SK12422000A3 - Spôsob výroby zapuzdrených sférických zŕn granulátu - Google Patents
Spôsob výroby zapuzdrených sférických zŕn granulátu Download PDFInfo
- Publication number
- SK12422000A3 SK12422000A3 SK1242-2000A SK12422000A SK12422000A3 SK 12422000 A3 SK12422000 A3 SK 12422000A3 SK 12422000 A SK12422000 A SK 12422000A SK 12422000 A3 SK12422000 A3 SK 12422000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pellets
- polymer
- active substance
- active ingredient
- encapsulated
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims abstract description 55
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 238000005496 tempering Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 19
- UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N prostane Chemical group CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 11
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 claims abstract description 7
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 34
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 claims description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- XZSZEMKZHLGIKT-UHFFFAOYSA-N 5-pentylidene-2,3,3a,4-tetrahydro-1H-pentalene Chemical compound C12=CC(CC2CCC1)=CCCCC XZSZEMKZHLGIKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 12
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 abstract 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 21
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 19
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 8
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 8
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 8
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 8
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 8
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 7
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 5
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical class CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 229920003153 Eudragit® NE polymer Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 2
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- -1 (E) - (1S, 5S, 6R) -7-hydroxy-6 - [(E) - (3S, 4RS) -3-hydroxy-4-methyl-1-octen-6-ynyl ] bicyclo [3.3.0] oct-3-ylidene-pentanoic acid Chemical compound 0.000 description 1
- MAUUNYHAXGTMMQ-AMXXQSRZSA-N 4-[(2e)-2-[(3as,4s,5r,6as)-5-hydroxy-4-[(3s,4s)-3-hydroxy-4-methylnona-1,6-diynyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-ylidene]ethoxy]butanoic acid Chemical compound C1\C(=C/COCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](C#C[C@@H](O)[C@@H](C)CC#CCC)[C@H](O)C[C@@H]21 MAUUNYHAXGTMMQ-AMXXQSRZSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 241000193752 Bacillus circulans Species 0.000 description 1
- VKPYUUBEDXIQIB-QBPWRKFFSA-N Ciprostene Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@]21C VKPYUUBEDXIQIB-QBPWRKFFSA-N 0.000 description 1
- 108010025880 Cyclomaltodextrin glucanotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241000178960 Paenibacillus macerans Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 description 1
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N beraprost Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N cicaprost Chemical compound C1\C(=C/COCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](C#C[C@@H](O)[C@@H](C)CC#CCC)[C@H](O)C[C@@H]21 ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N 0.000 description 1
- 229950000634 cicaprost Drugs 0.000 description 1
- 229950009522 ciprostene Drugs 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000011143 downstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229950006293 eptaloprost Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/558—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes
- A61K31/5585—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes having five-membered rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. prostacyclin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Glanulating (AREA)
- Processing And Handling Of Plastics And Other Materials For Molding In General (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Jellies, Jams, And Syrups (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález sa týka spôsobu výroby zapuzdrených sférických zŕn granulátu, obzvlášť pre prípravky s derivátmi prostánu.
Doterajší stav techniky
Deriváty prostánu a ich výroba sú podrobne popísané v EP 0 011 591 (prihlásené 18.10.1979). Pri derivátoch prostánu ide o zlúčeniny, ktoré sú odvodené od prostacyklínu (pGI2). Obsahujú metylénovú skupinu v polohe 9éter-kyslíkového atómu v prostacyklíne. Deriváty prostánu sa používajú na ošetrenie rôznych ochorení, pričom jasne uprednostňovaný je kardiovaskulárny a agregáciu trombocytov inhibujúci účinok. Použitie derivátov prostánu ako liečiv je vyčerpávajúcim spôsobom popísané v EPO 0 011 591. V publikácii EP 0 055 208, EP 0 099 538 a EP 0 119 949 sú uvedené deriváty karbacyklínu, ktoré majú podobné indikácie ako vyššie uvažované deriváty prostánu. Ďalšie deriváty prostánu sú popísané v publikácii EP 0 084 856, ktoré sú navrhnuté na použitie pri inhibícii agregácie trombocytov, zníženie systemického krvného tlaku alebo ošetrenie žalúdočných vredov. Najdôležitejší derivát prostánu je lloprost.
V lloproste oral (farmaceutická účinná látka : kyselina 5-(E)-(1S, 5S, 6R)7-hyd roxy-6-[(E)-(3 S, 4 RS)-3-hydroxy-4-metyl-1 -octén-6-inyl]-bicyklo[3.3.0]-oktén-3-ylidén-pentánová) ide o retardované kapsule. Retardované kapsule sa počítajú k multipartikulárnym liekovým formám (multiple units). Pozostávajú z kapsule z tvrdej želatíny, ktorá je naplnená mnohými malými retardovanými telesami (v lloproste oral potiahnuté pelety [=sférické zrná granulátu]). Po perorálnej aplikácii sa kapsule z tvrdej želatíny rýchle rozpustia v žalúdku a uvoľnia sa jednotlivé retardované telesá. Odtiaľ sa dostávajú nezávisle od stavu naplnenia žalúdka ďalej do čriev. Súčasne sa kontinuálne odovzdáva obsiahnutá účinná látka. Difúzne pelety predstavujú najdôležitejšiu skupinu poťahovaných multipartikulárnych liekových foriem.
31523/H
Ako poťahované materiály pre perorálne retardované liekové formy dosiahli výrazný význam polyméry. V používaných typoch polymérov ide v prvom rade o etylcelulózu alebo estery kyseliny poly(met)akrylovej. Polyméry sa môžu použiť buď ako organické roztoky alebo dispergované vo vodnej fáze. Vzhľadom na to, že sú pri manipulácii prijateľnejšie pre životné prostredie, bezpečnejšie a cenovo výhodnejšie, používajú sa v priemysle stále viac polymérne disperzie. Najznámejšie obchodné označenie sú Asquacoat ECD 30®, Surelease® alebo Eudragit® NE 30 D, RL 30 D a RS 30 D. V lakových suspenziách, používaných na poťahovací proces, sú obsiahnuté prídavné aditíva, ktoré sú potrebné na výrobu a použitie a ovplyvňujú vlastnosti filmotvornej látky.
Prevádzkovo technicky sa uskutočňuje poťahovací proces peliet polymérnymi membránami v prístrojoch s vírivou vrstvou. Prúdom vzduchu sa pelety usporiadajú vo vírivom alebo fluidnom lôžku, na ktoré sa podľa typu prístroja v protiprúde alebo po prúde (Top- alebo Bottom-Spraying) z rozstrekovacieho zariadenia (jedna alebo viac rozstrekovacích trysiek) nastrekuje polymérna disperzia s pridanými aditívami. Pohybom vo vírivej vrstve sa rozptýli disperzia s jemnými časticami na povrch peliet. Súčasne sa odparuje voda ako disperzné činidlo sušiacim prúdom vzduchu a latexové častice sa približujú k stále hustejšiemu obalu guličiek. Nakoniec nastáva pribúdajúci prestup častíc. Tento postup sa označuje ako koalescencia. V konečnom štádiu tohto procesu vzniká prakticky homogénny, vo vode nerozpustný film. Film, obaľujúci teraz pelety, pôsobí ako difúzna bariéra pre liečivú látku, nachádzajúcu sa v jadre a vedie k retrahovanému uvoľňovaniu účinnej látky.
Výroba lloprotu oral sa uskutočňuje v dvoch podstatných krokoch. V prvom kroku sa vyrobia účinnú látku obsahujúce surové pelety pomocou extruzneho/sféronizačného procesu. Surové pelety pozostávajú z 90 % z laktózy a 10 % Avicelu PH 101 ako pomocných látok a obsahujú ako účinnú látku lloprost-p-cyklodextracín klatrát. Obsah je 0,05, poprípade 0,1 mg lloprostu na 65, poprípade 130 mg peletu [Obsah účinnej látky asi 0,08 % (w/w)]. V druhom kroku sa surové pelety potom potiahnu poťahovacou
31523/H suspenziou na báze Eudragitu NE 30 D a aditívami v prístroji s vírivou vrstvou.
Na počiatku vývoja sa surové pelety v prístroji s vírivou vrstvou (WSG), typu GPCG-3 (firma Glatt), prípadne typu Strea (firmy Aeromatic) v laboratórnej mierke (oba postup Top-Spraying), postriekajú v princípe kvantitatívne rovnakou poťahovacou suspenziou, ktorá sa ešte dnes používa. Ako cieľová veľkosť pre nanesenie laku slúži profil uvoľňovania účinnej látky (stanovenie množstva uvolnenej účinnej látky po napríklad 1, 2 a 3 hodinách), ktorý sa skúša vdisolučnom teste podľa USP, aparát I (basket). Vyrobené pelety sa požijú ako prvé kinetické a klinické štúdie. Úvodným problémom bola skutočnosť, že pri tomto prípravku sa uvoľňovanie účinnej látky počas skladovania trocha predlžuje. Prvé väčšie šarže (produkčná mierka) sa poťahovali v prístroji WSG Aeromatic MP4 (firmy Aeroamatic). Rovnako tak ako v menších laboratórnych prístrojoch sa uskutočňuje nanášanie postrekovaním protiprúdnym postupom (Top-Spraying). Pritom sa z rozstrekovacej trysky zhora v protismere k privádzanému prúdu vzduchu nastrekuje na pelety, nachádzajúce sa vo vírivej vrstve. V prístroji Aeromatic MP4 sa v konečnom efekte postrieka 75 kg surových peliet, obsahujúcich účinnú látku, 16,5 kg lakovej suspenzie.
Pri prenesení spôsobu z laboratórnej mierky na Aeromatic MP4 dochádza k tomu, že uvoľňovanie účinnej látky sa počas doby skladovania spomaľuje a z tohto dôvodu šarže, vyrobené najskôr s vyšším množstvom laku ako 16,5 kg, už skoro nezodpovedajú špecifikácii. Tento fenomén, zistený pre tento prípravok, je popísaný v publikácii T. C. Wagner a S. Keitel, The effect of dispersion concentration and curing temperature on drug release of pellets coated with Audragit NE 30 D, Proc. 1s‘ World Meeting APGI/AVP, Budapest, 9-11 May 1995. Na to bol po prvé skúmaný vplyv tepelného dodatočného spracovania (temperovanie) na uvoľňovanie účinnej látky. Pre produkčnú mierku sa však zásadne temperovanie vynecháva, lebo nie sú k dispozícii sušiarne, presná miera tohto problému nie je ešte známa a ďalej na základe tepelnej nestability účinnej látky vyvoláva už spočiatku zásadné pochyby. Z tohto dôvodu muselo byť na výrobu nanášané množstvo laku, ktoré po výrobe viedlo k profilu uvoľňovania účinnej látky mimo špecifikáciu. Po asi 4 týždňoch
31523/H doby skladovania pri teplote miestnosti sa uvoľňovanie spomalilo a WSF-profil ležal v hornej tretine špecifikácie. Počas doby skladovania však dochádza k ďalšiemu spomaľovaniu.
V publikácii F. W. Goodharta a kol. (1984) An evaluation of aqueous filmforming dispersions for controlled release in Pharmaceutical Technology, Vol. p 65-71 je popísaný spôsob, pri ktorom sa temperovanie uskutočňuje na vedecké účely. Je zmyslom a účelom dostať sa cez tento fenomén. Efekt zvýšenia stability tu nie je uvažovaný.
V publikácii Shun Por Li a kol. (1989) Preparation and In-Vitro evaluation of a controlled release drug delivery systém of Thermophyline using an aquelos acrylic resin dispersion v Drug Development and Industrial Pharmacy, Vol. 15(8), pp 1231-1242 je popísané temperovanie, pri ktorom je potiahnutá účinná látka Theophillin esterom kyseliny poly(met)akrylovej. Temperovanie sa uskutočňuje pri teplote 40 °C počas 24 hodín. Temperovaním sa pri tejto účinnej látke zvýši stabilita.
Podstata vynálezu
Úlohou predloženého vynálezu je teda vypracovanie spôsobu výroby plášťa pre sférické zrná granulátu, s ktorým by sa dosiahol profil uvoľňovania účinnej látky, ktorý by tiež po dlhšej dobe skladovania ležal vnútri špecifikácie.
Uvedená úloha bola vyriešená vypracovaním spôsobu výroby zapuzdrených sférických zŕn granulátu (peliet), pričom tento spôsob zahrňuje nasledujúce kroky:
a) vo vírivom lôžku alebo tekutom lôžku sa účinnú látku obsahujúce surové pelety z aspoň jednej farmaceutický účinnej látky a prípadne farmaceutický prijateľných prísad a/alebo nosičov postriekajú polymérnou disperziou a aditívami, ktorá zahrňuje etylcelulózu a/alebo estery kyseliny poly(met)akrylovej ako polymér,
b) polymérna disperzia sa nanesie pri hrúbke polyméru v rozmedzí 1 až 5 % (w/w) celkovej hmotnosti, pričom celková hmotnosť prípravku zodpovedá zapuzdreným peletám,
c) polymérom zapuzdrené pelety sa temperujú pri teplote 45 °C až 65 °C,
31523/H
d) temperovanie polymérom zapuzdrených peliet trvá aspoň 24 hodín a
e) farmaceutickou účinnou látkou je derivát prostánu.
Výhodné je vírivé lôžko alebo fluidné lôžko, pri ktorom sú pelety postrekované po prúde. Obzvlášť výhodný je po prúde spôsob, pri ktorom je polymérna disperzia (a pridávané aditíva) nastrekovaná z aspoň 1 alebo 2 trysiek, výhodne z 12 trysiek, do vírivého lôžka alebo fluidného lôžka.
Výhodné je, keď polymérna disperzia obsahuje ako polymér buď etylcelulózu alebo estery kyseliny poly(met)akrylovej.
Výhodné je, keď je hrúbka naneseného polyméru rovnomerná na všetkých peletách. Tolerancie hrúbky polyméru by mali byť výhodne iba ± 30 %, obzvlášť ± 20 % a obzvlášť výhodne ±10 %.
Výhodný je spôsob podľa predloženého vynálezu, pri ktorom sa zapuzdrené pelety následne prevádzajú na tablety alebo retardované kapsule, čo sú napríklad kapsule z tvrdej želatíny. Výhodná je náplň v kapsulách. Možné sú tiež iné náplne alebo schránky zapuzdrených peliet. Takéto schránky sa môžu vyskytovať v lUDs, ktoré tu retardované uvoľňujú steroid. Rovnako tak sa môžu použiť náplne ako tablety s ľahko rozpustnou lisovacou hmotou. Tiež sú možné schránky ako implantáty.
Výhodný je spôsob podľa predloženého vynálezu, pri ktorom pelety ako účinnú látku obsahujú deriváty prostánu a farmaceutický nosič a/alebo prísadu. Rovnako výhodné sú nízko dávkované účinné látky, ako sú napríklad steroidy (obsah účinnej látky nižší ako 1 %). Najvýhodnejšia je účinná látka kyselina 5(E)-(1S,5S,6R)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-metyl-1-oktén-6-inyl]bicyklo[3.3.0]-oktén-3-ylidén-pentánová a ako prísada aspoň cyklodextrín.
Vo fáze optimalizácie sa vyvíjajú podmienky temperovania. Temperovanie pri teplote 50 °C po dobu 48 hodín je vhodné na to, aby sa uvolňovanie účinnej látky z takto vyrobených prípravkov reprodukovateľné stabilizovalo a zostalo konštantné po dobu skladovania.
Rozdiel spôsobu podľa predloženého vynálezu oproti publikácii Shun Por Li a kol. (1989) Preparation and In-Vitro evaluation of a controlled release drug delivery systém of Thermophyline using an aquelos acrylic resin dispersion
3I523/H v Drug Development and Industrial Pharmacy, Vol. 15(8), pp 1231-1242 spočíva vtom, že deriváty prostánu na rozdiel od Theophilinu nie sú stabilizované, keď sa stabilizujú pri teplote 40 °C po dobu 24 hodín. Preto popisuje táto publikácia spôsob, ktorý má za dôsledok substančne špecifické temperovanie. Technika, uvažovaná v tomto dokumente, nie je prenositeľná na deriváty prostánu a nevedie v prostánových derivátoch k požadovanému účinku.
Etylcelulóza je popísaná v Rômpp Chemie Lexikón, 9. vydanie, 1990 v článku J. Falbeho a M. Regotze, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (ISBN 3-13734709-2) na str. 1254. Citát je časťou zverejnenia.
Výhodné sú ako polyméry estery kyseliny poly(met)akrylovej, ktoré sú popísané v európskom liekopise, 3. vydanie, 1997, Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart, Eschborn, na str. 1516 až 1517 pod bodom 733. Táto referencia je citátom časti prihlášky.
Najvýhodnejší je ako polymér Eudragit NE 30 D, ktorý je popísaný v nasledujúcich publikáciách;
K. Lehmann a D. Dreher (1979) Coating small particles with acylic resins,
Pharmaceutical Technology Vol. 3 (3);
K. Lehmann (1984) Formulation of controlled release tablets with acrylic resins, Acta Pharm. Fenn. Vol. 93, pp. 55;
K. Lehmann (1986) Acrylic latices from redispersable powders for peroral and transdermal drug formulations, Drug Development and Industrial Pharmacy, Vol. 12(3), pp. 265;
K. Lehmann a D. Dreher (1986) Mischbarkeit väpriger Poly(met)acrylatDispersionen fúr Arzneimittel Oberzeuge, Pharm. Ind. Vol. 48, pp 1182;
K. Lehmann a H. U. Petereit (1988) Verwendung väpriger
Poly(meth)acrylat-Dispersionen fur die Herstellung von Matrixtableten (1988) Acta Pharma. Tech. Vol. 34(4), upp 189 a
K. Lehmann a kol. (1989) Praktikum des Lackdragierens.
Pelety obsahujú ako surové pelety farmaceutickú účinnú látku a ďalej tiež farmaceutický prijateľné nosiče a prísady. Takéto nosiče a prísady sú
31523/H popísané v Remington's Pharmaceutical Science, 15,h ed. Mack Publishing Company, Easton Pensylvania (1980).
Najvýhodnejší je ako nosič cyklodextrín. Cyklodextrín sa tvorí po odbúraní škrobu pomocou Bacillus macerans alebo Bacillus circulans za pôsobenia cyklodextrínglykozyltransferázy. Cyklodextríny pozostávajú z 6, 7 alebo 8 a-1,4-spojených glukózových jednotiek (α-, β- alebo gamacyklodextríny). Cyklohexa- (hepta-, okta-)amylózy sú v kryštálovej mriežke cyklodextrínov na seba tak navrstvené, že tvoria priechodzie intermolekulárne kanály, do ktorých môžu zahrnúť hydrofóbne molekuly v premenných množstvách (literatúra : Adv. Carbohydr. Chem. Vol. 12, p 189 (1987), Angew. Chem. Vol. 92, p 343 (1980), Bender a Komiyama, Cyclodextrín Chemistry, Berlín: Springer 1978, Naturwissenschaften Vol. 154, p 625 (1967)).
Farmaceutické účinné látky sa týkajú derivátov prostánu všeobecného vzorca I alebo II
X4 *3 c- o- Rt
C- o- Ri o
OH (D nebo li
K ζ·χ2χ.
O-R3 *5
Z| lzxi
x. x
OH
O-R o o *5 v ktorých
Xi znamená -CH2-CH2-, trans-CH=CH- alebo -C=CH -,
X2 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
X3 znamená -O- alebo -CH2-,
X4 znamená -CH2- alebo -[CH2]3-,
31523/H
X5 znamená -Η alebo -CsCH-,
Ri znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu,
R2 znamená priamu alebo rozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
R3 znamená vodíkový atóm, acylový zvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo benzoylový zvyšok a
R4 znamená -H alebo -CH3, pričom O-R3-skupina je v polohe a- alebo b-, a ich solí s fyziologicky prijateľnými bázami, pokiaľ Ri má význam vodíkového atómu.
Publikácie EP 0 011 591, EP 0 055 208, EP 0 099 538, EP 0 119 949,
EP 0 084 856 a EP 0 686 036 popisujú deriváty prostánu, ich výrobu a ich použitie. Publikácie sú so zreteľom na látky, ich výrobu a použitie časťou zverejnenia.
Na tvorbu solí s voľnými kyselinami sú vhodné anorganické a organické bázy, ktoré sú pre odborníkov známe pre tvorbu fyziologicky prijateľných solí. Ako príklady je možné uviesť hydroxidy alkalických kovov, ako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je hydroxid vápenatý, amoniak, amíny, ako je etanolamín, dietanolamín, trietanolamin, Nmetylglukamín, morfolín, tris-(hydroxymetyl)-metylamín a podobne, βcyklodextrínklatráty sa vyrobia podľa EP 0 259 468.
Výhodné je podľa predloženého vynálezu použitie derivátov prostánu vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, v ktorom Xi znamená trans-CH=CH-,
X2 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami,
X3 znamená -CH2-,
X4 znamená -CH2-,
X5 znamená -C=C-R2,
Ri znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami
31523/H alebo fenylovú skupinu,
R2 znamená priamu alebo rozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,
R3 znamená vodíkový atóm alebo aeylovú skupinu s 2 uhlíkovými atómami a
R4 znamená vodíkový atóm, pričom O-R3-skupina je v polohe a- alebo b-, a ich solí s fyziologicky prijateľnými bázami, pokiaľ Rí má význam vodíkového atómu.
Najvýhodnejšie je použitie derivátu prostánu s názvom „lloprost“, ktorý má systematické označenie kyselina 5-(E)-(1S,5S,6R)-7-hydroxy-6-[(E)(3S,4RS)-3-hydroxy-4-metyl-1-oktén-6-inyl]-bicyklo[3.3.0]oktén-3-ylidén pentánová.
Ďalej sú zahrnuté ako účinné látky tiež látky označené ako Cicaprost, Eptaloprost, Ciprostén a/alebo Beraprost a ich solí.
Farmaceutické účinné látky sa môžu vyskytovať ako nízko dávkované účinné látky, pričom sa jedná o obsahy účinnej látky 1 % a menej (w/w), vzťahujúc na celkovú hmotnosť účinnej látky, nosiče a prísad. Výhodné je percentické množstvo 0,3 a menej, obzvlášť 0,1 a menej.
Výhodná je hrúbka polyméru 1,4 až 4 % (w/w) celkovej hmotnosti, obzvlášť hrúbka 1,75 až 3 % a obzvlášť výhodne hrúbka 2,1 % ± 10 % (2,0 až 2,2 %).
Výhodná je pri temperovaní pre rozsah temperovania spodnej hranice teploty 45 °C, obzvlášť 47 °C, obzvlášť výhodne 48 °C a celkom obzvlášť výhodne 50 °C.
Výhodná je pri temperovaní pre rozsah temperovaní hornej hranice teploty 65 °C, obzvlášť 60 °C, obzvlášť výhodne 57 °C a celkom obzvlášť výhodne 53 °C.
Doba potrebná pri temperovaní je aspoň 24 hodín. Porovnateľne dobré výsledky sa dosiahnu ďalším temperovaním. Horšie údaje pre profil uvoľňovania účinnej látky sa dajú dosiahnuť skrátením doby temperovania. Zvyčajne môže vysoká teplota ovplyvniť stabilitu produktu. Preto sú žiadúce
31523/H pokiaľ možno krátke doby a šetrné podmienky pri temperovaní. Najvýhodnejšia je doba potrebná 48 h ±5 h.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Starý spôsob, Top-Spraying, produkčná mierka, žiadne temperovanie
a) Účinnú látku obsahujúce surové pelety sa vyrobia extruzným/sféronizačným postupom. Na to sa v mixéri s vodou granuluje účinnú látku obsahujúca predzmes pomocná látka/ účinná látka (90 % laktóza, 90 % < 0,1 mm, 10 % Avicel PH 101 a lloprost-p-cyklodextrín klatrát). V druhom kroku sa vlhká práškovitá zmes sformuje cez dierkované sito extrudéru na tyčinkovitý granulát, ktorý sa vo sféronizačnej komore prevedie na sférické zrná granulátu (pelety). Potom sa surové pelety sušia v sušiarni s vírivou vrstvou.
b) 75 kg účinnú látku obsahujúcich surových peliet (obsah účinnej látky lloprostu 0,08 % (w/w) sa spôsobom Top-Spraying v prístroji Aeromatic MP 4 Coater postrieka 16,5 kg poťahovacej suspenzie nasledujúceho zloženia :
7,063 kg Eudragit® NE 30 D
0,090 kg stearát horečnatý
0,066 kg oxid titaničitý
0,040 kg Polyetylénglykol 6000
0,046 kg Polysorbát 80
9,195 kg voda
16,500 kg poťahovacej suspenzie
Na postrekovači proces sa nastavia nasledujúce parametre :
Teplota privádzaného vzduchu 35 °C
235 g/min jedna dvojlátková tryská, priemer 1,8 mm 0,4 MPa.
Takto získané retardované pelety majú nasledujúce zloženie :
0,050 mg lloprost
0,330 mg β-cyklodextrín postrekovači výkon postrekovacia tryská tlak postrekovacieho vzduchu
31523/H
II
56,260 mg | laktóza, 90 % <0,1 mm |
6,250 mg | Avicel PH 101 |
1,777 mg | Eudragit® NE |
0,075 mg | stearát horečnatý |
0,055 mg | oxid titaničitý |
0,034 mg | Polyetylénglykol 6000 |
0,039 mg | Polysorbát 80 |
0,134 mq | oxid kremičitý |
65,00 mg | retardované pelety. |
Skúška uvoľňovania in vitro zodpovedajúcej dávky v Dissolutiontest Apparat 1, basket, USP v roztoku fosfátového pufru pH 7,4 vedie k nasledujúcim hodnotám :
Okamih skúšky | uvoľňovanie po 1 h | uvoľňovanie po 2 h | uvoľňovanie po 3 h |
štart | 64,3 % • | 86,8 % | 95,8 % |
po 4 týždňoch skladovania | 48,7 % | 75,7 % | 86,5 % |
po 3 mesiacoch skladovania | 42,4 % | 70,9 % | 85,9 % |
po 24 mesiacoch skladovania | 32,4 % | 58,3 % | 75,9 % |
Skladovanie sa uskutočňuje pri teplote miestnosti. Úbytok schopnosti uvoľňovania po dobu skladovania dokladá, že sa nejedná o stabilný produkt.
Príklad 2
Starý spôsob, Top-Spraying, laboratórna mierka, netemperované a temperované pri 50 °C /4h
a) Účinnú látku obsahujúce pelety sa vyrobia rovnako, ako je popísané
3I523/H v príklade 1a).
b) 750 g účinnú látku obsahujúcich surových peliet (obsah účinnej látky lloprostu 0,08 % (w/w) sa spôsobom Top-Spraying v prístroji Aeromatic Streal Coater postrieka 240 g poťahovacej suspenzie nasledujúceho zloženia :
178,5 g Eudragit® NE 30 D
2,3 g stearát horečnatý
1,7 g oxid titaničitý
1,0 g Polyetylénglykol 6000
1.2 g Polysorbát 80
234.2 g voda
416,9 g poťahovacia suspenzia.
Na postrekovači proces sa nastavia nasledujúce parametre :
Teplota privádzaného vzduchu 28 až 32 °C postrekovači výkon 4 g/min postrekovacia tryská jedna dvojplátková tryská, priemer 1,0 mm tlak postrekovacieho vzduchu 0,1 MPa.
Po poťahovacím procese sa časť retardovaných peliet temperuje pri teplote 50 °C v teplovzdušnej sušiarni po dobu 4 hodín.
Takto získané retardované pelety majú nasledujúce zloženie :
0,050 mg | lloprost |
0,330 mg | β-cyklodextrín |
54,632 mg | laktóza, 90 % < 0,1 mm |
6,113 mg | Avicel PH 101 |
2,549 mg | Eudragit® NE |
0,110 mg | stearát horečnatý |
0,979 mg | oxid titaničitý |
0,048 mg | Polyetylénglykol 6000 |
0,057 mg | Polysorbát 80 |
0,132 mq | oxid kremičitý |
65,00 mg | retardovanej pelety. |
Skúška uvoľňovania in vitro zodpovedajúcej dávky v Dissolutiontest
Apparat 1, basket, USP v roztoku fosfátového pufru pH 7,4 vedie
31523/H k nasledujúcim hodnotám :
Okamih skúšky | uvoľňovanie po 1 h | uvoľňovanie po 2 h | uvoľňovanie po 3 h |
štart (temperované) | 79,8 % | 97,3 % | 101,1 % |
po 4 týždňoch skladovania (netemperované) | 58,7 % | 85,9 % | 96,7 % |
štart (temperované 50 °C/4h) | 58,7 % | 85,9 % | 96,7 % |
po 4 týždňoch skladovanie (temperované 50°C/4h) | 49,8 % | 79,2 % | 94,3 % |
Skladovanie sa uskutočňuje pri teplote miestnosti. Úbytok schopnosti uvoľňovania po dobu skladovania ako pri netemperovanom produkte, tak pri produkte temperovanom pri teplote 50 °C po dobu 4 hodín dokladá, že sa nejedná o stabilný produkt.
Príklad 3
Modifikovaný nový spôsob, Bottom-Spraying, produkčná mierka, temperovanie pri 50 °C/45 h
a) Účinnú látku obsahujúce pelety sa vyrobia rovnako, ako je popísané v príklade
1a).
b) 45 kg účinnú látku obsahujúcich surových peliet (obsah účinnej látky lloprostu 0,08 % (w/w) sa spôsobom Bottom-Spraying v prístroji Huttlin HKC 50 Coater postrieka 7,7 kg poťahovacej suspenzie nasledujúceho zloženia :
3,297 kg Eudragit® NE 30 D
0,042 kg stearát horečnatý
0,031 kg oxid titaničitý
0,019 kg Polyetylénglykol 6000
31523/H
0,021 kg Polysorbát 80
4,290 kg voda
7,700 kg poťahovacie suspenzie.
Na postrekovači proces sa nastavia nasledujúce parametre :
Teplota privádzaného vzduchu 32 °C postrekovači výkon 200 g/min postrekovacia tryská 12 trojlátkových trysiek, priemer 0,8 mm tlak postrekovacieho vzduchu 0,15 MPa.
Po poťahovacom procese sa časť retardovaných peliet temperuje pri teplote 50 °C v teplovzdušnej sušiarni po dobu 4 hodín.
Takto získané retardované pelety majú nasledujúce zloženie :
0,050 mg | lloprost |
0,330 mg | β-cyklodextrín |
56,606 mg | laktóza, 90 % < 0,1 mm |
6,332 mg | Avicel PH 101 |
1,392 mg | EudragitR NE |
0,059 mg | stearát horečnatý |
0,044 mg | oxid titaničitý |
0,027 mg | Polyetylénglykol 6000 |
0,030 mg | Polysorbát 80 |
0,130 mg | oxid kremičitý |
65,00 mg | retardovanej pelety. |
Skúška uvoľňovania in vitro zodpovedajúcej dávky v Dissolutiontest Apparat 1, basket, USP v roztoku fosfátového pufru pH 7,4 vedie k nasledujúcim hodnotám :
Okamih skúšky | uvoľňovanie po 1 h | uvoľňovanie po 2 h |
Štart (temperované 50 °C/4h) | 51,2% | 78,1 % |
po 4 týždňoch skladovania (temperované 50 °C/ 4 h) | 46,3 % | 75,4 % |
31523/H
Skladovanie sa uskutočňuje pri teplote miestnosti. Rovnako ako v príklade 3 vykazuje produkt, temperovaný pri teplote 50 °C po dobu 4 hodín pokles uvoľňovania po dobe skladovania 4 týždne. Produkt teda rovnako nie je stabilný.
produkčná mierka,
Príklad 4
Nový spôsob/finálny proces, Bottom-Spraying, netemperované a temperovanie pri 50 °C /48 h
a) Účinnú látku obsahujúce pelety sa vyrobia rovnako, ako je popísané v príklade 1a).
b) 45 kg účinnú látku obsahujúcich surových peliet (obsah účinnej látky lloprostu 0,08 % (w/w)) so spôsobom Bottom-Spraying v prístroji Huttlin HKC 50 Coater postrieka 7,6 kg poťahovacej suspenzie nasledujúceho zloženia : 3,253 kg Eudragit® NE 30 D
0,041 kg stearát horečnatý
0,030 kg oxid titaničitý
0,018 kg Polyetylénglykol 6000
0,021 kg Polysorbát 80
4,237 kg voda
7,600 kg poťahovacia suspenzia.
Pre postrekovači proces sa nastavia nasledujúce parametre :
Teplota privádzaného vzduchu 32 °C
200 g/min trojlátkových trysiek, priemer 0,8 mm 0,15 MPa.
Po poťahovacom procese sa časť retardovaných peliet temperuje pri teplote 50 °C v teplovzdušnej sušiarni po dobu 48 hodín.
Takto získané retardované pelety majú nasledujúce zloženie :
0,050 mg lloprost
0,330 mg β-cyklodextrín postrekovači výkon postrekovacia tryská tlak postrekovacieho vzduchu
56,628 mg laktóza, 90 % < 0,1 mm
31523/H
6,334 mg | Avicel PH 101 |
1,374 mg | Eudragit® NE |
0,058 mg | stearát horečnatý |
0,042 mg | oxid titaničitý |
0,025 mg | Polyetyléngiykol 6000 |
0,030 mg | Polysorbát 80 |
0,129 mg | oxid kremičitý |
65,00 mg | retardovanej pelety. |
Skúška uvoľňovania in vitro zodpovedajúcej dávky v Dissolutiontest Apparat 1, basket, USP v roztoku fosfátového pufru pH 7,4 vedie k nasledujúcim hodnotám :
Okamih skúšky | uvoľňovanie po 1 h | uvoľňovanie po 2 h | uvoľňovanie po 3 h |
štart (temperované 50 °C/48 h) | 49,8 % | 74,6 % | 86,5 % |
po 4 týždňoch skladovania (temperované 50 °C/48 h) | 49,3 % • | 75,1 % | 87,2 % |
po 9 mesiacoch skladovania (temperované 50 °C/48 h) | 49,4 % | 71,4% | 84,2 % |
Skladovanie sa uskutočňuje pri teplote miestnosti. Produkt temperovaný pri teplote 50 °C podobu 48 hodin je ešte po dobe skladovania 9 mesiacov stabilný.
31523/H
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (10)
1. Spôsob výroby zapuzdrených sférických zŕn granulátu (peliet), pričom tento spôsob zahrňuje nasledujúce kroky:
a) vo vírivom lôžku alebo tekutom lôžku sa účinnú látku obsahujúce surové pelety z aspoň jednej farmaceutický účinnej látky a prípadne farmaceutický prijateľných prísad a/alebo nosičov postriekajú polymérnou disperziou a aditívami, ktorá zahrňuje etylcelulózu a/alebo ester kyseliny poly(met)akrylovej ako polymér.
b) polymérna disperzia sa nanesie pri hrúbke polyméru v rozmedzí 1 až 5 % (w/w) celkovej hmotnosti, pričom celková hmotnosť prípravku zodpovedá zapuzdreným peletám,
c) polymérom zapuzdrené pelety sa temperujú pri teplote 45 °C až 65 °C,
d) temperovanie polymérom zapuzdrených peliet trvá aspoň 24 hodín a
e) farmaceutickou účinnou látkou je derivát prostánu.
2. Spôsob podľa nároku 1, pri ktorom sa pelety postrekujú súprúdnom postupe.
3. Spôsob podľa nároku 2, pri ktorom sa z aspoň jednej alebo dvoch trysiek nastrekuje polymérna disperzia prípadne pridané aditívy do vírivého lôžka alebo fluidného lôžka.
4. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3, pri ktorom sa zapuzdrené pelety následne prevedú na retardované kapsule alebo tablety.
5. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, pričom nosičom je cyklodextrín.
6. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, pričom účinná
31523/H látka zahrňuje kyselinu 5-(E)-(1S,5S,6R)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy4-metyl-1-oktén-6-inyl]-bicyklo[3.3.0]oktén-3-ylidénpentánovú a ako prísadu aspoň cyklodextrín.
7. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, pričom farmaceutická účinná látka je prítomná ako nízko dávkovaná účinná látka.
8. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, pričom polymér má hrúbku 1,5 až 4 % (w/w) celkovej hmotnosti.
9. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, pričom pri temperovaní sa používa teplota 45 °C až 62 °C.
10. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, pričom temperovanie trvá aspoň 48 h ± 5 h.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19808634A DE19808634A1 (de) | 1998-02-24 | 1998-02-24 | Mantel für eine pharmazeutische Zusammensetzung |
PCT/EP1999/001100 WO1999043303A1 (de) | 1998-02-24 | 1999-02-24 | Verfahren zur herstellung von ummantelten, sphärischen granulatkörnern |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK12422000A3 true SK12422000A3 (sk) | 2001-04-09 |
SK284062B6 SK284062B6 (sk) | 2004-09-08 |
Family
ID=7859315
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1242-2000A SK284062B6 (sk) | 1998-02-24 | 1999-02-24 | Spôsob výroby zapuzdrených sférických zŕn granulátu |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6723372B1 (sk) |
EP (1) | EP1058542B1 (sk) |
JP (1) | JP2002504506A (sk) |
KR (1) | KR100623542B1 (sk) |
AT (1) | ATE303133T1 (sk) |
AU (1) | AU753261B2 (sk) |
CA (1) | CA2321969C (sk) |
CZ (1) | CZ299252B6 (sk) |
DE (2) | DE19808634A1 (sk) |
DK (1) | DK1058542T3 (sk) |
ES (1) | ES2247786T3 (sk) |
HU (1) | HU226066B1 (sk) |
IL (1) | IL137965A (sk) |
NO (1) | NO20004225L (sk) |
PL (1) | PL193071B1 (sk) |
RU (1) | RU2209060C2 (sk) |
SK (1) | SK284062B6 (sk) |
WO (1) | WO1999043303A1 (sk) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19828881A1 (de) * | 1998-06-22 | 1999-12-23 | Schering Ag | Oxidationsinhibitor bei Prostan-Derivaten |
US8323692B2 (en) | 2002-02-21 | 2012-12-04 | Valeant International Bermuda | Controlled release dosage forms |
DE60308828T2 (de) * | 2003-05-20 | 2007-05-24 | Ethypharm | Orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung |
US8318230B2 (en) * | 2005-05-02 | 2012-11-27 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Use of debranched starch in extrusion-spheronization pharmaceutical pellets |
EP1956013B1 (en) | 2005-11-30 | 2016-04-13 | Fujifilm RI Pharma Co., Ltd. | Diagnostic and remedy for disease caused by amyloid aggregation and/or deposition |
RU2702690C2 (ru) * | 2015-08-13 | 2019-10-09 | БИОЛИНГУС АйПи ЛЛСи | Способ получения продуктов, содержащих стабилизированные активные вещества, и композиций, содержащих таковые |
CN106822013B (zh) * | 2015-11-30 | 2020-05-12 | 北京泰德制药股份有限公司 | 前列环素类似物缓释制剂 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA935093A (en) | 1969-07-28 | 1973-10-09 | Eurand S.R.L. | Method of preparing granules with controlled release of the active substance contained therein |
DE3608088C2 (de) | 1986-03-07 | 1995-11-16 | Schering Ag | Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten |
US5286494A (en) * | 1986-07-02 | 1994-02-15 | Schering Aktiengesellschaft | Medicinal agents with sustained action |
DE3622487A1 (de) | 1986-07-02 | 1988-01-14 | Schering Ag | Arzneimittel mit verzoegerter wirkstoffabgabe |
US5286493A (en) * | 1992-01-27 | 1994-02-15 | Euroceltique, S.A. | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating |
JP3277342B2 (ja) * | 1992-09-02 | 2002-04-22 | 武田薬品工業株式会社 | 徐放性マイクロカプセルの製造法 |
PH30929A (en) * | 1992-09-03 | 1997-12-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Beads having a core coated with an antifungal and a polymer. |
US5376384A (en) * | 1992-12-23 | 1994-12-27 | Kinaform Technology, Inc. | Delayed, sustained-release pharmaceutical preparation |
FI94926C (fi) * | 1993-11-12 | 1995-11-27 | Leiras Oy | Menetelmä klodronaattivalmisteen valmistamiseksi |
US5958458A (en) * | 1994-06-15 | 1999-09-28 | Dumex-Alpharma A/S | Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores |
JPH10139659A (ja) | 1996-09-10 | 1998-05-26 | Freunt Ind Co Ltd | 球形粒子群、その製造方法及びそれを用いた球形粒子製剤 |
-
1998
- 1998-02-24 DE DE19808634A patent/DE19808634A1/de not_active Ceased
-
1999
- 1999-02-24 WO PCT/EP1999/001100 patent/WO1999043303A1/de active IP Right Grant
- 1999-02-24 SK SK1242-2000A patent/SK284062B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 CA CA002321969A patent/CA2321969C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-24 PL PL342315A patent/PL193071B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 AT AT99908932T patent/ATE303133T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 EP EP99908932A patent/EP1058542B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-24 RU RU2000124537/14A patent/RU2209060C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 DK DK99908932T patent/DK1058542T3/da active
- 1999-02-24 CZ CZ20003088A patent/CZ299252B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 AU AU28352/99A patent/AU753261B2/en not_active Ceased
- 1999-02-24 KR KR1020007009291A patent/KR100623542B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 DE DE59912501T patent/DE59912501D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-24 HU HU0100752A patent/HU226066B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 ES ES99908932T patent/ES2247786T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-24 JP JP2000533102A patent/JP2002504506A/ja active Pending
- 1999-02-24 US US09/622,811 patent/US6723372B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-24 IL IL13796599A patent/IL137965A/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-23 NO NO20004225A patent/NO20004225L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1058542A1 (de) | 2000-12-13 |
CA2321969C (en) | 2007-04-10 |
CA2321969A1 (en) | 1999-09-02 |
KR20010041210A (ko) | 2001-05-15 |
RU2209060C2 (ru) | 2003-07-27 |
DE59912501D1 (de) | 2005-10-06 |
DK1058542T3 (da) | 2006-01-02 |
NO20004225D0 (no) | 2000-08-23 |
ES2247786T3 (es) | 2006-03-01 |
CZ299252B6 (cs) | 2008-05-28 |
WO1999043303A1 (de) | 1999-09-02 |
EP1058542B1 (de) | 2005-08-31 |
DE19808634A1 (de) | 1999-08-26 |
HU226066B1 (en) | 2008-04-28 |
PL193071B1 (pl) | 2007-01-31 |
US6723372B1 (en) | 2004-04-20 |
AU753261B2 (en) | 2002-10-10 |
JP2002504506A (ja) | 2002-02-12 |
ATE303133T1 (de) | 2005-09-15 |
CZ20003088A3 (cs) | 2000-11-15 |
IL137965A0 (en) | 2001-10-31 |
IL137965A (en) | 2005-11-20 |
HUP0100752A2 (hu) | 2001-08-28 |
NO20004225L (no) | 2000-09-28 |
KR100623542B1 (ko) | 2006-09-13 |
SK284062B6 (sk) | 2004-09-08 |
PL342315A1 (en) | 2001-06-04 |
AU2835299A (en) | 1999-09-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100482262B1 (ko) | 서방성입자 | |
US4600645A (en) | Process for treating dosage forms | |
US6699506B1 (en) | Pharmaceutical composition with extended release of Milnacipran | |
Nastruzzi et al. | Influence of formulation and process parameters on pellet production by powder layering technique | |
EP2034974B1 (en) | Lipoic acid pellets | |
NL9100467A (nl) | Korrelvormig farmaceutisch preparaat. | |
AU8217398A (en) | Oral pharmaceutical preparation comprising an antiulcer activity compound, and process for its production | |
PL192293B1 (pl) | Peletka dojelitowa, preparat dojelitowy, kapsułka żelatynowa i sposób wytwarzania peletek dojelitowych | |
KR20080047557A (ko) | 방출 조절형 벤라팍신 히드로클로라이드계 약제학적 조성물및 그의 제조 방법 | |
JPH06508779A (ja) | ビーズレット形の医薬物質の製法 | |
US20060121114A1 (en) | Method of manufacturing sustained release microbeads containing venlafaxine HCL | |
JP2004517064A (ja) | 活性成分をベースとする微小顆粒およびその製造方法 | |
SK12422000A3 (sk) | Spôsob výroby zapuzdrených sférických zŕn granulátu | |
Nesbitt | Effect of formulation components on drug release from multiparticulates | |
KR100771426B1 (ko) | 마이크로펠렛을 이용한 약물학적 조성물 및 그의 제조방법 | |
CN118236352A (zh) | 一种内核含载药微球的凝胶微球及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20110224 |