CN113730350A - 一种磷酸二酯酶4抑制剂组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种磷酸二酯酶4抑制剂组合物，属于药物制剂领域。所述组合物包含：磷酸二酯酶4抑制剂、助悬剂及其他药学可接受的辅料。本发明制备的磷酸二酯酶4抑制剂组合物，具有口感好，服用方便，患者接受度高，临床运用更加灵活等优势。

Description

一种磷酸二酯酶4抑制剂组合物
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种磷酸二酯酶4抑制剂组合物及其制备方法。
背景技术
阿普斯特(apremilast))，化学名称S-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺基乙基)-4-乙酰氨基异吲哚啉-1，3-二酮，分子式C22H24N2O7S，分子量460.5，结构式如下：
Figure BDA0003088399320000011
阿普斯特是一种选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，由美国Celgene生物技术公司开发，2014年3月21日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于成人活跃型银屑病性关节炎(PsA)的治疗，是过去20年中获批用于银屑病治疗的首个口服药物，临床用于类风湿活动性银屑病关节炎(PsA)，光疗或系统疗法的中度到重度斑块银屑病。银屑病可发生于各年龄段，目前尚无完全根治的方法，需要长期服药控制病情，而市售产品仅有片剂，对于儿童、老人或者存在吞咽困难的患者，服药难度较大。另外，阿普斯特临床用药还需按照表1给药时间表逐步调整至推荐剂量30mg每天2次，对用法用量要求高，患者必须同时购买3种规格药物才能满足要求，临床使用不方便，灵活性较差。综合可知，市售片剂在临床上运用存在明显的不足，因此开发更易口服、更好分剂量的剂型，具有极大的临床需求。
表1阿普斯特片剂给药时间表
Figure BDA0003088399320000012
专利CN105919927公开了一种阿普斯特口服液及其制备方法，使用磺丁基-β-环糊精对阿普斯特进行包合，增加水溶性，制备得到的溶液剂虽然服用方便，但溶液苦味很大，口感很差，令人难以下咽，容易导致患者长期服用的配合度很差。阿普斯特是BCS 4类(低溶低渗)药物，在水中溶解度很低，若不增溶直接制备成溶液剂，制备时需消耗大量的水，根本无法产业化，患者服用负担也很大。
CN106727354公开了一种阿普斯特固体分散体颗粒剂，采用聚维酮进行热熔制粒，制备得到增溶颗粒；CN104523574公开了一种阿普斯特固体分散体，采用泊洛沙姆，聚乙二醇等水溶性材料进行热熔挤出制备增溶颗粒。但聚维酮、泊洛沙姆，聚乙二醇均为水溶性材料，当热熔颗粒和水接触时，药物很快释放，苦味更加明显。
上述专利制备的增溶溶液剂和增溶颗粒剂在吞咽方面虽然有了改进，但因其明显的苦味，口感太差，患者的可接受性差，进而可能对有效性产生影响。相较而言，简单的混悬剂可以很好的解决吞咽困难和分剂量的问题，同时无明显苦味，可以更好的满足临床需求。
但是混悬剂对于混悬液的粘度和原料药粒径要求较高，如果不合适的粘度，不合适的原料药的粒径，可能导致颗粒很快沉降和无法再分散，达不到准确分剂量的要求，具有潜在的风险性，因此有必要对阿普斯特混悬剂的原料药粒径、混悬液的粘度进行研究控制。
对于混悬剂，API的浓度越高，沉降风险越大，再分散的难度越高，技术开发难度越高，开发低浓度的混悬剂又会给患者增加服药量的负担，所以制备浓度适宜的混悬剂存在临床需求和一定的技术挑战。
发明内容
本发明人在研究中发现，将阿普斯特、助悬剂及其他药学可接受的辅料进行组合制备成含阿普斯特原料药1mg/mL-10mg/mL的混悬液，每次服用的药液量在1mL-30mL之间，服用药液体积小，能够很好的解决吞咽困难的问题，又增加临床分剂量灵活度，同时没有苦味，口感更佳，提高临床使用顺应性。
本发明的研究表明：控制阿普斯特混悬液的粘度在70mPa·s-710mPa·s范围内，可以使产品快速混悬，降低制备难度，又能保证混悬液的物理稳定性和剂量的准确性；同时控制阿普斯特原料药的粒径d(0.9)≤133μm，在该粒径范围内的API更易均匀分布在混悬液中，增加混悬液的物理稳定性和剂量均匀性。
由此，本发明提供一种阿普斯特组合物，能有效改善药物粘度，具有口感好，服用方便，患者接受度高，临床运用更加灵活等优势。
第一方面，一种阿普斯特组合物，包含：阿普斯特、助悬剂及其他药学可接受的辅料。
所述阿普斯特组合物，阿普斯特浓度为1mg/mL-10mg/mL，或者1mg/mL-9mg/mL，或者1mg/mL-8mg/mL，或者1mg/mL-7mg/mL，或者1mg/mL-6mg/mL，或者1mg/mL-5mg/mL，或者1mg/mL-4mg/mL，或者1mg/mL-3mg/mL，或者1mg/mL-2mg/mL，或者1mg/mL，或者2mg/mL，或者3mg/mL，或者4mg/mL，或者5mg/mL，或者6mg/mL，或者7mg/mL，或者8mg/mL，或者9mg/mL，或者10mg/mL。
所述阿普斯特组合物，在水中的粘度为70mPa·s-710mPa·s，发明人发现，所述组合物的粘度在此范围内时，其具有快速混悬性，又易于制备和具有较好的稳定性等特性，有利于分剂量时控制剂量的准确性。
在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为76mPa·s-701mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为76mPa·s-691mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为76mPa·s-666mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为76mPa·s-551mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为76mPa·s-545mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为76mPa·s-540mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为76mPa·s-153mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为76mPa·s-150mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为76mPa·s-143mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为76mPa·s-80mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为80mPa·s-701mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为80mPa·s-691mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为80mPa·s-666mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为80mPa·s-551mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为80mPa·s-545mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为80mPa·s-540mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为80mPa·s-153mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为80mPa·s-150mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为80mPa·s-143mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为143mPa·s-701mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为143mPa·s-691mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为143mPa·s-666mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为143mPa·s-551mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为143mPa·s-545mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为143mPa·s-540mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为143mPa·s-153mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为143mPa·s-150mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为150mPa·s-701mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为150mPa·s-691mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为150mPa·s-666mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为150mPa·s-551mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为150mPa·s-545mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为150mPa·s-540mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为150mPa·s-153mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为153mPa·s-701mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为153mPa·s-691mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为153mPa·s-666mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为153mPa·s-551mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为153mPa·s-545mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为153mPa·s-540mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为540mPa·s-701mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为540mPa·s-691mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为540mPa·s-666mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为540mPa·s-551mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为540mPa·s-545mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为545mPa·s-701mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为545mPa·s-691mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为545mPa·s-666mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为545mPa·s-551mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为551mPa·s-701mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为551mPa·s-691mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为551mPa·s-666mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为666mPa·s-701mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为666mPa·s-691mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为691mPa·s-701mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为701mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为691mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为666mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为551mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为545mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为540mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为153mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为150mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为143mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为80mPa·s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为76mPa·s。当在这些粘度范围内或为这些粘度时，组合物具有快速混悬性，又能够易于制备和有较好的稳定性，有利于分剂量时控制剂量的准确性。
所述阿普斯特原料药的粒径d(0.9)≤133μm，在该粒径范围内的API更易均匀分布在混悬液中，增加混悬液的物理稳定性和剂量均匀性。
在一些实施方式中，所述阿普斯特原料药粒径d(0.9)为29μm-133μm。在一些实施方式中，所述阿普斯特原料药粒径d(0.9)为120μm。在一些实施方式中，所述阿普斯特原料药粒径d(0.9)为110μm。在一些实施方式中，所述阿普斯特原料药粒径d(0.9)为100μm。在一些实施方式中，所述阿普斯特原料药粒径d(0.9)为90μm。在一些实施方式中，所述阿普斯特原料药粒径d(0.9)为80μm。在一些实施方式中，所述阿普斯特原料药粒径d(0.9)≤69μm。在一些实施方式中，所述阿普斯特原料药粒径d(0.9)为60μm；在一些实施方式中，所述阿普斯特原料药粒径d(0.9)为50μm；在一些实施方式中，所述阿普斯特原料药粒径d(0.9)为40μm。在一些实施方式中，所述阿普斯特原料药粒径d(0.9)≤29μm。将阿普斯特的粒径d(0.9)控制在这些范围或这些值时，更有利于活性成分均匀分布和组合物的稳定性等。
所述助悬剂可以包括选自阿拉伯胶、黄原胶、西黄芪胶、卡波姆、海藻酸钠、羧甲基淀粉、醋酸酯淀粉、甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氧乙烯、葡聚糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇和胶体微晶纤维素中的至少一种。在一些实施方式中，所述助悬剂包括选自甘露醇、蔗糖和山梨醇中的至少一种。在一些实施方式中，所述助悬剂包括选自胶体微晶纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、共聚维酮和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种，有利于得到符合要求的混悬剂。在一些实施方式中，所述助悬剂包括选自胶体微晶纤维素和黄原胶中的至少一种，有利于得到符合要求的混悬剂。在一些实施方式中，所述助悬剂包括黄原胶。在一些具体实施方式中，所述助悬剂为黄原胶。在一些实施方式中，所述助悬剂包括葡聚糖、甘露醇、蔗糖和山梨醇中的至少一种。在一些实施方式中，所述助悬剂包括葡聚糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、阿拉伯胶、黄原胶、西黄芪胶、胶体微晶纤维素、共聚维酮和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。在一些实施方式中，所述助悬剂包括葡聚糖、甘露醇、蔗糖和山梨醇中的至少一种，还包括阿拉伯胶、黄原胶、西黄芪胶、胶体微晶纤维素、共聚维酮和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种，有利于得到符合要求、质量较好的混悬剂。
这些适宜的助悬剂有利于组合物的均匀混悬和稳定性及分剂量时剂量的准确性。
所述其他药学可接受的辅料可包括选自填充剂、pH调节剂、防腐剂和香精中的至少一种。
在一些实施方式中，所述其他药学可接受的辅料为填充剂；在一些实施方式中，所述其他药学可接受的辅料为防腐剂和/或pH调节剂；在一些实施方式中，所述其他药学可接受的辅料为防腐剂、pH调节剂和/或香精。
所述填充剂可包括选自预胶化淀粉、淀粉、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇中的一种或多种。在一些实施方式中，所述填充剂包括选自蔗糖、山梨醇和甘露醇中的至少一种。
所述pH调节剂可以选自柠檬酸、柠檬酸及其水合物与其药学可接受的盐的混合物(如柠檬酸和柠檬酸钠的混合物、一水合柠檬酸和柠檬酸钠的混合)和柠檬酸二氢碱金属盐(如钠盐、钾盐)、乳酸钠、琥珀酸钠中的至少一种。在一些实施方式中，所述pH调节剂为柠檬酸。
所述防腐剂可以选自山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钙、苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯中的一种或多种。在一些实施方式中，所述的防腐剂为苯甲酸钠。
所述香精可为水蜜桃香精、苹果香精、菠萝香精、橙子香精或香蕉香精中的一种或多种。
在一些实施方式中，前述的其他药学上可接受的辅料包括柠檬酸和苯甲酸钠。
在一些实施方式中，一种阿普斯特组合物，包含：阿普斯特、助悬剂及其他药学可接受的辅料，所述助悬剂为蔗糖、山梨醇、胶体微晶纤维素和黄原胶中的至少一种。
在一些实施方式中，一种阿普斯特组合物，包含：阿普斯特、助悬剂及其他药学可接受的辅料，所述助悬剂为蔗糖，胶体微晶纤维素和黄原胶中的至少一种。
在一些实施方式中，一种阿普斯特组合物，包含：阿普斯特、助悬剂及其他药学可接受的辅料，所述助悬剂为蔗糖和黄原胶中的至少一种。
在一些实施方式中，一种阿普斯特组合物，包含：阿普斯特、助悬剂及其他药学可接受的辅料，所述助悬剂为山梨醇和黄原胶中的至少一种。
在一些实施方式中，一种阿普斯特组合物，包含：阿普斯特、助悬剂及其他药学可接受的辅料，所述助悬剂为黄原胶。
在一些实施方式中，一种阿普斯特组合物，包含：阿普斯特、助悬剂及其他药学上可接受的辅料；其中阿普斯特原料药粒径d(0.9)≤133μm；助悬剂包括选自蔗糖、山梨醇、胶体微晶纤维素和黄原胶中的至少一种；其他药学上可接受的辅料包括填充剂、pH调节剂、防腐剂和香精中的至少一种。在一些具体实施方式中，一种阿普斯特组合物，包含：阿普斯特、助悬剂及其他药学上可接受的辅料；其中阿普斯特原料药粒径d(0.9)≤133μm；助悬剂为蔗糖、胶体微晶纤维素和黄原胶中的至少一种；其他药学上可接受的辅料包括柠檬酸和苯甲酸钠。在一些具体实施方式中，一种阿普斯特组合物，包含：阿普斯特、助悬剂及其他药学上可接受的辅料；其中阿普斯特原料药粒径d(0.9)≤133μm；助悬剂为蔗糖和/或黄原胶；其他药学上可接受的辅料包括柠檬酸和苯甲酸钠。在一些具体实施方式中，一种阿普斯特组合物，包含：阿普斯特、助悬剂及其他药学上可接受的辅料；其中阿普斯特原料药粒径d(0.9)≤133μm；助悬剂为山梨醇和/或黄原胶；其他药学上可接受的辅料包括柠檬酸和苯甲酸钠。在一些具体实施方式中，一种阿普斯特组合物，包含：阿普斯特、助悬剂及其他药学上可接受的辅料；其中阿普斯特原料药粒径d(0.9)≤133μm；助悬剂为黄原胶；其他药学上可接受的辅料包括柠檬酸和苯甲酸钠。
在一些实施方式中，一种阿普斯特组合物，包含：阿普斯特、助悬剂及其他药学上可接受的辅料；其中阿普斯特原料药粒径d(0.9)≤69μm；助悬剂包括选自蔗糖、山梨醇、胶体微晶纤维素和黄原胶中的至少一种；其他药学上可接受的辅料包括填充剂、pH调节剂、防腐剂和香精中的至少一种。在一些具体实施方式中，一种阿普斯特组合物，包含：阿普斯特、助悬剂及其他药学上可接受的辅料；其中阿普斯特原料药粒径d(0.9)≤69μm；助悬剂为蔗糖、胶体微晶纤维素和黄原胶中的至少一种；其他药学上可接受的辅料包括柠檬酸和苯甲酸钠。在一些具体实施方式中，一种阿普斯特组合物，包含：阿普斯特、助悬剂及其他药学上可接受的辅料；其中阿普斯特原料药粒径d(0.9)≤69μm；助悬剂为蔗糖和/或黄原胶；其他药学上可接受的辅料包括柠檬酸和苯甲酸钠。在一些具体实施方式中，一种阿普斯特组合物，包含：阿普斯特、助悬剂及其他药学上可接受的辅料；其中阿普斯特原料药粒径d(0.9)≤69μm；助悬剂为黄原胶；其他药学上可接受的辅料包括柠檬酸和苯甲酸钠。
在一些实施方式中，一种阿普斯特组合物，包含：阿普斯特、助悬剂及其他药学上可接受的辅料；其中阿普斯特原料药粒径d(0.9)≤29μm；助悬剂包括选自蔗糖、山梨醇、胶体微晶纤维素和黄原胶中的至少一种；其他药学上可接受的辅料包括填充剂、pH调节剂、防腐剂和香精中的至少一种。在一些具体实施方式中，一种阿普斯特组合物，包含：阿普斯特、助悬剂及其他药学上可接受的辅料；其中阿普斯特原料药粒径d(0.9)≤29μm；助悬剂为蔗糖、胶体微晶纤维素和黄原胶中的至少一种；其他药学上可接受的辅料包括柠檬酸和苯甲酸钠。在一些具体实施方式中，一种阿普斯特组合物，包含：阿普斯特、助悬剂及其他药学上可接受的辅料；其中阿普斯特原料药粒径d(0.9)≤29μm；助悬剂为蔗糖和/或黄原胶；其他药学上可接受的辅料包括柠檬酸和苯甲酸钠。在一些具体实施方式中，一种阿普斯特组合物，包含：阿普斯特、助悬剂及其他药学上可接受的辅料；其中阿普斯特原料药粒径d(0.9)≤29μm；助悬剂为山梨醇和/或黄原胶；其他药学上可接受的辅料包括柠檬酸和苯甲酸钠。
在一些实施方式中，所述助悬剂包括选自蔗糖、山梨醇、胶体微晶纤维素和黄原胶中的至少一种，所述其他药学可接受的辅料包括填充剂、pH调节剂、防腐剂和香精中的至少一种，所述组合物在水中的粘度为70mPa·s-710mPa·s，所述阿普斯特原料药粒径d(0.9)≤133μm。
在一些实施方式中，所述助悬剂包括选自蔗糖、山梨醇、胶体微晶纤维素和黄原胶中的至少一种，所述其他药学可接受的辅料包括填充剂、pH调节剂、防腐剂和香精中的至少一种，所述组合物在水中的粘度为76mPa·s-701mPa·s，所述阿普斯特原料药粒径d(0.9)≤133μm。
在一些实施方式中，所述助悬剂包括选自蔗糖、山梨醇、胶体微晶纤维素和黄原胶中的至少一种，所述其他药学可接受的辅料包括柠檬酸和苯甲酸钠，所述组合物在水中的粘度为70mPa·s-710mPa·s，所述阿普斯特原料药粒径d(0.9)≤133μm。
根据本发明的一些实施例，在一些实施方式中，本发明提供的阿普斯特组合物，包含：阿普斯特、助悬剂及其他药学上可接受的辅料；其中，阿普斯特的粒径d(0.9)不超过133μm，或者不超过69μm，或者不超过29μm；助悬剂包括选自蔗糖、山梨醇、胶体微晶纤维素和黄原胶中的至少一种；其他药学上可接受的辅料包括填充剂、pH调节剂、防腐剂、香精中的至少一种；组合物在水中的粘度为70mPa·s-710mPa·s，或者为76mPa·s-701mPa·s，或者为76mPa·s-691mPa·s，或者为76mPa·s-666mPa·s，或者为76mPa·s-551mPa·s，或者为76mPa·s-545mPa·s，或者为76mPa·s-540mPa·s，或者为76mPa·s-153mPa·s，或者为76mPa·s-150mPa·s，或者为76mPa·s-143mPa·s，或者为76mPa·s-80mPa·s，或者为80mPa·s-701mPa·s，或者为80mPa·s-691mPa·s，或者为80mPa·s-666mPa·s，或者为80mPa·s-551mPa·s，或者为80mPa·s-545mPa·s，或者为80mPa·s-540mPa·s，或者为80mPa·s-153mPa·s，或者为80mPa·s-150mPa·s，或者为80mPa·s-143mPa·s，或者为143mPa·s-701mPa·s，或者为143mPa·s-691mPa·s，或者为143mPa·s-666mPa·s，或者为143mPa·s-551mPa·s，或者为143mPa·s-545mPa·s，或者为143mPa·s-540mPa·s，或者为143mPa·s-153mPa·s，或者为150mPa·s-701mPa·s，或者为150mPa·s-691mPa·s，或者为150mPa·s-666mPa·s，或者为150mPa·s-551mPa·s，或者为500mPa·s-545mPa·s，或者为150mPa·s-540mPa·s，或者为150mPa·s-153mPa·s，或者为153mPa·s-701mPa·s，或者为153mPa·s-691mPa·s，或者为153mPa·s-666mPa·s，或者为153mPa·s-551mPa·s，或者为153mPa·s-545mPa·s，或者为153mPa·s-540mPa·s，或者为540mPa·s-701mPa·s，或者为540mPa·s-691mPa·s，或者为540mPa·s-666mPa·s，或者为540mPa·s-551mPa·s，或者为540mPa·s-545mPa·s，或者为545mPa·s-701mPa·s，或者为545mPa·s-691mPa·s，或者为545mPa·s-666mPa·s，或者为545mPa·s-551mPa·s，或者为551mPa·s-701mPa·s，或者为545mPa·s-691mPa·s，或者为545mPa·s-666mPa·s，或者为545mPa·s-551mPa·s，或者为551mPa·s-701mPa·s，或者为551mPa·s-691mPa·s，或者为551mPa·s-666mPa·s，666mPa·s-701mPa·s，或者为666mPa·s-691mPa·s，或者为691mPa·s-701mPa·s。
在一些实施方式中，本发明提供的阿普斯特组合物，包括阿普斯特，且包括葡聚糖、甘露醇、蔗糖和山梨醇中的至少一种，还包括阿拉伯胶、黄原胶、西黄芪胶、胶体微晶纤维素、共聚维酮和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种，以及包括柠檬酸和苯甲酸钠；其中，阿普斯特的粒径d(0.9)≤133μm，阿普斯特浓度为1mg/ml-10mg/ml，组合物在水中的粘度为70mPa·s-710mPa·s。
本发明提供的阿普斯特组合物，通过控制混悬液浓度在1mg/mL-10mg/mL的范围内，水中的粘度在76mPa·s-701mPa·s范围内以及控制原料药粒径d(0.9)≤133μm，能够制备得到符合质量标准的混悬剂，从而很好的解决患者服用过程遇到的吞咽困难和分剂量的难题，同时无明显苦味，可以更好的满足临床需求。
本发明第二方面，提供一种上述阿普斯特组合物的制备方法，包括：
(1)阿普斯特与助悬剂、填充剂混合均匀；
(2)在(1)中加入余下的其它药学可接受的辅料，混合均匀；
(3)取步骤(2)样品，确认瓶盖盖紧后，剧烈振摇使内容物松散，并轻敲瓶盖，确认瓶底瓶壁瓶盖无明显粉团粘附，再加水振摇制备成一定浓度样品。
在一些实施例中，所述阿普斯特组合物的制备方法，包括：
1)当包括蔗糖、山梨醇和甘露醇中的至少之一时，将蔗糖、山梨醇或甘露醇过40目筛；
2)将阿普斯特，约1/3的蔗糖、山梨醇或甘露醇和任选的其它助悬剂混合5min，过40目筛；
3)再加入约1/3的蔗糖、山梨醇或甘露醇混合5min；
4)然后加入剩余的蔗糖、山梨醇或甘露醇混合5min；助悬剂若包括蔗糖，则加水制粒，将得到的湿颗粒整粒过筛，置于50℃干燥1h，得干整粒；
5)再加入其它药学可接受的辅料，混合5min；
6)取步骤(5)样品，确认瓶盖盖紧后，剧烈振摇使内容物松散，并轻敲瓶盖，确认瓶底瓶壁瓶盖无明显粉团粘附，再加水振摇制备成含阿普斯特混悬液。
在一些具体实施方式中，所述阿普斯特组合物的制备方法包括：1)先将蔗糖过40目筛；2)称取阿普斯特、胶体微晶纤维素、黄原胶和约1/3蔗糖混合5min，过40目筛；3)再加入约1/3蔗糖混合5min；4)然后加入剩余蔗糖混合5min，加水制粒，得湿颗粒，将湿整粒过筛，置于50℃干燥1h，得干整粒；5)将干颗粒整粒过筛后加入苯甲酸钠和柠檬酸混合5min；6)取步骤(5)样品1瓶，确认瓶盖盖紧后，加水剧烈振摇使内容物松散。
在一些具体实施方式中，所述阿普斯特组合物的制备方法包括：1)先将山梨醇过40目筛；2)称取阿普斯特、黄原胶和约1/3山梨醇混合5min，过40目筛；3)再加入部分山梨醇混合5min；4)然后再加入约1/3山梨醇混合5min；5)然后加入剩余山梨醇混合5min；6)最后加入苯甲酸钠和柠檬酸混合5min；7)取步骤(6)样品1瓶，确认瓶盖盖紧后，剧烈振摇使内容物松散，并轻敲瓶盖，确认瓶底瓶壁瓶盖无明显粉团粘附，再加水振摇制备成5mg/mL阿普斯特混悬液。
在一些具体实施方式中，所述阿普斯特组合物的制备方法包括：1)先将甘露醇过40目筛；2)称取阿普斯特、黄原胶和约1/3甘露醇混合5min，过40目筛；3)再加入约1/3甘露醇混合5min；4)然后加入剩余甘露醇混合5min；5)最后加入苯甲酸钠和柠檬酸混合5min；6)取步骤(5)样品1瓶，确认瓶盖盖紧后，剧烈振摇使内容物松散，加水振摇制备成5mg/mL阿普斯特混悬液。
所述制备方法简单易行，重复性好，可控性好，适合工业化大生产。
术语定义：
在本发明中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。
“药学可接受的”在此处意为：在充分的医学判断范围内，适于与人和低等动物组织接触而不存在不适宜的毒性、刺激性、过敏反应及类似反应、而且具有相当的合理获益/风险比率的物质或化合物。
术语“混悬剂”指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现。例如，“任选地其他药学上可接受的赋形剂”是指其他药学上可接受的赋形剂可以存在或可以不存在。
术语“RC591”是指微晶纤维素中的一种型号。
术语“d(0.9)”是指粒度累积分布(0到100％)中90％所对应的粒径。
术语“API”是指阿普斯特原料药。
备注：rpm指转/分钟；mPa·s指毫帕·秒；μm指微米；min指分钟；h指小时；ml指毫升；mg/mL指毫克/毫升。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例以对本发明作进一步的详细说明。
原料药粒径测定：
分别取不同粒径的原料药，使用马尔文MS3000激光粒度分析仪进行检测，各实施例和对比例原料药粒径情况见表1。
表1原料药粒径
Figure BDA0003088399320000091
处方信息表：
表2实施例1-4处方信息表
Figure BDA0003088399320000092
Figure BDA0003088399320000101
表3实施例5-7处方信息表
Figure BDA0003088399320000102
表4实施例8-14处方信息表
Figure BDA0003088399320000103
表5实施例15-21处方信息表
Figure BDA0003088399320000111
表6对比例1-7处方信息表
Figure BDA0003088399320000112
实施例1：
1)先将蔗糖过40目筛；2)称取阿普斯特、胶体微晶纤维素、黄原胶和约1/3蔗糖混合5min，过40目筛；3)再加入约1/3蔗糖混合5min；4)然后加入剩余蔗糖混合5min，加水制粒，得湿颗粒，将湿颗粒颗粒整粒过筛，置于50℃干燥1h，得干整粒；5)将干颗粒整粒过筛后加入苯甲酸钠和柠檬酸混合5min；
6)取步骤(5)样品1瓶，确认瓶盖盖紧后，剧烈振摇使内容物松散，加水振摇制备成5mg/mL阿普斯特混悬液，即得。
实施例2：
1)先将蔗糖过40目筛；2)称取阿普斯特、黄原胶和约1/3蔗糖混合5min，过40目筛，再加入约1/3蔗糖混合5min，然后加入剩余蔗糖混合5min，加水制粒，得湿颗粒，将湿颗粒整粒过筛，置于50℃干燥1h，得干整粒，将干颗粒整粒过筛后加入苯甲酸钠和柠檬酸混合5min；3)取步骤(2)样品1瓶，确认瓶盖盖紧后，剧烈振摇使内容物松散，加水振摇制备成5mg/mL阿普斯特混悬液即得。
实施例3：
1)先将山梨醇过40目筛；2)称取阿普斯特、黄原胶和约1/3山梨醇混合5min，过40目筛；3)再加入约1/3山梨醇混合5min；4)然后再加入部分山梨醇混合5min；5)然后加入剩余山梨醇混合5min；6)最后加入苯甲酸钠和柠檬酸混合5min；7)取步骤(6)样品1瓶，确认瓶盖盖紧后，剧烈振摇使内容物松散，加水振摇制备成5mg/mL阿普斯特混悬液即得。
实施例4：
1)先将山梨醇过40目筛；2)称取阿普斯特、黄原胶和约1/3山梨醇混合5min，过40目筛；3)再加入部分山梨醇混合5min；4)然后再加入约1/3山梨醇混合5min；5)然后加入剩余山梨醇混合5min；6)最后加入苯甲酸钠和柠檬酸混合5min；7)取步骤(6)样品1瓶，确认瓶盖盖紧后，剧烈振摇使内容物松散，加水振摇制备成5mg/mL阿普斯特混悬液即得。
实施例5：
1)先将蔗糖过40目筛；2)称取阿普斯特、胶体微晶纤维素、黄原胶和约1/3蔗糖混合5min，过40目筛；3)再加入约1/3蔗糖混合5min；4)然后加入剩余蔗糖混合5min，加水制粒，得湿颗粒，将湿颗粒整粒过筛，置于50℃干燥1h，得干整粒；5)将干颗粒整粒过筛后加入苯甲酸钠和柠檬酸混合5min；6)取步骤(5)样品1瓶，确认瓶盖盖紧后，剧烈振摇使内容物松散，加水振摇制备成5mg/mL阿普斯特混悬液即得。
实施例6：
1)先将蔗糖过40目筛；2)称取阿普斯特、黄原胶和约1/3蔗糖混合5min，过40目筛，再加入约1/3蔗糖混合5min，然后加入剩余蔗糖混合5min，加水制粒，得湿颗粒，将湿颗粒整粒过筛，置于50℃干燥1h，得干整粒，将干颗粒整粒过筛后加入苯甲酸钠和柠檬酸混合5min；3)取步骤(2)样品1瓶，确认瓶盖盖紧后，剧烈振摇使内容物松散，加水振摇制备成5mg/mL阿普斯特混悬液即得。
实施例7：
1)先将甘露醇过40目筛；2)称取阿普斯特、黄原胶和约1/3甘露醇混合5min，过40目筛；3)再加入约1/3甘露醇混合5min；4)然后加入剩余甘露醇混合5min；5)最后加入苯甲酸钠和柠檬酸混合5min；6)取步骤(5)样品1瓶，确认瓶盖盖紧后，剧烈振摇使内容物松散，加水振摇制备成5mg/mL阿普斯特混悬液即得。
实施例8：
1)先将蔗糖过40目筛；2)称取阿普斯特、胶体微晶纤维素、黄原胶和约1/3蔗糖混合5min，过40目筛；3)再加入约1/3蔗糖混合5min；4)然后加入剩余蔗糖混合5min，加水制粒，得湿颗粒，将湿颗粒整粒过筛，置于50℃干燥1h，得干整粒；5)将干颗粒整粒过筛后加入苯甲酸钠和柠檬酸混合5min；6)取步骤(5)样品1瓶，确认瓶盖盖紧后，剧烈振摇使内容物松散，加水振摇制备成5mg/mL阿普斯特混悬液即得。
实施例9：
1)先将蔗糖过40目筛；2)称取阿普斯特、黄原胶和约1/3蔗糖混合5min，过40目筛，再加入约1/3蔗糖混合5min，然后加入剩余蔗糖混合5min，加水制粒，得湿颗粒，将湿颗粒整粒过筛，置于50℃干燥1h，得干整粒，将干颗粒整粒过筛后加入苯甲酸钠和柠檬酸混合5min；3)取步骤(2)样品1瓶，确认瓶盖盖紧后，剧烈振摇使内容物松散，加水振摇制备成5mg/mL阿普斯特混悬液即得。
实施例10：
1)先将山梨醇过40目筛；2)称取阿普斯特、黄原胶和约1/3山梨醇混合5min，过40目筛，再加入约1/3山梨醇混合5min；3)然后加入剩余山梨醇混合5min；4)最后加入苯甲酸钠和柠檬酸混合5min；5)取步骤(4)样品1瓶，确认瓶盖盖紧后，剧烈振摇使内容物松散，加水振摇制备成5mg/mL阿普斯特混悬液即得。
实施例11：
1)先将山梨醇过40目筛；2)称取阿普斯特、黄原胶和约1/3山梨醇混合5min，过40目筛；3)再加入约1/3山梨醇混合5min；4)然后再加入部分山梨醇混合5min；5)然后加入剩余山梨醇混合5min；6)最后加入苯甲酸钠和柠檬酸混合5min；7)取步骤(6)样品1瓶，确认瓶盖盖紧后，剧烈振摇使内容物松散，加水振摇制备成5mg/mL阿普斯特混悬液即得。
实施例12：
1)先将甘露醇过40目筛；2)称取阿普斯特、阿拉伯胶和约1/3甘露醇混合5min，过40目筛；3)再加入约1/3甘露醇混合5min；4)然后加入剩余甘露醇混合5min，加水制粒，得湿颗粒，将湿颗粒颗粒整粒过筛，置于50℃干燥1h，得干整粒；5)将干颗粒整粒过筛后加入苯甲酸钠和柠檬酸混合5min；6)取步骤(5)样品1瓶，确认瓶盖盖紧后，剧烈振摇使内容物松散，加水振摇制备成5mg/mL阿普斯特混悬液，即得。
实施例13：
1)先将甘露醇过40目筛；2)称取阿普斯特、共聚维酮和约1/3甘露醇混合5min，过40目筛，再加入约1/3甘露醇混合5min，然后加入剩余甘露醇混合5min，加水制粒，得湿颗粒，将湿颗粒整粒过筛，置于50℃干燥1h，得干整粒，将干颗粒整粒过筛后加入苯甲酸钠和柠檬酸混合5min；3)取步骤(2)样品1瓶，确认瓶盖盖紧后，剧烈振摇使内容物松散，加水振摇制备成5mg/mL阿普斯特混悬液即得。
实施例14：
1)先将甘露醇过40目筛；2)称取阿普斯特、聚乙烯吡络烷酮和约1/3甘露醇混合5min，过40目筛，再加入约1/3甘露醇混合5min，然后加入剩余甘露醇混合5min，加水制粒，得湿颗粒，将湿颗粒整粒过筛，置于50℃干燥1h，得干整粒，将干颗粒整粒过筛后加入苯甲酸钠和柠檬酸混合5min；3)取步骤(2)样品1瓶，确认瓶盖盖紧后，剧烈振摇使内容物松散，加水振摇制备成5mg/mL阿普斯特混悬液即得。
实施例15-21
按照处方比例表：1)先将蔗糖过40目筛；2)称取阿普斯特、黄原胶和约1/3蔗糖混合5min，过40目筛；3)再加入约1/3蔗糖混合5min；4)然后加入剩余蔗糖混合5min，加水制粒，得湿颗粒，将湿颗粒整粒过筛，置于50℃干燥1h，得干整粒；5)将干颗粒整粒过筛后加入苯甲酸钠和柠檬酸混合5min；6)取步骤(5)样品1瓶，确认瓶盖盖紧后，剧烈振摇使内容物松散，加水振摇，分别制备成1mg/mL、2mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、8mg/mL、10mg/mL、20mg/mL阿普斯特混悬液即得。
对比例1
1)先将蔗糖过40目筛；2)称取阿普斯特、黄原胶和约1/3蔗糖混合5min，过40目筛；3)再加入约1/3的蔗糖混合5min；4)然后加入剩余蔗糖混合5min；5)最后加入苯甲酸钠和柠檬酸混合5min；6)取步骤(5)样品1瓶，确认瓶盖盖紧后，剧烈振摇使内容物松散，加水振摇制备成5mg/mL阿普斯特混悬液即得。
对比例2
1)先将蔗糖过40目筛；2)称取阿普斯特、胶体微晶纤维素RC 591、黄原胶和约1/3蔗糖混合5min，过40目筛；3)再加入约1/3蔗糖混合5min；4)然后加入剩余蔗糖混合5min，加水制粒，得湿颗粒，将湿颗粒整粒过筛，置于50℃干燥1h，得干整粒；5)将干颗粒整粒过筛后加入苯甲酸钠和柠檬酸混合5min；6)取步骤(5)样品1瓶，确认瓶盖盖紧后，剧烈振摇使内容物松散，加水振摇制备成5mg/mL阿普斯特混悬液即得。
对比例3
1)先将甘露醇过40目筛；2)称取阿普斯特、羧甲基纤维素钠和约1/3甘露醇混合5min，过40目筛；3)再加入约1/3甘露醇混合5min；4)然后加入剩余甘露醇混合5min；5)最后加入苯甲酸钠和柠檬酸混合5min；6)取步骤(5)样品1瓶，确认瓶盖盖紧后，剧烈振摇使内容物松散，加水振摇制备成5mg/mL阿普斯特混悬液即得。
对比例4
1)先将蔗糖过40目筛；2)称取阿普斯特、羧甲基纤维素钠和约1/3蔗糖混合5min，过40目筛；3)再加入约1/3蔗糖混合5min；4)然后加入剩余蔗糖混合5min，加水制粒，得湿颗粒，将湿颗粒整粒过筛，置于50℃干燥1h，得干整粒；5)将干颗粒整粒过筛后加入苯甲酸钠和柠檬酸混合5min；6)取步骤(5)样品1瓶，确认瓶盖盖紧后，剧烈振摇使内容物松散，加水振摇制备成5mg/mL阿普斯特混悬液即得。
对比例5
1)先将甘露醇过40目筛；2)称取阿普斯特、羟丙甲基纤维素E5和约1/3甘露醇混合5min，过40目筛；3)再加入约1/3甘露醇混合5min；4)然后加入剩余甘露醇混合5min；5)最后加入苯甲酸钠和柠檬酸混合5min；6)取步骤(5)样品1瓶，确认瓶盖盖紧后，剧烈振摇使内容物松散，加水振摇制备成5mg/mL阿普斯特混悬液即得。
对比例6
1)先将甘露醇过40目筛；2)称取阿普斯特、羟丙基纤维素和约1/3甘露醇混合5min，过40目筛；3)再加入约1/3甘露醇混合5min；4)然后加入剩余甘露醇混合5min；5)最后加入苯甲酸钠和柠檬酸混合5min；6)取步骤(5)样品1瓶，确认瓶盖盖紧后，剧烈振摇使内容物松散，加水振摇制备成5mg/mL阿普斯特混悬液即得。
对比例7
1)先将甘露醇过40目筛；2)称取阿普斯特、明胶和约1/3甘露醇混合5min，过40目筛；3)再加入约1/3甘露醇混合5min；4)然后加入剩余甘露醇混合5min；5)最后加入苯甲酸钠和柠檬酸混合5min；6)取步骤(5)样品1瓶，确认瓶盖盖紧后，剧烈振摇使内容物松散，加水振摇制备成5mg/mL阿普斯特混悬液即得。
1.粘度测定：
分别取60mL的实施例1-实施例21以及对比例1-7样品，再使用粘度计测定粘度，测定方法：转子型号S31，转速30rpm，结果见表6。
2.沉降体积比测定：
根据《中国药典》2015年版四部规定的沉降体积比检查法，对各实施例和对比例进行检测，结果见表6。
3.再分散性考察：
考察方法：取样品1瓶，拧紧瓶盖，确认瓶盖盖紧后，立即倒转瓶底朝上并轻摇使瓶底内容物松散润湿，再将瓶子与水平线约成45°，来回振摇15秒(共30次，振摇频率约0.5秒/次)。
考察样品制备时颗粒分散的难易程度以及混悬液放置一段后重新摇匀再分散的难易程度，结果见表6。
4.含量检测：
使用高效液相色谱法，测定各实施例和对比例的混悬液的阿普斯特在0天和7天的含量，考察样品在放置过程中含量稳定性，结果见表6。
表7检测结果
Figure BDA0003088399320000161
表7续：
Figure BDA0003088399320000162
表7续：
Figure BDA0003088399320000163
表7续：
Figure BDA0003088399320000171
通过粘度检测，对比例1粘度为47mPa·s，对比例2粘度为819mPa·s，而本发明粘度在70mPa·s-710mPa·s；其它对比例粘度在本发明粘度范围内，但对比例3、对比例5-7采用的助悬剂含羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、明胶中的一种，放置7天后再分散性比较差，原料药易沉降在瓶底，导致7天含量下降。
根据药典口服混悬剂项下的有关规定，沉降体积比不小于0.90，本发明沉降体积均大于0.90，符合规定，说明本发明粘度范围合理；相比而言，对比例1粘度较低，助悬能力不够，样品易沉降。对比例4，API粒径太大，在高粘度下依然容易发生沉降。
比较再分散性结果，对比例1粘度小，加水制备时容易分散，但放置7天后，发现样品明显沉积在底部，用力摇匀仍无法将底部沉淀摇起来，再分散效果很差；对比例2粘度大，加水制备时很难分散，样品容易成团，水化较慢，分散效果也不好；相较而言，本发明控制粘度在70mPa·s-710mPa·s，可以快速混悬，制备难度低，又可以较好保持放置过程的物理稳定性以及重新分散的均匀性。对比例3粘度在本发明范围内，0天再分散性没问题，但是放置7天重新再分散时，沉降在瓶底的原料药无法再分散，导致7天含量下降，故羧甲基纤维素钠不适合本发明。
通过检测0和7天含量测定结果对比可以看出，本发明样品7天含量无较大变化，说明在本发明的粘度范围内，控制粒径≤133μm，可保证混悬液质量可控，再分散性好，稳定性高，粘度和粒径范围控制合理；对比例1粘度低，即使原料药粒径小，也容易发生沉降，放置7天后，混悬液中原料药的含量明显降低，只有74.6％。
从实施例15-21可以看出，在适宜浓度1mg/mL-10mg/mL范围内，产品混悬速度快，分散性好，放置过程中产品含量稳定；当浓度进一步提高到20mg/mL时，患者服药的体积进一步减少，但是出现了产品放置不稳定，再分散不好，含量降低的问题。
综合可得，当混悬液粘度太小，即使使用小粒径原料药，混悬效果也不好，含量明显降低，降低药效；当粘度太大时，再分散性差，明显增加制备难度，耗时耗力，服用也很不方便。而本发明控制粘度在70mPa·s-710mPa·s，既可以使产品快速混悬，降低制备难度，又能保证混悬液的物理稳定性和剂量的准确性，从而保证分剂量的灵活性和准确性。
另外，原料药的粒径对混悬效果也有直接影响，当原料药粒径太大时，密度增加，既使粘度在70mPa·s-710mPa·s，也会发生沉降，导致含量降低。而本发明粒径控制在d(0.9)≤133μm，该粒径范围内API更易均匀分布在混悬液中，还不容易沉降。
本发明说明书的描述中，参考术语“一些实施例”、“一些实施方式”、“一个具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种阿普斯特组合物，其特征在于，包含：阿普斯特、助悬剂及其他药学可接受的辅料；所述组合物在水中的粘度为70mPa·s-710mPa·s。
2.权利要求1所述的阿普斯特组合物，其特征在于，所述阿普斯特的粒径d(0.9)≤133μm。
3.权利要求1-2任一所述的阿普斯特组合物，其特征在于，所述阿普斯特浓度为1mg/ml-10mg/ml。
4.权利要求1-3任一所述的阿普斯特组合物，其特征在于，所述助悬剂包括选自阿拉伯胶、黄原胶、西黄芪胶、卡波姆、海藻酸钠、羧甲基淀粉、醋酸酯淀粉、甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氧乙烯、葡聚糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇和胶体微晶纤维素中的至少一种。
5.权利要求1-4任一所述的阿普斯特组合物，其特征在于，所述其他药学可接受的辅料包括选自填充剂、pH调节剂、防腐剂和香精中的至少一种。
6.权利要求5所述的阿普斯特组合物，其特征在于，所述填充剂包括选自预胶化淀粉、淀粉、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇中的至少一种。
7.权利要求1-6任一项所述的阿普斯特组合物，其特征在于，所述助悬剂包括选自葡聚糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、阿拉伯胶、黄原胶、西黄芪胶、胶体微晶纤维素、共聚维酮和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
8.权利要求1-7任一项所述的阿普斯特组合物，其特征在于，其中阿普斯特原料药粒径d(0.9)为29μm-133μm。
9.权利要求1-8任一项所述的阿普斯特组合物，其特征在于，所述助悬剂包括葡聚糖、甘露醇、蔗糖和山梨醇中的至少一种，还包括阿拉伯胶、黄原胶、西黄芪胶、胶体微晶纤维素、共聚维酮和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
10.权利要求1-9任一项所述的阿普斯特组合物，其特征在于，所述其他药学可接受的辅料包括柠檬酸和苯甲酸钠。
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