CZ20003088A3

CZ20003088A3 - Způsob výroby zapouzdřených sférických zrn granulátu

Info

Publication number: CZ20003088A3
Application number: CZ20003088A
Authority: CZ
Inventors: Torsten Wagner
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1998-02-24
Filing date: 1999-02-24
Publication date: 2000-11-15
Also published as: EP1058542A1; CA2321969C; CA2321969A1; KR20010041210A; RU2209060C2; DE59912501D1; DK1058542T3; NO20004225D0; ES2247786T3; CZ299252B6; WO1999043303A1; EP1058542B1; DE19808634A1; HU226066B1; PL193071B1; US6723372B1; AU753261B2; SK12422000A3; JP2002504506A; ATE303133T1

Description

Způsob výroby zapouzdřených sférických zrn granulátu

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby zapouzdřených sférických zrn granulátu, obzvláště pro přípravky s deriváty prostánu.

Dosavadní stav techniky

Deriváty prostánu a jejich výroba jsou podrobně popsány v EP 0 011 591 (přihlášeno 18.10.1979). U derivátů prostánu se jedná o sloučeniny, které jsou odvozené od prostacyklinu (pG^)· Obsahují methylenovou skupinu v poloze 9-ether-kyslíkového atomu v prostacyklinu. Deriváty prostánu se používají k ošetření různých onemocnění, přičemž jasně přednostní je kardiovaskulární a agregaci trombocytů inhibující účinek. Použití derivátů prostánu jako léčiv je vyčerpávajícím způsobem popsán v EPO 0 011 591 . V publikaci EP 0 055 208 , EP 0 099 538 a EP 0 119 949 jsou uvedeny deriváty karbacyklinu, které mají podobné indikace jako výše uvažované deriváty prostánu. Další deriváty prostánu jsou popsány v publikaci EP 0 084 856, které jsou navržené pro použití při inhibici agregace trombocytů, snížení systemického krevního tlaku nebo ošetření žaludečních vředů. Nejdůležitější derivát prostánu je Iloprost.

U Iloprostu oral (farmaceutická účinná látka : kyselina 5-(E)-(IS,5S,6R)-7-hydroxy-6-[(E)- (3S,4RS)-3-hydroxy·♦·♦ · ·

-4-methyl-l-octen-6-inyl]-bicyklo[3.3.0]okten-3-yliden-pentanová) se jedná o retardované kapsle. Retardované kapsle se počítají k multipartikulárním lékovým formám (multiple units). Sestávají z kapsle z tvrdé želatiny, která je naplněna mnoha malými retardovanými tělesy (u Iloprostu oral potažené pelety [= sférická zrna granulátu]). Po perorální aplikaci se kapsle z tvrdé želatiny rychle rozpustí v žaludku a uvolní se jednotlivá retardovaná tělesa. Odtud se dostávají nezávisle na stavu naplnění žaludku dále do střev. Soušasně se kontinuálně předává obsažená účinná látka.

Difusní pelety představují nejdůležitější skupinu potažených multipartikulárních lékových forem.

Jako potahové materiály pro perorální retardované lékové formy dosáhly výrazného významu polymery. U používaných typů polymerů se jedná v první řadě o ethylcelulosu nebo estery kyseliny póly(meth)akrylové. Polymery se mohou použít buď jako organické roztoky nebo dispergované ve vodné fázi. Vzhledem k tomu, že jsou při manipulaci přijatelnější pro životní prostředí, bezpečnější a cenově výhodnější, používají se v průmyslu stále více polymerní disperse. Nejη n známější obchodní označení jsou Aquacoat ECD 30 , Surelease nebo Eudragit^ NE 30 D, RL 30 D a RS 30 D. V lakových suspensích, používaných pro potahovací proces, jsou obsažená přídavná aditiva, která jsou potřebná pro výrobu a použití a ovlivňují vlastnosti filmotvorné látky.

Provozně technicky se provádí potahovací proces pelet polymerními membránami v přístrojích s vířivou vrstvou. Proudem vzduchu se pelety uspořádají ve vířivém nebo fluidním loži, na které se podle typu přístroje v protiproudu nebo souproudu (Top- nebo Bottom-Spraying) z rozstřikovacího zařízení (jedna nebo více rozstřikovacích trysek) •9 9999

9 •··· 99 nastřikuje polymerní disperse s přidanými aditivy. Pohybem ve vířivé vrstvě se rozptýlí disperse s jemnými částicemi na povrch pelet. Současně se odpařuje voda jako dispersní činidlo sušícím proudem vzduchu a latexové částice se přibližují ke stále hustšímu obalu kuliček. Nakonec nastává přibývající prostup částic. Tento postup se označuje jako koalescence. V konečném stadiu tohoto procesu vzniká prakticky homogenní, ve vodě nerozpustný film. Film, obalující nyní pelety, působí jako difusní bariera pro léčivou látku, nacházející se v jádru a vede k retrahovanému uvolňování účinné látky.

Výroba Iloprotu oral se provádí ve dvou podstatných krocích. V prvním kroku se vyrobí účinnou látku obsahující surové pelety pomocí extrusního/sféronisačního procesu. Surové pelety sestávají z 90 % z laktosy a 10 % Avicelu PH 101 jako pomocných látek a obsahují jako účinnou látku Iloprost-p-cyklodextrin klathrát. Obsah činí 0,05, popřípadě 0,1 mg Iloprostu pro 65, popřípadě 130 mg peletu [Obsah účinné látky asi 0,08 % (w/w)]. Ve druhém kroku se surové pelety potom potáhnou potahovací suspensí na basi Eudragitu NE 30 D a aditivy v přístroji s vířivou vrstvou.

Na počátku vývoje se surové pelety v přístroji s vířivou vrstvou (VSG), typu GPCG-3 (firma Glatt), popřípadě typu Strea (firmy Aeromatic) v laboratorním měřítku (oba postup Top-Spraying), postříkají v principu kvantitativně stejnou potahovací suspensí, která se ještě dnes používá. Jako cílová velikost pro nanesení laku slouží profil uvolňování účinné látky (stanovení množství uvolněné účinné látky po například 1, 2 a 3 hodinách), který se zkouší v disolučním testu podle USP, aparát I (basket). Vyrobené pelety se použijí pro první kinetické a klinické • · · · · · • · studie. Úvodním problémem byla skutečnost, že u tohoto přípravku se uvolňování účinné látky během skladování poněkud prodlužuje. První větší šarše (produkční měřítko) se potahovaly v přístroji VSG Aeromatic MP4 (firmy Aeromatic). Stejně tak jako v menších laboratorních přístrojích se provádí nanášení postřikováním protiproudným postupem (TopSpraying). Při tom se z rozstřikovací trysky shora v protisměru k přiváděnému proudu vzduchu nastřikuje na pelety, nacházející se ve vířivé vrstvě. V přístroji Aeromatic MP4 se v konečném efektu postříká 75 kg surových pelet, obsahujících účinnou látku, 16,5 kg lakové suspense.

Při přenesení způsobu z laboratorního měřítka na Aeromatic MP4 dochází k tomu, že uvolňování účinné látky se během doby skladování zpomaluje a z tohoto důvodu šarše, vyrobené nejprve s vyšším množstvím laku než 16,5 kg, již brzy neodpovídají specifikaci. Tento fenomén, zjištěný pro tento přípravek, je popsán v dodatečné publikaci T.C. Vágner a S. Keitel, The effect of dispersion concentration and curing temperature on drug release of pellets coated with Audragit NE 30 D, Proč. lst Vorld Meeting APGI/AVP,

Budapest, 9-11 May 1995. K tomu byl poprvé zkoumán vliv tepelného dodatečného zpracování (temperování) na uvolňování účinné látky. Pro produkčním měřítko se však zásadně temperování vynechává, neboť nejsou k disposici sušárny, přesná míra tohoto problému není ještě známá a dále na základě tepelné nestability účinné látky vyvolává již zpočátku zásadní pochyby.. Z tohoto důvodu muselo být pro výrobu nanášeno množství laku, které po výrobě vedlo k profilu uvolňování účinné látky mimo specifikaci. Po asi 4 týdnech doby skladování při teplotě místnosti se uvolňování zpomalilo a VSF-profil ležel v horní třetině specifikace. Během doby skladování však dochází k dalšímu zpoma• · · · · · • · ·· ·· · · • · · · · · · · · · · • · · · · · · · · ·

1ování .

V publikaci F.V. Goodharta a kol. (1984) An evaluation of aqueous filmforming dispersions for controlled release v Pharmaceutical Technology, Vol. p 65-71 je popsán způsob, při kterém se temperování provádí k vědeckým účelům. Je smyslem a účelem dostat se přes tento fenomén. Efekt zvýšení stability zde není uvažován.

V publikaci Shun Por Li a kol. (1989) Preparation and In-Vitro evaluation of a controlled release drug delivery systém of Thermophyline using an aquelos acrylic resin dispersion v Drug Development and Industrial Pharmacy, Vol. 15(8), pp 1231-1242 je popsáno temperování, při kterém je potažena účinná látka Theophillin esterem kyseliny poly(meth)akrylové. Temperování se provádí při teplotě 40 °C po dobu 24 hodin. Temperováním se u této účinné látky zvýší stabilita.

Podstata vynálezu

Úkolem předloženého vynálezu je tedy vypracování způsobu výroby pláště pro sférická zrna granulátu, se kterým by se dosáhlo profilu uvolňování účinné látky, který by také po delší době skladování ležel uvnitř specifikace.

Uvedený úkol byl vyřešen vypracováním způsobu výroby zapouzdřených sférických zrn granulátu (pelet), přičemž tento způsob zahrnuje následující kroky :

a) ve vířivém loži nebo tekutém loži se účinnou látku obsahující surové pelety z alespoň jedné farmaceuticky • · »·· · · · účinné látky a popřípadě farmaceuticky přijatelných přísad a/nebo nosičů postříkají polymerní dispersí a aditivy, která zahrnuje estery kyseliny poly(meth)akrylové jako polymer,

b) polymerní disperse se nanese při tloušťce polymeru v rozmezí 1 až 5 % (w/w) celkové hmotnosti, přičemž celková hmotnost přípravku odpovídá zapouzdřeným peletám,

c) polymerem zapouzdřené pelety se temperují při teplotě 45 °C až 65 °C ,

d) temperování polymerem zapouzdřených pelet trvá alespoň 24 hodin a

e) farmaceutickou účinnou látkou je derivát prostánu.

Výhodné je vířivé lože nebo fluidní lože, u kterého jsou pelety postřikovány v souproudu. Obzvláště výhodný je souproudý způsob, při kterém je polymerní disperse (a přidávaná aditiva) nastřikována z alespoň 1 nebo 2 trysek, vý hodně ze 12 trysek, do vířivého lože nebo fluídního lože.

Výhodné je, když polymerní disperse obsahuje jako polymer buď ethylcelulosu nebo estery kyseliny poly(meth)akrylové.

Výhodné je, když je tloušťka naneseného polymeru rovnoměrná na všech peletách. Tolerance tloušťky polymeru by měly být výhodně pouze ± 30 %, obzvláště ± 20 % a obzvláště výhodně ± 10 % .

» · · · «· ·· ·· ·· • · · 9 · « · * · • ···· · · · ·

Výhodný je způsob podle předloženého vynálezu, při kterém se zapouzdřené pelety následně převádějí na tablety nebo retardované kapsle, což jsou například kapsle z tvrdé želatiny. Výhodná je náplň v kapslích. Možné jsou také j iné náplně nebo schránky zapouzdřených pelet. Takovéto schránky se mohou vyskytovat v IUDs, které zde retardované uvolňují steroid. Rovněž tak se mohou použít náplně jako tablety s lehce rozpustnou lisovací hmotou. Také jsou možné schránky jako implantáty.

Výhodný je způsob podle předloženého vynálezu, při kterém pelety jako účinnou látku obsahují deriváty prostánu a farmaceutický nosič a/nebo přísadu. Rovněž výhodné jsou nízce dávkované účinné látky, jako jsou například steroidy (obsah účinné látky nižší než 1 %). Nejvýhodnější je účinná látka kyselina 5-(E)-(IS,5S,6R)-7-hydroxy-6-[(E)- (3S,4RS)- 3-hydroxy-4-methy1-1-okten-6-inyl]-bicyklo[3.3.0]okten-3-yliden-pentanová a jako přísada alespoň cyklodextrin.

Ve fázi optimalisace se vyvíjejí podmínky temperování. Temperování při teplotě 50 °C po dobu 48 hodin je vhodné k tomu, aby se uvolňování účinné látky z takto vyrobených přípravků reprodukovatelně stabilisovalo a zůstalo konstantní po dobu skladování.

Rozdíl způsobu podle předloženého vynálezu oproti publikaci Shun Por Li a kol. (1989) Preparation and In-Vitro evaluation of a controlled release drug delivery systém of Thermophyline using an aquelos acrylic resin dispersion v Drug Development and Industrial Pharmacy, Vol. 15(8), pp 1231-1242 spočívá v tom, že deriváty prostánu na rozdíl od Theophilinu nejsou stabilisované, když se stabilisují při

4444

4

44 44

4 4444 4

444 44 444 44 4

44 4444 4444 teplotě 40 °C po dobu 24 hodin. Pro to popisuje tato publikace způsob, který má za důsledek substančně specifické temperování. Technika, uvažovaná v tomto dokumentu, není přenositelná na deriváty prostánu a nevede u prostanových derivátů k požadovanému účinku.

Ethylcelulosa je popsána v Rompp Chemie Lexikon, 9. vydání, 1990 v článku J. Falbeho a M. Regotze, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (ISBN 3-13-734709-2) na str. 1254. Citát je částí zveřejnění.

Výhodné jsou jako polymery estery kyseliny poly(meth)akrylové, které jsou popsané v evropském lékopise, 3. vydání, 1997, Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart, Eschborn, na str. 1516 až 1517 pod bodem 733. Tato reference je citátem části přihlášky.

Nejvýhodnější je jako polymer Eudragit NE 30 D , který je popsaný v následujících publikacích :

- K. Lehmann a D. Dreher (1979) Coating smáli particles with acylic resins, Pharmaceutical Technology Vol. 3 (3);

- K. Lwehmann (1984) Formulation of controlled release tablets with acrylic resins, Acta Pharm. Fenn. Vol. 93, pp. 55;

- K. Lehmann (1986) Acrylic latices from ředíspersable powders for peroral and transdermal drug formulations,

Drug Development and Industrial Pharmacy, Vol. 12(3), pp 265;

• fc »··· fcfc ·· fcfc fcfc • fc · ···· ····

- K. Lehmann a D. Dreher (1986) Mischbarkeit wápriger Póly(meth)acrylat-Dispersionen fur Arzneimitteluberzeuge, Pharm. Ind. Vol. 48, pp 1182;

- K. Lehmann a H.U. Petereit (1988) Verwendung wápriger Póly(meth)acrylat-Dispersionen fur die Herstellung von Matrixtableten (1988) Acta Pharma. Tech. Vol. 34(4), pp 189 a

- K Lehmann a kol. (1989) Praktikum des Lackdragierens.

Pelety obsahují jako surové pelety farmaceutickou účinnou látku a dále také farmaceuticky přijatelné nosiče a přísady. Takovéto nosiče a přísady jsou popsané v Remington’s Pharmaceutical Science, 15¹^ ed. Mack Publishing Company, Easton Pensylvania (1980).

Nejvýhodnější je jako nosič cyklodextrin. Cyklodextrin se tvoří po odbourání škrobu pomocí Bacillus macerans nebo Bacillus circulans za působení cyklodextringlykosyltransferázy. Cyklodextriny sestávají z 6,7 nebo 8 a-1,4spojených glukosových jednotek (α-, β- nebo gama-cyklodextriny). Cyklohexa- (hepta-, okta-)amylosy jsou v krystalové mřížce cyklodextrinů na sebe tak navrstveny, že tvoří průchozí intermolekulární kanály, do kterých mohou zahrnout hydrofobní molekuly v proměnných množstvích (literatura : Adv. Carbohydr. Chem. Vol. 12, p 189 (1987), Angew. Chem. Vol. 92, p 343 (1980), Bender a Komiyama, Cyclodextrin Chemistry, Berlin: Springer 1978, Naturwissenschaften Vol. 154, p 625 (1967)).

Farmaceutické účinné látky se týkají derivátů prostánu obecného vzorce I nebo II

9 · · · ·

V

9* 99

9 · 9 9 9 ·

999 9 99 ·

999 99 9

99999 99 99 99 99 c o R-j o fy

C o fy o fy ,o

X₂

OH o-r₃ (I) nebo *5 fy (II)

Z[ i^fy , ../X2 \

OH \·· <

<

Ó-R.

*5 ve kterých

X-£ značí -Cfy-Cfy- , trans-CH=CH- nebo -OC- ,

X2 značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,

X3 značí -O- nebo -Cfy- ,

X4 značí -Clfy- nebo -[Cfyfy- ,

Χζ značí -H nebo -C=C- , fy značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, fy značí přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až ž uhlíkovými atomy, fy značí vodíkový atom, acylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo benzoylový zbytek a • 9 9999 »* 99 99 9» ·· · · · · · · · · 9

9 99 99 9999

999 99 999 9« 9

99 999 « 9999

9999 99 99 99 99 99 značí -H nebo -CH^ , přičemž O-R^-skupina je v poloze a- nebo b- , a jejich solí s fyziologicky přijatelnými basemi, pokud R^ má význam vodíkového atomu.

Publikace EP 0 011 591, EP 0 055 208, EP 0 099 538,

EP 0 119 949, EP 0 084 856 a EP 0 686 036 popisují deriváty prostánu, jejich výrobu a jejich použití. Publikace jsou se zřetelem na látky, jejich výrobu a použití částí zveřejnění.

Pro tvorbu solí s volnými kyselinami jsou vhodné anorganické a organické base, které jsou pro odborníky známé pro tvorbu fyziologicky přijatelných solí. Jako příklady je možno uvést hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je hydroxid vápenatý, amoniak, aminy, jako je ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylglukamin, morfolin, tris-(hydroxymethyl)-methylamin a podobně. β-cyklodextrinklathráty se vyrobí podle EP 0 259 468.

Výhodné je podle předloženého vynálezu použití derivátů prostánu výše uvedeného obecného vzorce I , ve kterém značí trans-CH=CH- ,

X2 značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se až 4 uhlíkovými atomy ,

X3 značí -CH2- , ·« ··»» « · • · · ΦΦΦ» 9 9

09 99

9 9 9 9 9 9

9 9 99 9 9 • Φ · Φ 99 99

I ( 4 • · *

9 99 značí -CF^- , značí -C=C-R2 , značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,

R2 značí přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,

R3 značí vodíkový atom nebo acylovou skupinu se 2 uhlíkovými atomy a

R₄ značí vodíkový atom, přičemž O-R^-skupina je v poloze a- nebo b- , a jejich solí s fyziologicky přijatelnými basemi, pokud R^ má význam vodíkového atomu.

Nejvýhodnější je použití derivátu prostánu s názvem Iloprost”, který má systematické označení kyselina 5-(E)(1S,5S,6R)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-l-okten-6-iny1]-bicyklo[3.3.0]okten-3-yliden pentanová.

Dále jsou zahrnuty jako účinné látky také látky označené jako Cicaprost, Eptaloprost, Ciprosten a/nebo Beraprost a jejich soli.

Farmaceutické účinné látky se mohou vyskytovat jako nízko dávkované účinné látky, přičemž se jedná o obsahy účinné látky 1 % a méně (w/w) , vztaženo na celkovou hmotnost účinné látky, nosiče a přísad. Výhodné je proceň-

tické množství 0,3 a méně, obzvláště 0,1 a méně.

Výhodná je tloušťka polymeru 1,4 až 4 % (w/w) celkové hmotnosti, obzvláště tloušťka 1,75 až 3 % a obzvláště výhodně tloušťka 2,1 % ± 10 % (2,0 až 2,2 %) .

Výhodná je při temperování pro rozsah temperování spodní hranice teploty 45 °C , obzvláště 47 °C , obzvláště výhodně 48 °C a zcela obzvláště výhodně 50 °C .

Výhodná je při temperování pro rozsah temperování horní hranice teploty 65 °C , obzvláště 60 °C , obzvláště výhodně 57 °C a zcela obzvláště výhodně 53 °C .

Doba prodlení při temperování činí alespoň 24 hodin. Srovnatelně dobré výsledky se dosáhnou delším temperováním, horší data pro profil uvolňování účinné látky se dají dosáhnout zkrácením doby temperování. Obvykle může vysoká teplota ovlivnit stabilitu produktu. Proto jsou žádoucí pokud možno krátké doby a šetrné podmínky při temperování. Nejvýhodnější je doba prodlení 48 h ± 5 h .

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Starý způsob, Top-Spraying, produkční měřítko, žádné temperováni

a) Účinnou látku obsahující surové pelety se vyrobí extrusním/sferonisačním postupem. K tomu se v mixeru s vodou granuluje účinnou látku obsahující předsměs pomocná látka/ • · · · účinná látka (90 % laktosa, 90 % < 0,1 mm, 10 % Avicel PH 101 a Iloprost-β-cyklodextrin klathrát). Ve druhém kroku se vlhká práškovitá směs zformuje přes děrované síto extruderu na tyšinkovitý granulát, který se ve sféronisační komoře převede na sférická zrna granulátu (pelety). Potom se surové pelety suší v sušárně s vířivou vrstvou.

b) 75 kg účinnou látku obsahujících surových pelet (obsah účinné látky Iloprostu 0,08 % (w/w)) se způsobem TopSpraying v přístroji Aeromatic MP 4 - Coater postříká 16,5 kg potahovací suspense následujícího složení :

7,063	kg	Eudragit^ NE 30 D
0,090	kg	stearát hořečnatý
0,066	kg	oxid titaničitý
0,040	kg	Polyethylenglykol 6000
0,046	kg	Polysorbát 80
9,195	kg	voda

16,500 kg potahovací suspense

Pro postřikovači proces se nastaví následující parametry :

Teplota přiváděného vzduchu 35 °C postřikovači výkon 235 g/min postřikovači tryska jedna dvoulátková tryska, průměr 1,8 mm tlak postřikovacího vzduchu 0,4 MPa.

Takto získané retardované pelety mají následující složení ;

• · • · · · · ·

0,050	mg	Iloprost
0,330	mg	β-cyklodextrin
56,260 mg	laktosa, 90 % < 0,1 mm
6,250	mg	Avicel PH 101
1,777	mg	Eudragit^ NE
0,075	mg	stearát hořečnatý
0,055	mg	oxid titaničitý
0,034	mg	Polyethylenglykol 6000
0,039	mg	Polysorbat 80
0,134	mg	oxid křemičitý
65,00	mg	retardované pelety.

Zkouška uvolňování in vitro odpovídající dávky v Dissolutiontest Apparat 1, basket, USP v roztoku fosfátového pufru pH 7,4 vede k následujícím hodnotám :

Okamžik	uvolňování	uvolňováni	uvolňování
zkoušky	po 1 h	po 2 h	po 3	h
start	64,3 %	86,8 %	95,8	%
po 4 týdnech
skladování	48,7 %	75,7 %	86,5	%
po 3 měsících
skladování	42,4 %	70,9 %	85,9	%
po 24 měsících
skladování	32,4 %	58,3 %	75,9	%

• · • ·

Skladování se provádí při teplotě místnosti. Úbytek schopnosti uvolňování po dobu skladování dokládá, že se nejedná o stabilní produkt.

Příklad 2

Starý způsob, Top-Spraying, laboratorní měřítko, netemperováno a temperováno při 50 °C /4 h

a) Účinnou látku obsahující pelety se vyrobí stejně, jako je popsáno v příkladě la) .

b) 750 g účinnou látku obsahujících surových pelet (obsah účinné látky Iloprostu 0,08 % (w/wj) se způsobem TopSpraying v přístroji Aeromatic Streal - Coater postříká 240 g potahovací suspense následujícího složení :

178,5 g

Eudragit^ NE 30 D

2,3 g 1,7 g stearát hořečnatý oxid titaničitý

1,0 g Polyethylenglykol 6000

1,2 g Polysorbát 80

234,2 g voda

416,9 g potahovací suspense.

Pro postřikovači proces se nastaví následující parametry :

Teplota přiváděného vzduchu 28 až 32 °C postřikovači výkon 4 g/min postřikovači tryska jedna dvoulátková tryska, průměr 1,0 mm ♦ ·· · ·· ·· ► « • · » · · ' • · ·· tlak postřikovaclho vzduchu 0,1 MPa.

Po potahovacím procesu se část retardovaných pelet temperuje při teplotě 50 °C v teplovzdušné sušárně po dobu 4 hodin.

Takto získané retardované pelety mají následující

složení :
0,050	mg	Iloprost
0,330	mg	β-cyklodextrin
54,632 mg	laktosa, 90 % < 0,1 mm
6,113	mg	Avicel PH 101
2,549	mg	Eudragit^ NE
0,110	mg	stearát hořečnatý
0,979	mg	oxid titaničitý
0,048	mg	Polyethylenglykol 6000
0,057	mg	Polysorbat 80
0,132	mg	oxid křemičitý
65,00	mg	retardované pelety.

• · · · • · · • · « · · • · · • · · * * · • · · · « · ♦ · • · ·· * · · · • · · · ·· ··

Okamžik zkoušky	uvolňování	uvolňování po 2 h	uvolňování po 3 h
po 1	h
start (netemperováné)	79,8	%	97,3 %	101,1 %
po 4 týdnech skladování (netemperováné)	58,7	%	85,9 %	96,7 %
start (temperované 50 °C /4 h)	58,7	%	85,9 %	96,7 %
po 4 týdnech skladování (temperované 50 °C /4 h)	49,8	%	79,2 %	94,3 %
Skladování se provádí při teplotě místnosti. Úbytek schopnosti uvolňování po dobu skladování jak u netemperovaného produktu, tak u produktu temperovaného při teplotě 50 °C po dobu 4 hodin dokládá, že se nejedná o stabilní

produkt.

Příklad 3

Modifikovaný nový způsob, Bottom-Spraying, produkční měřítko, temperování při 50 °C /4 h

a) Účinnou látku obsahující pelety se vyrobí stejně, jako • · • · • 4 ···· • 4 *

4 je popsáno v příkladě la) .

b) 45 kg účinnou látku obsahujících surových pelet (obsah účinné látky Iloprostu 0,08 % (w/w)) se způsobem BottomSpraying v přístroji Huttlin HKC 50 Coater postříká 7,7 kg potahovací suspense následujícího složení :

3,297 kg 0,042 kg 0,031 kg 0,019 kg 0,021 kg 4,290 kg	Eudragit^ NE 30 D stearát hořečnatý oxid titaničitý Polyethylenglykol 6000 Polysorbát 80 voda
7,700 kg	potahovací suspense.

Pro postřikovači proces se nastaví následující parametry :

Teplota přiváděného vzduchu 32 °C postřikovači výkon 200 g/min postřikovači tryska 12 třílátkových trysek, průměr 0,8 mm tlak postřikovacího vzduchu 0,15 MPa.

Takto získané retardované pelety mají následující složení :

0,050 mg Iloprost • ·

0,330	mg	β-cyklodextrin
56,606 mg	laktosa, 90 % < 0,1 mm
6,332	mg	Avicel PH 101
1,392	mg	Eudragit^R NE
0,059	mg	stearát hořečnatý
0,044	mg	oxid titaničitý
0,027	mg	Polyethylenglykol 6000
0,030	mg	Polysorbat 80
0,130	mg	oxid křemičitý

65,00 mg retardované pelety.

Okamžik	uvolňování	uvolňování
zkoušky	po 1 h	po 2 h
Start (tempero-
váné 50 °C /4 h)	51,2 %	78,1 %

po 4 týdnech skladování (temperované 46,3 % 75,4 % °C /4 h)

Skladování se provádí při teplotě místnosti. Stejně jako v příkladě 3 vykazuje produkt, temperovaný při teplotě 50 °C po dobu 4 hodin pokles uvolňování po době skladování 4 týdny. Produkt tedy rovněž není stabilní.

·« ····

Λ · ♦ • · ·

9 · ·· ·· • · · · • · ·· • · · 9 · • 9 9 ♦

Příklad 4

Nový způsob / finální proces, Bottom-Spraying, produkční měřítko, netemperované a temperování při 50 °C /48 h

b) 45 kg účinnou látku obsahujících surových pelet (obsah účinné látky Iloprostu 0,08 % (w/w)) se způsobem BottomSpraying v přístroji Huttlin HKC 50 Coater postříká 7,6 kg potahovací suspense následujícího složení :

3,253 kg 0,041 kg 0,030 kg 0,018 kg 0,021 kg 4,237 kg	Eudragit^ NE 30 D stearát hořečnatý oxid titaničitý Polyethylenglykol 6000 Polysorbat 80 voda
7,600 kg	potahovací suspense.

Pro postřikovači proces parametry :

Teplota přiváděného vzduchu postřikovači výkon postřikovači tryska tlak postřikovacího vzduchu se nastaví následující °C

200 g/min třílátkových trysek, průměr 0,8 mm 0,15 MPa.

Po potahovacím procesu se část retardovaných pelet ·· ·· ·· ···· ·· ♦ · • ♦ · • · ·· ♦ ♦ · • · · • · · • · · » » · • · temperuje při teplotě 50 °C v teplovzdušné sušárně po dobu 48 hodin.

Takto získané retardované pelety mají následující

složení :
0,050	mg	Iloprost
0,330	mg	β-cyklodextrin
56,628 mg	laktosa, 90 % < 0,1 mm
6,334	mg	Avicel PH 101
1,374	mg	Eudragit^ NE
0,058	mg	stearát hořečnatý
0,042	mg	oxid titaničitý
0,025	mg	Polyethylenglykol 6000
0,030	mg	Polysorbát 80
0,129	mg	oxid křemičitý
65,00	mg	retardované pelety.

4444 • · ·

4 4

4 ·

4 *

4 4

Okamžik zkoušky	uvolňování po 1 h	uvolňování po 2 h	uvolňování po 3 h
start (temperované 50 °C /48 h)	49,8 %	74,6 %	86,5 %
po 4 týdnech skladování (temperované 50 °C /48 h)	49,3 %	75,1 %	87,2	%
po 9 měsících
skladování	49,4 %	71,4 %	84,2	%
(temperované 50 °C /48 h)

Skladování se provádí při teplotě místnosti. Produkt temperovaný při teplotě 50 °C po dobu 48 hodin je ještě po době skladování 9 měsíců stabilní.

Claims

1. Způsob výroby zapouzdřených sférických zrn granulátu (pelet), přičemž tento způsob zahrnuje následující kroky :

a) ve vířivém loži nebo tekutém loži se účinnou látku obsahující surové pelety z alespoň jedné farmaceuticky účinné látky a popřípadě farmaceuticky přijatelných přísad a/nebo nosičů postříkají polymerní dispersí a aditivy, která zahrnuje estery kyseliny póly(meth)akrylové jako polymer,

d) temperování polymerem zapouzdřených pelet trvá alespoň 24 hodin a

e) farmaceutickou účinnou látkou je derivát prostánu.

2. Způsob podle nároku 1 , při kterém se pelety postřikují v souproudém postupu.

3. Způsob podle nároku 2 , při kterém se z alespoň jedné nebo dvou trysek nastřikuje polymerní disperse a popřípadě přidaná aditiva do vířivého lože nebo fluidního lože.

0» 00 • 9 ··

0 0 0 ·

0 0 00

0 · 0 · • 0 0 ♦

00 00

0» 0000

0 0 00

4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3 , při kterém se zapouzdřené pelety následně převedou na retardované kapsle nebo tablety.

5. Způsob podle některého z předcházejících nároků, přičemž nosičem je cyklodextrin.

6. Způsob podle některého z předcházejících nároků, přičemž účinná látka zahrnuje kyselinu 5-(E)-(lS,5S,6R)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-1-okten-6-inyl]-bicyklo[3.3.0]okten-3-ylidenpentanovou a jako přísadu alespoň cyklodextrin.

7. Způsob podle některého z předcházejících nároků, přičemž farmaceutická účinná látka je přítomná jako nízko dávkovaná účinná látka.

8. Způsob podle některého z předcházejících nároků, přičemž polymer má tloušťku 1,5 až 4 % (w/w) celkové hmotnosti .

9. Způsob podle některého z předcházejících nároků, přičemž při temperování se používá teplota 45 °C až 62 °C .

10. Způsob podle některého z předcházejících nároků, přičemž temperování trvá alespoň 48 h ± 5 h .