたはその塩を含有し、かつ　製剤中の水分が０～約４重量％である、長期保存時にも安定な凍結乾燥製剤、および、当該製剤の製造方法を提供する。当該製剤は、癌化学療法剤として有用である。

Description

安定化されたアンスラサイクリン系化合物の凍結乾燥製剤
技術分野
本発明は、 癌化学療法剤として有用であるアムルビシンまたはその塩の安定化さ 明
れた製剤に関する。
田
背景技術
下記式 （1)
Figure imgf000002_0001
で示される （7 S， 9 S) —9—ァセチル一9—ァミノ一 7— [ (2—デォキシ一 )3—D—エリス口一ペントビラノシル） ォキシ ] — 7, 8， 9， 10—テトラヒ ド 口一 6, 1 1—ジヒ ドロキシ一 5, 12—ナフタセンジオン （以下、 アムルビシン と称す。 ） およびその塩は、 癌化学療法剤として有用であることが知られている （ 例えば特公平 3— 5397号公報 （対応米国特許 4， 673， 668 号） 参照。 ） 。 かかる アムルビシンの塩酸塩には、 数種の結晶形があるが、 そのうちの特定の結晶が熱安 定性に優れていることも知られている （例えば日本特許第 2975018号公報 （ 対応米国特許 4, 952， 566 号） 参照。 ） 。
アムルビシンなどのアンスラサイクリン系化合物は溶液中で不安定であるが、 こ のような化合物を注射剤として製剤化する場合には粉末充填もしくは凍結乾燥を施 して用時溶解型の注射剤とする方法が一般に行われている。
アムルビシンの安定ィヒされた製剤として、 L一システィンまたはその塩を含有す る製剤が知られている （例えば日本特許第 2 6 0 3 4 8 0号公報 （対応米国特許 6, 376, 469 号） 参照。 ) 。 発明の開示
一方で、 アムルビシンの代表的な分解物として、 下記式 （2 )
Figure imgf000003_0001
で示される脱糖体 （以下、 脱糖体 ( 2 ) と称す。 ) や下記式 （3 )
Figure imgf000003_0002
で示される脱ァミノ体 （以下、 脱ァミノ体 （3 ) と称す。 ） があり、 これら分解物 は、 アムルビシン製剤の製造工程や保存の過程で増加する傾向が認められた。 医薬 品の品質保証という観点から、 長期にわたりこれら分解物の増加をできるだけ抑制 することは極めて重要であり、 アムルビシン製剤をさらに安定化する方法の開発が 望まれていた。 なお、 アムノレビシン以外にも、 臨床応用されているアンスラサイクリン系抗癌剤 が存在する。 アムルビシン以外の市販アンスラサイクリン系抗癌剤は、 以下に示す 通り、 アンスラサイクリンの 9位に水酸基を有する構造であるのに对し、 アムルビ シンは 9位にアミノ基を有するとの構造上の相違がある。 従って、 分解物として脱' アミノ体 （3 ) を生成するのはアムルビシンのみであり、 このことが、 他のアンス ラサイクリン系抗癌剤との安定性の相違に結びついている。 ダウノノレビシン (Daunorub icin) ェピルビシン (Epirubicin; 4 - epi -
Figure imgf000004_0001
ピラノレビシン （Pirarubicin) アクラノレビシン (Aclarubicin)
Figure imgf000005_0001
実際に、 日本国内で販売されているアンスラサイクリン系抗癌剤 （いずれも注射 用製剤） に関し、 注射用水又は生理食塩液で溶解した時の pHは以下の通りである （ 日本医薬情報センター編、 「医療薬日本医薬品集 （第 24版） 」 、 2001年版） 。
塩酸ァクラルビシン 5. 0〜6. 5
塩酸イダルビシン 5. 0〜7. 0
塩酸ェピルビシン 4. 5〜6. 0
塩酸ダウノルビシン 5. 0〜6. 5
塩酸ドキソルビシン 5. 0〜6. 0
塩酸ピラルビシン 5. 0〜6. 5
これに対し、 塩酸アムルビシンの場合は、 pH3. 5以上で脱ァミノ体 （3 ) の生成が 増加傾向となるため、 上記アンスラサイクリン系抗癌剤に見られるような高い p e は不安定であり、 臨床投与用凍結乾燥製剤を生理食塩液または 5%ブドウ糖注射液で 溶解した時の pHは 2· 4〜3. 0である。
すなわち、 他のアンスラサイクリン系抗癌剤と比較して、 塩酸アムルビシンの安 定 pHは酸性側に偏っており、 安定な pH範囲も狭い。 このように、 有効成分の安定性 が異なるため、 アムルビシン製剤の安定化方法の開発に際しては、 他のアンスラサ イクリン系抗癌剤とは異なった、 アムルビシン特有の条件検討を行う必要がある。 アムルビシン製剤の安定化方法として、 前述の通り、 製剤中に L一システィンま たはその塩を添加する方法が知られている。 この方法により、 脱ァミノ体 （3) の 生成は抑制できるものの、 条件によっては脱糖体 （2) の生成が増加する場合があ つた。
アムルビシン製剤の製品上巿のために、 工業的製造方法を実施する上での検討を 行う必要が生じた。 そこで、 本発明者らは、 当該 L—システィン含有製剤のさらな る安定化方法について鋭意検討を続けた結果、 驚くべき以下の知見を見出し、 本発 明を完成するに至った。
(1) アムルビシン凍結乾燥製剤中に含まれる水分が脱糖体 （2) の生成に大きく 影響し、 水分を一定範囲内にコントロールすれば、 脱糖体 （2) の生成が抑制され 、 長期保存時にも安定な凍結乾燥製剤が得られること。
(2) —方、 凍結乾燥製剤の製造工程において、 溶液状態での工程の温度が分解物 (主に脱ァミノ体 （3) ) の生成に影響し、 十分低温で当該工程を行うことにより
、 当該工程における該分解物の生成が抑制され、 結果として、 凍結乾燥製剤の長期 保存後の最終的な分解物 （脱糖体 （2) および脱ァミノ体 （3) ) 含有量を抑制し うること。 すなわち、 本発明は以下のとおりである。
[1] アムルビシンまたはその塩を含有する凍結乾燥製剤であって、 以下の特徴 を有する安定化製剤：
(1) L一システィンまたはその塩を含有し； かつ
(2) 製剤中の水分が凍結乾燥粉末重量に対して 0〜約 4重量％である。
[2] 製剤中の水分が凍結乾燥粉末重量に対して 0〜約 3. 5重量％である項 [
1] 記載の安定化製剤。
[3] 製剤中の水分が凍結乾燥粉末重量に対して約 0. 5〜約 3. 5重量％であ る項 [1] 記載の安定化製剤。
[4] 製剤中の水分が凍結乾燥粉末重量に対して約 0. 5〜約 2. 0重量％であ る項 [1] 記載の安定化製剤。 [5] L—システィンまたはその塩の含有量が、 アムルビシンまたはその塩 10 Omg (力価） に対し約 0. 5〜約 250m gである項 [1] 〜 [4] のいず れか記載の安定化製剤。
[6] L—システィンまたはその塩の含有量が、 アムノレビシンまたはその塩 10 Omg (力価） に対し約 3〜約 45mgである項 [1] 〜 [4] のいずれか記 載の安定化製剤。
[7] アムルビシンの塩が塩酸塩である項 [1] 〜 [6] のいずれか記載の安定 化製剤。
[8] L一システィンの塩が塩酸塩である項 [1] 〜 [7] のいずれか記載の安 定化製剤。
[9] L一システィンまたはその塩が、 塩酸アムルビシン 10 Omg力価に対し て、 （1)約 5〜約 2 Omgの範囲の L—システィン、 または（2)それに相当する 量の L一システィン塩である項 [1] 〜 [8] のいずれか記載の安定化製剤。
[10] さらに賦形剤を含む、 項 [1] 〜 [9] のいずれか記載の安定化製剤。
[1 1] 賦形剤が乳糖である、 項 [10] 記載の安定化製剤。
〔12] アムルビシンの塩が、 粉末 X線回折図において回折角（2 Θ) ： 6. 3土 0. 3、 10. 1±0. 3、 20. 3±0. 3、 26. 5 ± 0. 3および 26 . 9±0. 3度に主ピークを示す結晶性塩酸アムルビシンである項 [1] 〜 [： 1 1] のいずれか記載の安定化製剤。
[13] (a)アムルビシンまたはその塩、 および (b) L—システィンまたはその塩を 含有する水溶液を調製し、 その水溶液を無菌濾過し、 さらに凍結乾燥すること により、 項 [1] 〜 [12] のいずれか記載の安定化製剤を製造する方法。
[14] 下記工程（1)〜(4)を含む、 項 [1；] 〜 [12] のいずれか記載の安定化製 剤の製造方法：
(1) (a)アムルビシンまたはその塩、 および (b) L—システィンまたはその塩を水 に溶解して水溶液を調製し、
(2) (1)の水溶液の pHを約 2〜約 5に調整し、 (3) (2)の水溶液を無菌濾過し、
(4) (3)で得られた水溶液を凍結乾燥する。
15] アムルビシンの塩が塩酸塩である項 [14] 記載の製造方法。
16] L一システィンの塩が塩酸塩である項 [14] または [15] 記載の製 造方法。
1 7] 工程（2)において pHを約 2.0〜約 3.5に調整する、 項 [14] 〜 [16] のい ずれか記載の製造方法。
18] 工程（2)において pHを約 2.2〜約 3.0に調整する、 項 [14] 〜 [16] のい ずれか記載の製造方法。
19] 工程（1)ないし（3)を約 15°C以下で行うことを特徴とする項 [14] 〜
[18] のいずれか記載の製造方法。
20] 工程（1)ないし（3)を約 10°C以下で行うことを特徴とする項 [14：] 〜
[18] のいずれか記載の製造方法。
21] アムルビシンの塩が、 粉末 X線回折図において回折角（2 Θ) 6. 3土 0. 3、 10. 1±0. 3、 20. 3±0. 3、 26. 5±0. 3および 26 . 9±0. 3度に主ピークを示す結晶性塩酸アムルビシンである、 項 [14] 〜 [20] のいずれか記載の製造方法。
[22] 下記工程（1)〜(4)を含む、 アムルビシンの安定な凍結乾燥製剤の製造方 法：
(1) 塩酸アムルビシン、 塩酸アムルビシン 10 Omg力価に対して約 5〜約 20 mgの範囲の L—システィン （またはそれに相当する量の L—システィン塩）
、 およぴ賦形剤を含有する水溶液を調製し、
(2) (1)の水溶液の pHを約 2.0〜約 3.5に調整し、
(3) (2)の水溶液を無菌濾過し、
(4) (3)で得られた水溶液を凍結乾燥して、 製剤中の水分が凍結乾燥粉末重量に対 して 0〜約 4重量％である凍結乾燥製剤を得る。
[23] 賦形剤が乳糖である、 項 [22] 記載の製造方法。 [24] 項 [1：] 〜 [1 2] のいずれか記載の安定化製剤を含有する癌化学療法 剤。
[25] 項 [13：) 〜 [23] のいずれか記載の製造方法により製造された凍結 乾燥製剤を含有する癌化学療法剤。 図面の簡単な説明
図 1は、 様々な量の水分を含むアムルビシン凍結乾燥製剤を 40°Cでの安定性試 験 （実験例 2および 3) に供した際の、 分解物の一つである脱糖体 （2) の生成量 を表す。 横軸は経過時間/月を表している。 各々の折れ線は、 それぞれ、 以下の製 剤のデータを表す。
搴：実験例 2の水分添加製剤 B (開始時水分 =5.0%)
〇：実験例 2の水分添加製剤 A (開始時水分 =3.5%)
△：実験例 2のブランク（水分無添加製剤） （開始時水分 =1.3%)
X ：実施例 2で得られた製剤 （開始時水分 =0.7%)
♦：実施例 3で得られた製剤 （開始時水分 =0.6%) 発明を実施するための最良の形態
以下に、 本発明をさらに詳細に説明する。
本明細書において、 特に記載した場合を除き、 製剤中の 「水分」 とは凍結乾燥粉 末重量に対しての重量％を表す。 脱糖体 （2) および脱アミノ体 （3) の含量は、 アムルビシンに対する重量％を表す。
製剤中の水分は 0〜約 4重量％、 好ましくは 0〜約 3. 5重量％、 より好ましく は約 0. 5〜約 3. 5重量％、 さらに好ましくは約 0. 5〜約 2. 0重量％が効果 的である。 アムルビシンの塩に利用出来る酸としては、 塩酸の他に臭化水素酸、 くえん酸、 酒石酸、 乳酸、 フマル酸、 マレイン酸、 メタンスルホン酸などがあげられる。 塩酸 アムルビシンの場合には、 より安定な結晶形である、 j3型結晶性塩酸アムルビシン (粉末 X線回折図において回折角（2 Θ) ： 6. 3±0. 3、 10. 1±0. 3、 2 0. 3±0. 3、 26. 5±0. 3および 26. 9±0. 3度に主ピークを示す結 晶性塩酸アムルビシン；特許第 2975018号公報） を用いることがより好まし レ、。 粉末 X線回折パターンは、 リガク電機 (株）の X線回折装置 R I NT 250 ΟΫに より Cu · Καの 1.541Aを用いて測定することができる。
L一システィンの塩としては通常は塩酸塩が用いられ、 その他の塩としては硫酸 塩などがあげられる。 L—システィンまたはその塩は、 その水和物等の溶媒和物で あってもよい。 例えば好ましいものとして、 L—システィン塩酸塩一水和物があげ られる。
L—システィンまたはその塩の添加量おょぴ添加方法としては特に限定されない 力 アムルビシンの安定ィ匕度あるいは添加物の薬理活性などの関係から、 例えば塩 酸アムルビシン 10 Omg (力価） に対して約 0. 5〜約 250mg、 好ましくは 約 3〜約 80mg、 さらに好ましくは約 3〜約 45mgが適当である。 特に好まし くは、 塩酸アムルビシン 10 Omg力価に対して、 L—システィンを約 5〜約 20 mgの範囲で、 またはそれに相当する量の L—システィン塩を添加することが適当 である。 ここで、 「それに相当する量の L—システィン塩」 とは、 含まれる Lーシ スティンの量が等モルであることを表す。 例えば、 L—システィン 121.2mgに 「相 当する量の」 L—システィン塩酸塩は 157.6mgであり、 同様に、 「相当する量の」 L—システィン塩酸塩一水和物は 175.6mgである。 L—システィン塩として L—シ スティン塩酸塩一水和物を用いる場合、 「約 5〜約 2 Omgの範囲の L一システィ ン J に相当する量とは、 L一システィン塩酸塩一水和物 約 7.2-約 29mgである。 pHはアムルビシンの特性から考えて PH約 2〜約 5の間に調整されていることが望 ましく、 より好ましくは pH約 2.0〜約 3.5の付近であり、 さらに好ましくは pH約 2.2〜 約 3.0、 特に好ましくは pH約 2.4〜約 3.0の範囲が挙げられる。 この場合に、 pH調節剤 として塩基、 および/または酸を加えてもよい。
ここで、 本発明において pH調節剤として用いることのできる塩基としては、 例え ばアル力リ金属 （例えばナトリゥム、 力リゥムなど） の水酸化物、 アル力リ土類金 属 （例えばマグネシウム、 カルシウムなど） の水酸化物、 弱酸のアルカリ金属塩な どが挙げられる。 弱酸のアルカリ金属塩としては、 例えば、 炭酸塩、 炭酸水素塩、 リン酸塩、 リン酸水素塩、 リン酸二水素塩、 クェン酸塩、 クェン酸水素塩、 クェン 酸二水素塩などが挙げられる。 これらは、 水和物であってもよく、 また、 任意の 2 つまたはそれ以上を混合して用いることもできる。
pH調節剤として用いることのできる塩基の具体例としては、 例えば水酸化ナトリ ゥム、 水酸化力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭 酸水素カリウム、 リン酸水素ナトリウム、 リン酸水素カリウム、 リン酸ナトリウム， クェン酸ナトリウム、 クェン酸二水素ナトリウム、 水酸化カルシウム、 あるいはこ れらの水和物、 さらにこれらの混合物などが挙げられる。 好ましい塩基の例として は、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸カリウムなどが挙げられる。 さらに好ましくは、 水酸化ナトリウムまたは水酸 化力リゥムが挙げられる。
本発明において pH調節剤として用いることのできる酸としては、 例えば塩酸、 硫 酸などが挙げられる。 本発明の凍結乾燥製剤において、 必要ならば通常の製剤成分として添カ卩されうる 賦形剤等の添加物を加えてもよい。 賦形剤としては、 例えば、 乳糖、 ショ糖、 パラ チノース、 ブドウ糖、 マルトース、 果糖、 マンニトール、 エリスリ トール、 キシリ ト ール、 マルチトール、 イノシトール、 デキストラン、 ソルビトール、 アルブミンおよ びこれらの混合物などが挙げられる。 好ましい賦形剤としては、 乳糖、 ショ糖、 ブド ゥ糖、 マルトース、 果糖、 マンニトール、 キシリ トール、 イノシトール、 デキストラ ンおよびこれらの混合物などが挙げられる。 さらに好ましくは、 乳糖、 マンニトール およびこれらの混合物が挙げられる。 凍結乾燥製剤の製法は、 例えばアムルビシンまたはその塩、 L—システィンまた はその塩、 および必要に応じ賦形剤等を注射用蒸留水に溶解し、 微量の塩基および
/または酸で pH調整した後、 無菌濾過した液をバイアル瓶に充填して凍結乾燥を施 し粉末状態で製剤とするもので、 注射剤はこの状態で保存がおこなわれ、 用時水に 溶解されて投与に使用される。 この際、 溶液状態での分解を抑制するため、 溶解か ら凍結乾燥直前までの工程は、 好ましくは約 1 5 °C以下で、 さらに好ましくは約 1 0 °C以下で行うことが望ましい。 本発明のアムルビシンまたはその塩を含有する安定化された凍結乾燥製剤は、 癌 化学療法剤として、 種々の癌疾患の治療に用いることができる。 治療対象となる癌 は、 特に制限されないが、 血液癌および固型癌等を含む癌疾患が挙げられる。 ヒ卜の 治療に用いる場合の投与量としては、 静脈内投与の場合、 例えばヒトの体表面積 m2あ たり 1日量 5〜3 0 0 m g、 好ましくは 2 0〜2 5 O m g、 更に好ましくは 3 5〜1 6 O m gの範囲で連続点滴投与して処置することができる。 投与スケジュールとして は、 例えば単回投与、 1日 1回 3日間連日投与等を挙げることができる。 実施例
以下に実施例をあげて本発明の説明を行うが、 本発明はこれらに限定されるもの ではない。 なお、 以下の実施例、 実験例においては、 特許第 2 9 7 5 0 1 8号公報 記載の方法により製造された、 型結晶性塩酸アムルビシンを使用した。
凍結乾燥製剤の水分は、 凍結乾燥時の真空度、 温度および乾燥時間などの条件に より異なるが、 実験例、 実施例に示すようにこれらを調節することにより水分を制 御することができる。 実施例 1
塩酸アムルビシン 20mg力価に対して L一システィン塩酸塩一水和物 3. 2mgおよび賦 形剤としてラクトース （乳糖） 50mgを加えて塩酸アムルビシンの濃度が 5mgZmlにな るよう注射用蒸留水に溶解し、 微量の水酸化ナトリゥムおよび塩酸で pH約 3に微調整 して無菌濾過をおこない、 18ml容量バイアルに 10ml充填した。 これを凍結乾燥機に いれ、 充分凍結した後、 温度と真空度を制御しながら凍結乾燥ケーキが融解しない ように水分を 20°C, 49時間で昇華おょぴ乾燥した後、 ゴム栓及びキャップシールす ることにより安定な凍結乾燥製剤を得た （水分； 0 . 9 %) 。 実施例 2
塩酸アムルビシン 20mg力価に対して L—システィン塩酸塩一水和物 3. 2mgおよび賦 形剤としてラクトース （乳糖） 50mgを加えて塩酸アムルビシンの濃度が 5mgZmlにな るよう注射用蒸留水に溶解し、 微量の水酸化ナトリゥムおよび塩酸で pH約 3に微調整 して無菌濾過をおこない、 18ml容量バイアルに 4ml充填した。 これを凍結乾燥機にい れ、 充分凍結した後、 温度と真空度を制御しながら凍結乾燥ケーキが融解しないよ うに水分を 20°C, 24時間で昇華および乾燥した後さらに 40°C, 8時間乾燥し、 ゴム栓 及びキャップシールすることにより安定な凍結乾燥製剤を得た。 （水分； 0 . 7 % ) 実施例 3
塩酸アムルビシン 20mg力価に対して L一システィン塩酸塩一水和物 3. 2mgおよび賦 形剤としてラクトース （乳糖） 50mgを加えて塩酸アムルビシンの濃度が 5mgZmlにな るよう注射用蒸留水に溶解し、 微量の水酸化ナトリゥムおよび塩酸で pH約 3に微調整 して無菌濾過をおこない、 18ml容量バイアルに 10ml充填した。 これを凍結乾燥機に いれ、 充分凍結した後、 温度と真空度を制御しながら凍結乾燥ケーキが融解しない ように水分を 20°C, 37時間で昇華および乾燥した後さらに 40°C, 12時間乾燥し、 ゴ ム栓及びキャップシールすることにより安定な凍結乾燥製剤を得た。 （水分； 0 . 6 %) 実験例 1
塩酸アムルビシン 20mg力価に対して L—システィン塩酸塩一水和物 3. 2mgおよぴ賦 形剤としてラタトース （乳糖） 50mgを加えて注射用蒸留水に溶解し、 微量の水酸化 ナトリゥムおよび塩酸で pH約 3に微調整して無菌濾過をおこない、 18ml容量バイアル に充填した。 これを凍結乾燥機にいれ、 充分凍結した後、 温度と真空度を制御しな がら凍結乾燥ケーキが融解しないように 7時間かけて水分を昇華および乾燥した後 、 ゴム栓をしキャップシールすることにより凍結乾燥製剤 Aを得た。 また、 バイァ ル充填及び凍結まで上述と同じように実施した後、 温度と真空度を制御しながら凍 結乾燥ケーキが融解しないように 3 4時間かけて水分を昇華および充分に乾燥した 後、 ゴム栓、 キャップシールをした凍結乾燥製剤 Bを得た。 この両凍結乾燥製剤に ついて水分 （カールフィッシャー法により測定） 及ぴ分解物 （H P L C法により測 定） について測定した結果を表 1に示す。
Figure imgf000014_0001
上記データに見られるように、 脱糖体 （2 ) ゃ脱ァミノ体 （3 ) など分解物の生 成量は乾燥時間によつて変化しないものの水分は乾燥時間によって大きく異なるこ とが確認された。 実験例 2
塩酸アムルビシン 20mg力価に対して L—システィン塩酸塩一水和物 3. 2mgおよび賦 形剤としてラタトース （乳糖） 50mgを加えて注射用蒸留水に溶 し、 微量の水酸ィ匕 ナトリゥムおよび塩酸で PH約 3に微調整して無菌濾過をおこない、 18ml容量バイアル に充填した。 これを凍結乾燥機にいれ、 充分凍結した後、 温度と真空度を制御しな がら凍結乾燥ケーキが融解しないように水分を昇華させ、 その後充分乾燥した後、 ゴム栓をキャップシールすることにより凍結乾燥製剤を得た （水分； 1. 3%、 脱 糖体 （2) ; 0. 63%、 脱ァミノ体 （3) ; 0. 12%) 。 得られた凍結乾燥製 剤を、 それぞれ、 約 3. 5% (水分添加製剤 A) および約 5% (水分添加製剤 B) の水分になるよう調湿 （水分添加） した後、 40°C— 3ヶ月、 6ヶ月の保存安定性 試験を行い、 水分 （カールフィッシャー法により測定） 及び分解物 （HPLC法に より測定） を測定した結果を表 2に示す。
表 2
z 単位:％
Figure imgf000015_0001
実験例 3
実施例 2および実施例 3で得られた凍結乾燥製剤について、 40°C— 3ヶ月、 6 ヶ月の保存安定性試験を行い、 水分 （カールフィッシャー法により測定） 及び分解 物 （H PLC法により測定） を測定した結果を表 3に示す。 表 3
単位:％
Figure imgf000016_0001
実験例 2および実験例 3の結果を合わせて、 図 1および図 2に図示した。
上記安定性データに見られるように、 長期保存時の脱糖体 （2 ) の生成量は、 安 定性試験開始時の水分に依存し、 製剤中の水分を 0〜約 4重量％の範囲内にコント ロールした凍結乾燥製剤は、 水分の多い製剤にくらべ顕著な安定性の向上、 特に脱 糖体 （2 ) 生成の抑制が認められ、 長期保存時にも十分安定な凍結乾燥製剤である ことが確認された。 また、 脱ァミノ体 （3 ) の生成量には大きな差はないが、 水分 が少なくなるとやや増加する傾向が見られた。 実験例 4
ガラスビーカーに塩酸アムルビシン 20mg力価に対して L一システィン塩酸塩一水 和物 3. 2mgおよび賦形剤としてラクトース （乳糖） 50mgを加えて注射用蒸留水に溶解 し、 微量の水酸化ナトリウムおよび塩酸で pH約 3に微調整した。 この溶液をそれぞれ 5 °C、 1 0 °C、 1 5 °C、 および 2 5 °Cの恒温槽に入れた。 開始時、 6時間経過後、 および 2 4時間経過後に溶液をサンプリングし、 H P L C法により分解物を定量し た。 脱糖体 （2 ) および脱アミノ体 （3 ) の、 開始時に対する増加量を表 4に示す 表 4 4
Figure imgf000017_0001
脱ァミノ体 （3 ) が約 1 %以上存在すると、 アムルビシン凍結乾燥製剤から注射 用溶液を調製する際の濁りの原因となるため、 その生成は極めて微量に抑制する必 要がある。 一方、 実験例 2および実験例 3からもわかるように、 凍結乾燥製剤の長 期保存時にも脱ァミノ体 （3 ) は僅かずつ増加するため、 脱ァミノ体 （3 ) の生成 量を抑制する上で、 溶液状態での製剤工程における生成量を抑制することは非常に 重要である。
表 4に示すように、 塩酸アムルビシンを溶液状態で放置したとき、 脱ァミノ体 （ 3 ) の生成量は溶液の温度に依存する。 従って、 溶液状態での製剤工程における生 成量を抑制し、 最終的に 「長期保存後の脱ァミノ体 （3 ) の含有量」 を抑制するた めには、 製剤製造工程の中で、 溶液状態での製剤工程 （例えば、 前記 項 [ 1 3 ] における工程（1)ないし（3) ) を、 好ましくは約 1 5 °C以下で、 さらに好ましくは約 1 0 °C以下で行うことが望ましい。
他のアンスラサイクリン系抗癌剤は、 アムルビシンと異なり、 アンスラサイクリ ンの 9位にアミノ基を持たないことから、 上記の脱ァミノ体の生成について考慮す る必要がなく、 製剤工程においては脱糖体のみを考慮すればよい。 上記の製造条件により、 アムルビシン凍結乾燥製剤の大量製造が可能になった。 産業上の利用可能性
本発明により、 癌化学療法剤として有用であるアムルビシンの、 長期保存時 も十分安定な凍結乾燥製剤を得ることができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. アムルビシンまたはその塩を含有する凍結乾燥製剤であって、 以下の特徴を 有する安定化製剤：
(1) L—システィンまたはその塩を含有し； かつ
(2) 製剤中の水分が凍結乾燥粉末重量に対して 0〜約 4重量％である。
2. 製剤中の水分が凍結乾燥粉末重量に対して 0〜約 3. 5重量％である請求項 1記載の安定化製剤。
3. 製剤中の水分が凍結乾燥粉末重量に対して約 0. 5〜約 2. 0重量％である 請求項 1記載の安定化製剤。
4. L—システィンまたはその塩の含有量が、 アムルビシンまたはその塩 100 mg (力価） に対し約 0. 5〜約 25 Omgである請求項 1〜3のいずれか記 載の安定化製剤。
5. L—システィンまたはその塩の含有量が、 アムルビシンまたはその塩 100 mg (力価） に対し約 3〜約 45 mgである請求項 1〜 3のいずれか記載の安 定化製剤。
6. アムルビシンの塩が塩酸塩である請求項 1〜 5のいずれか記載の安定化製剤
7. L—システィンの塩が塩酸塩である請求項 1〜6のいずれか記載の安定化製 剤。
8. L一システィンまたはその塩が、 塩酸アムルビシン 10 Omg力価に対して 、 （1)約 5〜約 2 Omgの範囲の L一システィン、. または（2)それに相当する量 の L—システィン塩である請求項 1〜 7のいずれか記載の安定ィ匕製剤。
9. さらに賦形剤を含む、 請求項 1〜 8のいずれか記載の安定化製剤。
10. 賦形剤が乳糖である、 請求項 9記載の安定化製剤。
1 1. アムルビシンの塩が、 粉末 X線回折図において回折角（20) ： 6. 3±0 . 3、 10. 1 ±0. 3、 20. 3±0. 3、 26. 5±0. 3および 26. 9±0. 3度に主ピークを示す結晶性塩酸アムルビシンである請求項 1〜10 のいずれか記載の安定化製剤。
12. (a)アムルビシンまたはその塩、 および (b) L—システィンまたはその塩を含 有する水溶液を調製し、 その水溶液を無菌濾過し、 さらに凍結乾燥することに より、 請求項 1〜 11のいずれか記載の安定化製剤を製造する方法。
13. 下記工程（1)〜（4)を含む、 請求項 1〜11のいずれか記載の安定化製剤の製 造方法：
(1) (a)アムルビシンまたはその塩、 および (b) L—システィンまたはその塩を水に 溶解して水溶液を調製し、
(2) (1)の水溶液の pHを約 2〜約 5に調整し、
(3) (2)の水溶液を無菌濾過し、
(4) (3)で得られた水溶液を凍結乾燥する。
14. アムルビシンの塩が塩酸塩である請求項 13記載の製造方法。
15. L—システィンの塩が塩酸塩である請求項 13または 14記載の製造方法 。
16. 工程（2)において pHを約 2.0〜約 3.5に調整する、 請求項 13〜 15のいずれか 記載の製造方法。
17. 工程（1)ないし（3)を約 15°C以下で行うことを特徴とする請求項 13〜1 6のいずれか記載の製造方法。
18. 工程（1)ないし（3)を約 10°C以下で行うことを特徴とする請求項 13〜1 6のいずれか記載の製造方法。
19. アムルビシンの塩が、 粉末 X線回折図において回折角（2 Θ) ： 6. 3±0 3、 10. 1 ±0. 3、 20. 3±0. 3、 26. 5±0. 3および 26. 9 ±0. 3度に主ピークを示す結晶性塩酸アムルビシンである、 請求項 13〜1 8のいずれか記載の製造方法。
20. 下記工程 (1)〜(4)を含む、 アムルビシンの安定な凍結乾燥製剤の製造方法 (1) 塩酸アムルビシン、 塩酸アムルビシン 1 0 O m g力価に対して約 5〜約 2 O m gの範囲の L—システィン （またはそれに相当する量の L一システィン塩） 、 および賦形剤を含有する水溶液を調製し、
(2) (1)の水溶液の pHを約 2. 0〜約 3. 5に調整し、
(3) (2)の水溶液を無菌濾過し、
(4) (3)で得られた水溶液を凍結乾燥して、 製剤中の水分が凍結乾燥粉末重量に対し て 0〜約 4重量％である凍結乾燥製剤を得る。
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