CN118236352A - 一种内核含载药微球的凝胶微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种内核含载药微球的凝胶微球及其制备方法，所述凝胶微球包括载药微球和包覆于所述载药微球外部的凝胶包覆层，从而形成一种球包球结构。利用此结构，本发明解决了普通的载药微球存在的载药量低及包封率低的问题；解决了普通的载药微球存在的药物释放速度快、缓释效果不好的问题；解决了普通的载药微球在递送到病变处过程中存在的药物损失的问题；而且本发明所述凝胶微球可完全被降解代谢出体外，生物相容性好且安全有效。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种内核含载药微球的凝胶微球及其制备方法，具体涉及一种内核含载药微球的凝胶微球(球包球结构)及其制备方法。
背景技术
缓控释给药系统自上世纪60年代至今经历了几十年的发展，从内眼可见的各种缓释胶囊、片剂、各种器械等，到微球、微囊，现在已经进入缓释药物的纳米时代。缓、控释药物载体的优点在于：能够一定程度上进行靶向给药；缓慢释放药物，延长药物作用时间；稳定血药浓度或局部药物浓度，减少波动；自身可以降解等。
目前研究人员已经开发了多种载药系统，例如CN201310486459.2公开了一种利用自组装技术制备紫杉醇缓释微球的方法及其产品，制备方法具体包括：制备壳聚糖微球自组装模板，利用带不同电荷聚电解质间的静电作用，将硫酸钠葡聚糖和壳聚糖自组装在壳聚糖微球表面形成复合载药微球。制备得到的微球呈规则的球形形貌，且达到纳米级粒径，具有较高的包覆率，体外释放试验表明具有良好的缓释效果。
CN201911227708.X公开了一种具有缓释靶向可示踪的复合载药微球及制备方法和用途，其制备方法包括以下步骤：制备电喷溶液：将水溶性量子点与蛋白药物的偶联物放入溶有PLGA的一定浓度的有机溶液中，在冰浴的条件下超声波处理，使量子点与蛋白药物的偶联物与PLGA的溶液混合均匀，得到电喷溶液；制备微球：将所述电喷溶液置于静电发生装置上，利用静电喷雾工艺制备具有缓释靶向可示踪的复合载药微球。
CN201410006420.0公开了一种可植入的富勒烯聚乳酸自团聚载药缓释微球的制备方法，在富勒烯分子上通过化学键连接有聚乳酸，聚乳酸相对分子量为1,0000-1,8000，富勒烯为C60富勒烯，微球粒径为1-10μm，制备方法简单，制备条件容易满足，并且不会对富勒烯本身的特性进行破坏，可有效解决可植入的富勒烯聚乳酸自团聚问题，可用于制备肿瘤治疗药物。
然而，目前现有技术这些载药微球仍存在着载药量不高及包封率低等问题，这是由于制备微球时，要经过清洗步骤，会带走大量的药物，从而降低微球载药量。另外，在使用过程中微球经过血液的浸泡及递送到病变位置也会损失一部分药物。通常会通过增加投入的药物量来达到载药微球到病变处所需药量。这大大增加了药物成本，另外载药微球药物释放的时间也会缩短，缓释效果不好，达不到长期治疗的效果。
因此，如何提供一种载药率、包封率高，缓释效果好，且能减少药物递送过程中药物损失的药物载体，仍是本领域亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种内核含载药微球的凝胶微球及其制备方法。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种内核含载药微球的凝胶微球，所述凝胶微球包括载药微球和包覆于所述载药微球外部的凝胶包覆层，从而形成一种球包球结构。
优选地，所述凝胶包覆层包括第一凝胶组分和第二凝胶组分，其中，所述第一凝胶组分包括海藻酸钠、透明质酸钠或羧甲基葡聚糖中的任意一种或至少两种的组合，所述第二凝胶组分包括甲壳素和/或壳聚糖。
海藻酸钠属于天然的阴离子型聚电解质，而壳聚糖与甲壳素是天然的阳离子聚合物，海藻酸钠中带有负电荷的羧基和壳聚糖、甲壳素中带有正电荷的氨基由于静电相互作用形成聚电解质复合物。此类聚电解质复合物既可以作为药物释放载体，从而提高微胶囊的稳定性和载药量，又可调节药物释放度。
羧甲基葡聚糖主要通过激活吞噬细胞、促进细胞因子的释放、增加白细胞计数等途径调节免疫系统,从而产生抗肿瘤作用,此外还可以通过直接杀伤肿瘤细胞、抑制癌转移、与化疗药物形成共轭物等发挥抗肿瘤作用。当羧甲基葡聚糖作为载体和化疗药物如雷帕霉素(即西罗莫司)、紫杉醇等结合形成共轭物后，拥有合适相对分子质量的羧甲基葡聚糖可使共轭物具有被动靶向性，增加共轭物在肿瘤组织中的积累，并且可以缓慢释放化疗药物，增强抗肿瘤作用。活化的羧甲基葡聚糖上羧基具有高的反应活性位点，能更好的与甲壳素、壳聚糖发生交联反应，再通过反相悬浮聚合可得到更稳定的凝胶微球。透明质酸钠和羧甲基葡聚糖结构上类似，都需要经过活化才能进行交联反应。
优选地，所述第二凝胶组分的质量为第一凝胶组分质量的2％以上，例如2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、10.5％、11％、12％、13％、15％、17％、20％等。
优选地，所述载药微球包括聚乳酸-聚乙醇酸共聚物和药物；
所述药物包括西罗莫司、紫杉醇、盐酸米诺环素或5-氟尿嘧啶中的任意一种或至少两种的组合。
聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA)是一种组织相容性好，毒副作用非常小，且可以逐渐降解的材料。将PLGA作为微球包覆材料具有诸多优点：1)优良可控的降解性能：通过调节PLGA成分可以调控药物的释放时间，短至几天，长至数月；2)使用简便：PLGA微球可以利用标准注射器注射给药，相比于外科手术植入的方法而言，更为简便；3)完全的生物可降解性：PLGA降解生成乳酸和羟基乙酸，而这两种产物也是人代谢过程中的副产物，无毒害性；4)良好的生物相容性，PLGA与各器官组织，甚至与大脑组织都有很好的相容性。
优选地，所述凝胶微球的粒径为20～50μm，所述载药微球的粒径在10μm以下。
第二方面，本发明提供一种如第一方面所述的内核含载药微球的凝胶微球的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
步骤1，制备得到所述载药微球；
步骤2，将凝胶包覆层中的组分与所述载药微球混合，进行反应，反应后过滤，制备得到所述凝胶微球。
优选地，所述第一凝胶组分为透明质酸钠和/或羧甲基葡聚糖时，所述步骤2具体包括：
通过EDC与NHS对所述透明质酸钠和/或羧甲基葡聚糖进行活化；
将活化后的透明质酸钠和/或羧甲基葡聚糖、甲壳素和/或壳聚糖、与载药微球混合，得到水相；
将醋酸丁酸纤维素与有机溶剂混合，得到油相；
将水相与油相混合，水相与油相的体积比为1:(10-15)，进行反应，反应后过滤，洗涤，干燥，制备得到所述凝胶微球。
上述(10-15)中的具体数值例如10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15等。
优选地，所述第一凝胶组分为海藻酸钠时，所述步骤2具体包括：
将海藻酸钠与载药微球混合，得到水相；
将司盘与有机溶剂混合，得到油相；
将水相与油相混合，水相与油相的体积比为1:(10-15)，形成W/O乳剂，与甲壳素和/或壳聚糖以及氯化钙混合，氯化钙的质量为甲壳素和/或壳聚糖的质量的8-15倍，进行反应，反应后过滤，洗涤，干燥，制备得到所述凝胶微球。
上述(10-15)中的具体数值例如10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15等。
上述8-15倍具体例如8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍等。
优选地，所述反应的温度为15-80℃，反应时间为4-6h；所述反应在搅拌下进行，搅拌速度为200-1000rpm。
上述15-80℃中的具体数值例如15℃、17℃、20℃、22℃、25℃、27℃、30℃、32℃、35℃、37℃、40℃、42℃、45℃、47℃、50℃、52℃、55℃、57℃、60℃、62℃、65℃、67℃、70℃、72℃、75℃、77℃、80℃等。
上述4-6h中的具体数值例如4h、4.1h、4.2h、4.3h、4.4h、4.5h、4.6h、4.7h、4.8h、4.9h、5h、5.1h、5.2h、5.3h、5.4h、5.5h、5.6h、5.7h、5.8h、5.9h、6h等。
上述200-1000rpm中的具体数值例如200rpm、250rpm、300rpm、350rpm、400rpm、450rpm、500rpm、550rpm、600rpm、650rpm、700rpm、750rpm、800rpm、850rpm、900rpm、950rpm、1000rpm等。
优选地，所述载药微球的制备方法包括：
将聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、药物和有机溶剂混合，得到油相，所述油相中聚乳酸-聚乙醇酸共聚物的浓度为50-200mg/mL，所述聚乳酸-聚乙醇酸共聚物与药物的质量比为(1-5):1；
将聚乙烯醇与水混合，得到水相，所述水相中聚乙烯醇的质量百分含量为1％-5％；
将所述油相乳化后与所述水相混合得到复乳液，所述复乳液中水相与油相的体积比为1:(10-15)；
将所述复乳液进行膜乳化；之后挥发有机溶剂使其固化，干燥，得到所述载药微球。
上述50-200mg/mL中的具体数值例如50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL、100mg/mL、110mg/mL、120mg/mL、130mg/mL、140mg/mL、150mg/mL、160mg/mL、170mg/mL、180mg/mL、190mg/mL、200mg/mL等。
上述(1-5)中的具体数值例如1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5等。
上述1％-5％中的具体数值例如1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％等。
上述(10-15)中的具体数值例如10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15等。
本发明所述的数值范围不仅包括上述列举的点值，还包括没有列举出的上述数值范围之间的任意的点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明创造性地提出一种新型的具有球包球结构的载药系统：内核含载药微球的凝胶微球，利用此结构，(1)本发明解决了普通的载药微球存在的载药量低及包封率低的问题；(2)解决了普通的载药微球存在的药物释放速度快、缓释效果不好的问题，本发明的内核含载药微球的凝胶微球可缓释药量，达到长期治疗的效果。(3)解决了普通的载药微球在递送到病变处过程中存在的药物损失的问题；(4)本发明所述凝胶微球可完全被降解代谢出体外，生物相容性好且安全有效。
附图说明
图1是本发明所述载药微球及内核含载药微球的凝胶微球的结构示意图。
图2是实施例1制得的内核含载药微球的凝胶微球的电镜表征图。
图3是载药微球与内核含载药微球的凝胶微球之间的缓释效果对比图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
以下实施例中，若无特殊说明，所有的试剂及耗材均购自本领域常规试剂厂商；若无特殊说明，所用的实验方法和技术手段均为本领域常规的方法和手段。
以下实施例、对比例中所用原料来源信息如下：
聚乳酸-聚乙醇酸共聚物：PLGA，MedChemExpress，5g，Mw：10000-20000；
聚乙烯醇：PVA，Sigma，250g，Mw约67000；
羧甲基葡聚糖：上海阿拉丁生化科技股份有限公司，10g，Mw约40000；
甲壳素：上海阿拉丁生化科技股份有限公司，100g，分子量203.19；
壳聚糖：上海阿拉丁生化科技股份有限公司，100g，脱乙酰度≥95％，粘度100-200mPa.s；
透明质酸钠：华熙生物，化妆品级，100g，Mw约50000。
实施例1
本实施例提供一种制备内核含载药微球的凝胶微球的方法，具体如下：
步骤1：制备载药微球
(1)首先称取400mg聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA)于8mL二氯甲烷中，搅拌使其充分溶解，再加入200mg药物(西罗莫司)充分搅拌均匀，作为油相(O)，待用。
(2)称取一定量的聚乙烯醇(PVA)粉末加入去离子水中，60℃下，搅拌使其充分溶解，配制成3％的PVA溶液，作为水相。
(3)用超声破碎仪或者均质仪对油相进行乳化制备得到初乳液，然后将初乳液倒入水相(W)中(水油体积比为1:12)，室温下，磁力搅拌，转速为200rpm，反应10min，得到复乳液。
(4)将复乳液倒入快速膜乳化装置的储存罐中，调节氮气压力(5-30KPa)，将乳液压过微孔膜(孔膜直径为10μm)，重复过膜3次，室温(25℃)下，机械搅拌，转速为600rpm，挥发有机溶剂使其固化，用去离子水洗涤5次，冷冻干燥保存，得到粒径10μm以下的均一微球。
步骤2：制备内核含载药微球的凝胶微球
(1)将羧甲基葡聚糖溶解到2mol/L NaCl溶液中，配制成浓度为10％的羧甲基葡聚糖溶液，并调节pH值至4.5，冰浴中待用。
(2)称取一定量EDC(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺)溶于少量去离子水中，在冰水浴缓慢加入步骤(1)得到的溶液中，搅拌均匀。称取一定量的NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)溶于少量去离子水中，缓慢加入上述溶液中，搅拌均匀后保鲜膜封口转移至2-8℃冷藏柜中活化过夜，(1g羧甲基葡聚糖粉末，需要0.5mmol EDC和0.5mmol NHS)。
(3)将甲壳素溶于1％稀乙酸溶液中，配制4％的甲壳素溶液。
(4)将CAB(醋酸丁酸纤维素)溶于乙酸丁酯中，配制成浓度为5％的油相溶液。
(5)称取2g载药微球，加入30mL步骤(2)得到的活化后的羧甲基葡聚糖溶液中，充分搅拌，然后与甲壳素溶液混合均匀，充分搅拌，得到反应水相(甲壳素粉末用量为羧甲基葡聚糖粉末用量的7％)，加入360mL步骤(4)得到的油相溶液，混合均匀，进行反相悬浮聚合：65℃下，继续搅拌反应5小时，搅拌速度为700rpm，反应结束后，将反应混合物过滤收集微球，然后依次用乙酸丁酯、无水乙醇(也可以用丙酮)洗涤，用筛子筛出目标粒径20～50μm的微球，再经过真空干燥，得到内核含载药微球的凝胶微球，电镜结果见图2。
实施例2
本实施例提供一种制备内核含载药微球的凝胶微球的方法，具体如下：
步骤1：制备载药微球
(1)首先称取800mg聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA)于8mL二氯甲烷中，搅拌使其充分溶解，再加入250mg药物(紫杉醇)，充分搅拌均匀，作为油相(O)，待用。
(2)称取一定量的聚乙烯醇(PVA)粉末加入去离子水中，60℃下，搅拌使其充分溶解，配制成3％的PVA溶液，作为水相，待用。
(3)用超声破碎仪或者均质仪对油相进行乳化制备得到初乳液，然后将初乳液倒入水相(W)中(水油体积比为1:12)，室温下，磁力搅拌，转速为300rpm，反应5min，得到复乳液。
(4)将复乳液倒入快速膜乳化装置的储存罐中，调节氮气压力(5-30KPa)，将乳液压过微孔膜(孔膜直径为10μm)，重复过膜3次，室温(25℃)下，机械搅拌，转速为600rpm，挥发有机溶剂使其固化，用去离子水洗涤5次，冷冻干燥保存，得到粒径10μm以下的均一微球。
步骤2：制备内核含载药微球的凝胶微球
(1)将羧甲基葡聚糖溶解到2mol/L NaCl溶液中，配制成浓度为13％的羧甲基葡聚糖溶液，并调节pH值至4.5，冰浴中待用。
(2)称取一定量EDC(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺)溶于少量去离子水中，在冰水浴缓慢加入步骤(1)得到的溶液中，搅拌均匀。称取一定量的NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)溶于少量去离子水中，缓慢加入上述溶液中，搅拌均匀后保鲜膜封口转移至2-8℃冷藏柜中活化过夜，(1g羧甲基葡聚糖粉末，需要0.5mmol EDC和0.5mmol NHS)。
(3)将甲壳素溶于1％稀乙酸溶液中，配制4％的甲壳素溶液。
(4)将CAB(醋酸丁酸纤维素)溶于乙酸丁酯中，配制成浓度为1％的油相溶液。
(5)称取2g载药微球，加入30mL步骤(2)得到的活化后的羧甲基葡聚糖溶液中，充分搅拌，然后与甲壳素溶液混合均匀，充分搅拌，得到反应水相(甲壳素粉末重量为羧甲基葡聚糖粉末重量的6％)，加入400mL步骤(4)得到的油相溶液，混合均匀，进行反相悬浮聚合：在80℃下，继续搅拌反应4小时，搅拌速度为700rpm，反应结束后，将反应混合物过滤收集微球，然后依次用乙酸丁酯、无水乙醇(或丙酮)洗涤，用筛子筛出目标粒径20～50μm的微球，再经过真空干燥，得到内核含载药微球的凝胶微球。
实施例3
本实施例提供一种制备内核含载药微球的凝胶微球的方法，具体如下：
步骤1：制备载药微球
(1)首先称取1200mg的聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA)于8mL二氯甲烷中，搅拌使其充分溶解，再加入300mg药物(5-氟尿嘧啶)，充分搅拌均匀，作为油相(O)，待用。
(2)称取一定量的聚乙烯醇(PVA)粉末加入去离子水中，60℃下，搅拌使其充分溶解，配制成5％的PVA溶液，作为水相，待用。
(3)用超声破碎仪或者均质仪对油相进行乳化制备得到初乳液，然后将初乳液倒入水相(W)中(水油体积比为1:12)，室温下，磁力搅拌，转速为200rpm，反应10min，得到复乳液。
(4)将复乳液倒入快速膜乳化装置的储存罐中，调节氮气压力(5-30KPa)，将乳液压过微孔膜(孔膜直径为10μm)，重复过膜3次，室温(25℃)下，机械搅拌，转速为600rpm，挥发有机溶剂使其固化，用去离子水洗涤5次，冷冻干燥保存，得到粒径10μm以下的均一微球。
步骤2：制备内核含载药微球的凝胶微球
(1)将羧甲基葡聚糖粉末溶解到2mol/L NaCl溶液中，配制成浓度为15％的羧甲基葡聚糖溶液，并调节pH值至5，冰浴中待用。
(2)称取一定量EDC(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺)溶于少量去离子水中，在冰水浴缓慢加入步骤(1)得到的溶液中，搅拌均匀。称取一定量的NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)溶于少量去离子水中，缓慢加入上述溶液中，搅拌均匀后保鲜膜封口转移至2-8℃冷藏柜中活化过夜，(1g羧甲基葡聚糖粉末，需要0.5mmol EDC和0.5mmol NHS)。
(3)将甲壳素粉末溶于1％稀乙酸溶液中，配制4％的甲壳素溶液。
(4)将CAB(醋酸丁酸纤维素)溶于乙酸丁酯中，配制成浓度为6％的油相溶液。
(5)称取2g载药微球，加入30mL步骤(2)得到的活化后的羧甲基葡聚糖溶液中，充分搅拌，然后与甲壳素溶液混合均匀，充分搅拌，得到反应水相(甲壳素的重量为羧甲基葡聚糖质量的8％)，加入450mL步骤(4)得到的油相溶液，混合均匀，进行反相悬浮聚合：在50℃下，继续搅拌反应6小时，搅拌速度为700rpm，反应结束后，将反应混合物过滤收集微球，然后依次用乙酸丁酯、无水乙醇(或丙酮)洗涤，用筛子筛出目标粒径20～50μm的微球，再经过真空干燥，得到内核含载药微球的凝胶微球。
实施例4
本实施例提供一种制备内核含载药微球的凝胶微球的方法，具体如下：
步骤1：载药微球的制备参照实施例1步骤1。
步骤2：制备内核含载药微球的凝胶微球
(1)称取一定量的海藻酸钠粉末于去离子水中，室温下搅拌至其完全溶解，配置成5％的海藻酸钠溶液，作为水相(W)，待用。
(2)将壳聚糖溶于1％稀乙酸溶液中，配制5％的壳聚糖溶液，待用；称取氯化钙粉末(质量是壳聚糖粉末的10倍)于配置好的壳聚糖溶液中，充分搅拌使氯化钙完全溶解，并静置24h，待用。
(3)量取一定量的司盘-80(Span-80)于一定量的液体石蜡中，配制成5％Span-80的溶液(体积分数)，作为油相(O)，待用。
(4)取2g步骤1中干燥的微球加入(1)得到的水相中，充分搅拌均匀，待用。
(5)将(4)得到的溶液缓慢加入(3)中装有油相Span-80的三口烧瓶中(水油体积比为1:10)，机械搅拌，700rpm转速，室温下，搅拌30分钟左右后形成W/O乳剂，向三口烧瓶中加入200g步骤(2)得到的氯化钙和壳聚糖混合溶液，室温下搅拌5h。反应结束后，将反应混合物过滤收集微球，然后依次用石油醚、无水乙醇、去离子水各洗涤三次，用筛子筛出目标粒径20～50μm的微球，再经过70℃真空干燥，得到内核含载药微球的凝胶微球。
实施例5
本实施例提供一种制备内核含载药微球的凝胶微球的方法，具体如下：
步骤1：载药微球的制备参照实施例1步骤1。
步骤2：制备内核含载药微球的凝胶微球
(1)称取一定量的透明质酸钠粉末于去离子水中，室温下搅拌至其完全溶解，配置成8％的透明质酸钠溶液，并调节pH为4.7左右，作为水相(W)，待用。
(2)称取一定量EDC溶于少量去离子水中，在冰水浴缓慢加入步骤(1)得到的溶液中，搅拌均匀。称取一定量的NHS溶于少量去离子水中，缓慢加入上述溶液中，搅拌均匀后保鲜膜封口转移至2-8℃冷藏柜中活化过夜，(1g透明质酸钠粉末，需要0.5mmol EDC和0.5mmol NHS)。
(3)将壳聚糖粉末溶于1％稀乙酸溶液中，配制3％的壳聚糖溶液。
(4)将CAB(醋酸丁酸纤维素)溶于乙酸丁酯中，配制成浓度为6％的油相溶液。
(5)称取2g的载药微球于30mL步骤(2)得到的溶液中，充分搅拌，然后与壳聚糖溶液混合均匀，充分搅拌，得到反应水相(壳聚糖粉末的重量为透明质酸钠粉末质量的7％)，加入360mL步骤(4)得到的油相溶液，混合均匀，进行反相悬浮聚合：65℃下，继续搅拌反应5小时，搅拌速度为700rpm，反应结束后，将反应混合物过滤收集微球，然后依次用乙酸丁酯、无水乙醇洗涤，用筛子筛出目标粒径20～50μm的微球，再经过真空干燥，得到内核含载药微球的凝胶微球。
实施例6-10
实施例6-10提供五种制备内核含载药微球的凝胶微球的方法，其与实施例1的区别仅在于改变步骤2的(5)中羧甲基葡聚糖溶液与甲壳素溶液的用量配比，将甲壳素粉末用量为羧甲基葡聚糖粉末用量的“7％”分别改为2％、4％、6％、8％和10％，其他条件参照实施例1。
实施例11-15
实施例11-15提供五种制备内核含载药微球的凝胶微球的方法，其与实施例1的区别仅在于将步骤2的(5)的搅拌速度分别改为200rpm、400rpm、600rpm、800rpm和10000rpm，其他条件参照实施例1。
对比例1
本对比例制备一种载药微球，不包覆材料，具体制备方法参照实施例1的步骤1。
测试例1-载药率及包封率
对各实施例及对比例制备的微球进行载药率及包封率测试，测试方法如下：
(1)分别称取待测样品1.0mg各三份，加入1mL乙腈中；
(2)将所得溶液超声震荡30分钟后，涡旋混匀30分钟；
(3)静置3分钟后用0.45μm有机滤膜过滤得滤液；
(4)将滤液按下面色谱条件进样，进行HPLC检测：
固定相：HC-C18(2)250×4.6mm色谱柱；流动相：甲醇:乙腈:水＝60:16:24(体积比)；检测器：VWD；紫外检测波长设定为277nm；流动相流速1mL/min；色谱柱温40℃；样品温度25℃；每次进样量：20μL。
标准曲线建立：
①精密称取西罗莫司10mg，用乙腈溶解并转移到10mL容量瓶；
②定容，得到浓度为1000μg/mL西罗莫司对照品储备溶液；
③将西罗莫司储备液用乙腈逐级稀释得浓度分别为200μg/mL、100μg/mL、50μg/mL、20μg/mL、10μg/mL、5μg/mL的溶液，以此梯度溶液作为西罗莫司标准曲线系列溶液；
④按照上述色谱条件进样进行HPLC检测；建立标准曲线，相关系数r≥0.99。
⑤将所得检测值即峰面积值A代入回归方程得样品测定浓度；
⑥代入计算公式：包封率＝样品测定浓度×样品体积/样品中西罗莫司含量的理论值×100％；
⑦代入计算公式：载药率＝样品测定浓度×样品体积/取样质量×100％。
每个样品均测试3次，取平均值，汇总结果见表1。
表1
由表中结果可知，(1)同等质量测试下，内核含载药微球的凝胶微球的载药率和包封率相较于未包覆的载药微球都有了明显的提升：例如实施例1与对比例1相比，载药率提高了60％，包封率提高了28％。(2)采用不同的包覆材料，得到的凝胶微球的载药效果有差异，羧甲基葡聚糖-甲壳素优于海藻酸钠-壳聚糖和透明质酸钠-壳聚糖。(3)包覆材料中各组分之间的配比也会影响得到的凝胶微球的载药效果，以羧甲基葡聚糖-甲壳素作为包覆材料为例，固定羧甲基葡聚糖，随着甲壳素含量的增加，凝胶微球的载药率和包封率也随之增加，当配比达到8％后，微球载药率和包封率的增加幅度降低，趋于稳定。(4)包覆过程中的搅拌速度也会影响制得的凝胶微球的载药效果，随着搅拌速度的增加，凝胶微球的载药率和包封率呈先增加后减小的趋势，到搅拌速度达到600-800rpm范围内，其载药率和包封率最高。
测试例2-药物释放效果
(1)将2份样品放置于37℃恒温摇床震荡(100r/min)分别于第1到7天每天取样，然后第14天、第28天、第35天分别取样。
(2)每天早晨8:00取样，每次取样400μL后，于各试管中分别补加400μL缓冲盐溶液；
(3)用上述HPLC测试方法，检测样品中西罗莫司浓度，每个样品重复进样检测3次；
(4)将检测A值代入回归方程，求得浓度进而求得西罗莫司释放量；
(5)以各份样品各个时间点的累积释放量除以各份样品中初始西罗莫司含量即得到累积释放率，结果取平均值并计算标准差。
图3展示了实施例1(内核含载药微球的凝胶微球)与对比例1(载药微球)之间的缓释对比结果，可以明显看出：载药微球的药物释放很快，而内核含载药微球的凝胶微球可以达到缓释的效果，且释放的速率较为均匀。其他实施例同样可达到明显优于对比例1的缓释效果，就不一一展示了。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种内核含载药微球的凝胶微球及其制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
Claims (10)
1.一种内核含载药微球的凝胶微球，其特征在于，所述凝胶微球包括载药微球和包覆于所述载药微球外部的凝胶包覆层，从而形成一种球包球结构。
2.如权利要求1所述的内核含载药微球的凝胶微球，其特征在于，所述凝胶包覆层包括第一凝胶组分和第二凝胶组分，其中，所述第一凝胶组分包括海藻酸钠、透明质酸钠或羧甲基葡聚糖中的任意一种或至少两种的组合，所述第二凝胶组分包括甲壳素和/或壳聚糖。
3.如权利要求2所述的内核含载药微球的凝胶微球，其特征在于，所述第二凝胶组分的质量为第一凝胶组分质量的2％以上。
4.如权利要求1-3中任一项所述的内核含载药微球的凝胶微球，其特征在于，所述载药微球包括聚乳酸-聚乙醇酸共聚物和药物；
所述药物包括西罗莫司、紫杉醇、盐酸米诺环素或5-氟尿嘧啶中的任意一种或至少两种的组合。
5.如权利要求1-4中任一项所述的内核含载药微球的凝胶微球，其特征在于，所述凝胶微球的粒径为20～50μm，所述载药微球的粒径在10μm以下。
6.一种如权利要求1-5中任一项所述的内核含载药微球的凝胶微球的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
步骤1，制备得到所述载药微球；
步骤2，将凝胶包覆层中的组分与所述载药微球混合，进行反应，反应后过滤，制备得到所述凝胶微球。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述第一凝胶组分为透明质酸钠和/或羧甲基葡聚糖时，所述步骤2具体包括：
通过EDC与NHS对所述透明质酸钠和/或羧甲基葡聚糖进行活化；
将活化后的透明质酸钠和/或羧甲基葡聚糖、甲壳素和/或壳聚糖、与载药微球混合，得到水相；
将醋酸丁酸纤维素与有机溶剂混合，得到油相；
将水相与油相混合，水相与油相的体积比为1:(10-15)，进行反应，反应后过滤，洗涤，干燥，制备得到所述凝胶微球。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述第一凝胶组分为海藻酸钠时，所述步骤2具体包括：
将海藻酸钠与载药微球混合，得到水相；
将司盘与有机溶剂混合，得到油相；
将水相与油相混合，水相与油相的体积比为1:(10-15)，形成W/O乳剂，与甲壳素和/或壳聚糖以及氯化钙混合，氯化钙的质量为甲壳素和/或壳聚糖的质量的8-15倍，进行反应，反应后过滤，洗涤，干燥，制备得到所述凝胶微球。
9.如权利要求6-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为15-80℃，反应时间为4-6h；所述反应在搅拌下进行，搅拌速度为200-1000rpm。
10.如权利要求6-9中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述载药微球的制备方法包括：
将聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、药物和有机溶剂混合，得到油相，所述油相中聚乳酸-聚乙醇酸共聚物的浓度为50-200mg/mL，所述聚乳酸-聚乙醇酸共聚物与药物的质量比为(1-5):1；
将聚乙烯醇与水混合，得到水相，所述水相中聚乙烯醇的质量百分含量为1％-5％；
将所述油相乳化后与所述水相混合得到复乳液，所述复乳液中水相与油相的体积比为1:(10-15)；
将所述复乳液进行膜乳化；之后挥发有机溶剂使其固化，干燥，得到所述载药微球。
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