CZ299252B6 - Zpusob výroby zapouzdrených sférických pelet - Google Patents
Zpusob výroby zapouzdrených sférických pelet Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299252B6 CZ299252B6 CZ20003088A CZ20003088A CZ299252B6 CZ 299252 B6 CZ299252 B6 CZ 299252B6 CZ 20003088 A CZ20003088 A CZ 20003088A CZ 20003088 A CZ20003088 A CZ 20003088A CZ 299252 B6 CZ299252 B6 CZ 299252B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pellets
- polymer
- active substance
- carbon atoms
- additives
- Prior art date
Links
- 239000008188 pellet Substances 0.000 title claims abstract description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 18
- UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N prostane Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 15
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 6
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N alpha-methacrylic acid Natural products CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000005496 tempering Methods 0.000 claims description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 19
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 abstract description 19
- -1 poly(methyl) Polymers 0.000 abstract description 3
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 21
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 18
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 13
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 10
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical group C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 9
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 6
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 6
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 5
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 5
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 3
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- HLWKHWSRRPWFBN-UHFFFAOYSA-M magnesium octadecanoate oxygen(2-) titanium(4+) Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Mg+2].[O-2].[O-2].[Ti+4] HLWKHWSRRPWFBN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100457849 Caenorhabditis elegans mon-2 gene Proteins 0.000 description 2
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- MAUUNYHAXGTMMQ-AMXXQSRZSA-N 4-[(2e)-2-[(3as,4s,5r,6as)-5-hydroxy-4-[(3s,4s)-3-hydroxy-4-methylnona-1,6-diynyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-ylidene]ethoxy]butanoic acid Chemical compound C1\C(=C/COCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](C#C[C@@H](O)[C@@H](C)CC#CCC)[C@H](O)C[C@@H]21 MAUUNYHAXGTMMQ-AMXXQSRZSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 241000193752 Bacillus circulans Species 0.000 description 1
- 108010025880 Cyclomaltodextrin glucanotransferase Proteins 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241000178960 Paenibacillus macerans Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 description 1
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N beraprost Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N cicaprost Chemical compound C1\C(=C/COCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](C#C[C@@H](O)[C@@H](C)CC#CCC)[C@H](O)C[C@@H]21 ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N 0.000 description 1
- 229950000634 cicaprost Drugs 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229950006293 eptaloprost Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940063557 methacrylate Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/558—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes
- A61K31/5585—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes having five-membered rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. prostacyclin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Glanulating (AREA)
- Jellies, Jams, And Syrups (AREA)
- Processing And Handling Of Plastics And Other Materials For Molding In General (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Rešení se týká zpusobu výroby zapouzdrených sférických pelet, pricemž tento zpusob zahrnuje kroky: ve vírivém loži nebo tekutém loži se úcinnou látkuobsahující surové pelety z alespon jedné farmaceuticky úcinné látky a poprípade farmaceuticky prijatelných prísad a/nebo nosicu postríkají polymerní disperzí a aditivy, která zahrnuje ethylcelulózu a/nebo estery kyseliny poly(meth)akrylové jako polymer, polymerní disperze se nanese pri tlouštce polymeru v rozmezí 1 až 5 % celkové hmotnosti, pricemž celková hmotnost prípravku odpovídá zapouzdrenýmpeletám, polymerem zapouzdrené pelety se temperují pri teplote 45 až 65 .degree.C, temperování polymerem zapouzdrených pelet trvá alespon 24 hodin a farmaceutickou úcinnou látkou je derivát prostanu obecného vzorce I nebo II, ve kterém mají substituenty významy uvedené v popisné cásti.
Description
Způsob výroby zapouzdřených sférických pelet
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby zapouzdřených sférických pelet, obzvláště pro přípravky s deriváty prostánu.
Dosavadní stav techniky
Deriváty prostánu a jejich výroba jsou podrobně popsány v EP 0 011591 (přihlášeno 18. 10. 1979). U derivátů prostánu se jedná o sloučeniny, které jsou odvozené od prostacyklinu (pGT). Obsahují methylenovou skupinu v poloze 9-ether-kyslíkového atomu v prostacyklinu. Deriváty prostánu se používají k ošetření různých onemocnění, přičemž jasně přednostní je kardiovaskulární a agregaci trombocytů inhibující účinek. Použití derivátů prostánu jako léčiv je vyčerpávajícím způsobem popsán vEPOOll 591. V publikaci EP 0 055 208, EP 0 099 538 a EP 0 119 949 jsou uvedeny deriváty karbacyklinu, které mají podobné indikace jako výše uvažované deriváty prostánu. Další deriváty prostánu jsou popsány v publikaci EP 0 084 856, které jsou navržené pro použití při inhibici agregace trombocytů, snížení systemického krevního tlaku nebo ošetření žaludečních vředů. Nejdůležitější derivát prostánu je Iloprost.
U Iloprostu oral (farmaceutická účinná látka : kyselina 5-(E)-(lS,5S,6R)-7-hydroxy-6-[(E)(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-l-octen-6-inyl]-bicyklo[3.3.0]okten-3-yliden-pentanová) se jedná o retardované kapsle. Retardované kapsle se počítají k multipartikulámím lékovým formám (multiple units). Sestávají z kapsle z tvrdé želatiny, která je naplněna mnoha malými retardovanými tělesy (u Iloprostu oral potažené pelety [= sférická zrna granulátu]). Po perorální aplikaci se kapsle z tvrdé želatiny rychle rozpustí v žaludku a uvolní se jednotlivá retardovaná tělesa. Odtud se dostávají nezávisle na stavu naplnění žaludku dále do střev. Současně se kontinuálně předává obsažená účinná látka. Difusní pelety představují nejdůležitější skupinu potažených multipartikulámích lékových forem.
Jako potahové materiály pro perorální retardované lékové formy dosáhly výrazného významu polymery. U používaných typů polymerů se jedná v první řadě o ethylcelulózu nebo estery kyseliny poly(meth)akrylové. Polymery se mohou použít buď jako organické roztoky/nebo dispergované ve vodné fázi. Vzhledem ktomu, že jsou při manipulaci přijatelnější pro životní prostředí, bezpečnější a cenově výhodnější, používají se v průmyslu stále více polymemí disperze. Nejznámější obchodní označení jsou AquacoatECD 30R, SureleaseR nebo EudragitR NE 30 D, RL 30 D a RS 30 D. V lakových suspenzích, používaných pro potahovací proces, jsou obsažená přídavná aditiva, která jsou potřebná pro výrobu a použití a ovlivňují vlastnosti filmotvomé látky.
Provozně technicky se provádí potahovací proces pelet polymemími membránami v přístrojích s vířivou vrstvou. Proudem vzduchu se pelety uspořádají ve vířivém nebo fluidním loži, na které se podle typu přístroje v protiproudu nebo souproudu (Top- nebo Bottom-Spraying) z rozstřikovacího zařízení (jedna nebo více rozstřikovacích trysek) nastřikuje polymemí disperze s přidanými aditivy. Pohybem ve vířivé vrstvě se rozptýlí disperze s jemnými částicemi na povrch pelet. Současně se odpařuje voda jako disperzní činidlo sušícím proudem vzduchu a latexové částice se přibližují ke stále hustšímu obalu kuliček. Nakonec nastává přibývající prostup částic. Tento postup se označuje jako koalescence. V konečném stadiu tohoto procesu vzniká prakticky homogenní, ve vodě nerozpustný film. Film, obalující nyní pelety, působí jako difusní bariera pro léčivou látku, nacházející se v jádru a vede k retrahovanému uvolňování účinné látky.
Výroba Iloprotu oral se provádí ve dvou podstatných krocích. V prvním kroku se vyrobí účinnou látku obsahující surové pelety pomocí extrusního/sféronizačního procesu. Surové pelety sestávají z 90 % z laktózy a 10 % Avicelu PH 101 jako pomocných látek a obsahují jako účinnou látku
- 1 CZ 299252 B6
Iloprost-P-cyklodextrin klathrát. Obsah činí 0,05, popřípadě 0,1 mg lloprostu pro 65, popřípadě 130 mg peletu [Obsah účinné látky asi 0,08 % celkové hmotnosti]. Ve druhém kroku se surové pelety potom potáhnou potahovací suspenzí na bázi Eudragitu NE 30 D a aditivy v přístroji s vířivou vrstvou.
Na počátku vývoje se surové pelety v přístroji s vířivou vrstvou (WSG), typu GPCG-3 (firma Glatt), popřípadě typu Strea (firmy Aeromatic) v laboratorním měřítku (oba postup TopSpraying), postříkají v principu kvantitativně stejnou potahovací suspenzí, která se ještě dnes používá. Jako cílová velikost pro nanesení laku slouží profil uvolňování účinné látky (stanovení množství uvolněné účinné látky po například 1, 2 a 3 hodinách), který se zkouší v disolučním testu podle USP, aparát 1 (basket). Vyrobené pelety se použijí pro první kinetické a klinické studie. Úvodním problémem byla skutečnost, že u tohoto přípravku se uvolňování účinné látky během skladování poněkud prodlužuje. První větší šarže (produkční měřítko) se potahovaly v přístroji WSG Aeromatic MP4 (firmy Aeromatic). Stejně tak jako v menších laboratorních přístrojích se provádí nanášení postřikováním protiproudným postupem (Top-Spraying). Při tom se z rozstřikovací trysky shora v protisměru k přiváděnému proudu vzduchu nastřikuje na pelety, nacházející se ve vířivé vrstvě. V přístroji Aeromatic MP4 se v konečném efektu postříká 75 kg surových pelet, obsahujících účinnou látku, 16,5 kg lakové suspenze.
Při přenesení způsobu z laboratorního měřítka na Aeromatic MP4 dochází k tomu, že uvolňování účinné látky se během doby skladování zpomaluje a z tohoto důvodu šarže, vyrobené nejprve s vyšším množstvím laku než 16,5 kg, již brzy neodpovídají specifikaci. Tento fenomén, zjištěný pro tento přípravek, je popsán v dodatečné publikaci T.C. Wagner a S. Keitel, The effect of dispersion concentration and curing temperature on drug release of pellets coated with AudragitNE 30 D, Proč. lst World Meeting APGI/AVP, Budapest, 9-11 May 1995. K tomu byl poprvé zkoumán vliv tepelného dodatečného zpracování (temperování) na uvolňování účinné látky. Pro produkčním měřítko se však zásadně temperování vynechává, neboť nejsou k disposici sušárny, přesná míra tohoto problému není ještě známá a dále na základě tepelné nestability účinné látky vyvolává již zpočátku zásadní pochyby. Z tohoto důvodu muselo být pro výrobu nanášeno množství laku, které po výrobě vedlo k profilu uvolňování účinné látky mimo specifikaci. Po asi 4 týdnech doby skladování při teplotě místnosti se uvolňování zpomalilo a WSFprofil ležel v horní třetině specifikace. Během doby skladování však dochází k dalšímu zpomalování.
V publikaci F.W. Goodharta a kol. (1984) An evaluation of aqueous filmforming dispersions for controlled release v Pharmaceutical Technology, Vol. p 65-71 je popsán způsob, při kterém se temperování provádí k vědeckým účelům. Je smyslem a účelem dostat se přes tento fenomén. Efekt zvýšení stability zde není uvažován.
V publikaci Shun Por Li a kol. (1989) Preparation and In-Vitro evaluation of a controlled release drug delivery systém of Thermophyline using an aquelos acrylic resin dispersion v Drug Development and Industrial Pharmacy, Vol. 15(8), pp 1231-1242 je popsáno temperování, při kterém je potažena účinná látka Theophillin esterem kyseliny poly(meth)akrylové. Temperování se provádí při teplotě 40 °C po dobu 24 hodin. Temperováním se u této účinné látky zvýší stabilita.
Podstata vynálezu
Úkolem předloženého vynálezu je tedy vypracování způsobu výroby pláště pro sférické pelety, se kterým by se dosáhlo profilu uvolňování účinné látky, který by také po delší době skladování ležel uvnitř specifikace.
Uvedený úkol byl vyřešen vypracováním způsobu výroby zapouzdřených sférických pelet, přičemž tento způsob zahrnuje následující kroky:
-2CZ 299252 B6 t
a) ve vířivém loži nebo tekutém loži se účinnou látku obsahující surové pelety z alespoň jedné farmaceuticky účinné látky a popřípadě farmaceuticky přijatelných přísad a/nebo nosičů postříkají polymemí disperzí a aditivy, která zahrnuje ethylcelulózu a/nebo estery kyseliny poly(meth)akrylové jako polymer,
b) polymemí disperze se nanese při tloušťce polymeru v rozmezí 1 až 5 % celkové hmotnosti, přičemž celková hmotnost přípravku odpovídá zapouzdřeným peletám,
c) polymerem zapouzdřené pelety se temperují při teplotě 45 až 65 °C,
d) temperování polymerem zapouzdřených pelet trvá alespoň 24 hodin a
e) farmaceutickou účinnou látkou je derivát prostánu obecného vzorce 1 nebo II x3 Y°-R1 \ °
OH
O-R3 (I)
R4
C~ o R-i
II o
(II)
OH
X5
O-R.
ve kterých
Xi značí -CH2-CH2-, trans-CH=CH- nebo -OC-,
X2 značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu sl až 6 s uhlíkovými atomy,
X3 značí -O- nebo -CH2-,
X4 značí -CH2- nebo [CH2]3X5 značí -H nebo -C=C-R2,
R, značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
R2 značí přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R3 značí vodíkový atom, acylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo benzoylový zbytek a
R4 značí -H nebo -CH3, přičemž O-R3-skupina je v poloze a- nebo ba jejich soli s fyziologicky přijatelnými bázemi, pokud R| má význam vodíkového atomu.
-3 CZ 299252 B6
Výhodné je vířivé lože nebo fluidní lože, u kterého jsou pelety postřikovány v souproudu. Obzvláště výhodný je souproudý způsob, při kterém je polymemí disperze (a přidávaná aditiva) nastřikována z alespoň 1 nebo 2 trysek, výhodně ze 12 trysek, do vířivého lože nebo fluidního lože.
Výhodné je, když polymemí disperze obsahuje jako polymer buď ethylcelulózu, nebo estery kyseliny poly(meth)akrylové.
Výhodné je, když je tloušťka naneseného polymeru rovnoměrná na všech peletách. Tolerance tloušťky polymeru by měly být výhodně pouze ± 30 %, obzvláště ± 20 % a obzvláště výhodně ± 10%.
Výhodný je způsob podle předloženého vynálezu, při kterém se zapouzdřené pelety následně převádějí na tablety nebo retardované kapsle, což jsou například kapsle z tvrdé želatiny. Výhodná je náplň v kapslích. Možné jsou také jiné náplně nebo schránky zapouzdřených pelet. Takovéto schránky se mohou vyskytovat v IUDs, které zde retardované uvolňují steroid. Rovněž tak se mohou použít náplně jako tablety s lehce rozpustnou lisovací hmotou. Také jsou možné schránky jako implantáty.
Výhodný je způsob podle předloženého vynálezu, při kterém pelety jako účinnou látku obsahují deriváty prostánu a farmaceutický nosič a/nebo přísadu. Rovněž výhodné jsou nízce dávkované účinné látky, jako jsou například steroidy (obsah účinné látky nižší než 1 %). Nejvýhodnější je účinná látka kyselina 5-(E)-(lS,5S,6R)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-lokten-6-inyl]-bicyklo[3.3.0]-okten-3-y!iden-pentanová a jako přísada alespoň cyklodextrin.
Ve fázi optimalizace se vyvíjejí podmínky temperování. Temperování při teplotě 50 °C po dobu 48 hodin je vhodné k tomu, aby se uvolňování účinné látky z takto vyrobených přípravků reprodukovatelně stabilizovalo a zůstalo konstantní po dobu skladování.
Rozdíl způsobu podle předloženého vynálezu oproti publikaci Shun Por Li a kol. (1989) Preparation and ln-Vitro evaluation of a controlled release drug delivery systém of Thermophyline using an aquelos acrylic resin dispersion v Drug Development and Industrial Pharmacy, Vol. 15(8), pp 1231-1242 spočívá v tom, že deriváty prostánu na rozdíl od Theophilinu nejsou stabilizované, když se stabilizují při teplotě 40 °C po dobu 24 hodin. Pro to popisuje tato publikace způsob, který má za důsledek substančně specifické temperování. Technika, uvažovaná v tomto dokumentu, není přenositelná na deriváty prostánu a nevede u prostanových derivátů k požadovanému účinku.
Ethylcelulóza je popsána v Rompp Chemie Lexikon, 9. vydání, 1990 volánku J. Falbeho a M. Regotze, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (ISBN 3-13-734709-2) na str. 1254. Citát je částí zveřejnění.
Výhodné jsou jako polymery estery kyseliny poly(meth)akrylové, které jsou popsané v evropském lékopise, 3. vydání, 1997, Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart, Eschbom, na str. 1516 až 1517 pod bodem 733. Tato reference je citátem části přihlášky.
Nejvýhodnější je jako polymer Eudragit NE 30 D , který je popsaný v následujících publikacích:
- K. Lehmann a D. Dreher(1979) Coating smáli particles with acylic resins, Pharmaceutical Technology Vol. 3 (3);
- K. Lwehmann (1984) Formulation of controlled release tablets with acrylic resins, Acta Pharm. Fenn. Vol. 93, pp. 55;
- K. Lehmann (1986) Acrylic latices from redisperzable powders for peroral and transdermal drug formulations, Drug Development and Industrial Pharmacy, Vol. 12(3), pp 265;
- K. Lehmann a D. Dreher(1986) Mischbarkeit wápriger Poly(meth)acrylat-Dispersionen fůr Arzneimitteluberzeuge, Pharm. Ind. Vol. 48, pp 1182;
-4CZ 299252 B6
- K. Lehmann a H.U. Petereit (1988) Verwendung wápriger Poly(meth)acrylat-Dispersionen fur die Herstellung von Matrixtableten (1988) Acta Pharma. Tech. Vol. 34(4), pp 189 a
- K. Lehmann a kol. (1989) Praktikum des Lackdragierens.
Pelety obsahují jako surové pelety farmaceutickou účinnou látku a dále také farmaceuticky přijatelné nosiče a přísady. Takovéto nosiče a přísady jsou popsané v Remingtons Pharmaceutical Science, 15,h ed. Mack Publishing Company, Easton Pensylvania (1980).
Nejvýhodnější je jako nosič cyklodextrin. Cyklodextrin se tvoří po odbourání škrobu pomocí Bacillus macerans nebo Bacillus circulans za působení cyklodextringlykosyltransferázy. Cyklodextriny sestávají z 6, 7 nebo 8 a-l,4-spojených glukosových jednotek (α-, β- nebo gamacyklodextriny). Cyklohexa- (hepta-, okta-)amylózy jsou v krystalové mřížce cyklodextrinů na sebe tak navrstveny, že tvoří průchozí intermolekulámí kanály, do kterých mohou zahrnout hydrofobní molekuly v proměnných množstvích (literatura: Adv. Carbohydr. Chem. Vol. 12, p 189 (1987), Angew. Chem. Vol. 92, p 343 (1980), Bender a Komiyama, Cyclodextrin Chemistry, Berlin: Springer 1978, Naturwissenschaften Vol. 154, p 625 (1967)).
Publikace EP 0 011 591, EP 0 055 208, EP 0 099 538, EP 0 119 949, EP 0 084 856 a EP 0 686 036 popisují deriváty prostánu, jejich výrobu a jejich použití. Publikace jsou se zřetelem na látky, jejich výrobu a použití částí zveřejnění.
Pro tvorbu solí s volnými kyselinami jsou vhodné anorganické a organické báze, které jsou pro odborníky známé pro tvorbu fyziologicky přijatelných solí. Jako příklady je možno uvést hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je hydroxid vápenatý, amoniak, aminy, jako je ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylglukamin, morfolin, tris-(hydroxymethyl)-methylamin a podobně, βcyklodextrinklathráty se vyrobí podle EP 0 259 468.
Výhodné je podle předloženého vynálezu použití derivátů prostánu výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
X] značí trans-CH=CHX2 značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy,
X3 značí —CH2“,
X4 značí —CH2 —,
X5 značí -C=C-R2,
R, značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
R2 značí přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
R3 značí vodíkový atom nebo acylovou skupinu se 2 uhlíkovými atomy a
R4 značí vodíkový atom, přičemž O-R3-skupina je v poloze a- nebo h-, a jejich solí s fyziologicky přijatelnými bázemi, pokud Ri má význam vodíkového atomu.
-5CZ 299252 B6
Nejvýhodnější je použití derivátu prostánu s názvem „Iloprost“, který má systematické označení kyselina 5-(E)-{ 1 S,5S,6R)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-l-okten-6inyl]-bicyklo[3.3.0]okten-3-yliden pentanová.
Dále jsou zahrnuty jako účinné látky také látky označené jako Cicaprost, Eptaloprost, Ciprosten a/nebo Beraprost a jejich soli.
Farmaceutické účinné látky se mohou vyskytovat jako nízko dávkované účinné látky, přičemž se jedná o obsahy účinné látky 1 % celkové hmotnosti a méně, vztaženo na celkovou hmotnost účinné látky, nosiče a přísad. Výhodné je procentické množství 0,3 a méně, obzvláště 0,1 a méně.
Výhodná je tloušťka polymeru 1,4 až 4 % celkové hmotnosti, obzvláště tloušťka 1,75 až 3 % a obzvláště výhodně tloušťka 2,1 % ± 10 % (2,0 až 2,2 %).
Výhodná je při temperování pro rozsah temperování spodní hranice teploty 45 °C, obzvláště 47 °C, obzvláště výhodně 48 °C a zcela obzvláště výhodně 50 °C.
Výhodná je při temperování pro rozsah temperování horní hranice teploty 65 °C, obzvláště 60 °C, obzvláště výhodně 57 °C a zcela obzvláště výhodně 53 °C.
Doba prodlení při temperování činí alespoň 24 hodin. Srovnatelně dobré výsledky se dosáhnou delším temperováním. Horší data pro profil uvolňování účinné látky se dají dosáhnout zkrácením doby temperování. Obvykle může vysoká teplota ovlivnit stabilitu produktu. Proto jsou žádoucí pokud možno krátké doby a šetrné podmínky při temperování. Nejvýhodnější je doba prodlení 48h±5h.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Starý způsob, Top-Spraying, produkční měřítko, žádné temperování
a) Účinnou látku obsahující surové pelety se vyrobí extruzním/sferonisačním postupem. K. tomu se v mixeru s vodou granuluje účinnou látku obsahující předsměs pomocná látka/účinná látka (90 % laktóza, 90 % < 0,1 mm, 10 % Avicel PH 101 a Iloprost-fí-cyklodextrin klathrát). Ve druhém kroku se vlhká práškovitá směs zformuje přes děrované síto extruderu na tyčinkovitý granulát, který se ve sféronizační komoře převede na sférické pelety. Potom se surové pelety suší v sušárně s vířivou vrstvou.
b) 75 kg účinnou látku obsahujících surových pelet (obsah účinné látky Iloprostu 0,08 % hmotn.) se způsobem Top-Spraying v přístroji Aeromatic MP 4 - Coater postříká 16,5 kg potahovací suspenze následujícího složení:
7,063 kg Eudragit* NE 30 D
0,090 kg stearát hořečnatý
0,066 kg oxid titaničitý
0.040 kg Polyethylenglykol 6000
0,046 kg Polysorbát 80
9,195 kg voda
16,500 kg potahovací suspenze
-6CZ 299252 B6
Pro postřikovači proces se nastaví následující parametry:
Teplota přiváděného vzduchu postřikovači výkon postřikovači tryska tlak postřikovacího vzduchu °C
235 g/min jedna dvoulátková tryska průměr 1,8 mm 0,4 MPa.
Takto získané retardované pelety mají následující složení:
0,050 mg 0,330 mg 56,260 mg 6,250 mg 1,777 mg 0,075 mg 0,055 mg 0,034 mg 0,039 mg 0,134 mg 65,00 mg lloprost β-cyklodextrin laktóza, 90 % < 0,1 mm Avicel PH 101 EudragitR NE stearát hořečnatý oxid titaničitý Polyethylenglykol 6000 Polysorbat 80 oxid křemičitý retardované pelety.
Zkouška uvolňování in vitro odpovídající dávky v Dissolutiontest Apparat 1, basket, USP v roztoku fosfátového pufru pH 7,4 vede k následujícím hodnotám:
| Okamžik zkoušky | uvolňování | uvolňování | uvolňování | |||
| po 1 | h | po 2 | h | po 3 | h | |
| start | 64,3 | % | 86,8 | * | 95,8 | % |
| po 4 týdnech | ||||||
| skladování | 48,7 | % | 75,7 | % | 86,5 | % |
| po 3 měsících | ||||||
| skladování | 42,4 | % | 70,9 | % | 85,9 | % |
| po 24 měsících | ||||||
| skladování | 32,4 | % | 58,3 | % | 75,9 | % |
Skladování se provádí při teplotě místnosti. Úbytek schopnosti uvolňování po dobu skladování dokládá, že se nejedná o stabilní produkt.
Příklad 2
Starý způsob, Top-Spraying, laboratorní měřítko, netemperováno a temperováno při 50 °C /4 h
a) Účinnou látku obsahující pelety se vyrobí stejně, jako je popsáno v příkladě la).
-7CZ 299252 B6
b) 750 g účinnou látku obsahujících surových pelet (obsah účinné látky lloprostu 0,08 % hmotn.) se způsobem Top-Spraying v přístroji Aeromatic Streal -Coater postříká 240 g potahovací suspenze následujícího složení:
178,5 g 2,3 g l,7g
1,0 g
1.2 g
234.2 g 416,9 g
EudragitR NE 30 D stearát hořečnatý oxid titaničitý Polyethylenglykol 6000 Polysorbat 80 voda potahovací suspenze.
Pro postřikovači proces se nastaví následující parametry:
Teplota přiváděného vzduchu postřikovači výkon postřikovači tryska tlak postřikovacího vzduchu až 32 °C g/min jedna dvoulátková tryska, průměr 1,0 mm 0,1 MPa.
Po potahovacím procesu se část retardovaných pelet temperuje při teplotě 50 °C v teplovzdušné sušárně po dobu 4 hodin.
Takto získané retardované pelety mají následující složení:
0,050 mg 0,330 mg 54,632 mg 6,113 mg 2,549 mg 0,110 mg 0,979 mg 0,048 mg 0,057 mg 0,132 mg 65,00 mg
Iloprost β-cyklodextrin laktóza, 90 % < 0,1 mm Avicel PH 101 EudragitR NE stearát hořečnatý oxid titaničitý Polyethylenglykol 6000 Polysorbat 80 oxid křemičitý retardované pelety,
Zkouška uvolňování in vitro odpovídající dávky v Dissolutiontest Apparat 1, basket, USP v roztoku fosfátového pufru pH 7,4 vede k následujícím hodnotám:
| Okamžik zkoušky | uvolňování | uvolňováni | uvolňování po 3 h | ||
| po 1 | h | po 2 | h | ||
| start | 79,8 | % | 97,3 | % | 101,1 % |
| (netemperované) | |||||
| po 4 týdnech | |||||
| skladováni | 58,7 | % | 85,9 | % | 96,7 % |
(netemperované)
-8CZ 299252 B6 start 58,7 % 85,9 (temperované °C /4 h)
96,7 % po 4 týdnech skladování 49,8 (temperované °C /4 h)
79,2 % 94,3 %
Skladování se provádí při teplotě místnosti, Úbytek schopnosti uvolňování po dobu skladování jak u netemperovaného produktu, tak u produktu temperovaného při teplotě 50 °C po dobu 4 hodin dokládá, že se nejedná o stabilní produkt.
Příklad 3
Modifikovaný nový způsob, Bottom-Spraying, produkční měřítko, temperování při 50 °C /4 h
a) Účinnou látku obsahující pelety se vyrobí stejně, jako Je popsáno v příkladě la).
b) 45 kg účinnou látku obsahujících surových pelet (obsah účinné látky Iloprostu 0,08 % hmotn.) se způsobem Bottom-Spraying v přístroji Huttlin HKC 50 Coater postříká 7,7 kg potahovací suspenze následujícího složení:
3,297 kg EudragitR NE 30 D
0,042 kg stearát hořečnatý
0,031 kg oxid titaničitý
0,019 kg Polyethylenglykol 6000
0,021 kg Polysorbát 80
4,290 kg voda
7,700 kg potahovací suspenze.
Pro postřikovači proces se nastaví následující parametry:
Teplota přiváděného vzduchu postřikovači výkon postřikovači tryska tlak postřikovacího vzduchu °C
200 g/min třílátkových trysek, průměr 0,8 mm 0,15 MPa.
Po potahovacím procesu se část retardovaných pelet temperuje při teplotě 50 °C v teplovzdušné sušárně po dobu 4 hodin.
Takto získané retardované pelety mají následující složení:
0,050 mg 0,330 mg 56,606 mg 6,332 mg 1,392 mg 0,059 mg
Iloprost β-cyklodextrin laktóza, 90 % < 0,1 mm Avicel PH 101 EudragitR NE stearát hořečnatý
-9CZ 299252 B6
0,044 mg oxid titaničitý
0,027 mg Polyethylenglykol 6000
0,030 mg Polysorbat 80
0,130 mg oxid křemičitý
65,00 mg retardované pelety.
Zkouška uvolňování in vitro odpovídající dávky v Dissolutiontest Apparat 1, basket, USP v roztoku fosfátového pufru pH 7,4 vede k následujícím hodnotám:
| Okamž i k | uvolňování | uvolňování |
| zkoušky | po 1 h | po 2 h |
| Start (tempero- | ||
| váné 50 °C /4 h) | 51,2 % | 78,1 % |
po 4 týdnech skladování (temperované 46,3 % 75,4 % °C /4 h)
Skladování se provádí při teplotě místnosti. Stejně jako v příkladě 3 vykazuje produkt, temperovaný při teplotě 50 °C po dobu 4 hodin pokles uvolňování po době skladování 4 týdny. Produkt tedy rovněž není stabilní.
Příklad 4
Nový způsob / finální proces, Bottom-Spraying, produkční měřítko, netemperované a temperování při 50 °C /48 h
a) Účinnou látku obsahující pelety se vyrobí stejně, jako je popsáno v příkladě la)
b) 45 kg účinnou látku obsahujících surových pelet (obsah účinné látky Iloprostu 0,08 % hmotn.) se způsobem Bottom-Spraying v přístroji Huttlin HKC 50 Coater postříká 7,6 kg potahovací suspenze následujícího složení:
3,253 kg EudragitR NE 30 D
0,041 kg stearát hořečnatý
0,030 kg oxid titaničitý
0,018 kg Polyethylenglykol 6000
0,021 kg Polysorbat 80
4,237 kg voda
7,600 kg potahovací suspenze.
Pro postřikovači proces se nastaví následující parametry:
Teplota přiváděného vzduchu 32 °C postřikovači výkon 200 g/min
- 10CZ 299252 B6
| postřikovači tryska tlak postřikovacího vzduchu | 12 třílátkových trysek, průměr 0,8 mm 0,15 MPa. |
| Po potahovacím procesu se | část retardovaných pelet temperuje při teplotě 50 °C v teplovzdušné |
| sušárně po dobu 48 hodin. | |
| Takto získané retardované pelety mají následující složení: | |
| 0,050 mg | Iloprost |
| 0,330 mg | β-cyklodextrin |
| 56,628 mg | laktóza, 90 % < 0,1 mm |
| 6,334 mg | Avicel PH 101 |
| 1,374 mg | EudragitRNE |
| 0,058 mg | stearát hořečnatý |
| 0,042 mg | oxid titaničitý |
| 0,025 mg | Polyethylenglykol 6000 |
| 0,030 mg | Polysorbat 80 |
| 0,129 mg | oxid křemičitý |
| 65,00 mg | retardované pelety, |
| Zkouška uvolňování in vitro odpovídající dávky v Dissolutiontest Apparat 1, basket, USP v roz- | |
| toku fosfátového pufru pH 7,4 vede k následujícím hodnotám: | |
| Okamžik | uvolňování uvolňování uvolňování |
| zkoušky | po 1 h po 2 h po 3 h |
| start | 49,8 % 74,6 % 86,5 % |
| (temperované | |
| 50 °C /48 h) | |
| po 4 týdnech | |
| skladování | 49,3 % 75,1 % 87,2 % |
| (temperované | |
| 50 °C /48 h) | |
| po 9 měsících | |
| skladování | 49,4 % 71,4 % 84,2 % |
| (temperované | |
| 50 °C /48 h) | |
| Skladování se provádí při teplotě místnosti. Produkt temperovaný při teplotě 50 °C po dobu |
hodin je ještě po době skladování 9 měsíců stabilní.
Claims (10)
1. Způsob výroby zapouzdřených sférických pelet, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
a) ve vířivém loži nebo tekutém loži se účinnou látku obsahující surové pelety z alespoň jedné farmaceuticky účinné látky a popřípadě farmaceuticky přijatelných přísad a/nebo nosičů postříkají polymemí disperzí a aditivy, která zahrnuje ethylcelulózu a/nebo estery kyseliny poly(meth)akrylove jako polymer,
b) polymemí disperze se nanese při tloušťce polymeru v rozmezí 1 až 5 % celkové hmotnosti, přičemž celková hmotnost přípravku odpovídá zapouzdřeným peletám,
c) polymerem zapouzdřené pelety se temperují při teplotě 45 až 65 °C,
d) temperování polymerem zapouzdřených pelet trvá alespoň 24 hodin a
e) farmaceutickou účinnou látkou je derivát prostánu obecného vzorce I nebo II *3
II
C- ο- Ri
II (II)
OH
0-r3 ve kterých
X, značí -CH2-CH2-, trans-CH=CH- nebo -OC-,
X2 značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
X3 značí -O- nebo -CH2-,
X4 značí -CH2- nebo -[CH2]3X5 značí -H nebo -C=C-R2,
Ri značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
R2 značí přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R3 značí vodíkový atom, acylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo benzoylový zbytek a
- 12CZ 299252 B6
R4 značí -H nebo -CH3, přičemž O-R3-skupina je v poloze a- nebo b-, a jejich solí s fyziologicky přijatelnými bázemi, pokud R, má význam vodíkového atomu.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se pelety postřikují v souproudém postupu.
3. Způsob podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se t í m , že se z alespoň jednoho nebo dvou míst nastřikuje polymemí disperze a popřípadě přidaná aditiva do vířivého lože nebo fluidního lože.
4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3,vyznačující se tím, že se zapouzdřené pelety následně převedou na retardované kapsle nebo tablety.
5. Způsob podle některého z předcházejících nároků, v y z n a č uj í c í se t í m , že přísadou je cyklodextrin.
6. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vy z n a č uj í c í se tím, že účinná látka je 5-(E)-(1 S,5S,6R)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-l-okten-6inyl]-bicyklo[3.3.0]okten-3-ylidenpentanová kyselina a přísada je alespoň cyklodextrin.
7. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vy z n ač uj í c í se tím, že farmaceutická účinná látka je obsažena v množství méně než 1 % hmotnostní, vztaženo na celkovou hmotnost účinné látky, nosiče a přídavných látek.
8. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačuj ící se t í m , že polymer má tloušťku 1,5 až 4 % celkové hmotnosti, přičemž celková hmotnost přípravku odpovídá zapouzdřeným peletám.
9. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vy z n a č uj í c í se tím, že se temperování provádí při teplotě v rozmezí 45 až 62 °C.
10. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vy z n a č uj í c í se tím, že se temperování provádí po dobu 48 h ± 5 h.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19808634A DE19808634A1 (de) | 1998-02-24 | 1998-02-24 | Mantel für eine pharmazeutische Zusammensetzung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003088A3 CZ20003088A3 (cs) | 2000-11-15 |
| CZ299252B6 true CZ299252B6 (cs) | 2008-05-28 |
Family
ID=7859315
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003088A CZ299252B6 (cs) | 1998-02-24 | 1999-02-24 | Zpusob výroby zapouzdrených sférických pelet |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6723372B1 (cs) |
| EP (1) | EP1058542B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002504506A (cs) |
| KR (1) | KR100623542B1 (cs) |
| AT (1) | ATE303133T1 (cs) |
| AU (1) | AU753261B2 (cs) |
| CA (1) | CA2321969C (cs) |
| CZ (1) | CZ299252B6 (cs) |
| DE (2) | DE19808634A1 (cs) |
| DK (1) | DK1058542T3 (cs) |
| ES (1) | ES2247786T3 (cs) |
| HU (1) | HU226066B1 (cs) |
| IL (1) | IL137965A (cs) |
| NO (1) | NO20004225L (cs) |
| PL (1) | PL193071B1 (cs) |
| RU (1) | RU2209060C2 (cs) |
| SK (1) | SK284062B6 (cs) |
| WO (1) | WO1999043303A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19828881A1 (de) * | 1998-06-22 | 1999-12-23 | Schering Ag | Oxidationsinhibitor bei Prostan-Derivaten |
| US8323692B2 (en) | 2002-02-21 | 2012-12-04 | Valeant International Bermuda | Controlled release dosage forms |
| EP1479383B1 (en) * | 2003-05-20 | 2006-10-04 | Ethypharm | Oral sustained release pharmaceutical composition |
| US8318230B2 (en) * | 2005-05-02 | 2012-11-27 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Use of debranched starch in extrusion-spheronization pharmaceutical pellets |
| EP1956013B1 (en) | 2005-11-30 | 2016-04-13 | Fujifilm RI Pharma Co., Ltd. | Diagnostic and remedy for disease caused by amyloid aggregation and/or deposition |
| RU2702690C2 (ru) * | 2015-08-13 | 2019-10-09 | БИОЛИНГУС АйПи ЛЛСи | Способ получения продуктов, содержащих стабилизированные активные вещества, и композиций, содержащих таковые |
| CN106822013B (zh) * | 2015-11-30 | 2020-05-12 | 北京泰德制药股份有限公司 | 前列环素类似物缓释制剂 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3622487A1 (de) * | 1986-07-02 | 1988-01-14 | Schering Ag | Arzneimittel mit verzoegerter wirkstoffabgabe |
| CZ283403B6 (cs) * | 1992-09-03 | 1998-04-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Perly, způsob jejich výroby a farmaceutické dávkovací formy na jejich bázi |
| CZ286132B6 (cs) * | 1993-11-12 | 2000-01-12 | Leiras Oy | Způsob přípravy klodronátového přípravku |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA935093A (en) | 1969-07-28 | 1973-10-09 | Eurand S.R.L. | Method of preparing granules with controlled release of the active substance contained therein |
| DE3608088C2 (de) * | 1986-03-07 | 1995-11-16 | Schering Ag | Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten |
| US5286494A (en) * | 1986-07-02 | 1994-02-15 | Schering Aktiengesellschaft | Medicinal agents with sustained action |
| IT1227899B (it) * | 1988-12-23 | 1991-05-14 | Poli Ind Chimica Spa | Rivestimento totale o parziale di principi attivi farmaceutici e relative composizioni |
| US5286493A (en) * | 1992-01-27 | 1994-02-15 | Euroceltique, S.A. | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating |
| JP3277342B2 (ja) * | 1992-09-02 | 2002-04-22 | 武田薬品工業株式会社 | 徐放性マイクロカプセルの製造法 |
| DE4236025A1 (de) * | 1992-10-24 | 1994-04-28 | Merck Patent Gmbh | Orale Arzneiformen |
| US5376384A (en) * | 1992-12-23 | 1994-12-27 | Kinaform Technology, Inc. | Delayed, sustained-release pharmaceutical preparation |
| US5958458A (en) * | 1994-06-15 | 1999-09-28 | Dumex-Alpharma A/S | Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores |
| RU2117475C1 (ru) * | 1995-11-02 | 1998-08-20 | Химико-фармацевтическое акционерное общество открытого типа "Октябрь" | Водная акриловая дисперсия для производства энтеральных лекарственных форм |
| JPH10139659A (ja) | 1996-09-10 | 1998-05-26 | Freunt Ind Co Ltd | 球形粒子群、その製造方法及びそれを用いた球形粒子製剤 |
-
1998
- 1998-02-24 DE DE19808634A patent/DE19808634A1/de not_active Ceased
-
1999
- 1999-02-24 ES ES99908932T patent/ES2247786T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-24 EP EP99908932A patent/EP1058542B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-24 IL IL13796599A patent/IL137965A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 JP JP2000533102A patent/JP2002504506A/ja active Pending
- 1999-02-24 CA CA002321969A patent/CA2321969C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-24 DE DE59912501T patent/DE59912501D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-24 RU RU2000124537/14A patent/RU2209060C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 DK DK99908932T patent/DK1058542T3/da active
- 1999-02-24 WO PCT/EP1999/001100 patent/WO1999043303A1/de active IP Right Grant
- 1999-02-24 AU AU28352/99A patent/AU753261B2/en not_active Ceased
- 1999-02-24 KR KR1020007009291A patent/KR100623542B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-24 AT AT99908932T patent/ATE303133T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 HU HU0100752A patent/HU226066B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 CZ CZ20003088A patent/CZ299252B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 SK SK1242-2000A patent/SK284062B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 PL PL342315A patent/PL193071B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 US US09/622,811 patent/US6723372B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-08-23 NO NO20004225A patent/NO20004225L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3622487A1 (de) * | 1986-07-02 | 1988-01-14 | Schering Ag | Arzneimittel mit verzoegerter wirkstoffabgabe |
| CZ283403B6 (cs) * | 1992-09-03 | 1998-04-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Perly, způsob jejich výroby a farmaceutické dávkovací formy na jejich bázi |
| CZ286132B6 (cs) * | 1993-11-12 | 2000-01-12 | Leiras Oy | Způsob přípravy klodronátového přípravku |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL137965A0 (en) | 2001-10-31 |
| HUP0100752A2 (hu) | 2001-08-28 |
| PL342315A1 (en) | 2001-06-04 |
| DE19808634A1 (de) | 1999-08-26 |
| SK12422000A3 (sk) | 2001-04-09 |
| KR20010041210A (ko) | 2001-05-15 |
| NO20004225L (no) | 2000-09-28 |
| JP2002504506A (ja) | 2002-02-12 |
| DK1058542T3 (da) | 2006-01-02 |
| HU226066B1 (en) | 2008-04-28 |
| DE59912501D1 (de) | 2005-10-06 |
| KR100623542B1 (ko) | 2006-09-13 |
| RU2209060C2 (ru) | 2003-07-27 |
| SK284062B6 (sk) | 2004-09-08 |
| ES2247786T3 (es) | 2006-03-01 |
| CZ20003088A3 (cs) | 2000-11-15 |
| CA2321969A1 (en) | 1999-09-02 |
| AU753261B2 (en) | 2002-10-10 |
| ATE303133T1 (de) | 2005-09-15 |
| NO20004225D0 (no) | 2000-08-23 |
| EP1058542A1 (de) | 2000-12-13 |
| US6723372B1 (en) | 2004-04-20 |
| EP1058542B1 (de) | 2005-08-31 |
| IL137965A (en) | 2005-11-20 |
| WO1999043303A1 (de) | 1999-09-02 |
| AU2835299A (en) | 1999-09-15 |
| PL193071B1 (pl) | 2007-01-31 |
| CA2321969C (en) | 2007-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6699506B1 (en) | Pharmaceutical composition with extended release of Milnacipran | |
| KR101141508B1 (ko) | 판토프라졸 복합 미립자 제형 | |
| Nastruzzi et al. | Influence of formulation and process parameters on pellet production by powder layering technique | |
| ME01361B (me) | Farmaceutska kompozicija koja sadrži fenofibrat i postupak za njeno dobijanje | |
| NL9100467A (nl) | Korrelvormig farmaceutisch preparaat. | |
| PL192293B1 (pl) | Peletka dojelitowa, preparat dojelitowy, kapsułka żelatynowa i sposób wytwarzania peletek dojelitowych | |
| AU8217398A (en) | Oral pharmaceutical preparation comprising an antiulcer activity compound, and process for its production | |
| KR19990064267A (ko) | 서방성 입자 | |
| CZ283403B6 (cs) | Perly, způsob jejich výroby a farmaceutické dávkovací formy na jejich bázi | |
| CA2622822A1 (en) | Controlled release pharmaceutical composition of venlafaxine hydrochloride, and process for preparation thereof | |
| BG109539A (bg) | Пелети съдържащи венлафаксин хидрохлорид | |
| DE60028730T2 (de) | Multipartikuläre bisoprolol formulierung | |
| CZ299252B6 (cs) | Zpusob výroby zapouzdrených sférických pelet | |
| Nesbitt | Effect of formulation components on drug release from multiparticulates | |
| ZA200505180B (en) | Process for manufacturing sustained release microbeads containing venlafaxine HCI | |
| MXPA03003530A (es) | Procedimiento para la preparacion de composiciones de liberacion programada conteniendo venlafaxina y el producto resultante. | |
| CN116981447A (zh) | 奈莫司他的修饰释放组合物及其使用方法 | |
| CN107519147B (zh) | 去甲文拉法辛缓释小丸及其制备方法 | |
| EP1778193A2 (en) | Sustained release pharmaceutical particulate composition comprising venlafaxine | |
| MXPA99002022A (en) | Galenic formula with extended release of milnacipran |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110224 |