ES2247786T3 - Procedimiento para la produccion de granos de granulados esfericos revestidos conteniendo derivados de prostano. - Google Patents

Procedimiento para la produccion de granos de granulados esfericos revestidos conteniendo derivados de prostano.

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ES2247786T3 ES99908932T ES99908932T ES2247786T3 ES 2247786 T3 ES2247786 T3 ES 2247786T3 ES 99908932 T ES99908932 T ES 99908932T ES 99908932 T ES99908932 T ES 99908932T ES 2247786 T3 ES2247786 T3 ES 2247786T3
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Abstract

Procedimiento para la producción de granos de granulados (pellets) esféricos, revestidos, comprendiendo el procedimiento las siguientes etapas: A) en un lecho turbulento o lecho fluidizado, unos pellets en bruto que contienen una sustancia activa, a base de por lo menos una sustancia activa farmacéutica y eventualmente sustancias aditivas y/o vehículos farmacéuticamente compatibles, se rocían con una dispersión de polímero y aditivos, que comprende una etilcelulosa y/o un poli(éster de ácido(met)acrílico) como polímero, B) una dispersión de polímero se aplica con un espesor de polímero situado en el intervalo de 1 a 5 % (p/p) de la masa total, correspondiendo la masa total a la composición del pellet revestido, C) los pellets revestidos con un polímero se atemperan a una temperatura de 45 a 65ºC, D) el atemperamiento de los pellets revestidos con el polímero dura por lo menos 24 horas, y E) la sustancia activa farmacéutica es un clatrato de un derivado de prostano.

Description

Procedimiento para la producción de granos de granulados esféricos revestidos conteniendo derivados de prostano.
El invento se refiere a un procedimiento para producción de granos de granulados esféricos revestidos.
Estado de la técnica
Ciertos derivados de prostano y su preparación se describen en el documento de solicitud de patente europea EP 0.011.591 (día de solicitud: 18.10.1979). En el caso de los derivados de prostano se trata de compuestos que se derivan de la prostaciclina (PGI_{2}). Éstos contienen un grupo metileno en lugar del átomo de oxígeno de éter situado en posición 9 en la prostaciclina. Los derivados de prostano se emplean para el tratamiento de diferentes enfermedades, predominando manifiestamente los efectos cardiovasculares e inhibidores de la agregación de trombos. La utilización de derivados de prostano como un medicamento se describe detalladamente en la publicación de patente europea EP 0.011.591. En las publicaciones EP 0.055.208, EP 0.099.538 y EP 0.119.949 se exponen derivados de carbaciclina, que poseen indicaciones similares a las de los derivados de prostano precedentemente mencionados. Otros derivados de prostano se describen en la publicación EP 0.084.856 que se había propuesto para su utilización en los casos de la inhibición de la agregación de trombocitos, de la disminución de la presión sanguínea sistémica o del tratamiento de úlceras de estómago. El iloprost es el más importante derivado de prostano.
En el caso del iloprost oral (sustancia activa farmacéutica: ácido 5-(E)-(1S,5S,6R)-7-hidroxi-6[(E)-(3S,4RS)-3-hidroxi-4-metil-1-octen-6-inil]biciclo[3.3.0]-octen-3-iliden-pentanoico se trata de una cápsula de acción retardada. Las cápsulas de acción retardada se cuentan entre las formas medicamentosas de partículas múltiples (en inglés, multiple units). Éstas constan de una cápsula de gelatina dura, que está rellena con muchos pequeños cuerpos de acción retardada (en el caso del iloprost oral: pellets [= granos de granulados esféricos] revestidos). Después de una aplicación por vía peroral, la cápsula de gelatina dura se disuelve rápidamente en el estómago y se ponen en libertad los cuerpos individuales de acción retardada. Desde allí, éstos llegan, independientemente del estado de llenado del estómago, ulteriormente a los intestinos. Al mismo tiempo, la sustancia activa contenida se entrega de un modo continuo. Los pellets para difusión constituyen el grupo más importante de las formas medicamentosas de partículas múltiples revestidas.
Como materiales de revestimiento para formas medicamentosas perorales de acción retardada, ciertos polímeros han conseguido una importancia sobresaliente. En el caso de los tipos de polímeros utilizados se trata en primer término de una etilcelulosa o un poli(éster de ácido(met)acrílico). Los polímeros se pueden utilizar o bien como una solución orgánica o dispersados en una fase acuosa. Puesto que en su manipulación son más favorables para el medio ambiente, más seguras y más baratas, en la industria se emplean crecientemente dispersiones acuosas de polímeros. Los nombres comerciales más conocidos son Aquacoat ECD 30®, Surelease® o Eudragit® NE 30 D, RL 30 D y RS 30 D. En las suspensiones de barnices que se utilizan para el proceso de revestimiento están contenidos ciertos aditivos adicionales, que son necesarios de modo condicionado por la preparación y la utilización, y que determinan conjuntamente las propiedades del agente formador de películas.
En cuanto a la técnica de procedimiento, el proceso de revestimiento de pellets con una membrana polimérica se efectúa en aparatos de capa turbulenta (fluidizada). Mediante una corriente de aire, los pellets se disponen para formar un lecho turbulento o fluidizado, sobre el cual, dependiendo del tipo del aparato, se proyecta en isocorriente o contracorriente (proyección desde arriba o desde abajo), desde una disposición de proyección (una o varias boquillas de proyección), la dispersión de polímero junto con los aditivos añadidos. Por medio del movimiento en la capa turbulenta, la dispersión finamente dividida se distribuye sobre la superficie de los pellets. Al mismo tiempo, el agente dispersante agua se evapora mediante la corriente desecadora del aire, y las partículas de látex se aproximan a un empaquetamiento esférico que se va haciendo cada vez más denso. A continuación, tiene lugar una interpenetración creciente de las partículas unas en otras. Este proceso se designa como coalescencia. En el estadio final de este proceso resulta una película casi homogénea, insoluble en agua. La película, que ahora rodea al pellet, actúa como barrera contra la difusión para el medicamento que se encuentra en el núcleo, y conduce a una liberación retardada del medicamento.
La preparación del iloprost oral se lleva a cabo en dos etapas esenciales. En una primera etapa, se producen pellets brutos que contienen la sustancia activa, por medio de un proceso de extrusión y esferonización. Los pellets en bruto constan en un 90% de lactosa así como en un 10% de Avicel PH 101 como sustancias auxiliares y contienen como sustancia activa un clatrato de iloprost y \beta-ciclodextrina. El contenido es de 0,05 o bien 0,1 mg de iloprost por 65 o bien 130 mg de pellets [contenido de sustancia activa aproximadamente 0,08% (p/p = peso/ peso)]. En una segunda etapa, los pellets en bruto se revisten luego en un aparato de capa turbulenta con una suspensión para revestimiento, que está basada en Eudragit NE 30 D y aditivos.
Al comienzo del desarrollo los pellets en bruto se proyectaban en un aparato de capa turbulenta (WSG), del tipo GPCG-3 (de la entidad Glatt) o bien del tipo Strea (de la entidad Aeromatic) a una escala de laboratorio (ambos son procedimientos de proyección desde arriba), en principio con la suspensión para revestimiento cualitativamente igual a la que hoy en día se utiliza todavía. Como magnitud diana para la aplicación del barniz sirvió el resultante perfil de liberación de la sustancia activa (determinación de la cantidad liberada de sustancia activa) después de p.ej. 1, 2 y 3 horas), que se había investigado en el ensayo de disolución de acuerdo con la USP [Farmacopea de los EE.UU.], Aparato I (basket = cesta). Los pellets producidos se utilizaron para unos primeros estudios cinéticos y clínicos. Un problema que se presentaba desde el comienzo, lo constituía el hecho de que en el caso de esta formulación la liberación de la sustancia activa se retrasaba algo a lo largo del período de tiempo de almacenamiento. Las primeras cargas de mayor tamaño (a una escala de producción) se revistieron en el aparato WSG Aeromatic MP4 (de la entidad Aeromatic). Exactamente igual que en los aparatos de laboratorio de menor tamaño, la aplicación por proyección tenía lugar según el procedimiento de contracorriente (proyección desde arriba). En tal caso, a partir de una boquilla de proyección se proyectaba desde arriba, en dirección opuesta a la corriente de aire entrante, sobre los pellets que se encontraban en la capa turbulenta. En el aparato Aeromatic MP4, como efecto final, en cada caso 75 kg de pellets en bruto, que contenían una sustancia activa, se rociaron con 16,5 kg de una suspensión de barniz.
En el caso de la transferencia del procedimiento desde la escala de laboratorio al Aeromatic MP4 llamó la atención entonces el hecho de que la liberación de la sustancia activa se retrasaba a lo largo del período de tiempo de almacenamiento y por esta razón las cargas, producidas primeramente con unas cantidades de barniz mayores que 16,5 kg, pronto ya no correspondían a las especificaciones.
Este fenómeno, comprobado para esta formulación, se describe en la publicación en cartel de T.C. WAGNER y S. KEITEL, The effect of dispersion concentration and curing temperature on drug release of pellets coated with Eudragit NE 30 D [El efecto de la concentración en la dispersión y la temperatura de curado sobre la liberación del fármaco desde pellets revestidos con Eudragit NE 30 D], Proc. 1st World Meeting APGI/APV, Budapest, 9-11 de Mayo de 1995. Para esto, se investigó por primera vez la influencia de un tratamiento térmico posterior (atemperamiento) sobre la liberación de sustancia activa. Para la escala de producción, se prescindió sin embargo generalmente de un atemperamiento, puesto que no estaban a disposición armarios (estufas) de desecación de ningún tipo, la magnitud exacta de este problema todavía no se conocía y además, a causa de las inestabilidades térmicas de la sustancia activa, seguían existiendo en primer lugar reparos fundamentales. Por esta razón, para la producción se debía aplicar una cantidad de barniz que conducía, después de la producción, a un perfil de liberación de la sustancia activa que se encontraba fuera de las especificaciones. Después de un período de tiempo de almacenamiento de aproximadamente 4 semanas a la temperatura ambiente, la liberación se había retrasado y el perfil de WSF (liberación en capa turbulenta) estaba situado en el tercio superior de las especificaciones. Sin embargo, a lo largo del período de tiempo de almacenamiento, apareció un retraso adicional.
En la publicación de F.W. GOODHART y colaboradores (1984) An evaluation of aqueous filmforming dispersions for controlled release [Una evaluación de las dispersiones acuosas formadoras de películas para una liberación controlada], en Pharmaceutical Technology, volumen, p 65 - 71, se describen unos procedimientos en los que el atemperamiento se realiza para finalidades científicas. El sentido y la finalidad de esto es llegar a comprender el fundamento de los fenómenos. No se menciona el efecto de aumentar la estabilidad.
En la publicación de Shun Por Li y colaboradores (1989) Preparatión and In - Vitro evaluation of a controlled release drug delivery system of Theophylline using an aqueous acrylic resin dispersion [Preparación y evaluación in vitro de un sistema de suministro de fármacos con liberación controlada de teofilina, usando una dispersión acuosa de resina acrílica] en Drug Development and Industrial Pharmacy, volumen 15(8), páginas 1231 - 1242, se describe un atemperamiento en el que la sustancia activa teofilina es revestida con un poli(éster de ácido(met)acrílico). El atemperamiento se realiza a 40ºC durante 24 horas. Mediante el atemperamiento se aumenta la estabilidad en el caso de esta sustancia activa.
Problema y su resolución
Se plantea el problema de proponer un procedimiento para la producción de una envoltura para granos de granulados esféricos que contienen derivados de prostano, con el que se pueda obtener un perfil de liberación de la sustancia activa, que se encuentre dentro de las especificaciones incluso después de un prolongado período de tiempo de almacenamiento.
El problema se resuelve por medio de un procedimiento para la producción de granos de granulados (pellets) esféricos revestidos, abarcando el procedimiento las siguientes etapas:
\alpha)
en un lecho turbulento o lecho fluidizado, unos pellets en bruto que contienen una sustancia activa, a base de por lo menos una sustancia activa farmacéutica y eventualmente sustancias aditivas y/o vehículos farmacéuticamente compatibles,
se rocían con una dispersión de polímero y aditivos, que comprende una etilcelulosa y/o un poli(éster de ácido(met)acrílico) como polímero,
\beta)
una dispersión de polímero se aplica con un espesor de polímero situado en el intervalo de 1 a 5% (p/p = peso/peso) de la masa total, correspondiendo la masa total a la composición del pellet revestido,
\gamma)
los pellets revestidos con un polímero se atemperan a una temperatura de 45 a 65ºC,
\delta)
el atemperamiento de los pellets revestidos con el polímero dura por lo menos 24 horas, y
\varepsilon)
la sustancia activa farmacéutica es un clatrato de un derivado de prostano.
Se prefiere un lecho turbulento o lecho fluidizado, en el que los pellets son rociados según un procedimiento de isocorriente. Más preferido es un procedimiento de isocorriente, en el que a partir de por lo menos 1 ó 2, preferiblemente 12, boquillas se proyecta la dispersión de polímero (y de los aditivos añadidos) en el lecho turbulento o lecho fluidizado.
Se prefiere que la dispersión de polímero comprenda o bien una etilcelulosa o un poli(éster de ácido (met)acrílico) como polímero.
Es ventajoso que el espesor del polímero aplicado esté distribuido uniformemente a lo largo del pellet. Así, las tolerancias del espesor de polímero deberían ser ventajosamente sólo de \pm 30%, preferiblemente de \pm 20% y más preferiblemente \pm 10%.
Se prefiere un procedimiento conforme al invento, en el que los pellets revestidos se transfieren a continuación a unas tabletas o a unas cápsulas de acción retardada, que son por ejemplo cápsulas de gelatina dura. El envasado dentro de cápsulas es preferido. También son posibles otras cargas de llenado u otros receptáculos de pellets revestidos. Tales receptáculos pueden presentarse en IUD's (dispositivos intrauterinos), que allí liberan de manera retardada un esteroide. Asimismo, las cargas de llenado se pueden emplear en forma de tabletas con una masa prensada fácilmente soluble. Además son posibles receptáculos tales como implantes.
Se prefiere un procedimiento conforme al invento, en el que los pellets comprenden como sustancia activa derivados de prostano así como vehículos y/o sustancias aditivas farmacéuticas. Se prefiere en sumo grado la sustancia activa ácido 5-(E)-(1S,5S,6R)-7-hidroxi-6[(E)-(3S,4RS)-3-hidroxi-4-metil-1-octen-6-inil]biciclo[3.3.0]-octen-3-iliden-pentanoico y, como sustancia aditiva, por lo menos ciclodextrina.
Ventajas
En fases de optimización se desarrollaron las condiciones de atemperamiento conformes al invento. El atemperamiento a 50ºC durante 48 h es apropiado con el fin de estabilizar de una manera reproducible la liberación de sustancia activa en la formulación aquí presente y mantenerla constante a lo largo del período de tiempo de almacena-
miento.
La diferencia del procedimiento conforme al invento con respecto a la publicación de Shun Por Li y colaboradores (1989) Drug Development and Industrial Pharmacy, volumen 15(8), páginas 1231 - 1242, consiste en que los derivados de prostano, al contrario que la teofilina, no se estabilizan cuando son atemperados a 40ºC durante 24 horas. Por lo tanto, esta publicación describe una vía, que tiene como consecuencia un atemperamiento específico para la sustancia. La técnica mencionada en ese documento no es transferible a derivados de prostano y no conduce al efecto deseado en el caso de los derivados de prostano.
Formas preferidas de realización
Se describe una etilcelulosa en el Diccionario Römpp Chemie Lexikon, 9ª edición, 1990, coordinadores de edición J. FALBE y M. REGITZ, editorial Georg Thieme, Stuttgart (ISBN 3-13-734709-2) en la página 1254.
Como polímero se prefiere el poli(éster de ácido(met)acrílico) que se describe en la Farmacopea Europea, 3ª edición, 1997, editorial Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart, Eschborn, desde la página 1516 hasta la página 1517 bajo la referencia 733.
Como polímero se prefiere en sumo grado el polímero EUDRAGIT NE 30 D, que se describe en las siguientes publicaciones:
-
K. LEHMANN y D. DREHER (1979) Coating small particles with acrylic resins [Revestir pequeñas partículas con resinas acrílicas], Pharmaceutical Technology, volumen 3(3);
-
K. LEHMANN (1984) Formulation of controlled release tablets with acryclic resins [formulación de tabletas con liberación controlada con resinas acrílicas], Acta Pharm. Fenn. volumen 93, páginas 55;
-
K. LEHMANN (1986) Acrylic latices from redispersable powders for peroral and transdermal drug formulations [Látices acrílicos a partir de polvos redispersables para formulaciones de fármacos por vía peroral y transdérmica], Drug Development and Industrial Pharmacy, volumen 12(3), páginas 265;
-
K. LEHMANN y D. DREHER (1986) Mischbarheit w&ä\betariger Poly(meth)acrylat-Dispersionen für Arzneimittelüberzüge [Miscibilidad de dispersiones acuosas de poli(met)acrilatos para revestimientos de medicamentos], Pharm. Ind. volumen 48, página 1182:
-
K. LEHMANN y H:U: PETEREIT (1988) Verwendung wä\betariger Poly(meth)acrylat-Dispersionen für die Herstellung von Matrixtabletten [Utilización de dispersiones acuosas de poli(met)acrilatos para la producción de tabletas con matriz], (1988) Acta Pharma Tech. volumen 34(4), páginas 189 y
-
K. LEHMANN y colaboradores (1989) Praktikum des Lackdragierens [Manual práctico del grageado con barnices].
Los pellets abarcan, como pellets en bruto, la sustancia activa farmacéutica y además también vehículos y sustancias aditivas farmacéuticamente compatibles. Tales vehículos y sustancias activas se describen en la obra Remington's Pharmaceutical Science, 15ª edición, Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1980).
Se prefiere más como vehículo la ciclodextrina. La ciclodextrina se forma después de la descomposición de un almidón por Bacillus macerans o Bacillus circulans bajo la acción de la ciclodextrina - glicosil - transferasa. Las ciclodextrinas constan de 6, 7 u 8 unidades de glucosa enlazadas en \alpha-1,4 (\alpha-, \beta- y \gamma-ciclodextrinas). Las ciclohexa- (hepta-, octa-)amilosas están extendidas unas sobre otras en el retículo cristalino de las ciclodextrinas, de tal manera que forman canales moleculares internos continuos, en los que ellas pueden encerrar a moléculas hidrófobas en cantidades variables (bibliografía: Adv. Carbohydr. Chem. volumen 12, página 189 (1987), Angew. Chem. volumen 92, página 343 (1980), Bender y Komiyama, Cyclodextrin Chemistry [Química de la ciclodextrina], Berlín: Springer 1978, Natur-wissenschaften, volumen 154, página 625 (1967)).
La sustancia activa farmacéutica se refiere a derivados de prostano de la fórmula general I o II
1
en la que
X_{1}
es un -CH_{2}-CH_{2}-; trans -CH=CH- o -C\equivC-
X_{2}
es un grupo alquileno saturado lineal o ramificado, con 1 a 6 átomos de carbono,
X_{3}
es un -O- o -CH_{2}-,
X_{4}
es un -CH_{2}- o -[CH_{2}]_{3}-,
X_{5}
es un -H o -C\equivC-R_{2},
R_{1}
es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo con 5 ó 6 átomos de carbono o un grupo fenilo,
R_{2}
es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, con 1 a 6 átomos de carbono,
R_{3}
es un átomo de hidrógeno, un radical acilo con 1 a 4 átomos de carbono o un radical benzoílo, y
R_{4}
es un -H o -CH_{3},
estando situado el grupo -O-R_{3} en posición a ó b, y sus sales con bases fisiológicamente compatibles, en el caso de que R_{1} tenga el significado de un átomo de hidrógeno.
Las publicaciones EP 0.011.591, EP 0.055.208, EP 0.099.538, EP 0.119.949, EP 0.084.856 y EP 0.686.036 describen los derivados de prostano, su preparación y su utilización.
Para la formación de sales con los ácidos libres se adecuan bases inorgánicas y orgánicas, como son conocidas por un experto en la especialidad para la formación de sales fisiológicamente compatibles. A modo de ejemplo se han de mencionar: hidróxidos de metales alcalinos, tales como los hidróxidos de sodio y de potasio, hidróxidos de metales alcalino-térreos, tales como el hidróxido de calcio, amoníaco, aminas, tales como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metil-glucamina, morfolina, tris-(hidroximetil)-metilamina, etc. Los clatratos con \beta-ciclodextrina se producen de un modo correspondiente al documento EP 0.259.468.
Se prefiere la utilización de derivados de prostano conformes al invento con la fórmula general I antes mencionada, en la que
X_{1}
es un trans -CH=CH-,
X_{2}
es un grupo alquileno saturado lineal o ramificado, con 2 a 4 átomos de carbono,
X_{3}
es un -CH_{2}-,
X_{4}
es un -CH_{2}-,
X_{5}
es un -C\equivC-R_{2},
R_{1}
es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 3 átomos de carbono o un grupo fenilo,
R_{2}
es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, con 1 a 3 átomos de carbono,
R_{3}
es un átomo de hidrógeno o un radical acilo con 2 átomos de carbono, y
R_{4}
es un -H;
estando situado el grupo -O-R_{3} en posición a ó b, y sus sales con bases fisiológicamente compatibles, en el caso de que R_{1} tenga el significado de un átomo de hidrógeno.
Es sumamente preferida la utilización de un derivado de prostano con el nombre "iloprost" y que lleva la denominación sistemática ácido 5-(E)-(1S,5S,6R)-7-hidroxi-6[(E)-(3S,4RS)-3-hidroxi-4-metil-1-octen-6-inil]biciclo-[3.3.0]octen-3-iliden-pentanoico.
Además, se abarcan como sustancia activa también las sustancias cicaprost, eptaloprost, ciprosteno y/o beraprost y sus sales.
Las sustancias activas farmacéuticas pueden presentarse también como sustancias activas en baja dosificación, en este caso se trata de unos contenidos de sustancias activas de 1 y menos % (p/p), referidos a la masa total de sustancia activa y de vehículo y sustancias aditivas. Es preferido un porcentaje de 0,3 y menos, es más preferido uno de 0,1 y menos.
Es preferido un espesor del polímero de 1,5 a 4% (p/p) de la masa total, es más preferido un espesor de 1,75 a 3% y es sumamente preferido un espesor de 2,1% \pm 10% (2,0 - 2,2%).
Al atemperar es preferido para el intervalo de temperaturas el límite inferior de temperaturas de 45ºC, es más preferido el de 47ºC, es todavía más preferido el de 48ºC y es sumamente preferido el de 50ºC.
Al atemperar es preferido para el intervalo de temperaturas el límite superior de temperaturas de 65ºC, es más preferido el de 60ºC, es todavía más preferido el de 47ºC y es sumamente preferido el de 53ºC.
El período de tiempo de permanencia al atemperar es por lo menos de 24 horas. Se consiguen resultados comparablemente buenos mediante un atemperamiento más prolongado. Unos peores datos para el perfil de liberación de sustancia activa se pueden conseguir mediante un acortamiento. De modo usual, una alta temperatura puede perjudicar a la estabilidad del producto. Por lo tanto, son deseables al atemperar unos períodos de tiempo lo más cortos que sean posibles y unas condiciones moderadas. Se prefiere sumamente un período de tiempo de permanencia de 48 h \pm 5 h.
Ejemplos Ejemplo 1 Procedimiento antiguo, proyección desde arriba, a la escala de producción, ningún atemperamiento
a) Unos pellets en bruto que contienen una sustancia activa, se producen de acuerdo con un procedimiento de extrusión / esferonización. Para esto, una mezcla preliminar de sustancias auxiliares y sustancia activa, que contiene una sustancia activa (90% de lactosa, 90% < 0,1 mm, 10% de Avicel PH 101 y un clatrato de iloprost y \beta-ciclodextrina) se granula en un mezclador junto con agua. En una segunda etapa, la mezcla húmeda de polvos se conforma a través del disco perforado de un extrusor para dar un granulado en forma de cordón, que se redondea en la celda de esferonización para dar granos de granulados (pellets) esféricos. A continuación, los pellets en bruto se secan en un aparato de desecación en capa fluidizada.
b) 75 kg de pellets en bruto que contienen una sustancia activa [contenido de la sustancia activa iloprost 0,08% (p/p)] se rocían según el procedimiento de proyección desde arriba en un aparato revestidor Aeromatic MP 4 - Coater con 16,5 kg de una suspensión para revestimiento que tiene la siguiente composición:
\newpage
7,063 kg de Eudragit® NE 30 D
0,090 kg de estearato de magnesio
0,066 kg de dióxido de titanio
0,040 kg de poli(etilenglicol) 6000
0,046 kg de polisorbato 80
9,195 kg de agua
\overline{16,500 \ kg} de una suspensión para revestimiento
Para el proceso de proyección se ajustan los siguientes parámetros:
Temperatura del aire entrante: 35ºC
Velocidad de proyección: 235 g/min
Boquilla de proyección: una boquilla para dos Sustancias, diámetro 1,8 mm
Presión del aire para proyección: 4 bares
Los pellets de acción retardada, así obtenidos, presentan la siguiente composición:
0,050 mg de iloprost
0,330 mg de \beta-ciclodextrina
56,260 mg de lactosa, 90% < 0,1 mm
6,250 mg de Avicel PH 101
1,777 mg de Eudragit® NE
0,075 mg de estearato de magnesio
0,055 mg de dióxido de titanio
0,034 mg de poli(etilenglicol) 6000
0,039 mg de polisorbato 80
0,134 mg de dióxido de silicio
\overline{65,000 \ mg} de pellets de acción retardada
La investigación de la liberación in vitro de una dosis subdividida en el ensayo de disolución, aparato 1, cesta, USP en una solución tamponadora de fosfato de pH 7,4, condujo a los siguientes valores:
Momento de la investigación Liberación después Liberación después Liberación después
de 1 hora de 2 horas de 3 horas
Comienzo 64,3% 86,8% 95,8%
Después de un almacenamiento
durante 4 semanas 48,7% 75,7% 86,5%
Después de un almacenamiento
durante 3 meses 42,4% 70,9% 85,9%
Después de un almacenamiento
durante 24 meses 32,4% 58,3% 75,9%
El almacenamiento se efectuó a la temperatura ambiente. La disminución de las velocidades de liberación a lo largo del período de tiempo de almacenamiento demuestra que no se trata de un producto estable.
Ejemplo 2 Procedimiento antiguo, proyección desde arriba, a la escala de laboratorio, sin atemperar y en estado atemperado a 50ºC/4 horas
a) Unos pellets en bruto que contienen una sustancia activa se producen como en el Ejemplo 1a):
b) 750 g de pellets en bruto que contienen una sustancia activa [contenido de la sustancia activa iloprost 0,08% (p/p)] se rocían en un procedimiento de proyección desde arriba en un aparato revestidor Aeromatic Strea1 - Coater con 240 g de una suspensión para revestimiento con la siguiente composición:
\newpage
178,5 g de Eudragit® NE 30 D
2,3 g de estearato de magnesio
1,7 g de dióxido de titanio
1,0 g de poli(etilenglicol) 6000
1,2 g de polisorbato 80
232,2 g de agua
\overline{416,9 \ g} de una suspensión para revestimiento
Para el procedimiento de proyección se ajustan los siguientes parámetros:
Temperatura del aire entrante: 28-32ºC
Velocidad de proyección: 4 g/min
Boquilla de proyección: una boquilla para dos sustancias, diámetro 1,0 mm
Presión del aire para proyección: 1,0 bar
Después del proceso de revestimiento, una parte de los pellets de acción retardada se atempera a 50ºC en un armario de desecación con aire circulante durante 4 horas.
Los pellets de acción retardada así obtenidos presentan la siguiente composición:
0,050 mg de iloprost
0,330 mg de \beta-ciclodextrina
54,632 mg de lactosa, 90% < 0,1 mm
6,113 mg de Avicel PH 101
2,549 mg de Eudragit® NE
0,110 mg de estearato de magnesio
0,979 mg de dióxido de titanio
0,048 mg de poli(etilenglicol) 6000
0,057 mg de polisorbato 80
0,132 mg de dióxido de silicio
\overline{65,000 \ mg} de pellets de acción retardada
La investigación de la liberación in vitro de una dosis subdividida en el ensayo de disolución, aparato 1, cesta, USP en una solución tamponadora de fosfato de pH 7,4, condujo a los siguientes valores:
Momento de la investigación Liberación después Liberación después Liberación después
de 1 hora de 2 horas de 3 horas
Comienzo (sin atemperar) 79,8% 97,3% 101,1%
Después de un almacenamiento durante 4
semanas (sin atemperar) 63,4% 88,2% 100,4%
Comienzo (atemperamiento: a 50°C /4 horas) 58,7% 85,9% 96,7%
Después de un almacenamiento durante 4
semanas (atemperamiento: a 50°C/4 horas) 49,8% 79,2% 94,3%
El almacenamiento se efectuó a la temperatura ambiente. Tanto el producto sin atemperar como también el producto atemperado a 50ºC durante 4 h se manifestaron como no estables a lo largo de un período de tiempo de almacenamiento de 4 semanas a causa de las disminuciones de las velocidades de liberación.
Ejemplo 3 Nuevo procedimiento modificado, proyección desde abajo, a la escala de producción, atemperamiento a 50ºC/4 horas
a) Unos pellets en bruto que contienen una sustancia activa se producen como en el Ejemplo 1a).
b) 45 kg de pellets en bruto que contienen una sustancia activa [contenido de la sustancia activa iloprost 0,08% (p/p)] se rocían según el procedimiento de proyección desde abajo en un aparato revestidor Hüttlin HKC 50 Coater con 7,7 kg de una suspensión para revestimiento con la siguiente composición:
\newpage
3,297 kg de Eudragit® NE 30 D
0,042 kg de estearato de magnesio
0,031 kg de dióxido de titanio
0,019 kg de poli(etilenglicol) 6000
0,021 kg de polisorbato 80
4,290 kg de agua
\overline{7,700 \ kg} de una suspensión para revestimiento
Para el proceso de proyección se ajustan los siguientes parámetros:
Temperatura del aire de entrada: 32ºC
Velocidad de proyección: 200 g/min
Boquillas de proyección: 12 boquillas para tres sustancias, diámetro 0,8 mm
Presión del aire para proyección: 1,5 bar
Después del proceso de revestimiento, una parte de los pellets de acción retardada se atempera a 50ºC en un armario de desecación con aire circulante durante 4 horas.
Los pellets de acción retardada así obtenidos presentan la siguiente composición:
0,050 mg de iloprost
0,330 mg de \beta-ciclodextrina
56,606 mg de lactosa, 90% < 0,1 mm
6,332 mg de Avicel PH 101
1,392 mg de Eudragit® NE
0,059 mg de estearato de magnesio
0,044 mg de dióxido de titanio
0,027 mg de poli(etilenglicol) 6000
0,030 mg de polisorbato 80
0,130 mg de dióxido de silicio
\overline{65,000 \ mg} de pellets de acción retardada
La investigación de la liberación in vitro de una dosis subdividida en el ensayo de disolución, aparato 1, cesta, USP en la solución tamponadora de fosfato de pH 7,4, condujo a los siguientes valores:
Momento de la investigación Liberación después Liberación después
de 1 hora de 2 horas
Comienzo (atemperamiento: a 50°C/4 horas) 51,2% 78,1%
Después de un almacenamiento durante 4 semanas
(atemperamiento: a 50°C/4 horas) 46,3% 75,4%
El almacenamiento se efectuó a la temperatura ambiente. Como en el Ejemplo 3, el producto atemperado a 50ºC durante 4 h muestra una disminución en las velocidades de liberación a lo largo de un período de tiempo de 4 semanas. El producto tampoco es estable.
Ejemplo 4 Nuevo procedimiento / proceso final, proyección desde abajo, a la escala de producción, sin atemperar y con atemperamiento a 50ºC/48 horas
a) Se producen unos pellets en bruto que contienen una sustancia activa como en el Ejemplo 1a).
b) 45 kg de pellets en bruto que contienen una sustancia activa [contenido de la sustancia activa iloprost 0,08% (p/p)] se rocían según el procedimiento de proyección desde abajo en un aparato revestidor Hüttlin HKC 50 Coater con 7,6 kg de una suspensión para revestimiento con la siguiente composición:
\newpage
3,253 kg de Eudragit® NE 30 D
0,041 kg de estearato de magnesio
0,030 kg de dióxido de titanio
0,018 kg de poli(etilenglicol) 6000
0,021 kg de polisorbato 80
4,237 kg de agua
\overline{7,600 \ kg} de una suspensión para revestimiento
Para el proceso de proyección se ajustan los siguientes parámetros:
Temperatura del aire de entrada: 32ºC
Velocidad de proyección: 200 g/min
Boquillas de proyección: 12 boquillas para tres sustancias, diámetro 0,8 mm
Presión del aire para proyección: 1,5 bar
Después del proceso de revestimiento, los pellets de acción retardada se atemperan a 50ºC durante 48 horas en un armario de desecación con aire circulante.
Los pellets de acción retardada así obtenidos tienen la siguiente composición:
0,050 mg de iloprost
0,330 mg de \beta-ciclodextrina
56,628 mg de lactosa, 90% < 0,1 mm
6,334 mg de Avicel PH 101
1,374 mg de Eudragit® NE
0,058 mg de estearato de magnesio
0,042 mg de dióxido de titanio
0,025 mg de poli(etilenglicol) 6000
0,030 mg de polisorbato 80
0,129 mg de dióxido de silicio
\overline{65,000 \ mg} de pellets de acción retardada
La investigación de la liberación in vitro de una dosis subdividida en el ensayo de disolución, aparato 1, cesta, USP en un solución tamponadora de fosfato de pH 7,4, condujo a los siguientes valores:
Momento de la investigación Liberación después Liberación después Liberación después
de 1 hora de 2 horas de 3 horas
Comienzo (atemperamiento: a 50°C/48 horas) 49,8% 74,6% 86,5%
Después de un almacenamiento durante 4
semanas (atemperamiento: a 50°C/48 horas) 49,3% 75,1% 87,2%
Después de un almacenamiento durante 9
meses (atemperamiento: a 50°C/48 horas) 49,4% 71,4% 84,2%
El almacenamiento se efectuó a la temperatura ambiente. El producto atemperado a 50ºC durante 48 h es estable incluso después de un período de tiempo de almacenamiento de 9 meses.

Claims (10)

1. Procedimiento para la producción de granos de granulados (pellets) esféricos, revestidos, comprendiendo el procedimiento las siguientes etapas:
\alpha)
en un lecho turbulento o lecho fluidizado, unos pellets en bruto que contienen una sustancia activa, a base de por lo menos una sustancia activa farmacéutica y eventualmente sustancias aditivas y/o vehículos farmacéuticamente compatibles,
se rocían con una dispersión de polímero y aditivos, que comprende una etilcelulosa y/o un poli(éster de ácido(met)acrílico) como polímero,
\beta)
una dispersión de polímero se aplica con un espesor de polímero situado en el intervalo de 1 a 5% (p/p) de la masa total, correspondiendo la masa total a la composición del pellet revestido,
\gamma)
los pellets revestidos con un polímero se atemperan a una temperatura de 45 a 65ºC,
\delta)
el atemperamiento de los pellets revestidos con el polímero dura por lo menos 24 horas, y
\varepsilon)
la sustancia activa farmacéutica es un clatrato de un derivado de prostano.
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los pellets se rocían en un procedimiento de isocorriente.
3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que a partir de por lo menos 1 o 2 boquillas, la dispersión de polímero y de aditivos eventualmente añadidos se rocía en el lecho turbulento o lecho fluidizado.
4. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que los pellets revestidos se transforman a continuación en una cápsula de acción retardada o en una tableta.
5. Procedimiento de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, en el que el clatrato es un clatrato con ciclodextrina de un derivado de prostano.
6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el derivado de prostano es ácido 5-(E)-(1S,5S,6R)-7-hidroxi-6[(E)-(3S,4RS)-3-hidroxi-4-metil-1-octen-6-inil]biciclo[3.3.0]octen-3-iliden-pentanoico.
7. Procedimiento de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, en el que las sustancias activas farmacéuticas se presentan como sustancias activas dosificadas en baja cantidad.
8. Procedimiento de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, en el que el polímero tiene un espesor de 1,5 a 4% (p/p) de la masa total.
9. Procedimiento de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, en el que al atemperar reina una temperatura de 45 a 62ºC.
10. Procedimiento de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, en el que el atemperamiento dura por lo menos 48 h \pm 5 horas.
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