CN102423303B - 一种盐酸替罗非班注射用冻干粉针剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸替罗非班注射用冻干粉针剂，所用的冻干赋形剂是盐酸半胱氨酸，优选地，盐酸替罗非班以游离碱计，盐酸替罗非班与盐酸半胱氨酸的重量配比为1∶0.25‑8，进一步优选为1∶0.5‑4，更进一步优选为1∶1‑2。本发明的盐酸替罗非班冻干粉针制剂，物理和化学性质稳定，质量可控，尤其是解决了盐酸替罗非班复溶后可见异物不合格现象。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸替罗非班注射用冻干粉针剂。
背景技术
替罗非班(英文名Tirofibon)是一种非钛类的血小板糖蛋白GP II b/IIIa受体拮抗剂，具有抗血小板凝聚的作用，其化学名为：N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸盐酸盐一水合物。盐酸替罗非班用于治疗急性冠脉综合征(不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞)病人，也适用于冠脉缺血综合征病人进行冠脉血管成形术或冠脉内粥样斑块切除术。盐酸替罗非班可减少死亡、心肌梗死、难治性心肌缺血/血运重建的复合终点事件的发生率。
目前国内外上市的盐酸替罗非班剂型多为液体制剂。CN200410061014.0公开了一种抑制血小板凝聚的注射液及其制备方法，组成为盐酸替罗非班、氯化钠、水，上述输液均存在体积重量较大、运输不便、容易破损、可见异物合格率低的缺点。
CN100367961C公开了盐酸替罗非班冻干粉针制剂及其制备方法，乳糖为赋形剂，按此工艺制备的样品，存在以下问题：①可见异物虽然较赋形剂为甘露醇、右旋糖酐好，但并没有从根本上解决可见异物的问题，实验证明复溶后仍有少数产品可见异物不合格，给患者用药带来一定隐患。②所用赋形剂为乳糖，但乳糖目前没有注射用规格，作为注射用赋形剂，用量大，其安全性未得到证实，存在安全隐患。
CN101756915B公开了一种盐酸替罗非班冻干粉针注射剂，右旋糖苷为赋形剂，冻干前药液的pH值为1.8-2.6。由于右旋糖酐用于改善各种休克所致的微循环障碍，预防或消除血管内红细胞聚集和血栓形成，治疗心绞痛、急性心肌梗死及其他周围血管疾病等，本身存在药效，因此同样存在一定不安全因素。
CN101716148A公开了一种盐酸替罗非班冻干粉针剂，采用了固体分散体技术，冻干前药液pH值为2.0-8.0，赋形剂选自甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、氯化钠，尽管得到安全稳定的药物制剂，但固体分散体技术无疑增加了生产工艺复杂性。
通过检索发现，目前现有技术还没有关于盐酸半胱氨酸作为盐酸替罗非班冻干赋形剂的报道。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种性质稳定、质量可控、使用安全的盐酸替罗非班冻干粉针剂。通过大量创造性试验，意外的发现，采用盐酸半胱氨酸作为盐酸替罗非班的冻干赋形剂，得到的产品质量高且稳定性好。
本发明的目的是这样实现的：
一种盐酸替罗非班注射用冻干粉针剂，其特征在于：冻干赋形剂是盐酸半胱氨酸。
所述的盐酸替罗非班注射用冻干粉针制剂，优选地，盐酸替罗非班以游离碱计，盐酸替罗非班与盐酸半胱氨酸的重量配比为1∶0.25-8。
所述的盐酸替罗非班注射用冻干粉针制剂，进一步优选地，盐酸替罗非班以游离碱计，盐酸替罗非班与盐酸半胱氨酸的重量配比为1∶0.5-4。
所述的盐酸替罗非班注射用冻干粉针制剂，更进一步优选地，盐酸替罗非班以游离碱计，盐酸替罗非班与盐酸半胱氨酸的重量配比为1∶1-2。
与现有技术相比，本发明涉及的盐酸替罗非班注射用冻干粉针剂具有如下优点和显著的进步：
①本发明提供的盐酸替罗非班冻干粉针制剂，物理和化学性质稳定，质量可控，尤其是解决了盐酸替罗非班复溶后可见异物不合格的现象。盐酸替罗非班在水中微溶，所以要保证冻干复溶后的可见异物、不溶性微粒符合药典规定，最为关键的是提高盐酸替罗非班在水中的溶解度。本发明经过大量试验，发现当盐酸替罗非班与盐酸半胱氨酸的比例为1∶0.25-8时，该冻干粉针制剂溶解度好，复溶后可见异物符合规定，是一种安全有效、制备工艺简单的注射用盐酸替罗非班制剂。
②本发明的工艺简单，利于操作，适合工业化大生产。并且，本发明提供的注射用盐酸替罗非班冻干粉针制剂，与其输液剂相比，存贮、运输更为方便，成本更低。
具体实施方式
以下通过实施例具体说明本发明及其有益效果，实施例仅用于例证的目的，不应理解为对本发明范围的限定，本领域普通技术人员对本发明所作的显而易见的改变和修饰也包含在本发明之内。
实施例1盐酸替罗非班冻干粉针制剂的制备
盐酸替罗非班(以替罗非班计) 1份
盐酸半胱氨酸 0.5份
制备工艺：
(1)称取处方量的盐酸替罗非班、盐酸半胱氨酸，加入注射用水，搅拌使溶解，然后将药液经0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，滤液经检测合格后灌装于西林瓶中，然后半加塞，放入冻干箱中。
(2)开启冻干机对产品进行预冻，以2℃/min将制品温度降至约-40℃，保持此温度8小时，待产品完全冻结实后，开启冷凝器使温度降至-45℃以下，开始抽真空进行冻干，然后逐步升高温度至-5℃，使样品中水分基本冻干，继续升温至40℃左右，保持此温度约8h，冻干结束，全加塞出箱。
(3)外轧铝盖，检验，包装，即得。
实施例2盐酸替罗非班冻干粉针制剂的制备
盐酸替罗非班(以替罗非班计) 1份
盐酸半胱氨酸 2份
制备工艺：
(1)称取处方量的盐酸替罗非班、盐酸半胱氨酸，加入注射用水，搅拌使溶解，然后将药液经0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，滤液经检测合格后灌装于西林瓶中，然后半加塞，放入冻干箱中。
(2)开启冻干机对产品进行预冻，以2℃/min将制品温度降至约-40℃，保持此温度8小时，待产品完全冻结实后，开启冷凝器使温度降至-45℃以下，开始抽真空进行冻干，然后逐步升高温度至-5℃，使样品中水分基本冻干，继续升温至40℃左右，保持此温度约8h，冻干结束，全加塞出箱。
(3)外轧铝盖，检验，包装，即得。
实施例3盐酸替罗非班冻干粉针制剂的制备
盐酸替罗非班(以替罗非班计) 1份
盐酸半胱氨酸 8份
制备工艺：
(1)称取处方量的盐酸替罗非班、盐酸半胱氨酸，加入注射用水，搅拌使溶解，然后将药液经0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，滤液经检测合格后灌装于西林瓶中，然后半加塞，放入冻干箱中。
(2)开启冻干机对产品进行预冻，以2℃/min将制品温度降至约-40℃，保持此温度8小时，待产品完全冻结实后，开启冷凝器使温度降至-45℃以下，开始抽真空进行冻干，然后逐步升高温度至-5℃，使样品中水分基本冻干，继续升温至40℃左右，保持此温度约8h，冻干结束，全加塞出箱。
(3)外轧铝盖，检验，包装，即得。
对比实施例1盐酸替罗非班冻干粉针制剂的制备
盐酸替罗非班(以替罗非班计) 1份
盐酸半胱氨酸 0.5份
甘露醇 1份
制备工艺：
(1)称取处方量的盐酸替罗非班、盐酸半胱氨酸、甘露醇，加入注射用水，搅拌使溶解，然后将药液经0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，滤液经检测合格后灌装于西林瓶中，然后半加塞，放入冻干箱中。
(2)开启冻干机对产品进行预冻，以2℃/min将制品温度降至约-40℃，保持此温度8小时，待产品完全冻结实后，开启冷凝器使温度降至-45℃以下，开始抽真空进行冻干，然后逐步升高温度至-5℃，使样品中水分基本冻干，继续升温至40℃左右，保持此温度约8h，冻干结束，全加塞出箱。
(3)外轧铝盖，检验，包装，即得。
对比实施例2盐酸替罗非班冻干粉针制剂的制备
盐酸替罗非班(以替罗非班计) 1份
乳糖 0.5份
1％枸橼酸水溶液 调至2-4
制备工艺：
(1)称取处方量的盐酸替罗非班、乳糖，加入注射用水，搅拌使溶解，用1％枸橼酸水溶液调pH至2.5，然后将药液经0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，滤液经检测合格后灌装于西林瓶中，然后半加塞，放入冻干箱中。
(2)开启冻干机对产品进行预冻，以2℃/min将制品温度降至约-40℃，保持此温度8小时，待产品完全冻结实后，开启冷凝器使温度降至-45℃以下，开始抽真空进行冻干，然后逐步升高温度至-5℃，使样品中水分基本冻干，继续升温至40℃左右，保持此温度约8h，冻干结束，全加塞出箱。
(3)外轧铝盖，检验，包装，即得。
实施例4盐酸替罗非班冻干粉针制剂的稳定性考察
有关物质照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.2％辛烷基磺酸钠溶液(以磷酸调节pH值至3.0)为流动相A，乙腈为流动相B，流速1.5ml/min，梯度洗脱：0～15分钟流动相B的比例从28％增加至40％，检测波长为227nm，理论塔板数按替罗非班峰计算应不低于2000。
测定法精密称取装量差异项下的内容物适量(约含替罗非班25mg)，加0.2％辛烷基磺酸钠溶液(以磷酸调节pH值至3.0)-乙腈(72∶28)溶解并定量稀释制成每1ml中含替罗非班250μg的供试品溶液和2.5μg的对照溶液。取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20％～25％。精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中各杂质峰的峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积。
从上表中看出：实施例1、2、3冻干样品复溶后可见异物、有关物质均符合2010版药典要求。经加速试验(40℃，75％RH)6个月考察，产品各项指标均符合规定，表明产品质量稳定；对比实施例1尽管可见异物合格，但经加速试验后，有关物质明显增加；对比实施例2尽管有关物质较好，但是可见异物不合格。
Claims (1)
1.一种盐酸替罗非班注射用冻干粉针剂，其特征在于：冻干赋形剂是盐酸半胱氨酸，不含其它辅料，盐酸替罗非班以游离碱计，盐酸替罗非班与盐酸半胱氨酸的重量配比为1∶1-2。
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