SK284062B6 - Spôsob výroby zapuzdrených sférických zŕn granulátu - Google Patents
Spôsob výroby zapuzdrených sférických zŕn granulátu Download PDFInfo
- Publication number
- SK284062B6 SK284062B6 SK1242-2000A SK12422000A SK284062B6 SK 284062 B6 SK284062 B6 SK 284062B6 SK 12422000 A SK12422000 A SK 12422000A SK 284062 B6 SK284062 B6 SK 284062B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pellets
- polymer
- active ingredient
- active substance
- tempering
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/558—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes
- A61K31/5585—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes having five-membered rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. prostacyclin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Glanulating (AREA)
- Jellies, Jams, And Syrups (AREA)
- Processing And Handling Of Plastics And Other Materials For Molding In General (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Spôsob výroby zapuzdrených sférických zŕn granulátu zahŕňa kroky: vo vírivom lôžku alebo fluidnom lôžku sa účinnú látku obsahujúce surové pelety z aspoň jednej farmaceuticky účinnej látky a prípadne farmaceuticky prijateľných prísad a/alebo nosičov postriekajú polymérnou disperziou a aditívami, ktorá zahŕňa etylcelulózu a/alebo estery kyseliny poly(met)akrylovej ako polymér. Polymérna disperzia sa nanesie pri hrúbke polyméru v rozmedzí 1 až 5 % (w/w) celkovej hmotnosti, pričom celková hmotnosť prípravku zodpovedá zapuzdreným peletám. Polymérom zapuzdrené pelety sa temperujú pri teplote 45 °C až 65 °C, temperovanie polymérom zapuzdrených peliet trvá aspoň 24 hodín a farmaceutickou účinnou látkou je derivát prostánu.ŕ
Description
Vynález sa týka spôsobu výroby zapuzdrených sférických peliet, obzvlášť na prípravky s derivátmi prostánu.
Doterajší stav techniky
Deriváty prostánu a ich výroba sú podrobne opísané v EP 0 011 591 (prihlásené 18.10.1979). Pri derivátoch prostánu ide o zlúčeniny, ktoré sú odvodené od prostacyklínu (pGl2). Obsahujú metylénovú skupinu v polohe 9-éter-kyslíkového atómu v prostacyklíne. Deriváty prostánu sa používajú na ošetrenie rôznych ochorení, pričom jasne uprednostňovaný je kardiovaskulárny a agregáciu trombocytov inhibujúci účinok. Použitie derivátov prostánu ako liečiv je vyčerpávajúcim spôsobom opísané v EPO 0 011 591. V publikácii EP 0 055 208, EP 0 099 538 a EP 0 119 949 sú uvedené deriváty karbacyklínu, ktoré majú podobné indikácie ako skôr uvažované deriváty prostánu. Ďalšie deriváty prostánu sú opísané v publikácii EP 0 084 856, ktoré sú navrhnuté na použitie pri inhibícii agregácie trombocytov, zníženie systemického krvného tlaku alebo ošetrenie žalúdočných vredov. Najdôležitejší derivát prostánu je Iloprost.
V Iloproste oral (farmaceutická účinná látka : kyselina 5-(E)-(lS,5S,6R)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-metyl-1 -octén-6-inyl]-bicyklo[3.3.0]-oktén-3-ylidén-pentánová) ide o retardované kapsuly. Retardované kapsuly sa počítajú k multipartikulámym liekovým formám (multiple units). Pozostávajú z kapsuly z tvrdej želatíny, ktorá je naplnená mnohými malými retardovanými telesami (v Iloproste oral potiahnuté pelety [=sférické zrná granulátu]). Po perorálnej aplikácii sa kapsuly z tvrdej želatíny rýchle rozpustia v žalúdku a uvoľnia sa jednotlivé retardované telesá. Odtiaľ sa dostávajú nezávisle od stavu naplnenia žalúdka ďalej do čriev. Súčasne sa kontinuálne odovzdáva obsiahnutá účinná látka. Difúzne pelety predstavujú najdôležitejšiu skupinu poťahovaných multipartikulámych liekových foriem.
Ako poťahované materiály na perorálne retardované liekové formy dosiahli výrazný význam polyméry. V používaných typoch polymérov ide v prvom rade o etylcelulózu alebo estery kyseliny poly(met)akrylovej. Polyméry sa môžu použiť buď ako organické roztoky alebo dispergované vo vodnej fáze. Vzhľadom na to, že sú pri manipulácii prijateľnejšie pre životné prostredie, bezpečnejšie a cenovo výhodnejšie, používajú sa v priemysle stále viac polyméme disperzie. Najznámejšie obchodné označenie sú Asquacoat ECD 30*, Surelease* alebo Eudragit® NE 30 D, RL 30 D a RS 30 D. V lakových suspenziách, používaných na poťahovací proces, sú obsiahnuté prídavné aditíva, ktoré sú potrebné na výrobu a použitie a ovplyvňujú vlastnosti filmotvomej látky.
Prevádzkovo technicky sa uskutočňuje poťahovací proces peliet polymémymi membránami v prístrojoch s vírivou vrstvou. Prúdom vzduchu sa pelety usporiadajú vo vírivom alebo fluidnom lôžku, na ktoré sa podľa typu prístroja v protiprúde alebo po prúde (Top- alebo BottomSpraymg) z rozstrekovacieho zariadenia (jedna alebo viac rozstrekovacích dýz) nastrekuje polyméma disperzia s pridanými aditívami. Pohybom vo vírivej vrstve sa rozptýli disperzia s jemnými časticami na povrch peliet. Súčasne sa odparuje voda ako disperzné činidlo sušiacim prúdom vzduchu a latexové častice sa približujú k stále hustejšiemu obalu gulôčok. Nakoniec nastáva pribúdajúci prestup častíc. Tento postup sa označuje ako koalescencia. V koneč nom štádiu tohto procesu vzniká prakticky homogénny, vo vode nerozpustný film. Film, obaľujúci teraz pelety, pôsobí ako difúzna bariéra pre liečivú látku, nachádzajúcu sa v jadre a vedie k retrahovanému uvoľňovaniu účinnej látky.
Výroba Iloprotu oral sa uskutočňuje v dvoch podstatných krokoch. V prvom kroku sa vyrobia účinnú látku obsahujúce surové pelety pomocou extruzneho/sféronizačného procesu. Surové pelety pozostávajú z 90 % z laktózy a 10 % Avicelu PH 101 ako pomocných látok a obsahujú ako účinnú látku Iloprost-P-cyklodextracín klatrát. Obsah je 0,05, prípadne 0,1 mg lloprostu na 65, pripadne 130 mg peletu [Obsah účinnej látky asi 0,08 % (w/w)[. V druhom kroku sa surové pelety potom potiahnu poťahovacou suspenziou na báze Eudragitu NE 30 D a aditívami v prístroji s vírivou vrstvou.
Na počiatku vývoja sa surové pelety v prístroji s vírivou vrstvou (WSG), typu GPCG-3 (firma Glatt), prípadne typu Strea (firmy Aeromatic) v laboratórnej mierke (oba postup Top-Spraying), postriekajú v princípe kvantitatívne rovnakou poťahovacou suspenziou, ktorá sa ešte dnes používa. Ako cieľová veľkosť na nanesenie laku slúži profil uvoľňovania účinnej látky (stanovenie množstva uvoľnenej účinnej látky po napríklad 1, 2 a 3 hodinách), ktorý sa skúša vdisolučnom teste podľa USP, aparát 1 (basket). Vyrobené pelety sa požijú ako prvé kinetické a klinické štúdie. Úvodným problémom bola skutočnosť, že pri tomto prípravku sa uvoľňovanie účinnej látky počas skladovania trocha predlžuje. Prvé väčšie šarže (produkčná mierka) sa poťahovali v prístroji WSG Aeromatic MP4 (firmy Aeroamatic). Rovnako tak ako v menších laboratórnych prístrojoch sa uskutočňuje nanášanie postrekovaním protiprúdnym postupom (Top-Spraying). Pritom sa z rozstrekovacej dýzy zhora v protismere k privádzanému prúdu vzduchu nastrekuje na pelety, nachádzajúce sa vo vírivej vrstve. V prístroji Aeromatic MP4 sa v konečnom efekte postrieka 75 kg surových peliet, obsahujúcich účinnú látku, 16,5 kg lakovej suspenzie.
Pri prenesení spôsobu z laboratórnej mierky na Aeromatic MP4 dochádza k tomu, že uvoľňovanie účinnej látky sa počas doby skladovania spomaľuje a z tohto dôvodu šarže, vyrobené najskôr s vyšším množstvom laku ako
16,5 kg, už skoro nezodpovedajú špecifikácii. Tento fenomén, zistený pre tento prípravok, je opísaný v publikácii T. C. Wagner a S. Keitel, The effect of dispersion concentration and euring temperature on drug release of pellets coated with Audragit NE 30 D, Proc. lst World Meeting APGI/AVP, Budapest, 9-11 May 1995. Na to bol po prvé skúmaný vplyv tepelného dodatočného spracovania (temperovanie) na uvoľňovanie účinnej látky. Pre produkčnú mierku sa však zásadne temperovanie vynecháva, lebo nie sú k dispozícii sušiarne, presná miera tohto problému nie je ešte známa a ďalej na základe tepelnej nestability účinnej látky vyvoláva už spočiatku zásadné pochyby. Z tohto dôvodu muselo byť na výrobu nanášané množstvo laku, ktoré po výrobe viedlo k profilu uvoľňovania účinnej látky mimo špecifikáciu. Po asi 4 týždňoch doby skladovania pri teplote miestnosti sa uvoľňovanie spomalilo a WSF-profil ležal v hornej tretine špecifikácie. Počas doby skladovania však dochádza k ďalšiemu spomaľovaniu.
V publikácii F. W. Goodharta a kol. (1984) An evaluation of aqueous filmforming dispersions for controlled release in Pharmaceutical Technology, Vol. p 65 - 71 je opísaný spôsob, pri ktorom sa temperovanie uskutočňuje na vedecké účely. Je zmyslom a účelom dostať sa cez tento fenomén. Efekt zvýšenia stability tu nie je uvažovaný.
V publikácii Shun Por Li a kol. (1989) Preparation and In-Vitro evaluation of a controlled release drug delivery systém of Thermophyline using an aquelos acrylic resin dispersion v Drog Development and Industrial Pharmacy, Vol. 15 (8), pp 1231 - 1242 je opísané temperovanie, pri ktorom je potiahnutá účinná látka Theophillin esterom kyseliny poly(met)akrylovej. Temperovanie sa uskutočňuje pri teplote 40 °C počas 24 hodín. Temperovaním sa pri tejto účinnej látke zvýši stabilita.
Podstata vynálezu
Úlohou predloženého vynálezu je teda vypracovanie spôsobu výroby plášťa na sférické zrná granulátu, s ktorým by sa dosiahol profil uvoľňovania účinnej látky, ktorý by tiež po dlhším čase skladovania ležal vnútri špecifikácie.
Uvedená úloha bola vyriešená vypracovaním spôsobu výroby zapuzdrených sférických zŕn granulátu (peliet), pričom tento spôsob zahrnuje nasledujúce kroky:
a) vo vírivom lôžku alebo tekutom lôžku sa účinnú látku obsahujúce surové pelety z aspoň jednej farmaceutický účinnej látky a pripadne farmaceutický prijateľných prísad a/alebo nosičov postriekajú polymémou disperziou a aditívami, ktorá zahrnuje etylcelulózu a/alebo estery kyseliny poly(met)akrylovej ako polymér,
b) polyméma disperzia sa nanesie pri hrúbke polyméru v rozmedzí 1 až 5 % (w/w) celkovej hmotnosti, pričom celková hmotnosť prípravku zodpovedá zapuzdreným peletám,
c) polymérom zapuzdrené pelety sa temperujú pri teplote 45 °C až 65 °C,
d) temperovanie polymérom zapuzdrených peliet trvá aspoň 24 hodín a
e) farmaceutickou účinnou látkou je derivát prostánu.
Výhodné je vírivé lôžko alebo fluidné lôžko, pri ktorom sú pelety postrekované po prúde. Obzvlášť výhodný je po prúde spôsob, pri ktorom je polyméma disperzia (a pridávané aditíva) nastrekovaná z aspoň 1 alebo 2 dýz, výhodne z 12 dýz, do vírivého lôžka alebo fluidného lôžka.
Výhodné je, keď polyméma disperzia obsahuje ako polymér buď etylcelulózu alebo estery kyseliny poly(met)akrylovej.
Výhodné je, keď je hrúbka naneseného polyméru rovnomerná na všetkých peletách. Tolerancie hrúbky polyméru by mali byť výhodne iba ±30 %, obzvlášť ±20 % a obzvlášť výhodne ±10 %.
Výhodný je spôsob podľa predloženého vynálezu, pri ktorom sa zapuzdrené pelety následne prevádzajú na tablety alebo retardované kapsuly, čo sú napríklad kapsuly z tvrdej želatíny. Výhodná je náplň v kapsulách. Možné sú tiež iné náplne alebo schránky zapuzdrených peliet. Takéto schránky sa môžu vyskytovať v IUDs, ktoré tu retardované uvoľňujú steroid. Rovnako tak sa môžu použiť náplne ako tablety s ľahko rozpustnou lisovacou hmotou. Tiež sú možné schránky ako implantáty.
Výhodný je spôsob podľa predloženého vynálezu, pri ktorom pelety ako účinnú látku obsahujú deriváty prostánu a farmaceutický nosič a/alebo prísadu. Rovnako výhodné sú nízko dávkované účinné látky, ako sú napríklad steroidy (obsah účinnej látky nižší ako 1 %). Najvýhodnejšia je účinná látka kyselina 5-(E)-(lS,5S,6R)-7-hydroxy-6-[(E)-(3 S,4RS)-3-hydroxy-4-metyl-1 -oktén-6-inyl]-bicyklo[3.3.0]-oktén-3-ylidén-pentánová a ako prísada aspoň cyklodextrín.
Vo fáze optimalizácie sa vyvíjajú podmienky temperovania. Temperovanie pri teplote 50 °C počas 48 hodín je vhodné na to, aby sa uvolňovanie účinnej látky z takto vy robených prípravkov reprodukovateľné stabilizovalo a zostalo konštantné počas skladovania.
Rozdiel spôsobu podľa predloženého vynálezu oproti publikácii Shun Por Li a kol. (1989) Preparation and In -Vitro evaluation of a controlled release drug delivery systém of Thermophyline using an aquelos acrylic resin dispersion v Drug Development and Industrial Pharmacy, Vol. 15 (8), pp 1231 - 1242 spočíva v tom, že deriváty prostánu na rozdiel od Theophilinu nie sú stabilizované, keď sa stabilizujú pri teplote 40 °C počas 24 hodín. Preto opisuje táto publikácia spôsob, ktorý má za dôsledok substančne špecifické temperovanie. Technika, uvažovaná v tomto dokumente, nie je prenositeľná na deriváty prostánu a nevedie v prostánových derivátoch k požadovanému účinku.
Etylcelulóza je opísaná v Rompp Chemie Lexikón, 9. vydanie, 1990 v článku J. Falbeho a M. Regotze, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (ISBN 3-13-734709-2) na str. 1254. Citát je časťou zverejnenia.
Výhodné sú ako polyméry estery kyseliny poly(met)akrylovej, ktoré sú opísané v európskom liekopise,
3. vydanie, 1997, Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart, Eschbom, na str. 1516 až 1517 pod bodom 733. Táto referencia je citátom časti prihlášky.
Najvýhodnejší je ako polymér Eudragit NE 30 D, ktorý je opísaný v nasledujúcich publikáciách:
K. Lehmann a D. Dreher (1979) Coating small particles with acylic resins, Pharmaceutical Technology Vol. 3 (3);
- K. Lehmann (1984) Formulation of controlled release tablets with acrylic resins, Acta Pharm. Fenn. Vol. 93, pp. 55;
K. Lehmann (1986) Acrylic latices from redispersable powders for peroral and transdermal drug formulations, Drug Development and Industrial Pharmacy, Vol. 12 (3), pp. 265;
K. Lehmann a D. Dreher (1986) Mischbarkeit väpriger Poly(met)acrylat-Dispersionen fúr Arzneimittel LJberzeuge, Pharm. Ind. Vol. 48, pp 1182;
- K. Lehmann a H. U. Petereit (1988) Verwendung väpriger Poly(meth)acrylat-Dispersionen fur die Herstellung von Matrixtableten (1988) Acta Pharma. Tech. Vol. 34 (4), upp 189 a
- K. Lehmann a kol. (1989) Praktikum des Lackdragierens.
Pelety obsahujú ako surové pelety farmaceutickú účinnú látku a ďalej tiež farmaceutický prijateľné nosiče a prísady. Takéto nosiče a prísady sú opísané vRemington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, Easton Pensylvania (1980).
Najvýhodnejší je ako nosič cyklodextrín. Cyklodextrín sa tvorí po odbúraní škrobu pomocou Bacillus macerans alebo Bacillus circulans za pôsobenia cyklodextrínglykozyltransferázy. Cyklodextríny pozostávajú z 6, 7 alebo 8 a-1,4-spojených glukózových jednotiek (α-, β- alebo gamacyklodextríny). Cyklohexa- (hepta-, okta-)amylózy sú v kryštálovej mriežke cyklodextrínov na seba tak navrstvené, že tvoria priechodne intermolekuláme kanály, do ktorých môžu zahrnúť hydrofóbne molekuly v premenných množstvách (literatúra: Adv. Carbohydr. Chem. Vol. 12, p 189 (1987), Angew. Chem. Vol. 92, p 343 (1980), Bender a Komiyama, Cyclodextrín Chemistry, Berlín: Springer 1978, Naturwissenschaften Vol. 154, p 625 (1967)).
Farmaceutické účinné látky sa týkajú derivátov prostánu všeobecného vzorca (I) alebo (II) alebo
v ktorých
Xi znamená -CH2-CH2-, trans-CH=CH- alebo -C=CH-, X2 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
X3 znamená -O- alebo -CH2-, X4 znamená -CH2- alebo -[CH2]3-, X5 znamená -H alebo -OCH-,
R] znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu,
R2 znamená priamu alebo rozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, R3 znamená vodíkový atóm, acylový zvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo benzoylový zvyšok a
R4 znamená -H alebo -CH3, pričom O-R3-skupina je v polohe a- alebo b-, a ich solí s fyziologicky prijateľnými bázami, pokiaľ R! má význam vodíkového atómu.
Publikácie EP 0 011 591, EP 0 055 208, EP 0 099 538, EP 0 119 949, EP 0 084 856 a EP 0 686 036 opisujú deriváty prostánu, ich výrobu a ich použitie. Publikácie sú so zreteľom na látky, ich výrobu a použitie časťou zverejnenia.
Na tvorbu solí s voľnými kyselinami sú vhodné anorganické a organické bázy, ktoré sú pre odborníkov známe na tvorbu fyziologicky prijateľných solí. Ako príklady je možné uviesť hydroxidy alkalických kovov, ako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je hydroxid vápenatý, amoniak, aminy, ako je etanolamín, dietanolamín, trietanolamín, N-metyíglukamín, morfolin, tris-(hydroxymetyl)-metylamín a podobne. β-cyklodextrínklatráty sa vyrobia podľa EP 0 259 468.
Výhodné je podľa predloženého vynálezu použitie derivátov prostánu uvedeného všeobecného vzorca (I), v ktorom
X, znamenátrans-CH=CH-,
X2 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami,
X3 znamená-CH2-, X4 znamená -CH2-, X5 znamená -C=C-R2,
R[ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu,
R2 znamená priamu alebo rozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, R3 znamená vodíkový atóm alebo acylovú skupinu s 2 uhlíkovými atómami a
R4 znamená vodíkový atóm, pričom O-R3-skupina je v polohe a- alebo b-, a ich solí s fyziologicky prijateľnými bázami, pokiaľ Rj má význam vodíkového atómu.
Najvýhodnejšie je použitie derivátu prostánu s názvom „Iloprost“, ktorý má systematické označenie kyselina 5-(E)-(lS,5S,6R)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-metyl-l-oktén-6-inyl]-bicyklo[3.3.0]oktén-3-ylidén pentánová.
Ďalej sú zahrnuté ako účinné látky tiež látky označené ako Cicaprost, Eptaloprost, Ciprostén a/alebo Beraprost a ich solí.
Farmaceutické účinné látky sa môžu vyskytovať ako nízko dávkované účinné látky, pričom ide o obsahy účinnej látky 1 % a menej (w/w), vzťahujúc na celkovú hmotnosť účinnej látky, nosiče a prísad. Výhodné je percentické množstvo 0,3 a menej, obzvlášť 0,1 a menej.
Výhodná je hrúbka polyméru 1,4 až 4 % (w/w) celkovej hmotnosti, obzvlášť hrúbka 1,75 až 3 % a obzvlášť výhodne hrúbka 2,1 % +10 % (2,0 až 2,2 %).
Výhodná je pri temperovaní pre rozsah temperovania spodnej hranice teploty 45 °C, obzvlášť 47 °C, obzvlášť výhodne 48 °C a celkom obzvlášť výhodne 50 °C.
Výhodná je pri temperovaní pre rozsah temperovaní hornej hranice teploty 65 °C, obzvlášť 60 °C, obzvlášť výhodne 57 °C a celkom obzvlášť výhodne 53 °C.
Čas potrebný pri temperovaní je aspoň 24 hodín. Porovnateľne dobré výsledky sa dosiahnu ďalším temperovaním. Horšie údaje pre profil uvoľňovania účinnej látky sa dajú dosiahnuť skrátením času temperovania. Zvyčajne môže vysoká teplota ovplyvniť stabilitu produktu. Preto sú žiaduce pokiaľ možno krátke časy a šetrné podmienky pri temperovaní. Najvýhodnejší je čas potrebný 48 h ±5 h.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Starý spôsob, Top-Spraying, produkčná mierka, žiadne temperovanie
a) Účinnú látku obsahujúce surové pelety sa vyrobia extruzným/sféronizačným postupom. Na to sa v mixéri s vodou granuluje účinnú látku obsahujúca predzmes pomocná látka/ účinná látka (90 % laktóza, 90 % < 0,1 mm, 10 % Avicel PH 101 a lloprost-[5-cyklodextrín klatrát). V druhom kroku sa vlhká práškovitá zmes sformuje cez dierkované sito extrudéru na tyčinkovitý granulát, ktorý sa vo sféronizačnej komore prevedie na sférické zrná granulátu (pelety). Potom sa surové pelety sušia v sušiarni s vírivou vrstvou.
b) 75 kg účinnú látku obsahujúcich surových peliet (obsah účinnej látky Iloprostu 0,08 % (w/w) sa spôsobom TopSpraying v prístroji Aeromatic MP 4 - Coater postrieka
16,5 kg poťahovacej suspenzie nasledujúceho zloženia: 7,063 kg Eudragit® NE 30 D
0,090 kg stearát horečnatý
0,066 kg oxid titaničitý
0,040 kg Polyetylénglykol 6000
0,046 kg Polysorbát 80
9,195 kg voda
16,500 kg poťahovacej suspenzie
Na postrekovači proces sa nastavia nasledujúce parametre:
Teplota privádzaného vzduchu 35 °C postrekovači výkon 235 g/min.
postrekovacia dýza jedna dvojlátková dýza, priemer 1,8 mm tlak postrekovacieho vzduchu 0,4 MPa.
Takto získané retardované pelety majú nasledujúce zloženie:
0,050 mg Iloprost
0,330 mg β-cyklodextrín
56,260 mg laktóza, 90 % < 0,1 mm
6,250 mg Avicel PH 101
1,777 mg Eudragit® NE
0,075 mg stearát horečnatý
0,055 mg oxid titaničitý
0,034 mg Polyetylénglykol 6000
0,039 mg Polysorbát 80
0,134 mg oxid kremičitý 65,00 mg retardované pelety.
Skúška uvoľňovania in vitro zodpovedajúcej dávky v Dissolutiontest Apparat 1, basket, USP v roztoku fosfátového pufra pH 7,4 vedie k nasledujúcim hodnotám
Okamih skúšky | uvoľňovanie po 1 h | uvoľňovania po 2 h | uvoľňovanie po 3 h |
štart | 64,3% | 86,8% | S5.B % |
po 4 týždňoch skladovania | 48,7% | 75,7% | 86,5% |
po 3 mesiacoch skladovania | 42,4% | 70,9% | 85,9% |
po 24 mesiacoch skladovania | 32,4% | 58,3% | 75.9% |
Skladovanie sa uskutočňuje pri teplote miestnosti. Úbytok schopnosti uvoľňovania počas skladovania dokladá, že sa nejde o stabilný produkt.
Príklad 2
Starý spôsob, Top-Spraying, laboratórna mierka, netemperované a temperované pri 50 °C /4h
a) Účinnú látku obsahujúce pelety sa vyrobia rovnako, ako je opísané v príklade 1 a).
b) 750 g účinnú látku obsahujúcich surových peliet (obsah účinnej látky Iloprostu 0,08 % (w/w) sa spôsobom TopSpraying v prístroji Aeromatic Streal - Coater postrieka 240 g poťahovacej suspenzie nasledujúceho zloženia:
178,5 g Eudragit® NE 30 D
2,3 g stearát horečnatý
1,7 g oxid titaničitý
1,0 g Polyetylénglykol 6000
1.2 g Polysorbát 80
234.2 g voda
416,9 g poťahovacia suspenzia.
Na postrekovači proces sa nastavia nasledujúce parametre:
Teplota privádzaného vzduchu 28 až 32 °C postrekovači výkon 4 g/min.
postrekovacia dýza jedna dvojplátková dýza, priemer 1,0 mm tlak postrekovacieho vzduchu 0,1 MPa.
Po poťahovacím procese sa časť retardovaných peliet temperuje pri teplote 50 °C v teplovzdušnej sušiarni počas 4 hodín.
Takto získané retardované pelety majú nasledujúce zloženie:
0,050 mg Iloprost
0,330 mg β-cyklodextrín
54,632 mg laktóza, 90 % < 0,1 mm
6,113 mg Avicel PH 101
2,549 mg Eudragit® NE
0,110 mg stearát horečnatý
0,979 mg oxid titaničitý
0,048 mg Polyetylénglykol 6000
0,057 mg Polysorbát 80
0,132 mg oxid kremičitý 65,00 mg retardovanej pelety.
Skúška uvoľňovania in vitro zodpovedajúcej dávky v Dissolutiontest Apparat 1, basket, USP v roztoku fosfátového pufra pH 7,4 vedie k nasledujúcim hodnotám:
Okamih skúšky | uvoľňovanie po 1 h | uvoľňovanie po 2 h | uvoľňovanie po 3h |
štart (temperované) | 79,8% | 97,3 % | 101,1 % |
po 4 týždňoch skladovania (netemperevané) | 58,7% | 85.9% | 96,7% |
štart (temperované 5O'C/4h) | 58,7 % | 85.9% | 96.7% |
po 4 týždňoch skladovanie (temperované 5O‘C/4h) | 49,8% | 79,2% | 94,3% |
Skladovanie sa uskutočňuje pri teplote miestnosti. Úbytok schopnosti uvoľňovania počas skladovania tak pri netemperovanom produkte, ako aj pri produkte temperovanom pri teplote 50 °C počas 4 hodín dokladá, že sa nejedná o stabilný produkt.
Príklad 3
Modifikovaný nový spôsob, Bottom-Spraying, produkčná mierka, temperovanie pri 50 °C/45 h
a) Účinnú látku obsahujúce pelety sa vyrobia rovnako, ako je opísané v príklade la).
b) 45 kg účinnú látku obsahujúcich surových peliet (obsah účinnej látky Iloprostu 0,08 % (w/w) sa spôsobom BottomSpraying v prístroji Huttlin HKC 50 Coater postrieka 7,7 kg poťahovacej suspenzie nasledujúceho zloženia: 3,297 kg Eudragit* NE 30 D
0,042 kg stearát horečnatý
0,031 kg oxid titaničitý
0,019 kg Polyetylénglykol 6000
0,021 kg Polysorbát 80
4.290 kg voda
7,700 kg poťahovacie suspenzie.
Na postrekovači proces sa nastavia nasledujúce parametre:
Teplota privádzaného vzduchu 32 °C postrekovači výkon 200 g/min.
postrekovacia dýza 12 troj látkových dýz, priemer 0,8 mm tlak postrekovacieho vzduchu 0,15 MPa.
Po poťahovacom procese sa časť retardovaných peliet temperuje pri teplote 50 °C v teplovzdušnej sušiarni počas 4 hodín.
Takto získané retardované pelety majú nasledujúce zloženie:
0,050 mg lloprost
0,330 mg β-cyklodextrín
56,606 mg laktóza, 90 % < 0,1 mm
6,332 mg Avicel PH 101
1,392 mg EudragitRNE
0,059 mg stearát horečnatý
0,044 mg oxid titaničitý
0,027 mg Polyetylénglykol 6000
0,030 mg Polysorbát 80
0,130 mg oxid kremičitý 65,00 mg retardovanej pelety.
Skúška uvoľňovania in vitro zodpovedajúcej dávky v Dissolutiontest Apparat 1, basket, USP v roztoku fosfátového pufru pH 7,4 vedie k nasledujúcim hodnotám:
Okamih skúšky | uvoľňovanie po 1 h | uvoľňovanie po2 h |
Štart (temperované 50 *C.'4h) | 51,2 % | 78,1 % |
po 4 týždňoch skladovania (temperované 50 *0/ 4 h) | 46,3% | 75,4% |
Skladovanie sa uskutočňuje pri teplote miestnosti. Rovnako ako v príklade 3 má produkt, temperovaný pri teplote 50 °C počas 4 hodín pokles uvoľňovania po čase skladovania 4 týždne. Produkt teda rovnako nie je stabilný.
Príklad 4
Nový spôsob/finálny proces, Bottom-Spraying, produkčná mierka, netemperované a temperovanie pri 50 °C/48 h
a) Účinnú látku obsahujúce pelety sa vyrobia rovnako, ako je opísané v príklade 1 a).
b) 45 kg účinnú látku obsahujúcich surových peliet (obsah účinnej látky Iloprostu 0,08 % (w/w)) so spôsobom Bottom-Spraying v prístroji Huttlin HKC 50 Coater postrieka 7,6 kg poťahovacej suspenzie nasledujúceho zloženia: 3,253 kg Eudragit* NE 30 D
0,041 kg stearát horečnatý
0,030 kg oxid titaničitý
0,018 kg Polyetylénglykol 6000
0,021 kg Polysorbát 80
4,237 kg voda
7,600 kg poťahovacia suspenzia.
Pre postrekovači proces sa nastavia nasledujúce parametre :
Teplota privádzaného vzduchu 32 °C postrekovači výkon 200 g/min.
postrekovacia dýza 12 trojlátkových dýz, priemer 0,8 mm tlak postrekovacieho vzduchu 0,15 MPa.
Po poťahovacom procese sa časť retardovaných peliet temperuje pri teplote 50 °C v teplovzdušnej sušiarni počas 48 hodín.
Takto získané retardované pelety majú nasledujúce zloženie:
0,050 mg lloprost
0,330 mg β-cyklodextrín
56,628 mg laktóza, 90 % < 0,1 mm
6,334 mg Avicel PH 101
1,374 mg Eudragit* NE
0,058 mg stearát horečnatý
0,042 mg oxid titaničitý
0,025 mg Polyetylénglykol 6000
0,030 mg Polysorbát 80
0,129 mg oxid kremičitý 65,00 mg retardovanej pelety.
Skúška uvoľňovania in vitro zodpovedajúcej dávky v Dissolutiontest Apparat 1, basket, USP v roztoku fosfátového pufra pH 7,4 vedie k nasledujúcim hodnotám:
Okamih skúšky | uvoľňované po 1 h | uvoľňovanie po 2 h | uvoľňovanie po 3 h |
štart (temperované 50 'C/48 h) | 49,8% | 74,6 % | 86,5 % |
po 4 týždňoch skladovania (temperované 50 *C/48 h) | 49,3% | 75,1 % | 87,2% |
po 9 mesiacoch skladovania (temperované 50 •C/48 h} | 49,4% | 71,4 % | 84,2% |
Skladovanie sa uskutočňuje pri teplote miestnosti. Produkt temperovaný pri teplote 50 °C počas 48 hodín je ešte po čase skladovania 9 mesiacov stabilný.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob výroby zapuzdrených sférických peliet, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce kroky:a) vo vírivom lôžku alebo tekutom lôžku sa účinnú látku obsahujúce surové pelety z aspoň jednej farmaceutický účinnej látky a pripadne farmaceutický prijateľných prísad a/alebo nosičov postriekajú polymémou disperziou a aditívami, ktorá zahrnuje etylcelulózu a'alebo ester kyseliny poly(met)akrylovej ako polymér.b) polyméma disperzia sa nanesie pri hrúbke polyméru v rozmedzí 1 až 5 % (w/w) celkovej hmotnosti, pričom celková hmotnosť prípravku zodpovedá zapuzdreným peletám,c) polymérom zapuzdrené pelety sa temperujú pri teplote 45 °C až 65 °C,d) temperovanie polymérom zapuzdrených peliet trvá aspoň 24 hodín ae) farmaceutickou účinnou látkou je derivát prostánu.
- 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že sa pelety postrekujú v súprúdnom postupe.
- 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa z aspoň jednej alebo dvoch dýz nastrekuje polyméma disperzia a prípadne pridané aditívy do vírivého lôžka alebo fluidného lôžka.
- 4. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3, v y značujúci sa tým, že sa zapuzdrené pelety následne prevedú na retardované kapsuly alebo tablety.
- 5. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že nosičom je cyklodextrín.
- 6. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že účinná látka zahrnuje kyselinu 5-(E)-(lS,5S,6R)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-metyl-l-oktén-6-inyl]-bicyklo[3.3.0]oktén-3-ylidénpentánovú a ako prísadu aspoň cyklodextrín.
- 7. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že farmaceutická účinná látka je prítomná ako nízko dávkovaná účinná látka.
- 8. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m , žc polymér má hrúbku 1,5 až 4 % (w/w) celkovej hmotnosti.
- 9. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že pri temperovaní sa používa teplota 45 °C až 62 °C.
- 10. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že temperovanie trvá aspoň 48 h ±5 h.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19808634A DE19808634A1 (de) | 1998-02-24 | 1998-02-24 | Mantel für eine pharmazeutische Zusammensetzung |
PCT/EP1999/001100 WO1999043303A1 (de) | 1998-02-24 | 1999-02-24 | Verfahren zur herstellung von ummantelten, sphärischen granulatkörnern |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK12422000A3 SK12422000A3 (sk) | 2001-04-09 |
SK284062B6 true SK284062B6 (sk) | 2004-09-08 |
Family
ID=7859315
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1242-2000A SK284062B6 (sk) | 1998-02-24 | 1999-02-24 | Spôsob výroby zapuzdrených sférických zŕn granulátu |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6723372B1 (sk) |
EP (1) | EP1058542B1 (sk) |
JP (1) | JP2002504506A (sk) |
KR (1) | KR100623542B1 (sk) |
AT (1) | ATE303133T1 (sk) |
AU (1) | AU753261B2 (sk) |
CA (1) | CA2321969C (sk) |
CZ (1) | CZ299252B6 (sk) |
DE (2) | DE19808634A1 (sk) |
DK (1) | DK1058542T3 (sk) |
ES (1) | ES2247786T3 (sk) |
HU (1) | HU226066B1 (sk) |
IL (1) | IL137965A (sk) |
NO (1) | NO20004225L (sk) |
PL (1) | PL193071B1 (sk) |
RU (1) | RU2209060C2 (sk) |
SK (1) | SK284062B6 (sk) |
WO (1) | WO1999043303A1 (sk) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19828881A1 (de) * | 1998-06-22 | 1999-12-23 | Schering Ag | Oxidationsinhibitor bei Prostan-Derivaten |
US8323692B2 (en) | 2002-02-21 | 2012-12-04 | Valeant International Bermuda | Controlled release dosage forms |
ES2272914T3 (es) | 2003-05-20 | 2007-05-01 | Ethypharm | Composicion farmaceutica oral de liberacion sostenida. |
US8318230B2 (en) * | 2005-05-02 | 2012-11-27 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Use of debranched starch in extrusion-spheronization pharmaceutical pellets |
JP4738419B2 (ja) | 2005-11-30 | 2011-08-03 | 富士フイルムRiファーマ株式会社 | アミロイドの凝集及び/又は沈着に起因する疾患の診断薬及び治療薬 |
RU2702690C2 (ru) * | 2015-08-13 | 2019-10-09 | БИОЛИНГУС АйПи ЛЛСи | Способ получения продуктов, содержащих стабилизированные активные вещества, и композиций, содержащих таковые |
CN106822013B (zh) * | 2015-11-30 | 2020-05-12 | 北京泰德制药股份有限公司 | 前列环素类似物缓释制剂 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA935093A (en) | 1969-07-28 | 1973-10-09 | Eurand S.R.L. | Method of preparing granules with controlled release of the active substance contained therein |
DE3608088C2 (de) * | 1986-03-07 | 1995-11-16 | Schering Ag | Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten |
US5286494A (en) * | 1986-07-02 | 1994-02-15 | Schering Aktiengesellschaft | Medicinal agents with sustained action |
DE3622487A1 (de) * | 1986-07-02 | 1988-01-14 | Schering Ag | Arzneimittel mit verzoegerter wirkstoffabgabe |
US5286493A (en) * | 1992-01-27 | 1994-02-15 | Euroceltique, S.A. | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating |
JP3277342B2 (ja) * | 1992-09-02 | 2002-04-22 | 武田薬品工業株式会社 | 徐放性マイクロカプセルの製造法 |
PH30929A (en) * | 1992-09-03 | 1997-12-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Beads having a core coated with an antifungal and a polymer. |
US5376384A (en) * | 1992-12-23 | 1994-12-27 | Kinaform Technology, Inc. | Delayed, sustained-release pharmaceutical preparation |
FI94926C (fi) * | 1993-11-12 | 1995-11-27 | Leiras Oy | Menetelmä klodronaattivalmisteen valmistamiseksi |
US5958458A (en) * | 1994-06-15 | 1999-09-28 | Dumex-Alpharma A/S | Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores |
JPH10139659A (ja) | 1996-09-10 | 1998-05-26 | Freunt Ind Co Ltd | 球形粒子群、その製造方法及びそれを用いた球形粒子製剤 |
-
1998
- 1998-02-24 DE DE19808634A patent/DE19808634A1/de not_active Ceased
-
1999
- 1999-02-24 DE DE59912501T patent/DE59912501D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-24 PL PL342315A patent/PL193071B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 HU HU0100752A patent/HU226066B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 RU RU2000124537/14A patent/RU2209060C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 AU AU28352/99A patent/AU753261B2/en not_active Ceased
- 1999-02-24 US US09/622,811 patent/US6723372B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-24 CZ CZ20003088A patent/CZ299252B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 EP EP99908932A patent/EP1058542B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-24 KR KR1020007009291A patent/KR100623542B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 ES ES99908932T patent/ES2247786T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-24 IL IL13796599A patent/IL137965A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 JP JP2000533102A patent/JP2002504506A/ja active Pending
- 1999-02-24 AT AT99908932T patent/ATE303133T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 DK DK99908932T patent/DK1058542T3/da active
- 1999-02-24 WO PCT/EP1999/001100 patent/WO1999043303A1/de active IP Right Grant
- 1999-02-24 SK SK1242-2000A patent/SK284062B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 CA CA002321969A patent/CA2321969C/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-08-23 NO NO20004225A patent/NO20004225L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2321969C (en) | 2007-04-10 |
CZ20003088A3 (cs) | 2000-11-15 |
WO1999043303A1 (de) | 1999-09-02 |
PL193071B1 (pl) | 2007-01-31 |
JP2002504506A (ja) | 2002-02-12 |
EP1058542A1 (de) | 2000-12-13 |
IL137965A (en) | 2005-11-20 |
HUP0100752A2 (hu) | 2001-08-28 |
AU2835299A (en) | 1999-09-15 |
KR20010041210A (ko) | 2001-05-15 |
EP1058542B1 (de) | 2005-08-31 |
ES2247786T3 (es) | 2006-03-01 |
NO20004225D0 (no) | 2000-08-23 |
DK1058542T3 (da) | 2006-01-02 |
US6723372B1 (en) | 2004-04-20 |
DE59912501D1 (de) | 2005-10-06 |
HU226066B1 (en) | 2008-04-28 |
KR100623542B1 (ko) | 2006-09-13 |
ATE303133T1 (de) | 2005-09-15 |
DE19808634A1 (de) | 1999-08-26 |
CA2321969A1 (en) | 1999-09-02 |
NO20004225L (no) | 2000-09-28 |
IL137965A0 (en) | 2001-10-31 |
CZ299252B6 (cs) | 2008-05-28 |
RU2209060C2 (ru) | 2003-07-27 |
SK12422000A3 (sk) | 2001-04-09 |
AU753261B2 (en) | 2002-10-10 |
PL342315A1 (en) | 2001-06-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6699506B1 (en) | Pharmaceutical composition with extended release of Milnacipran | |
US4600645A (en) | Process for treating dosage forms | |
KR100482262B1 (ko) | 서방성입자 | |
EP2034974B1 (en) | Lipoic acid pellets | |
NL9100467A (nl) | Korrelvormig farmaceutisch preparaat. | |
Nastruzzi et al. | Influence of formulation and process parameters on pellet production by powder layering technique | |
PL192293B1 (pl) | Peletka dojelitowa, preparat dojelitowy, kapsułka żelatynowa i sposób wytwarzania peletek dojelitowych | |
AU8217398A (en) | Oral pharmaceutical preparation comprising an antiulcer activity compound, and process for its production | |
CA2622822A1 (en) | Controlled release pharmaceutical composition of venlafaxine hydrochloride, and process for preparation thereof | |
BG109539A (bg) | Пелети съдържащи венлафаксин хидрохлорид | |
JPH06508779A (ja) | ビーズレット形の医薬物質の製法 | |
US20060121114A1 (en) | Method of manufacturing sustained release microbeads containing venlafaxine HCL | |
US6310089B1 (en) | Composition for the administration of a D1-agonists | |
SK284062B6 (sk) | Spôsob výroby zapuzdrených sférických zŕn granulátu | |
KR20070087917A (ko) | 마이크로펠렛을 이용한 약물학적 조성물 및 그의 제조방법 | |
MXPA99002022A (en) | Galenic formula with extended release of milnacipran |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20110224 |