JP2002504506A - ジャケット被覆された球状の顆粒状粒子の製造方法 - Google Patents
ジャケット被覆された球状の顆粒状粒子の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、球状の顆粒状粒子（ペレット）を製造する方法にあたり、マンテルがポリマー、すなわちエチルセルロースまたはポリ（メタ）アクリル酸エステルであり、かつ少なくとも以下の特性：ａ）ポリマーが全質量の１〜５％（ｗ／ｗ）の範囲の厚さを有し、その際全質量はジャケット被覆されたペレットの組成物に相当し；ｂ）ポリマーの浸透は４５〜６５℃の温度での焼き付け時に生ずるように形成され；かつｃ）ポリマーの浸透は少なくとも２４時間にわたる焼き付け時に生ずるように形成され；ε）医薬品作用物質がプロスタン−誘導体であるを有する方法に関する。有利な作用物質は、添加剤のシクロデキストリンと一緒の５−（Ｅ）−（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−７−ヒドロキシ−６［（Ｅ）−（３Ｓ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ４−メチル−１−オクテン−６−イニル］ビシクロ［３．３．０］オクテン−３−イリデンペンタン酸である。
Description
【０００１】 本発明は、特にプロスタン−誘導体のためのジャケット被覆された（encased ）球状の顆粒状粒子を有する組成物に関する。
【０００２】 従来の技術 プロスタン−誘導体およびその製造はＥＰ００１１５９１号（出願日：１８．
１０．１９７９）に詳細に記載されている。プロスタン−誘導体はプロスタサイ
クリン（ＰＧＩ2）から誘導される化合物である。これらの化合物はプロスタサ イクリン中の９−エーテル−酸素原子の位置にメチレン基を有している。プロス
タン誘導体は種々の疾患の治療のために使用され、その際、その心臓血管作用お
よび血栓性凝集阻害作用は非常に関心を持たれている。プロスタン−誘導体の薬
剤としての使用は欧州出願ＥＰ００１５９１号に詳細に記載されている。出願Ｅ
Ｐ００５５２０８号、ＥＰ００９９５３８号およびＥＰ０１１９９４９号はカル
バサイクリン−誘導体を挙げており、該誘導体は、前記のプロスタン−誘導体に
類似の指標を有している。他のプロスタン−誘導体は出願ＥＰ００８４８５６号
に記載されており、これらは血小板凝集阻害、規則的な血圧低下または胃潰瘍の
治療での使用のために提案されている。アイロプロスト（Iloprost）は最も重要
なプロスタン−誘導体である。
１０．１９７９）に詳細に記載されている。プロスタン−誘導体はプロスタサイ
クリン（ＰＧＩ2）から誘導される化合物である。これらの化合物はプロスタサ イクリン中の９−エーテル−酸素原子の位置にメチレン基を有している。プロス
タン誘導体は種々の疾患の治療のために使用され、その際、その心臓血管作用お
よび血栓性凝集阻害作用は非常に関心を持たれている。プロスタン−誘導体の薬
剤としての使用は欧州出願ＥＰ００１５９１号に詳細に記載されている。出願Ｅ
Ｐ００５５２０８号、ＥＰ００９９５３８号およびＥＰ０１１９９４９号はカル
バサイクリン−誘導体を挙げており、該誘導体は、前記のプロスタン−誘導体に
類似の指標を有している。他のプロスタン−誘導体は出願ＥＰ００８４８５６号
に記載されており、これらは血小板凝集阻害、規則的な血圧低下または胃潰瘍の
治療での使用のために提案されている。アイロプロスト（Iloprost）は最も重要
なプロスタン−誘導体である。
【０００３】 アイロプロスト オーラル（医薬品作用物質：５−（Ｅ）−（１Ｓ，５Ｓ，６ Ｒ）−７−ヒドロキシ−６［（Ｅ）−（３Ｓ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−
メチル−１−オクテン−６−イニル］ビシクロ［３．３．０］オクテン−３−イ
リデンペンタン酸）は持効性カプセルである。持効性カプセルは多粒子剤形（複
数単位）に含まれる。これらは１つの硬質ゼラチンカプセルからなり、該カプセ
ルは多数の小さな持効性要素（アイロプロスト オーラルの場合：被覆されたペ レット［＝球状の顆粒状粒子］）で充填されている。経口適用後に、硬質ゼラチ
ンカプセルは胃中で迅速に溶解し、かつ個々の持効性要素が放出する。これらは
そこから胃の内容物状態に依存して更に腸へと達する。同時に含有される作用物
質は連続的に放出される。拡散ペレットは被覆された多粒子剤形の重要な群を表
している。
メチル−１−オクテン−６−イニル］ビシクロ［３．３．０］オクテン−３−イ
リデンペンタン酸）は持効性カプセルである。持効性カプセルは多粒子剤形（複
数単位）に含まれる。これらは１つの硬質ゼラチンカプセルからなり、該カプセ
ルは多数の小さな持効性要素（アイロプロスト オーラルの場合：被覆されたペ レット［＝球状の顆粒状粒子］）で充填されている。経口適用後に、硬質ゼラチ
ンカプセルは胃中で迅速に溶解し、かつ個々の持効性要素が放出する。これらは
そこから胃の内容物状態に依存して更に腸へと達する。同時に含有される作用物
質は連続的に放出される。拡散ペレットは被覆された多粒子剤形の重要な群を表
している。
【０００４】 経口の持効性剤形のための被覆材料としてはポリマーが突出した重要性を獲得
している。使用されるポリマー型は第一に、エチルセルロースまたはポリ（メタ
）アクリル酸エステルである。該ポリマーは有機溶剤としてか、または水相に分
散されて使用してもよい。これらは取り扱いにおいて、より環境にやさしく、よ
り確実であり、かつより経済的なので、工業においてますます水性ポリマー分散
液が使用されている。最も有名な商標名はアクアコート（Aquacoat）ＥＣＤ３０ (R) 、シュアリース（Surelease）(R)またはオイドラギット（Eudragit）(R)ＮＥ
３０Ｄ、ＲＬ３０ＤおよびＲＳ３０Ｄである。被覆プロセスのために使用される
塗布剤分散液において、更なる添加剤を含有しており、これらは製造条件および
使用条件的に必要であり、かつ被膜形成剤の特性の決定に関与している。
している。使用されるポリマー型は第一に、エチルセルロースまたはポリ（メタ
）アクリル酸エステルである。該ポリマーは有機溶剤としてか、または水相に分
散されて使用してもよい。これらは取り扱いにおいて、より環境にやさしく、よ
り確実であり、かつより経済的なので、工業においてますます水性ポリマー分散
液が使用されている。最も有名な商標名はアクアコート（Aquacoat）ＥＣＤ３０ (R) 、シュアリース（Surelease）(R)またはオイドラギット（Eudragit）(R)ＮＥ
３０Ｄ、ＲＬ３０ＤおよびＲＳ３０Ｄである。被覆プロセスのために使用される
塗布剤分散液において、更なる添加剤を含有しており、これらは製造条件および
使用条件的に必要であり、かつ被膜形成剤の特性の決定に関与している。
【０００５】 方法技術は、流動床装置でポリマー膜を使用してペレットの被覆を実施する。
空気流によってペレットは流動床または沸騰床（boiling bed）に配置し、その 上に装置のタイプによって向流または並流（頂部噴霧もしくは底部噴霧）で噴霧
装置（１つ以上の噴霧ノズル）から添加される添加剤を有するポリマー分散液を
噴霧する。流動床での運動によって、微細な分散液がペレットの表面上に分配さ
れる。同時に分散剤は乾燥空気流によって水を蒸発させ、かつラテックス粒子は
、ますます密になっている球状充填物に接近する。引き続き、粒子の浸透の増大
が互いに生ずる。これらの過程を合一（coalescence）と呼ぶ。該段階の最終段 階において、ほぼ均一で水に不溶性のフィルムが生ずる。この時にペレットをジ
ャケット被覆している被膜は、核中に存在する医薬物質のための拡散バリアとし
て作用し、かつ医薬物質の放出の遅延をもたらす。
空気流によってペレットは流動床または沸騰床（boiling bed）に配置し、その 上に装置のタイプによって向流または並流（頂部噴霧もしくは底部噴霧）で噴霧
装置（１つ以上の噴霧ノズル）から添加される添加剤を有するポリマー分散液を
噴霧する。流動床での運動によって、微細な分散液がペレットの表面上に分配さ
れる。同時に分散剤は乾燥空気流によって水を蒸発させ、かつラテックス粒子は
、ますます密になっている球状充填物に接近する。引き続き、粒子の浸透の増大
が互いに生ずる。これらの過程を合一（coalescence）と呼ぶ。該段階の最終段 階において、ほぼ均一で水に不溶性のフィルムが生ずる。この時にペレットをジ
ャケット被覆している被膜は、核中に存在する医薬物質のための拡散バリアとし
て作用し、かつ医薬物質の放出の遅延をもたらす。
【０００６】 アイロプロスト オーラルの製造は主な２つの段階で実施される。第一の段階 においては、作用物質含有の粗製ペレットは押し出しプロセス／球状化プロセス
を介して製造される。粗製ペレットは９０％のラクトースならびに助剤としての
１０％のＡｖｉｃｅｌＰＨ１０１からなり、かつ作用物質としてアイロプロスト
−β−シクロデキストリン包接物を含有する。含有量はペレット６５もしくは１
３０ｍｇあたりにアイロプロスト０．０５もしくは０．１ｍｇである［作用物質
含有率 約０．０８％（ｗ／ｗ）］。第二段階において、粗製ペレットを、オイ
ドラギットＮＥ３０Ｄおよび添加剤をベースとする被覆分散液で流動床装置中で
被覆する。
を介して製造される。粗製ペレットは９０％のラクトースならびに助剤としての
１０％のＡｖｉｃｅｌＰＨ１０１からなり、かつ作用物質としてアイロプロスト
−β−シクロデキストリン包接物を含有する。含有量はペレット６５もしくは１
３０ｍｇあたりにアイロプロスト０．０５もしくは０．１ｍｇである［作用物質
含有率 約０．０８％（ｗ／ｗ）］。第二段階において、粗製ペレットを、オイ
ドラギットＮＥ３０Ｄおよび添加剤をベースとする被覆分散液で流動床装置中で
被覆する。
【０００７】 開発の開始に、粗製ペレットを流動床装置（ＷＳＧ）、ＧＰＣＧ−３型（グラ
ット社（Glatt Company））もしくはストレア（型（エアロマティック社（Aerom
atic Company））中で研究室規模（両者とも頂部噴霧法）で、原則的には品質的
に同じであり、今日でも依然として使用されている被覆分散液を噴霧する。塗布
剤被覆のための目標値として、得られる作用物質放出プロフィール（例えば１、
２および３時間後に放出される作用物質量から決定）が役に立ち、これはＵＳＰ
、装置１（バスケット）による解離試験において調査される。製造されたペレッ
トは第一のキネティック研究および臨床研究のために使用される。始めからの問
題は該製剤中に、作用物質放出が保存期間にわたって多少遅くなることであった
。第一のより大きなバッチ（製造規模）はＷＳＧエアロマティックＭＰ４（エア
ロマティック社）中で被覆した。より小さな研究室装置でのように、向流法（頂
部噴霧）での噴霧被覆を実施した。その際噴霧ノズルから、上部より供給空気流
と逆方向で、流動床中に存在するペレットに噴霧する。エアロマティックＭＰ４
において、最終的にそれぞれ作用物質を含有する粗製ペレット７５ｋｇに１６．
５ｋｇの塗布剤分散液を噴霧する。
ット社（Glatt Company））もしくはストレア（型（エアロマティック社（Aerom
atic Company））中で研究室規模（両者とも頂部噴霧法）で、原則的には品質的
に同じであり、今日でも依然として使用されている被覆分散液を噴霧する。塗布
剤被覆のための目標値として、得られる作用物質放出プロフィール（例えば１、
２および３時間後に放出される作用物質量から決定）が役に立ち、これはＵＳＰ
、装置１（バスケット）による解離試験において調査される。製造されたペレッ
トは第一のキネティック研究および臨床研究のために使用される。始めからの問
題は該製剤中に、作用物質放出が保存期間にわたって多少遅くなることであった
。第一のより大きなバッチ（製造規模）はＷＳＧエアロマティックＭＰ４（エア
ロマティック社）中で被覆した。より小さな研究室装置でのように、向流法（頂
部噴霧）での噴霧被覆を実施した。その際噴霧ノズルから、上部より供給空気流
と逆方向で、流動床中に存在するペレットに噴霧する。エアロマティックＭＰ４
において、最終的にそれぞれ作用物質を含有する粗製ペレット７５ｋｇに１６．
５ｋｇの塗布剤分散液を噴霧する。
【０００８】 研究室規模からエアロマティックＭＰ４へとプロセスを移行することによって
、更に作用物質放出が保存期間にわたって遅くなり、かつこれらの理由から最初
に１６．５ｋｇより高い塗布剤量で製造されたバッチは最早殆ど前記の規定を満
たさないことが判明した。これらの製剤に見られる現象は、Ｔ．Ｃ．ＷＡＧＮＥ
ＲおよびＳ．ＫＥＩＴＥＬの後の刊行物、オイドラギットＮＥ３０Ｄで被覆した
ペレットの薬剤放出における分散液濃度および硬化温度の効果、Ｐｒｏｃ．１ｓ
ｔワールドミーティングＡＰＧＩ／ＡＰＶ、ブダペスト、１９９５年５月９〜１
１日に記載されている。更に、作用物質放出への熱的後処理（焼き付け）の影響
が初めて調査された。しかしながら製造規模のために一般に焼き付けは断念され
た。それというのも乾燥オーブンを使用できず、これらの問題の正確な大きさが
依然として知られておらず、かつ更に作用物質の熱的不安定性に基づいて根本的
な関連がまず第一に存在するからである。これらの理由により製造のために塗布
剤量を施与せねばならず、製造後に規定からはずれた作用物質放出プロフィール
に導く。室温で約４週間の保存期間後に、放出は低減し、かつＷＳＦプロフィー
ルは前記の規定の３分の１にある。しかしながら、保存期間にわたって、更なる
速度低下が生じる。
、更に作用物質放出が保存期間にわたって遅くなり、かつこれらの理由から最初
に１６．５ｋｇより高い塗布剤量で製造されたバッチは最早殆ど前記の規定を満
たさないことが判明した。これらの製剤に見られる現象は、Ｔ．Ｃ．ＷＡＧＮＥ
ＲおよびＳ．ＫＥＩＴＥＬの後の刊行物、オイドラギットＮＥ３０Ｄで被覆した
ペレットの薬剤放出における分散液濃度および硬化温度の効果、Ｐｒｏｃ．１ｓ
ｔワールドミーティングＡＰＧＩ／ＡＰＶ、ブダペスト、１９９５年５月９〜１
１日に記載されている。更に、作用物質放出への熱的後処理（焼き付け）の影響
が初めて調査された。しかしながら製造規模のために一般に焼き付けは断念され
た。それというのも乾燥オーブンを使用できず、これらの問題の正確な大きさが
依然として知られておらず、かつ更に作用物質の熱的不安定性に基づいて根本的
な関連がまず第一に存在するからである。これらの理由により製造のために塗布
剤量を施与せねばならず、製造後に規定からはずれた作用物質放出プロフィール
に導く。室温で約４週間の保存期間後に、放出は低減し、かつＷＳＦプロフィー
ルは前記の規定の３分の１にある。しかしながら、保存期間にわたって、更なる
速度低下が生じる。
【０００９】 文献Ｆ．Ｗ．ＧＯＯＤＨＡＲＴ他（１９８４）、制御された放出に関する皮膜
形成剤の水性分散液の評価、医薬品技術（An Evaluation of Aqueous Film-form
ing Dispersions for Controlled Release, in Pharmaceutical Technology）、
Ｖｏｌ．ｐ６５−７１において、方法が記載されており、該方法においては、焼
き付けは科学的目的のために行われた。減少の基礎をなす原理を把握することが
目的である。安定性を高める効果は言及していない。
形成剤の水性分散液の評価、医薬品技術（An Evaluation of Aqueous Film-form
ing Dispersions for Controlled Release, in Pharmaceutical Technology）、
Ｖｏｌ．ｐ６５−７１において、方法が記載されており、該方法においては、焼
き付けは科学的目的のために行われた。減少の基礎をなす原理を把握することが
目的である。安定性を高める効果は言及していない。
【００１０】 文献シュン ポル リー他（Shun Por Li et al）（１９８９）、アクリル酸樹 脂水性分散液を使用するテオフィリンの制御された放出のドラッグデリバリーシ
ステムの製造およびインビトロ評価、薬剤開発および工業薬学（Preparation an
d In Vitro Evaluation of a Controlled Release Drug Delivery System of Th
eophylline Using an Aqueous Acrylic Resin Dispersion, inDrug Development
and Industrial Pharmacy）、Ｖｏｌ．１５（８），ｐｐ１２３１−１２４２に
おいて、焼き付けが記載されており、その際、作用物質テオフィリンはポリ（メ
タ）アクリル酸エステルでジャケット被覆される。焼き付けは４０℃で２４時間
実施される。焼き付けによって作用物質における安定性が高められる。
ステムの製造およびインビトロ評価、薬剤開発および工業薬学（Preparation an
d In Vitro Evaluation of a Controlled Release Drug Delivery System of Th
eophylline Using an Aqueous Acrylic Resin Dispersion, inDrug Development
and Industrial Pharmacy）、Ｖｏｌ．１５（８），ｐｐ１２３１−１２４２に
おいて、焼き付けが記載されており、その際、作用物質テオフィリンはポリ（メ
タ）アクリル酸エステルでジャケット被覆される。焼き付けは４０℃で２４時間
実施される。焼き付けによって作用物質における安定性が高められる。
【００１１】 課題および解決 本発明の課題は、より長期の保存期間後に規定内にある作用物質放出プロフィ
ールが得られる、球状の顆粒状粒子のためのシェルの製造方法を提供することで
ある。
ールが得られる、球状の顆粒状粒子のためのシェルの製造方法を提供することで
ある。
【００１２】 前記課題は、ジャケット被覆された球状の顆粒状粒子（ペレット）の製造にあ
たり、以下の工程： α）流動床もしくは沸騰床において、作用物質を含有し、少なくとも１種の医薬
品作用物質および場合により医薬品に相容性の添加物および／または担体に、ポ
リマーとしてエチルセルロースおよび／またはポリ（メタ）アクリル酸エステル
を含むポリマー分散液および添加物を噴霧し、 β）ポリマー分散液を全質量の１〜５質量％の範囲のポリマー厚で施与し、その
際、全質量はジャケット被覆されたペレットの組成に相当する、 γ）ポリマーでジャケット被覆されたペレットを４５〜６５℃の温度で焼き戻す
、 δ）ポリマーでジャケット被覆されたペレットの焼き付けを少なくとも２４時間
持続させ、 ε）医薬品作用物質がプロスタン−誘導体である を含む方法によって解決されることが判明した。
たり、以下の工程： α）流動床もしくは沸騰床において、作用物質を含有し、少なくとも１種の医薬
品作用物質および場合により医薬品に相容性の添加物および／または担体に、ポ
リマーとしてエチルセルロースおよび／またはポリ（メタ）アクリル酸エステル
を含むポリマー分散液および添加物を噴霧し、 β）ポリマー分散液を全質量の１〜５質量％の範囲のポリマー厚で施与し、その
際、全質量はジャケット被覆されたペレットの組成に相当する、 γ）ポリマーでジャケット被覆されたペレットを４５〜６５℃の温度で焼き戻す
、 δ）ポリマーでジャケット被覆されたペレットの焼き付けを少なくとも２４時間
持続させ、 ε）医薬品作用物質がプロスタン−誘導体である を含む方法によって解決されることが判明した。
【００１３】 ペレットに並流法で噴霧する流動床もしくは沸騰床が有利である。少なくとも
１または２個、有利には１２個のノズルからポリマー分散液（および添加される
添加剤）を流動床もしくは沸騰床中に噴霧する並流法がより有利である。
１または２個、有利には１２個のノズルからポリマー分散液（および添加される
添加剤）を流動床もしくは沸騰床中に噴霧する並流法がより有利である。
【００１４】 ポリマー分散液がエチルセルロースもしくはポリ（メタ）アクリル酸エステル
をポリマーとして含むことが有利である。
をポリマーとして含むことが有利である。
【００１５】 施与されたポリマーの厚さがペレット上に均一に分布させるのが有利である。
その際ポリマー厚の許容差は有利には僅かに±３０％、より有利には±２０％お
よび更に有利には±１０％であるべきである。
その際ポリマー厚の許容差は有利には僅かに±３０％、より有利には±２０％お
よび更に有利には±１０％であるべきである。
【００１６】 ジャケット被覆されたペレットを引き続き錠剤もしくは、例えば硬質ゼラチン
カプセルである持効性カプセルに変える本発明による方法が有利である。カプセ
ルの充填は有利である。別の充填装置もしくはジャケット被覆されたペレットの
容器も可能である。かかる容器はＩＵＤｓで問題になっており、そこではステロ
イドを持効性放出させている。同様に容易に分離される成形材料を有する錠剤と
して充填装置が使用される。更にインプラントとしての容器も可能である。
カプセルである持効性カプセルに変える本発明による方法が有利である。カプセ
ルの充填は有利である。別の充填装置もしくはジャケット被覆されたペレットの
容器も可能である。かかる容器はＩＵＤｓで問題になっており、そこではステロ
イドを持効性放出させている。同様に容易に分離される成形材料を有する錠剤と
して充填装置が使用される。更にインプラントとしての容器も可能である。
【００１７】 ペレットが作用物質としてプロスタン−誘導体および医薬品担体および／また
は添加剤を含む、本発明による方法が有利である。同様に、低用量作用物質、例
えばステロイド（作用物質含有率 １％未満）が有利である。作用物質５−（Ｅ
）−（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−７−ヒドロキシ−６［（Ｅ）−（３Ｓ，４ＲＳ）−
３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−６−イニル］ビシクロ［３．３．
０］オクテン−３−イリデンペンタン酸および添加剤として少なくともシクロデ
キストリンが最も有利である。
は添加剤を含む、本発明による方法が有利である。同様に、低用量作用物質、例
えばステロイド（作用物質含有率 １％未満）が有利である。作用物質５−（Ｅ
）−（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−７−ヒドロキシ−６［（Ｅ）−（３Ｓ，４ＲＳ）−
３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−６−イニル］ビシクロ［３．３．
０］オクテン−３−イリデンペンタン酸および添加剤として少なくともシクロデ
キストリンが最も有利である。
【００１８】 利点 最適化相において本発明による焼き付け条件を展開する。５０℃での４８時間
の焼き付けは、現在存在する製剤において、作用物質放出を再現可能に安定化し
、かつ保存期間にわたって一定に保つのに適当である。
の焼き付けは、現在存在する製剤において、作用物質放出を再現可能に安定化し
、かつ保存期間にわたって一定に保つのに適当である。
【００１９】 文献シュン ポル リー他（１９８９）薬剤の開発および工業薬学、Ｖｏｌ１５
（８）、ｐｐ１２３１−１２４２に対する本発明による方法の差異は、４０℃で
２４時間で焼き付けした場合に、テオフィリンと対照的にプロスタン−誘導体は
安定化されないということにある。そこから該文献は物質特異的焼き付けを必要
とする経路を記載している。試料に言及されている技術はプロスタン−誘導体に
適用できず、かつプロスタン−誘導体においては所望の作用に導かない。
（８）、ｐｐ１２３１−１２４２に対する本発明による方法の差異は、４０℃で
２４時間で焼き付けした場合に、テオフィリンと対照的にプロスタン−誘導体は
安定化されないということにある。そこから該文献は物質特異的焼き付けを必要
とする経路を記載している。試料に言及されている技術はプロスタン−誘導体に
適用できず、かつプロスタン−誘導体においては所望の作用に導かない。
【００２０】 有利な実施態様 エチルセルロースはＲｏｅｍｐｐ Ｃｈｅｍｉｅ Ｌｅｘｋｏｎ，第９版，１９
９０，発行者．Ｊ．ＦＡＬＢＥおよびＭ．ＲＥＧＩＴＺ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅ ｍｅ出版，シュトゥットガルト（ＩＳＢＮ ３−１３−７３４７０９−２）の１ ２５４ページに記載されている。この引用は開示の一部である。
９０，発行者．Ｊ．ＦＡＬＢＥおよびＭ．ＲＥＧＩＴＺ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅ ｍｅ出版，シュトゥットガルト（ＩＳＢＮ ３−１３−７３４７０９−２）の１ ２５４ページに記載されている。この引用は開示の一部である。
【００２１】 ポリマーとしてポリ（メタ）アクリル酸エステルが有利である。これは欧州薬
学書，第３版，１９９７，Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ Ａｐｏｔｈｅｋｅｒ出版 シュト
ゥットガルト，Ｅｓｃｈｂｏｒｎの１５１６〜１５１７ページに記載されている
。この引用文献は引用することによって出願の一部である。
学書，第３版，１９９７，Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ Ａｐｏｔｈｅｋｅｒ出版 シュト
ゥットガルト，Ｅｓｃｈｂｏｒｎの１５１６〜１５１７ページに記載されている
。この引用文献は引用することによって出願の一部である。
【００２２】 ポリマーとしてオイドラギットＮＥ３０Ｄが最も有利である。これは以下の文
献に記載されている： −Ｋ．ＬＥＨＭＡＮＮおよびＤ．ＤＲＥＨＥＲ（１９７９）アクリル樹脂による
小粒子の被覆、医薬技術（Coating small particles with acrylic resins, Pha
rmaceutical Technology）、第３巻（３）； −Ｋ．ＬＥＨＭＡＮＮ（１９８４）アクリル樹脂による制御された放出の錠剤の
配合（Formulation of controlled release tablets with acrylic resins）、 Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ．Ｆｅｎｎ．第９３巻，ｐｐ５５； −Ｋ．ＬＥＨＭＡＮＮ（１９８６）経口および経皮の医薬品製剤のための再分散
可能な粉末からのアクリル酸格子、薬剤開発および工業薬学（Acrylic latices
from redispersable powders for peroral and transdermal drug formulations
, Drug Development and Industrial Pharmacy）、第１２巻（３）、ｐｐ２６５
； −Ｋ．ＬＥＨＭＡＮＮおよびＤ．ＤＲＥＨＥＲ（１９８６）医薬品被覆のための
ポリ（メタ）アクリレートの水性分散液の混合可能性（Mischbarkeit waessrige
r Poly(meth)acrylat-Dispersionen fuer Arzneimittelueberzuege）、Ｐｈａｒ
ｍ．Ｉｎｄ．第４８巻、ｐｐ１１８２； −Ｋ．ＬＥＨＭＡＮＮおよびＨ．Ｕ．ＰＥＴＥＲＥＩＴ（１９８８）マトリクス
錠剤の製造のためのポリ（メタ）アクリレートの水性分散液の使用（Verwendung
waessriger Poly(Meth)acrylat-Dispersionen fuer die Herstellung von Matr
ixtabletten）、（１９８８）Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａ．Ｔｅｃｈ．第３４（４）
巻，ｐｐ１８９、ならびに −Ｋ．ＬＥＨＭＡＮＮ他（１９８９）塗布剤施与の実施（Praktikum des Lackdr
agierens）。
献に記載されている： −Ｋ．ＬＥＨＭＡＮＮおよびＤ．ＤＲＥＨＥＲ（１９７９）アクリル樹脂による
小粒子の被覆、医薬技術（Coating small particles with acrylic resins, Pha
rmaceutical Technology）、第３巻（３）； −Ｋ．ＬＥＨＭＡＮＮ（１９８４）アクリル樹脂による制御された放出の錠剤の
配合（Formulation of controlled release tablets with acrylic resins）、 Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ．Ｆｅｎｎ．第９３巻，ｐｐ５５； −Ｋ．ＬＥＨＭＡＮＮ（１９８６）経口および経皮の医薬品製剤のための再分散
可能な粉末からのアクリル酸格子、薬剤開発および工業薬学（Acrylic latices
from redispersable powders for peroral and transdermal drug formulations
, Drug Development and Industrial Pharmacy）、第１２巻（３）、ｐｐ２６５
； −Ｋ．ＬＥＨＭＡＮＮおよびＤ．ＤＲＥＨＥＲ（１９８６）医薬品被覆のための
ポリ（メタ）アクリレートの水性分散液の混合可能性（Mischbarkeit waessrige
r Poly(meth)acrylat-Dispersionen fuer Arzneimittelueberzuege）、Ｐｈａｒ
ｍ．Ｉｎｄ．第４８巻、ｐｐ１１８２； −Ｋ．ＬＥＨＭＡＮＮおよびＨ．Ｕ．ＰＥＴＥＲＥＩＴ（１９８８）マトリクス
錠剤の製造のためのポリ（メタ）アクリレートの水性分散液の使用（Verwendung
waessriger Poly(Meth)acrylat-Dispersionen fuer die Herstellung von Matr
ixtabletten）、（１９８８）Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａ．Ｔｅｃｈ．第３４（４）
巻，ｐｐ１８９、ならびに −Ｋ．ＬＥＨＭＡＮＮ他（１９８９）塗布剤施与の実施（Praktikum des Lackdr
agierens）。
【００２３】 ペレットは粗製ペレットとして医薬品作用物質を含み、更に医薬品に相容性の
担体および添加剤を含む。かかる担体および添加剤はレミントンの医薬品科学、
第１５版、Ｍａｃｋ出版社、イーストン ペンシルバニア（１９８０）に記載さ れている。
担体および添加剤を含む。かかる担体および添加剤はレミントンの医薬品科学、
第１５版、Ｍａｃｋ出版社、イーストン ペンシルバニア（１９８０）に記載さ れている。
【００２４】 担体としてはシクロデキストリンがより有利である。シクロデキストリンはデ
ンプンの分解後にバシラス マセランス（Bacillus macerans）またはバシラス サーキュランス（Bacillus circulans）によってシクロデキストリングリコシル
トランスフェラーゼの作用下に形成される。シクロデキストリンは６、７または
８α−１−４−結合したグルコース単位（α−シクロデキストリン、β−シクロ
デキストリンおよびγ−シクロデキストリン）からなる。シクロヘキサ（ヘプタ
、オクタ）アミロースはシクロデキストリンの結晶格子中に貫通した分子内チャ
ネルを形成するように連続して積み重なっており、該チャネル内には疎水性分子
が可変量で包接されていてよい。（文献：Ａｄｖ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｖｏｌ．１２，ｐ１８９（１９８７），Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．９
２，ｐ３４３（１９８０），Ｂｅｎｄｅｒ ｕ．Ｋｏｍｉｙａｍａ，Ｃｙｃｌｏ ｄｅｘｔｒｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｅｒｌｉｎ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ １９７
８，Ｎａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ Ｖｏｌ．１５４，ｐ６２５（１ ９６７）） 医薬品作用物質は一般式Ｉまたは一般式ＩＩ：
ンプンの分解後にバシラス マセランス（Bacillus macerans）またはバシラス サーキュランス（Bacillus circulans）によってシクロデキストリングリコシル
トランスフェラーゼの作用下に形成される。シクロデキストリンは６、７または
８α−１−４−結合したグルコース単位（α−シクロデキストリン、β−シクロ
デキストリンおよびγ−シクロデキストリン）からなる。シクロヘキサ（ヘプタ
、オクタ）アミロースはシクロデキストリンの結晶格子中に貫通した分子内チャ
ネルを形成するように連続して積み重なっており、該チャネル内には疎水性分子
が可変量で包接されていてよい。（文献：Ａｄｖ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｖｏｌ．１２，ｐ１８９（１９８７），Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．９
２，ｐ３４３（１９８０），Ｂｅｎｄｅｒ ｕ．Ｋｏｍｉｙａｍａ，Ｃｙｃｌｏ ｄｅｘｔｒｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｅｒｌｉｎ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ １９７
８，Ｎａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ Ｖｏｌ．１５４，ｐ６２５（１ ９６７）） 医薬品作用物質は一般式Ｉまたは一般式ＩＩ：
【００２５】
【化１】
【００２６】 ［式中、 Ｘ1は−ＣＨ2−ＣＨ2−；トランス−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 Ｘ2は、直鎖状または分枝鎖状の１〜６個の炭素原子を有する飽和アルキレン基 であり、 Ｘ3は、−Ｏ−または−ＣＨ2−であり、 Ｘ4は、−ＣＨ2−または−［ＣＨ2］3−であり、 Ｘ5は、−Ｈまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｒ2であり、 Ｒ1は、水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、５または６個の炭 素原子を有するシクロアルキル基またはフェニル基であり、 Ｒ2は直鎖状または分枝鎖状の１〜６個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和 のアルキル基であり、 Ｒ3は水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアシル基またはベンゾイル基であ り、かつ Ｒ4は−Ｈまたは−ＣＨ3であり、 その際、−Ｏ−Ｒ3−基が常にａ−またはｂ−位である］のプロスタン誘導体な らびに、Ｒ1が１つの水素原子の意味を有する場合には、その生理学的に認容性 の塩基との塩に関する。
【００２７】 文献ＥＰ００１１５９１号、ＥＰ００５５２０８号、ＥＰ００９９５３８号、
ＥＰ０１１９９４９号、ＥＰ００８４８５６号およびＥＰ０６８６０３６号はプ
ロスタン−誘導体、その製造および使用を記載している。文献は物質、その製造
および使用の開示部分に関する。
ＥＰ０１１９９４９号、ＥＰ００８４８５６号およびＥＰ０６８６０３６号はプ
ロスタン−誘導体、その製造および使用を記載している。文献は物質、その製造
および使用の開示部分に関する。
【００２８】 遊離酸による塩形成のためには無機塩基および有機塩基が適当であり、これら
は生理学的に相容性の塩の形成の専門家に公知である。例えばアルカリ金属水酸
化物、例えば水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化
物、例えば水酸化カルシウム、アンモニア、アミン、例えばエタノールアミン、
ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリ
ン、トリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン等が挙げられる。β−シクロ
デキストリン包接物はＥＰ０２５９４６８号に相応して製造される。
は生理学的に相容性の塩の形成の専門家に公知である。例えばアルカリ金属水酸
化物、例えば水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化
物、例えば水酸化カルシウム、アンモニア、アミン、例えばエタノールアミン、
ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリ
ン、トリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン等が挙げられる。β−シクロ
デキストリン包接物はＥＰ０２５９４６８号に相応して製造される。
【００２９】 前記の一般式Ｉの式中、 Ｘ1はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり、 Ｘ2は直鎖状または分枝鎖状の２〜４個の炭素原子を有する飽和アルキレン基で あり、 Ｘ3は−ＣＨ2−であり Ｘ4は−ＣＨ2−であり、 Ｘ5は、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ2であり、 Ｒ1は、水素原子、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基またはフェニル基で あり、 Ｒ2は直鎖状または分枝鎖状の１〜３個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和 のアルキル基であり、 Ｒ3は水素原子または２個の炭素原子を有するアシル基であり、かつ Ｒ4は−Ｈであり、 その際、−Ｏ−Ｒ3−基は常にａ−またはｂ−位である本発明によるプロスタン −誘導体ならびに、Ｒ1が水素原子の意味を有する場合、生理学的に相容性の塩 基との塩の使用が有利である。
【００３０】 名称“アイロプロスト”を有し、かつ組織的命名５−（Ｅ）−（１Ｓ，５Ｓ，
６Ｒ）−７−ヒドロキシ−６［（Ｅ）−（３Ｓ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４
−メチル−１−オクテン−６−イニル］ビシクロ［３．３．０］オクテン−３−
イリデンペンタン酸を有するプロスタン−誘導体の使用が最も有利である。
６Ｒ）−７−ヒドロキシ−６［（Ｅ）−（３Ｓ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４
−メチル−１−オクテン−６−イニル］ビシクロ［３．３．０］オクテン−３−
イリデンペンタン酸を有するプロスタン−誘導体の使用が最も有利である。
【００３１】 更に、作用物質として物質シカプロスト（Cicaprost）、エプタロプロスト（E
ptaloprost）、シプロステン（Ciprosten）および／またはベラプロスト（Berap
rost）およびその塩も含む。
ptaloprost）、シプロステン（Ciprosten）および／またはベラプロスト（Berap
rost）およびその塩も含む。
【００３２】 医薬品作用物質は低用量作用物質として存在してよく、これは作用物質よび担
体および添加剤からなる全質量に対して１質量％以下の作用物質含有率である。
有利には百分率０．３以下；より有利には０．１以下である。
体および添加剤からなる全質量に対して１質量％以下の作用物質含有率である。
有利には百分率０．３以下；より有利には０．１以下である。
【００３３】 有利には全質量の１．５〜４％（ｗ／ｗ）のポリマー厚、より有利には１．７
５〜３％の厚さおよび最も有利には２．１％±１０％（２．０〜２．２％）の厚
さである。
５〜３％の厚さおよび最も有利には２．１％±１０％（２．０〜２．２％）の厚
さである。
【００３４】 焼き付けの際に、温度範囲は、有利には温度の下限４５℃、より有利には４７
℃、なおより有利には４８℃および最も有利には５０℃である。
℃、なおより有利には４８℃および最も有利には５０℃である。
【００３５】 焼き付けの際に、温度範囲は、有利には温度の上限６５℃、より有利には６０
℃、なおより有利には４７℃および最も有利には５３℃である。
℃、なおより有利には４７℃および最も有利には５３℃である。
【００３６】 焼き付けの際の滞留期間は少なくとも２４時間である。匹敵する良好な結果は
より長期の焼き付けによって達成される。作用物質放出プロフィールに関する不
適当なデータは短縮によって達成することがある。通常高い温度は生成物の安定
性を損ねうる。従って焼き付けの際のできる限り短い時間および寛大な条件が望
ましい。４８時間±５時間の滞留期間が最も有利である。
より長期の焼き付けによって達成される。作用物質放出プロフィールに関する不
適当なデータは短縮によって達成することがある。通常高い温度は生成物の安定
性を損ねうる。従って焼き付けの際のできる限り短い時間および寛大な条件が望
ましい。４８時間±５時間の滞留期間が最も有利である。
【００３７】 実施例 例１（従来の方法、頂部噴霧、製造規模、焼き付け無し） ａ）作用物質を含有する粗製ペレットを押し出し／球状化法によって製造する。
更に作用物質を含有する助剤／作用物質−予備混合物（９０％ラクトース、９０
％＜０．１ｍｍ、１０％Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１およびアイロプロスト−β− シクロデキストリン包接物）をミキサー中で水を使用して造粒する。第２段階で
、湿性の粉末混合物を押出機の開口板を介してストランド状の造粒物に成形し、
これを球状化セル中で球状の造粒粒子（ペレット）に丸める。引き続き粗製ペレ
ットを流動床乾燥器中で乾燥させる。
更に作用物質を含有する助剤／作用物質−予備混合物（９０％ラクトース、９０
％＜０．１ｍｍ、１０％Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１およびアイロプロスト−β− シクロデキストリン包接物）をミキサー中で水を使用して造粒する。第２段階で
、湿性の粉末混合物を押出機の開口板を介してストランド状の造粒物に成形し、
これを球状化セル中で球状の造粒粒子（ペレット）に丸める。引き続き粗製ペレ
ットを流動床乾燥器中で乾燥させる。
【００３８】 ｂ）作用物質を含有する粗製ペレット［作用物質含有率 アイロプロスト０．０
８％（ｗ／ｗ）］７５ｋｇを頂部噴霧法でエアロマティックＭＰ４−コーター中
で以下の組成の被覆分散液１６．５ｋｇを使用して噴霧した： オイドラギット(R)ＮＥ３０Ｄ ７．０６３ｋｇ ステアリン酸マグネシウム ０．０９０ｋｇ 二酸化チタン ０．０６６ｋｇ ポリエチレングリコール６０００ ０．０４０ｋｇ ポリソルベート８０ ０．０４６ｋｇ水 ９．１９５ｋｇ 被覆分散液 １６．５００ｋｇ 噴霧プロセスのために以下のパラメーターを調節する： 供給空気温度： ３５℃ 噴霧速度： ２３５ｇ／分 噴霧ノズル： ２物質ノズル、直径１．８ｍｍ 噴霧空気圧： ４バール こうして得られた持効性ペレットは以下の組成を有する： アイロプロスト ０．０５０ｍｇ β−シクロデキストリン ０．３３０ｍｇ ラクトース、９０％＜０．１ｍｍ ５６．２６０ｍｇ ＡｖｉｃｅｌＰＨ１０１ ６．２５０ｍｇ オイドラギット(R)ＮＥ １．７７７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．０７５ｍｇ 二酸化チタン ０．０５５ｍｇ ポリエチレングリコール６０００ ０．０３４ｍｇ ポリソルベート８０ ０．０３９ｍｇ二酸化ケイ素 ０．１３４ｍｇ 持効性ペレット ６５．００ｍｇ 解離試験、装置１、バスケット、リン酸バッファー溶液ｐＨ７．４中でのＵＳ
Ｐでの分けられた用量のインビトロ放出試験によって以下の値が得られた：
８％（ｗ／ｗ）］７５ｋｇを頂部噴霧法でエアロマティックＭＰ４−コーター中
で以下の組成の被覆分散液１６．５ｋｇを使用して噴霧した： オイドラギット(R)ＮＥ３０Ｄ ７．０６３ｋｇ ステアリン酸マグネシウム ０．０９０ｋｇ 二酸化チタン ０．０６６ｋｇ ポリエチレングリコール６０００ ０．０４０ｋｇ ポリソルベート８０ ０．０４６ｋｇ水 ９．１９５ｋｇ 被覆分散液 １６．５００ｋｇ 噴霧プロセスのために以下のパラメーターを調節する： 供給空気温度： ３５℃ 噴霧速度： ２３５ｇ／分 噴霧ノズル： ２物質ノズル、直径１．８ｍｍ 噴霧空気圧： ４バール こうして得られた持効性ペレットは以下の組成を有する： アイロプロスト ０．０５０ｍｇ β−シクロデキストリン ０．３３０ｍｇ ラクトース、９０％＜０．１ｍｍ ５６．２６０ｍｇ ＡｖｉｃｅｌＰＨ１０１ ６．２５０ｍｇ オイドラギット(R)ＮＥ １．７７７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．０７５ｍｇ 二酸化チタン ０．０５５ｍｇ ポリエチレングリコール６０００ ０．０３４ｍｇ ポリソルベート８０ ０．０３９ｍｇ二酸化ケイ素 ０．１３４ｍｇ 持効性ペレット ６５．００ｍｇ 解離試験、装置１、バスケット、リン酸バッファー溶液ｐＨ７．４中でのＵＳ
Ｐでの分けられた用量のインビトロ放出試験によって以下の値が得られた：
【００３９】
【表１】
【００４０】 保存は室温で実施する。保存時間にわたる放出速度の低減は、安定な生成物に
関係ないことが証明される。
関係ないことが証明される。
【００４１】 例２（従来の方法、頂部噴霧、研究室規模、焼き付け無しおよび５０℃／４時
間の焼き付け） ａ）作用物質を含有する粗製ペレットを例１ａ）のように製造する。
間の焼き付け） ａ）作用物質を含有する粗製ペレットを例１ａ）のように製造する。
【００４２】 ｂ）作用物質を含有する粗製ペレット［作用物質含有率 アイロプロスト０．０
８％（ｗ／ｗ）］７５０ｇに頂部噴霧法でエアロマティックストレア１−コータ
ー中で以下の組成の被覆分散液２４０ｇを噴霧する： オイドラギット(R)ＮＥ３０Ｄ １７８．５ｇ ステアリン酸マグネシウム ２．３ｇ 二酸化チタン １．７ｇ ポリエチレングリコール６０００ １．０ｇ ポリソルベート８０ １．２ｇ水 ２３２．２ｇ 被覆分散液 ４１６．９ｇ 噴霧プロセスのために以下のパラメーターを調節する： 供給空気温度： ２８〜３２℃ 噴霧速度： ４ｇ／分 噴霧ノズル： ２物質ノズル、直径１．０ｍｍ 噴霧空気圧： １．０バール 被覆プロセスの後に、持効性ペレットの一部を５０℃で循環空気乾燥機中で４
時間焼き付けする。
８％（ｗ／ｗ）］７５０ｇに頂部噴霧法でエアロマティックストレア１−コータ
ー中で以下の組成の被覆分散液２４０ｇを噴霧する： オイドラギット(R)ＮＥ３０Ｄ １７８．５ｇ ステアリン酸マグネシウム ２．３ｇ 二酸化チタン １．７ｇ ポリエチレングリコール６０００ １．０ｇ ポリソルベート８０ １．２ｇ水 ２３２．２ｇ 被覆分散液 ４１６．９ｇ 噴霧プロセスのために以下のパラメーターを調節する： 供給空気温度： ２８〜３２℃ 噴霧速度： ４ｇ／分 噴霧ノズル： ２物質ノズル、直径１．０ｍｍ 噴霧空気圧： １．０バール 被覆プロセスの後に、持効性ペレットの一部を５０℃で循環空気乾燥機中で４
時間焼き付けする。
【００４３】 こうして得られた持効性ペレットは以下の組成を有する： アイロプロスト ０．０５０ｍｇ β−シクロデキストリン ０．３３０ｍｇ ラクトース、９０％＜０．１ｍｍ ５４．６３２ｍｇ ＡｖｉｃｅｌＰＨ１０１ ６．１１３ｍｇ オイドラギット(R)ＮＥ ２．５４９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．１１０ｍｇ 二酸化チタン ０．９７９ｍｇ ポリエチレングリコール６０００ ０．０４８ｍｇ ポリソルベート８０ ０．０５７ｍｇ二酸化ケイ素 ０．１３２ｍｇ 持効性ペレット ６５．０００ｍｇ 解離試験、装置１、バスケット、リン酸バッファー溶液ｐＨ７．４中でのＵＳ
Ｐでの分けられた用量のインビトロ放出試験によって以下の値が得られた：
Ｐでの分けられた用量のインビトロ放出試験によって以下の値が得られた：
【００４４】
【表２】
【００４５】 保存は室温で実施する。焼き付けしていない生成物も５０℃で４時間焼き付け
した生成物も４週間の保存時間にわたって放出速度の低減に基づき安定でないこ
とが証明された。
した生成物も４週間の保存時間にわたって放出速度の低減に基づき安定でないこ
とが証明された。
【００４６】 例３（新規の変法、底部噴霧、製造規模、５０℃／４時間の焼き付け） ａ）作用物質を含有する粗製ペレットを例１ａ）のように製造する。
【００４７】 ｂ）作用物質を含有する粗製ペレット［作用物質含有率 アイロプロスト０．０
８％（ｗ／ｗ）］４５ｋｇに底部噴霧法でヒュットリン（Huettlin）ＨＫＣ５０
コーター中で以下の組成の被覆分散液７．７ｋｇを噴霧する： オイドラギット(R)ＮＥ３０Ｄ ３．２９７ｋｇ ステアリン酸マグネシウム ０．０４２ｋｇ 二酸化チタン ０．０３１ｋｇ ポリエチレングリコール６０００ ０．０１９ｋｇ ポリソルベート８０ ０．０２１ｋｇ水 ４．２９０ｋｇ 被覆分散液 ７．７００ｋｇ 噴霧プロセスのために以下のパラメーターを調節する： 供給空気温度： ３２℃ 噴霧速度： ２００ｇ／分 噴霧ノズル： １２個の３物質ノズル、直径０．８ｍｍ 噴霧空気圧： １．５バール 被覆プロセスの後に、持効性ペレットの一部を５０℃で循環空気乾燥機中で４
時間焼き付けする。
８％（ｗ／ｗ）］４５ｋｇに底部噴霧法でヒュットリン（Huettlin）ＨＫＣ５０
コーター中で以下の組成の被覆分散液７．７ｋｇを噴霧する： オイドラギット(R)ＮＥ３０Ｄ ３．２９７ｋｇ ステアリン酸マグネシウム ０．０４２ｋｇ 二酸化チタン ０．０３１ｋｇ ポリエチレングリコール６０００ ０．０１９ｋｇ ポリソルベート８０ ０．０２１ｋｇ水 ４．２９０ｋｇ 被覆分散液 ７．７００ｋｇ 噴霧プロセスのために以下のパラメーターを調節する： 供給空気温度： ３２℃ 噴霧速度： ２００ｇ／分 噴霧ノズル： １２個の３物質ノズル、直径０．８ｍｍ 噴霧空気圧： １．５バール 被覆プロセスの後に、持効性ペレットの一部を５０℃で循環空気乾燥機中で４
時間焼き付けする。
【００４８】 こうして得られた持効性ペレットは以下の組成を有する： アイロプロスト ０．０５０ｍｇ β−シクロデキストリン ０．３３０ｍｇ ラクトース、９０％＜０．１ｍｍ ５６．６０６ｍｇ ＡｖｉｃｅｌＰＨ１０１ ６．３３２ｍｇ オイドラギット(R)ＮＥ １．３９２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．０５９ｍｇ 二酸化チタン ０．０４４ｍｇ ポリエチレングリコール６０００ ０．０２７ｍｇ ポリソルベート８０ ０．０３０ｍｇ二酸化ケイ素 ０．１３０ｍｇ 持効性ペレット ６５．０００ｍｇ 解離試験、装置１、バスケット、リン酸バッファー溶液ｐＨ７．４中でのＵＳ
Ｐでの分けられた用量のインビトロ放出試験によって以下の値が得られた：
Ｐでの分けられた用量のインビトロ放出試験によって以下の値が得られた：
【００４９】
【表３】
【００５０】 保存は室温で実施した。例３でのように、５０℃で４時間焼き付けした生成物
は４週間の保存時間にわたる放出速度において減少が見られる。同様に該組成物
も安定でない。
は４週間の保存時間にわたる放出速度において減少が見られる。同様に該組成物
も安定でない。
【００５１】 例４（新規の方法／最終プロセス、底部噴霧、製造規模、焼き付け無しおよび５
０℃／４８時間での焼き付け） ａ）作用物質を含有する粗製ペレットを例１ａ）のように製造する。
０℃／４８時間での焼き付け） ａ）作用物質を含有する粗製ペレットを例１ａ）のように製造する。
【００５２】 ｂ）作用物質を含有する粗製ペレット［作用物質含有率 アイロプロスト０．０
８％（ｗ／ｗ）］４５ｋｇに底部噴霧法でヒュットリンＨＫＣ５０コーター中で
以下の組成の被覆分散液７．６ｋｇを噴霧する： オイドラギット(R)ＮＥ３０Ｄ ３．２５３ｋｇ ステアリン酸マグネシウム ０．０４１ｋｇ 二酸化チタン ０．０３０ｋｇ ポリエチレングリコール６０００ ０．０１８ｋｇ ポリソルベート８０ ０．０２１ｋｇ水 ４．２３７ｋｇ 被覆分散液 ７．６００ｋｇ 噴霧プロセスのために以下のパラメーターを調節する： 供給空気温度： ３２℃ 噴霧速度： ２００ｇ／分 噴霧ノズル： １２個の３物質ノズル、直径０．８ｍｍ 噴霧空気圧： １．５バール 被覆プロセスの後に、持効性ペレットのを５０℃で循環空気乾燥機中で４８時
間焼き付けする。
８％（ｗ／ｗ）］４５ｋｇに底部噴霧法でヒュットリンＨＫＣ５０コーター中で
以下の組成の被覆分散液７．６ｋｇを噴霧する： オイドラギット(R)ＮＥ３０Ｄ ３．２５３ｋｇ ステアリン酸マグネシウム ０．０４１ｋｇ 二酸化チタン ０．０３０ｋｇ ポリエチレングリコール６０００ ０．０１８ｋｇ ポリソルベート８０ ０．０２１ｋｇ水 ４．２３７ｋｇ 被覆分散液 ７．６００ｋｇ 噴霧プロセスのために以下のパラメーターを調節する： 供給空気温度： ３２℃ 噴霧速度： ２００ｇ／分 噴霧ノズル： １２個の３物質ノズル、直径０．８ｍｍ 噴霧空気圧： １．５バール 被覆プロセスの後に、持効性ペレットのを５０℃で循環空気乾燥機中で４８時
間焼き付けする。
【００５３】 こうして得られた持効性ペレットは以下の組成を有する： アイロプロスト ０．０５０ｍｇ β−シクロデキストリン ０．３３０ｍｇ ラクトース、９０％＜０．１ｍｍ ５６．６２８ｍｇ ＡｖｉｃｅｌＰＨ１０１ ６．３３４ｍｇ オイドラギット(R)ＮＥ １．３７４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．０５８ｍｇ 二酸化チタン ０．０４２ｍｇ ポリエチレングリコール６０００ ０．０２５ｍｇ ポリソルベート８０ ０．０３０ｍｇ二酸化ケイ素 ０．１２９ｍｇ 持効性ペレット ６５．０００ｍｇ 解離試験、装置１、バスケット、リン酸バッファー溶液ｐＨ７．４中でのＵＳ
Ｐでの分けられた用量のインビトロ放出試験によって以下の値が得られた：
Ｐでの分けられた用量のインビトロ放出試験によって以下の値が得られた：
【００５４】
【表４】
【００５５】 保存は室温で実施した。５０℃で４８時間焼き付けした生成物は９ヶ月の保存
時間後でも安定である。
時間後でも安定である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA31 BB01 EE10 EE12 EE32 EE39 FF31 FF63 GG33 4C086 BA05 DA01 MA02 MA35 MA41 NA03 NA12 ZA54 ZA66 4C206 AA01 DB13 MA02 MA13 MA55 MA61 NA03 NA12 ZA54 ZA66
Claims (10)
- 【請求項１】 ジャケット被覆された球状の顆粒状粒子（ペレット）の製造
方法において、以下の工程： α）流動床または沸騰床で少なくとも１種の医薬品作用物質および場合により医
薬品に相容性の添加剤および／または担体からなる作用物質を含有する粗製ペレ
ットに、ポリマーとしてエチルセルロースおよび／またはポリ（メタ）アクリル
酸エステルを含むポリマー分散液および添加剤を噴霧し、 β）ポリマー分散液を全質量の１〜５％（ｗ／ｗ）の範囲のポリマー厚で施与し
、その際組成物の全質量はジャケット被覆されたペレットに相当し、 γ）ポリマーでジャケット被覆されたペレットを４５〜６５℃の温度で焼き付け
し、 δ）ポリマーでジャケット被覆されたペレットの焼き付けを少なくとも２４時間
継続し、かつ ε）医薬品作用物質がプロスタン−誘導体である を含む、ジャケット被覆された球状の顆粒状粒子（ペレット）の製造方法。 - 【請求項２】 ペレットに並流法で噴霧する、請求項１記載の方法。
- 【請求項３】 少なくとも１または２個のノズルから、ポリマー分散液およ
び場合により添加される添加剤を流動床または沸騰床において噴霧する、請求項
２記載の方法。 - 【請求項４】 ジャケット被覆されたペレットを引き続き持効性カプセルま
たは錠剤に変換する、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。 - 【請求項５】 担体がシクロデキストリンである、請求項１から４までのい
ずれか１項記載の方法。 - 【請求項６】 作用物質が５−（Ｅ）−（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−７−ヒドロ
キシ−６［（Ｅ）−（３Ｓ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オク
テン−６−イニル］ビシクロ［３．３．０］オクテン−３−イリデンペンタン酸
および添加剤として少なくともシクロデキストリンを含む、請求項１から５まで
のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項７】 医薬品作用物質が低用量作用物質として存在する、請求項１
から６までのいずれか１項記載の方法。 - 【請求項８】 ポリマーが、全質量の１．５〜４％（ｗ／ｗ）の厚さを有す
る、請求項１から７までのいずれか１項記載の方法。 - 【請求項９】 焼き付けの際に、温度が４５〜６２℃である、請求項１から
８までのいずれか１項記載の方法。 - 【請求項１０】 焼き付けを少なくとも４８時間±５時間継続させる、請求
項１から９までのいずれか１項記載の方法。
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