CN112755239A - 一种复合多孔微球及其制备方法和应用 - Google Patents

一种复合多孔微球及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN112755239A
CN112755239A CN202011422067.6A CN202011422067A CN112755239A CN 112755239 A CN112755239 A CN 112755239A CN 202011422067 A CN202011422067 A CN 202011422067A CN 112755239 A CN112755239 A CN 112755239A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chitosan
microspheres
sodium alginate
composite porous
sulfonated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202011422067.6A
Other languages
English (en)
Inventor
段友容
张伟
武志华
赵德
王琪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Senxin Shanghai Technology Co ltd
Original Assignee
Shanghai Cancer Institute
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Cancer Institute filed Critical Shanghai Cancer Institute
Priority to CN202011422067.6A priority Critical patent/CN112755239A/zh
Publication of CN112755239A publication Critical patent/CN112755239A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/043—Mixtures of macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0015—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0036—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/08—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/36—Materials or treatment for tissue regeneration for embolization or occlusion, e.g. vaso-occlusive compositions or devices

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种复合多孔微球及其制备方法和应用，一种复合多孔微球制剂及其制备方法和应用，成分包括壳聚糖及其衍生物、磺化壳寡糖和海藻酸钠。本发明制备的微球具有易于收集，尺寸可调等优点，不仅具有良好的适于栓塞的膨胀度，还具有良好的药物负载能力，将微球负载的药物在肿瘤部位的释放能用于肿瘤的治疗，进一步增强对肿瘤的理疗作用。

Description

一种复合多孔微球及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种复合多孔微球，具体为一种基于壳聚糖/磺化壳寡糖/海藻酸钠的复合多孔微球及其用作栓塞的用途，属于医药领域。
背景技术
在目前的市场上壳聚糖又称脱乙酰甲壳素，是甲壳素脱乙酰化基的产物，是地球上最丰富的天然聚合物之一，该高聚物具有良好的生物相容性、可降解性、生物黏附性、抗氧化、抗过敏、抗炎、抗菌、止血、促进创面愈合、减少疤痕增生等多种生物学功能等优良性能而被各行业广泛关注，在医药、化工、水处理、食品、生物医学工程等诸多领域具有广泛的应用。
海藻酸钠是一种天然多糖，是从褐藻类的海带或马尾藻中提取碘和甘露醇之后的副产物，海藻酸钠在人体中性质稳定，具有较好的生物相容性，可降解为无毒副作用的多糖。海藻酸钠是一种优异的药物载体，可以负载小分子、蛋白质等不同种类的药物。海藻酸钠凝胶可以与多种小分子药物形成共价键、氢键、离子键、配位键在内的多种强弱不一的相互作用，可以用来调控药物释放速率，并且海藻酸钠水凝胶具有纳米多孔结构，有利于小分子药物的扩散释放。
微球的尺寸相较于纳米级颗粒较大，因而在血管栓塞领域得到了广泛的应用，且多孔微球相比于微球具有更大的比表面积，是一种更为优良的载体，在药物控制释放、重金属离子的吸附、生物工程应用等方面被广泛的研究，具有广阔的应用前景。将微球制备成与血管直径相近的尺寸可以有效的引起血管的栓塞，在肿瘤治疗方面能有效抑制肿瘤的生长，延长病人的生存期。
由于单独以壳聚糖为原料制备的微球因其本身的负电性使其难以负载一些正电性的化疗药物，如光谱抗肿瘤药物阿霉素、伊立替康等。此外，单纯的壳聚糖微球一般较为致密，密度太大，在进行栓塞作用时容易下沉至溶液底部而增加使用难度。
现有技术CN102905733A公开了一种栓塞材料，所述栓塞材料的形式为微球或多个微球。所述栓塞材料通常含有与羧甲基纤维素(CMC)交联的羧甲基壳聚糖(CCN)。在一些实施方式中，所述栓塞材料可以进一步含有治疗药剂，如阿霉素。该技术涉及的微球制备过程过于繁琐，且为了确保微球粒径统一还加入了筛选过程，使用了通过预定网孔尺寸的筛湿法筛分固定直径的微球。
现有技术CN104338185A公开了一种羧甲基壳聚糖微球栓塞剂，该栓塞剂以羧甲基壳聚糖为原料，经过预处理、乳化、交联、脱水干燥的步骤，制备一种具有三维网状结构的微球。该技术所涉及的羧甲基壳聚糖微球栓塞剂外表光滑、圆整，但是不具备多孔结构，且未披露具备载药功能。
现有技术CN104324032A公开一种含抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂及其制备方法和应用，该缓释剂包括载体和药物，载体包裹药物，载体为海藻酸钠或壳聚糖，药物为抗结核三联复方药，包括利福平、异烟肼和吡嗪酰胺或莫西沙星。该技术使用高压静电喷雾的方法，这种方法制备的微球形状很难均一，成球性也较差，此外其制备的微球直径尺寸无法超过1250μm，并且直径越大，均一度越差、越难维持球形。
现有技术CN102462664A公开一种磺酸基巯基壳聚糖介入栓塞化疗缓释微球，该微球由磺酸基巯基壳聚糖组成，不溶于水，遇水可膨胀，在生理PH值下带有负电荷，37℃水中膨胀平衡后大小100～900μm，含氨基阳离子等阳离子的化疗药物通过静电引力加载其上，最终在栓塞部位通过离子交换机制缓慢释放化疗药物。该技术的缺陷为制备的壳聚糖微球，粒径分布极不均匀，直径差距过大。从其实施例中，可以看出单次制备的微球的的最大直径与最小直径差约为200μm。
郎轶咏等《壳聚糖-海藻酸钠微球载体的制备》披露一种制备壳聚糖-海藻酸钠微球的方法，以海藻酸钠、壳聚糖为基质，液体石蜡为油相，span80为乳化剂，CaCl2为交联剂，采用乳化-交联法制备海藻酸钠-壳聚糖微球。结果最优处方为油水相体积比为8∶1；乳化剂比例为3.0％；交联剂用量为1.0％；交联时间为15min；搅拌速度为500r.min-1。然而其制备的一系列壳聚糖-海藻酸钠微球的直径仅为4μm左右，无法做到几十甚至几百μm大小。由于尺寸过小无法起到栓塞血管的作用。更为关键地，所述微球在制备过程中，壳聚糖带正电荷，被带负电荷海藻酸钠吸附。因此，该微球外部为带正电荷壳聚糖，内部为带负电荷的海藻酸钠。由于表面带正电荷，很难大量吸附带正电荷的抗肿瘤药物，如阿霉素、表阿霉素、吉西他滨、伊立替康等。此外，由于没有加入壳聚糖的交联剂，这种复合微球并不稳定，壳聚糖在遇到酸性水溶液后，仍然会再次溶解。而本发明所使用的低分子量的磺化壳寡糖与海藻酸钠具有相同的电负性，两者的联合能够大幅提高微球的吸附量。
张欣蕊等《反相乳液法制备海藻酸钠/壳聚糖纳米微球》披露了分别以Tween 80和复合乳化剂Span 80/Tween 80为乳化剂，采用反相乳液法,以大豆油为油相，CaCl2为交联剂制备了海藻酸钠/壳聚糖纳米微球。利用SEM和激光粒度分析仪对纳米微球的形貌和粒径进行了表征。结果表明，采用复合乳化剂Span 80/Tween 80适合油包水体系,制备的海藻酸钠/壳聚糖纳米粒子为球形；采用复合乳化剂比采用单一乳化剂制备的纳米微球粒径分散指数小；随着Span 80/Tween 80配比不同,微球的粒径随复合乳化剂中Tween 80量的增加而减少，粒径分散指数PDI值在0.1-0.2之间；当Span80/Tween 80质量比1:1.4时，制得的纳米微球平均粒径最小为364.4nm；当Span 80/Tween 80质量比1:0.2时，制得的纳米微球平均粒径最大为1171nm。所制备的微球主要尺寸分布在纳米级，无法做到2μm以上，无法制备应用于肿瘤部位血管栓塞的微球，该文献也并未有涉及微球吸水膨胀等问题。
发明内容
本发明的目的是克服上述现有技术的不足，提供一种基于壳聚糖/磺化壳寡糖/海藻酸钠的复合多孔微球及其制备方法和应用。本发明中添加的磺化壳寡糖能够调节微球的膨胀度。然而，磺化壳寡糖的选择并非显而易，经过申请人的研究发现，在不加磺化壳寡糖时，微球遇水后会大幅度膨胀。加入过量的磺化壳寡糖时，微球几乎不发生膨胀。因此，加入特定含量配比的磺化壳寡糖能够将微球的膨胀度调整到最佳以满足栓塞的要求。
本发明的目的之一，是提供一种复合多孔微球，包括壳聚糖及其衍生物、磺化壳寡糖和海藻酸钠。优选地，壳聚糖及其衍生物、磺化壳寡糖和海藻酸钠的含量配比为1～3：0.3～9：0.3～9(质量比)，进一步优选地为3:1:1。
本发明中的壳聚糖及其衍生物是一种聚合度在2～20之间，分子量≤3200Da，是水溶性较好、功能作用大、生物活性高的低分子量产品。相比于壳聚糖，其具有较高溶解度，全溶于水，且容易被生物体吸收利用等诸多独特的功能，在磺化时能更有效地引入磺酸基团，在水溶液中携带大量的负电荷，表现出极高的吸附性能。
本发明的海藻酸钠是一种稳定的、水溶性天然多糖，由于含有大量的-COO-，在水中表现为聚阴离子行为，可以和磺化壳寡糖互溶，其较大的分子量能够保证微球的成形，交联后形成的水凝胶具有一定的弹性，吸水膨胀性。
磺化壳聚糖与海藻酸钠的联用保证微球在具有一定的弹性的基础上，还兼具较高的吸附性能。海藻酸钠弥补壳聚糖微球弹性差的缺点，此外由于磺化壳寡糖分子量较小，交联后难以维持球形，海藻酸钠交联较快，海藻酸钠的加入确保磺化壳寡糖能够吸附在较快交联固化的海藻酸钠表面，进而交联成复合微球一部分。磺酸基团是强吸电子基，磺化壳寡糖含有较多的磺酸基团，因此对带正电的抗肿瘤药物表现出极高的吸附性能，磺化壳寡糖的添加能够极大提高微球的吸附性能。
本发明人研究意外地发现，将壳聚糖及其衍生物、磺化壳寡糖、海藻酸钠三者组合，不仅能很好获得具有良好遇水膨胀效果的微球，实现令人预料不到的栓塞效果；还具有较高的载药能力。更为关键地，申请人还意外地发现，通过添加的特定量的磺化壳寡糖能有效实现微球的膨胀度的合理调节。例如，在不加磺化壳寡糖时，微球遇水后会大幅度膨胀，不适用于栓塞。加入过量的磺化壳寡糖时，微球几乎不发生膨胀，无法实现预期的栓塞效果。只有当加入适量磺化壳寡糖能够将微球调整到获得适用于制备栓塞药物的膨胀度。
本发明的目的之一，提供一种复合多孔微球，由壳聚糖及其衍生物、磺化壳寡糖、海藻酸钠、乳化剂和交联剂制成，所述交联剂包括海藻酸钠交联剂和壳聚糖交联剂。
本发明所述壳聚糖及其衍生物包括壳聚糖、羧甲基壳聚糖、壳聚糖季铵盐、壳聚糖盐酸盐和胍化壳聚糖等，壳聚糖数均分子量为15-100万道尔顿，壳聚糖脱乙酰度为90-100％；所用壳寡糖数均分子量为2000-3500道尔顿。
本发明所述的磺化壳寡糖主要是通过将壳寡糖溶于DMF之后加入氯磺酸，反应后调节pH，再分别用去离子水和乙醇洗涤，离心后透析，真空冷冻干燥制得。
本发明的目的之一，提供一种复合多孔微球，基于重量份计，含1～3份壳聚糖及其衍生物、0.3～9份磺化壳寡糖、0.3～9份海藻酸钠、125～500份乳化剂、2.5～10份壳聚糖交联剂、270～1080份海藻酸钠交联剂。
本发明的目的之一，提供一种复合多孔微球，基于重量份计，优选含3份壳聚糖及其衍生物、1份磺化壳寡糖、1份海藻酸钠、125～500份乳化剂、2.5～10份壳聚糖交联剂、270～1080份海藻酸钠交联剂。
本发明的目的之一，提供一种复合多孔微球，优选地包括壳聚糖及其衍生物、磺化壳寡糖、海藻酸钠、乳化剂、交联剂，上述含量重量配比为3:1:1:125～500:2.5～10:270～1080。
本发明所述的乳化剂可选自吐温(Tween)、司盘(Span)或司盘和吐温组成的复合乳化剂；优选地司盘包括：司盘80、司盘83或司盘85等；优选地吐温包括：吐温20、吐温60或吐温80等。进一步优选地，司盘和吐温组成的复合乳化剂选自吐温20：司盘80的组合，且两者的质量比为1：12～1:24。
本发明所述的壳聚糖交联剂优选自戊二醛和对苯二甲醛的组合，且戊二醛：对苯二甲醛的质量比为5:1-1:1。
本发明所述的海藻酸钠交联剂为0.04～0.16g/mL的氯化钙的水溶液，优选氯化钙水溶液的体积与有机溶剂体积比为1:2。
本发明所述微球的直径优选为40μm-2mm。
本发明所述药物包括抗肿瘤活性物质为抗肿瘤基因、抗肿瘤药物或分子靶向药物等。抗肿瘤基因选自siRNA、microRNA、piRNA、IncRNA、circRNA；例如：下调NF-κB p65基因表达的siRNA、干扰Gab1的siRNA、沉默蛋白激酶Cε基因的siRNA、miRNA-21、miRNA-605、miRNA-376c、miRNA-200b/c、miR-NA-101等。
抗肿瘤药物选自奥沙利铂、顺铂、卡铂、米铂、洛铂、奈达铂、紫杉醇、米托蒽醌、阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素、丝裂霉素、5-氟尿嘧啶、雷替曲塞、多西他赛、吉西他滨、博来霉素、三氧化二砷、亚叶酸钙、脱氧氟尿苷、伊立替康、拓扑替康、羟基喜树碱、依托泊苷、长春瑞宾、长春新碱、或甲氨蝶呤等。
分子靶向药物选自抗血管内皮生长因子抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体等。
本发明的目的之一，提供一种复合多孔微球的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备磺化壳寡糖；
(2)分别配制壳聚糖水溶液、磺化壳寡糖水溶液和海藻酸钠水溶液；
(3)配制含乳化剂的有机溶剂溶液；
(4)将(2)三种溶液混合后逐滴加入到(3)有机溶剂溶液中，均匀搅拌形成乳液；在匀速搅拌后加入CaCl2、戊二醛交联，再加入对苯二甲醛交联，继续搅拌；
(5)将(4)得到的乳液进行热致相分离，冷冻处理之后将上层乳液除去，留下下层微球，再依次用去离子水和无水乙醇洗涤，并离心收集，最后真空干燥得到复合多孔微球。
其中：
步骤(2)中所述的有机溶剂选自石油醚、二氯甲烷、石蜡油、环己烷、正辛醇、正己烷、菜籽油、大豆油。有机溶剂为反应提供场所，使壳聚糖、磺化壳聚糖、海藻酸钠水相溶液形成稳定的乳液，并进一步交联固化成微球。
步骤(4)中所述的乳化剂用量为2.5～10g/每110mL制备微球的溶液；且优选地，所述交联剂0.08g/mL的CaCl2体积为10mL，50％戊二醛体积为25-100μL，10％对苯二甲醛溶液体积为25-100μL；
改变搅拌速率能控制微球大小，搅拌速率选自300-800rpm，优选400-600rpm。
作为具体的的实施方案之一，提供一种基于壳聚糖/磺化壳寡糖/海藻酸钠的复合多孔微球的制备方法，包括以下步骤：
(1)将壳寡糖溶于DMF后加入氯磺酸，反应一定时间后将pH调至7.0，分别用去离子水和乙醇洗涤，离心后透析后真空冷冻干燥得磺化壳聚糖；
(2)取壳聚糖、磺化壳寡糖、海藻酸钠，加水制备成0.5-2wt％的壳聚糖水溶液、0.5-2wt％的磺化壳寡糖水溶液、0.5-2wt％的海藻酸钠水溶液；
(3)配制乳化剂溶液100mL有机试剂中含有2.4～9.6g司盘80，0.1-0.4g吐温20；
(4)将(1)中溶液逐滴加入到含有乳化剂的有机溶剂中，均匀搅拌形成乳液；搅拌1.5-6h后加入戊二醛、CaCl2溶液交联，再搅拌1.5-6h加入对苯二甲醛交联，继续搅拌6-24h；
(5)将上述乳液在-80℃-20℃下进行热致相分离，冷冻处理的时间为3-12h，之后将上层乳液除去，留下下层微球，再依次用去离子水和无水乙醇洗涤离心收集，最后真空干燥得到壳聚糖/磺化壳寡糖/海藻酸钠复合多孔微球。
本发明的目的之一，提供一种载药的复合多孔微球，主要由0.5-2％壳聚糖水溶液、0.5-2％磺化壳寡糖水溶液、0.5-2％海藻酸钠水溶液、50-200mL有机溶剂、2.5-10g乳化剂、5-20mL0.04-0.16g/mLCaCl2水溶液、50-200μL壳聚糖交联剂(50％戊二醛水溶液和10％对苯二甲醛甲醇溶液)制成。
本发明的目的之一，提供一种复合多孔微球，主要由3-12mL1-2％壳聚糖水溶液、1-4mL1-2％磺化壳寡糖水溶液、1-4mL1-2％海藻酸钠水溶液、100mL有机溶剂、2.5-10g乳化剂、10mL0.08g/mL的CaCl2水溶液和50-200μL壳聚糖交联剂(50％戊二醛水溶液和10％对苯二甲醛甲醇溶液)制成；优选地，6mL 1％壳聚糖、2mL 1％磺化壳寡糖、2mL1％海藻酸钠、4.8g司盘80和0.2g吐温20的乳化剂，100mL有机溶剂，10mL0.08g/mL的CaCl2水溶液，50μL50％戊二醛水溶液和50μL 10％对苯二甲醛甲醇溶液的交联剂。
微流控技术是一种连续化制备尺寸均一的单分散微球的方法，本发明进一步采用微流控技术制备所述复合多孔微球的方法，包括：
(1)配制壳聚糖水溶液、磺化壳寡糖水溶液和海藻酸钠水溶液作为分散相；
(2)配制乳化剂溶液作为连续相；
(3)配制接收浴；
(4)将分散相与连续相分别装入两个注射器中，将两个注射器汇集与微流控装置相连，推动两个注射器，使分散相与连续相混合并进入接收浴中，溶液静置一段时间后微球交联固化。
(5)将(4)含有微球的接收浴进行热致相分离，冷冻处理之后将上层溶液除去，留下下层微球，再依次用去离子水和无水乙醇洗涤，并离心收集，最后真空干燥得到壳聚糖/磺化壳寡糖复合多孔微球。
作为具体的实施方案之一，使用微流控技术制备一种壳聚糖/磺化壳寡糖复合多孔微球，其制备包括以下步骤：
(1)将壳寡糖磺化，将1g壳寡糖溶于25mL DMF后加入5mL氯磺酸，70℃反应4h后将pH调至7.0，分别用去离子水和乙醇洗涤三次，离心后用2500Da透析袋透析48h后真空冷冻干燥得磺化壳聚糖；制备微球所需壳聚糖溶液中壳聚糖为0.5-2wt％，壳聚糖为水溶性壳聚糖及其衍生物，所需磺化壳寡糖溶液中壳寡糖为0.5-2wt％，所需海藻酸钠溶液中海藻酸钠为0.5-2wt％，将壳聚糖水溶液、磺化壳聚糖水溶液与海藻酸钠水溶液的以体积比为6:1-4:1-4混合后备用。
(2)配制连续相溶液，在100mL有机试剂中加入2.4～9.6g司盘80，0.1-0.4g吐温20；
(3)配制接收浴溶液，在10mL水中加入4～16gCaCl2，50～200μL戊二醛，50～200μL对苯二甲醛；
(4)将(1)和(2)中的溶液分别装入两支注射器中，将两个注射器与微流控装置相连，微流控装置使用直径均为500μm-2mm聚四氟乙烯管搭建而成，推动两个注射器，分散相推动速率为0.3μL/min-120μL/min，连续相推动速率为1μL/min-120μL/min，当分散相与连续相汇聚后，分散相形成液滴分散在连续相中继续向前流动，最终一起推入接收浴中，溶液静置2h后液滴交联固化成微球；
(5)将上述含有微球的接收浴在-80℃-20℃下进行热致相分离，冷冻处理的时间为3-12h，之后将上层溶液除去，留下下层微球，再依次用去离子水和无水乙醇洗涤三次离心收集，最后真空干燥得到壳聚糖/磺化壳寡糖复合多孔微球。
本发明的目的之一，提供一种载药的壳聚糖/磺化壳寡糖复合多孔微球，其制备包括以下步骤：
(1)称取复合微球；
(2)量取药物的PBS或生理盐水溶液；
(3)将(1)微球与(2)溶液混合，摇晃，既得。
本发明制备多孔微球，操作简单，易于重复，所制备微球相比于常规壳聚糖具有很多微孔，磺化壳寡糖的加入增加了其对于活性成分如阿霉素的负载能力，有望用于医疗中的血管栓塞应用，将其负载活性成分可通过药物在肿瘤部位的释放能用于肿瘤的治疗。
有益效果
(1)本发明所制备微球具有多孔微球的表面和具有多孔联通的内部。
(2)微球在搅拌的过程中加入交联剂，反应条件简单无需其他步骤，所制备的多孔微球无需多余致孔剂的加入。
(3)微球的内外多孔结构增强了其物质交换能力，对于药物等分子增强了其吸附能力，可用作药物载体(如，小分子化疗药物阿霉素等的载体，RNA、DNA等基因载体，PD 1、PD-L1等蛋白药物载体等)，栓塞微球等。
(4)采用微流控技术备的微球形貌尺寸均一，制备方法具有高效、可行、适于大规模制备等优势。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1是实施例1中壳聚糖/磺化壳寡糖/海藻酸钠微球SEM图；
图2是实施例1中壳聚糖/磺化壳寡糖/海藻酸钠复合多孔微球对阿霉素吸附前后的紫外可见吸收光谱；
图3是实施例2中壳聚糖/磺化壳寡糖/海藻酸钠复合多孔微球的SEM图；
图4是实施例3中壳聚糖/磺化壳寡糖/海藻酸钠复合多孔微球SEM图；
图5是微流控装置示意图；
图6是微流控技术制备的壳聚糖/磺化壳寡糖/海藻酸钠复合多孔微球的SEM图片；
图7是微流控技术制备的壳聚糖/磺化壳寡糖/海藻酸钠复合多孔微球的光学显微镜照片；
图8是添加不同比例的磺化壳寡糖的壳聚糖/磺化壳寡糖/海藻酸钠复合多孔微球的光学显微镜照片，三种微球具有不同的膨胀度；
图9是对比例1，不加磺化壳寡糖时，壳聚糖/海藻酸钠复合多孔微球SEM图；
图10是对比例2，交联剂仅为戊二醛时，壳聚糖/磺化壳寡糖/海藻酸钠复合多孔微球SEM图；
图11是对比例3，交联剂仅为对苯二甲醛时，壳聚糖/磺化壳寡糖/海藻酸钠复合多孔微球SEM图；
图12是对比例4，乳化剂仅为吐温20时，壳聚糖/磺化壳寡糖/海藻酸钠复合多孔微球SEM图；
图13是对比例5，乳化剂仅为司盘80时，壳聚糖/磺化壳寡糖/海藻酸钠复合多孔微球SEM图；
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
实施例1
(1)将1g壳寡糖溶于25mL DMF后加入5mL氯磺酸，70℃反应4h后将pH调至7.0，分别用去离子水和乙醇洗涤三次，离心后用2500Da透析袋透析48h后真空冷冻干燥得磺化壳聚糖；
(2)分别称取0.625g壳聚糖、0.1875g磺化壳寡糖、0.1875g海藻酸钠，配制质量分数为1％的混合水溶液；
(3)配制乳化剂溶液100mL石油醚中含有4.8g司盘80，0.2g吐温20；
(4)称取0.08gCaCl2，配制成5mL的水溶液。将10mL壳聚糖/磺化壳寡糖/海藻酸钠水溶液用注射器通过注射泵逐滴加入到含有乳化剂的有机溶剂中，均匀搅拌形成乳液，转速为520rpm；匀速搅拌3h后加入配制的CaCl2水溶液、500μL 50％(v/v)的戊二醛，再搅拌3h加入500μL 10％(v/v)的对苯二甲醛，继续搅拌6h；
(5)将上述乳液在-80℃-20℃下进行热致相分离，冷冻处理的时间为3h，之后将上层乳液除去，留下下层微球，再依次用去离子水和无水乙醇洗涤三次离心收集，最后真空干燥得到壳聚糖/磺化壳寡糖/海藻酸钠复合微球。
本实例所制备的微球如图1所示，此条件所制备微球无孔，直径为80-150μm；
阿霉素吸附效率：称取20mg上述步骤制备的微球，加入到8mL100μg/mL的阿霉素溶液中，持续摇晃溶液5min后静置1min，吸取上层溶液加入到比色皿中，使用紫外-可见分光光度计测试溶液的吸收光谱，通过吸收光谱中482nm左右的吸收峰，计算微球对阿霉素的吸附量，进而计算出吸附能力。本实例所制备的微球吸附4mL100μg/mL的阿霉素溶液前后的紫外可见吸收光谱如图2所示，吸附能力为10mg/g(1g微球能够吸附10mg阿霉素)；
实施例2
(1)分别称取0.5g壳聚糖、0.25g磺化壳寡糖、0.25g海藻酸钠，配制质量分数为1％的混合水溶液；
(2)配制乳化剂溶液100mL石油醚中含有4.5g司盘80，0.5g吐温20；
(3)将10mL壳聚糖/磺化壳寡糖/海藻酸钠水溶液用注射器通过注射泵逐滴加入到含有乳化剂的有机溶剂中，均匀搅拌形成乳液，转速为520rpm；
(4)匀速搅拌3h后加入5mL0.08g/mLCaCl2水溶液、100μL 50％(v/v)戊二醛，再搅拌3h加入100μL 10％(v/v)的对苯二甲醛，继续搅拌6h；
(5)将上述乳液在-80℃-20℃下进行热致相分离，冷冻处理的时间为4h，之后将上层乳液除去，留下下层微球，再依次用去离子水和无水乙醇洗涤三次离心收集，最后真空干燥得到壳聚糖/磺化壳寡糖/海藻酸钠复合多孔微球。
(6)本实例所制备的微球如图3所示，此条件所制备微球表面具有很多微孔，直径为80-150μm；
(7)本实例所制备的微球吸附实验过程与实施例1相同，吸附药物为siRNA。
实施例3
(1)分别称取0.142g壳聚糖、0.429g磺化壳寡糖、0.429g海藻酸钠，配制质量分数为1％的混合水溶液；
(2)配制乳化剂溶液100mL石油醚中含有4.8g司盘80，0.2g吐温20,；
(3)将10mL壳聚糖/磺化壳寡糖/海藻酸钠水溶液用注射器通过注射泵逐滴加入到含有乳化剂的有机溶剂中，均匀搅拌形成乳液，转速为520rpm；
(4)匀速搅拌3h后加入7.5mL0.08g/mLCaCl2水溶液、50μL 50％(v/v)戊二醛，再搅拌3h加入100μL 10％(v/v)的对苯二甲醛，继续搅拌12h；
(5)将上述乳液在-80℃-20℃下进行热致相分离，冷冻处理的时间为4h，之后将上层乳液除去，留下下层微球，再依次用去离子水和无水乙醇洗涤三次离心收集，最后真空干燥得到壳聚糖/磺化壳寡糖/海藻酸钠复合多孔微球。
(6)本实例所制备的微球如图4所示，此条件所制备微球表面相比于实例2具有更多微孔，直径为80-120μm；
(7)本实例所制备的微球吸附实验过程与实施例1相同，吸附药物为抗PD-1抗体。
实施例4
(1)分别称取0.125g壳聚糖、0.25g磺化壳寡糖、0.625g海藻酸钠，配制质量分数为1％的混合水溶液；
(2)配制乳化剂溶液100mL石油醚中含有4.8g司盘80，0.2g吐温20；
(3)将10mL壳聚糖/羧甲基壳寡糖/海藻酸钠水溶液用注射器通过注射泵逐滴加入到含有乳化剂的有机溶剂中，均匀搅拌形成乳液，转速为520rpm；
(4)匀速搅拌3h后加入7.5mL0.08g/mLCaCl2水溶液、50μL 50％(v/v)戊二醛，再搅拌3h加入100μL 10％(v/v)的对苯二甲醛，继续搅拌12h；
(5)将上述乳液在-80℃-20℃下进行热致相分离，冷冻处理的时间为4h，之后将上层乳液除去，留下下层微球，再依次用去离子水和无水乙醇洗涤三次离心收集，最后真空干燥得到壳聚糖/羧甲基壳寡糖/海藻酸钠复合多孔微球。
(6)此条件所制备微球表面相比于实例2具有更多微孔，直径为80-120μm；
(7)本实例所制备的微球吸附实验过程与实施例1相同，吸附药物为阿霉素。称取59mg上述过程制备的微球，加入11.92mL100μg/mL的阿霉素溶液。测试吸附后上清液的紫外可见吸收光谱，计算得到该实施例中微球的吸附能力为16.8mg/g(1g微球能够吸附16.8mg阿霉素)。
实施例5
(1)分别称取0.25g壳聚糖、0.375g磺化壳寡糖、0.375g海藻酸钠，配制质量分数为1％的混合水溶液；
(2)配制连续相溶液，在100mL石油醚中加入4g司盘80，1g吐温20；
(3)配制接收浴溶液，在100mL水中加入16gCaCl2，50μL戊二醛，50μL对苯二甲醛；
(4)用聚四氟乙烯管搭建微流控装置，如图5所示，聚四氟乙烯管的内径均为300μm。将分散相和连续相分别装入两支注射器中，将这两个注射器与微流控装置相连，推动两个注射器，速率分别为V分散相＝0.3μL/min，V连续相＝10μL/min。当分散相与连续相汇聚后，分散相形成液滴分散在连续相中继续向前流动，最终一起推入接收浴中，溶液静置2h后液滴交联固化成微球；
(5)将上述含有微球的接收浴-20℃下进行热致相分离，冷冻处理的时间为10h，之后将上层溶液除去，留下下层微球，再依次用去离子水和无水乙醇洗涤三次离心收集，最后真空干燥得到壳聚糖/磺化壳寡糖/海藻酸钠复合微球。
(6)图6为本实施例制备的微球的光学显微镜照片与SEM图片，微球直径较大为300μm。(7)图7为本实施例制备的微球的光学显微镜照片，从图中可以看出制备的微球大小比较均一。
实施例6
(1)配制2种不同比例的壳聚糖、磺化壳寡糖、海藻酸钠的混合水溶液。混合溶液1为含有0.03g壳聚糖、0.9g磺化壳寡糖、0.07g海藻酸钠，质量分数为1％的混合水溶液。混合溶液2为含有0.1g壳聚糖、0.9g海藻酸钠，质量分数为1％的混合水溶液；
(2)制备2种不同形貌结构的壳聚糖/磺化壳寡糖/海藻酸钠复合微球，制备过程与实施例1中(2)、(3)、(4)、(5)步骤完全相同。
(3)称取2种真空干燥制备的微球各10mg，将2种微球分散在10mL中，震荡30min后，取出微球后使用卫生纸小心擦干表面水分后称重，再使用光学显微镜观察2种微球吸水前后的形貌。
(4)图8(a)、(b)为混合液2制备得到的微球吸水前后的数码照片，可以看出，当减少壳聚糖和磺化壳寡糖的含量时，微球吸水后会大幅度膨胀。图8(c)、(d)为混合液1制备得到的微球吸水前后的数码照片，可以看出，当大幅增大磺化壳寡糖的含量时，微球吸水后几乎不膨胀。可以得出结论：磺化壳寡糖不仅参与调节微球的吸附能力，还参与调节微球的膨胀率，只有特定含量配比的磺化壳寡糖加入才能实现本发明的技术效果。
对比例1
(1)分别称取0.8g壳聚糖、0.2g海藻酸钠，配制质量分数为1％的混合水溶液；
(2)配制乳化剂溶液100mL石油醚中含有4.8g司盘80，0.2g吐温20；
(3)将10mL壳聚糖与海藻酸钠混合水溶液用注射器通过注射泵逐滴加入到含有乳化剂的有机溶剂中，均匀搅拌形成乳液，转速为520rpm；
(4)匀速搅拌3h后加入12.5mL0.08g/mL的CaCl2水溶液、50μL 50％(v/v)戊二醛，再搅拌3h加入100μL 10％(v/v)的对苯二甲醛，继续搅拌6h；
(5)将上述乳液在-80℃-20℃下进行热致相分离，冷冻处理的时间为4h，之后将上层乳液除去，留下下层微球，再依次用去离子水和无水乙醇洗涤三次离心收集，最后真空干燥得到壳聚糖微球。
(6)本实例所制备的微球的SEM图片与光学显微镜图片如图9所示，微球大小极不均一，在使用过程中会造成原料的浪费。
对比例2
(1)分别称取0.6g壳聚糖、0.2g磺化壳寡糖、0.2g海藻酸钠，配制质量分数为1％的混合水溶液；
(2)配制乳化剂溶液100mL石油醚中含有4.8g司盘80，0.2g吐温20；
(3)将10mL壳聚糖水溶液用注射器通过注射泵逐滴加入到含有乳化剂的有机溶剂中，均匀搅拌形成乳液，转速为520rpm；
(4)匀速搅拌3h后加入5mL0.08g/mLCaCl2水溶液、50μL 50％(v/v)戊二醛，继续搅拌6h；
(5)将上述乳液在-80℃-20℃下进行热致相分离，冷冻处理的时间为4h，之后将上层乳液除去，留下下层微球，再依次用去离子水和无水乙醇洗涤三次离心收集，最后真空干燥得到壳聚糖/磺化壳寡糖/海藻酸钠复合多孔微球。
(6)本实例所制备的微球的SEM图片与光学显微镜图片如图10所示，从图中可以看出，由于只加入戊二醛作交联剂，微球的成球性较差。
对比例3
(1)分别称取0.6g壳聚糖、0.2g磺化壳寡糖、0.2g海藻酸钠，配制质量分数为1％的混合水溶液；
(2)配制乳化剂溶液100mL石油醚中含有4.8g司盘80，0.2g吐温20；
(3)将10mL壳聚糖水溶液用注射器通过注射泵逐滴加入到含有乳化剂的有机溶剂中，均匀搅拌形成乳液，转速为520rpm；
(4)匀速搅拌3h后加入5mL0.08g/mLCaCl2水溶液、100μL 10％(v/v)的对苯二甲醛，继续搅拌1h；
(5)将上述乳液在-80℃-20℃下进行热致相分离，冷冻处理的时间为4h，之后将上层乳液除去，留下下层微球，再依次用去离子水和无水乙醇洗涤三次离心收集，最后真空干燥得到壳聚糖/磺化壳寡糖/海藻酸钠复合多孔微球。
(6)本实例所制备的微球的SEM图片与光学显微镜图片如图11，从图中可以看出，由于只加入对苯二甲醛作为交联剂，微球的成球性较差。
对比例4
(1)分别称取0.6g壳聚糖、0.2g磺化壳寡糖、0.2g海藻酸钠，配制质量分数为1％的混合水溶液；
(2)配制乳化剂溶液100mL石油醚中含有5g吐温20；
(3)将10mL壳聚糖水溶液用注射器通过注射泵逐滴加入到含有乳化剂的有机溶剂中，均匀搅拌形成乳液，转速为520rpm；
(4)匀速搅拌3h后加入5mL0.08g/mLCaCl2水溶液、50μL 50％(v/v)戊二醛，再搅拌3h加入100μL 10％(v/v)的对苯二甲醛，继续搅拌6h；
(5)将上述乳液在-80℃-20℃下进行热致相分离，冷冻处理的时间为4h，之后将上层乳液除去，留下下层微球，再依次用去离子水和无水乙醇洗涤三次离心收集，最后真空干燥得到壳聚糖/磺化壳寡糖/海藻酸钠复合多孔微球。
(6)本实例所制备的微球的SEM图片如图12所示，从图中可以看出，由于只加入了一种乳化剂吐温20，微球粒径不均一，表面孔洞也不均一。
对比例5
(1)分别称取0.6g壳聚糖、0.2g磺化壳寡糖、0.2g海藻酸钠，配制质量分数为1％的混合水溶液；
(2)配制乳化剂溶液100mL石油醚中含有5g司盘80；
(3)将10mL壳聚糖水溶液用注射器通过注射泵逐滴加入到含有乳化剂的有机溶剂中，均匀搅拌形成乳液，转速为520rpm；
(4)匀速搅拌3h后加入5mL0.08g/mLCaCl2水溶液、50μL 50％(v/v)戊二醛，再搅拌3h加入100μL 10％(v/v)的对苯二甲醛，继续搅拌6h；
(5)将上述乳液在-80℃-20℃下进行热致相分离，冷冻处理的时间为4h，之后将上层乳液除去，留下下层微球，再依次用去离子水和无水乙醇洗涤三次离心收集，最后真空干燥得到壳聚糖/磺化壳寡糖/海藻酸钠复合多孔微球。
(6)本实例所制备的微球SEM图片如图13所示，从图中可以看出，由于只加入了一种乳化剂司盘80，微球粒径不均一，表面孔洞也不均一。

Claims (10)

1.一种复合多孔微球，其特征在于，成分包括壳聚糖及其衍生物、磺化壳寡糖和海藻酸钠。
2.根据权利要求1所述的一种复合多孔微球，其特征在于，所述壳聚糖及其衍生物、磺化壳寡糖和海藻酸钠的含量质量配比为1～3：0.3～9：0.3～9。
3.根据权利要求1所述的复合多孔微球，其特征在于由壳聚糖及其衍生物、磺化壳寡糖、海藻酸钠、乳化剂和交联剂制成，所述交联剂包括海藻酸钠交联剂和壳聚糖交联剂。
4.根据权利要求3所述的复合多孔微球，其特征在于，以重量份计，含1～3份壳聚糖及其衍生物、0.3～9份磺化壳寡糖、0.3～9份海藻酸钠、125～500份乳化剂、2.5～10份壳聚糖交联剂、270～1080份海藻酸钠交联剂。
5.根据权利要求3所述的复合多孔微球，其特征在于乳化剂可选自吐温、司盘或司盘和吐温组成的复合乳化剂；壳聚糖交联剂选自戊二醛和对苯二甲醛的组合；海藻酸钠交联剂选自氯化钙水溶液。
6.根据权利要求1或2或3或4所述的复合多孔微球，其特征在于所述壳聚糖及其衍生物包括壳聚糖、羧甲基壳聚糖、壳聚糖季铵盐、壳聚糖盐酸盐和胍化壳聚糖；壳聚糖数均分子量为15-100万道尔顿，壳聚糖脱乙酰度为90-100％；所用壳寡糖数均分子量为2000-3500道尔顿。
7.一种制备复合多孔微球的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)制备磺化壳寡糖；
(2)分别配制壳聚糖及其衍生物的水溶液、磺化壳寡糖水溶液和海藻酸钠水溶液；
(3)配制含乳化剂的有机溶剂溶液；
(4)将(2)三种溶液混合后逐滴加入到(3)有机溶剂溶液中，均匀搅拌形成乳液；在匀速搅拌后加入CaCl2、戊二醛交联，再加入对苯二甲醛交联，继续搅拌；
(5)将(4)得到的乳液进行热致相分离，冷冻处理之后将上层乳液除去，留下下层微球，再依次用去离子水和无水乙醇洗涤，并离心收集，最后真空干燥得到复合多孔微球。
8.一种制备壳聚糖及其衍生物/磺化壳寡糖复合多孔微球的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)配制壳聚糖及其衍生物的水溶液、磺化壳寡糖水溶液和海藻酸钠水溶液作为分散相；
(2)配制乳化剂溶液作为连续相；
(3)配制接收浴；
(4)将分散相与连续相分别装入两个注射器中，将两个注射器汇集与微流控装置相连，推动两个注射器，使分散相与连续相混合并进入接收浴中，溶液静置一段时间后微球交联固化；
(5)将(4)含有微球的接收浴进行热致相分离，冷冻处理之后将上层溶液除去，留下下层微球，再依次用去离子水和无水乙醇洗涤，并离心收集，最后真空干燥得到壳聚糖及其衍生物/磺化壳寡糖复合多孔微球。
9.根据权利要求1-5所述的复合多孔微球在制备治疗肿瘤的栓塞药物中的用途。
10.根据权利要求1-5所述的复合多孔微球在制备抗肿瘤药物中的用途；所述药物包括抗肿瘤活性物质为抗肿瘤基因、抗肿瘤药物或分子靶向药物。
CN202011422067.6A 2020-12-08 2020-12-08 一种复合多孔微球及其制备方法和应用 Pending CN112755239A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011422067.6A CN112755239A (zh) 2020-12-08 2020-12-08 一种复合多孔微球及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011422067.6A CN112755239A (zh) 2020-12-08 2020-12-08 一种复合多孔微球及其制备方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112755239A true CN112755239A (zh) 2021-05-07

Family

ID=75693355

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011422067.6A Pending CN112755239A (zh) 2020-12-08 2020-12-08 一种复合多孔微球及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112755239A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114470308A (zh) * 2022-03-01 2022-05-13 苏州森康微球医疗科技有限公司 一种大孔聚丙烯酸钠栓塞微球的制备工艺
CN114748680A (zh) * 2022-04-25 2022-07-15 上海瑞凝生物科技有限公司 一种明胶-海藻酸盐复合可载药栓塞微球及其应用
CN115212189A (zh) * 2022-03-30 2022-10-21 江南大学 一种提高壳寡糖口服生物利用度的纳米微球及其制备方法
CN117844286A (zh) * 2024-03-08 2024-04-09 南京师范大学 一种教学用环保型美术颜料及其制备方法

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102309776A (zh) * 2011-09-05 2012-01-11 北京博恩康生物科技有限公司 一种粉状可吸收止血剂及其制备方法
CN103467771A (zh) * 2013-09-23 2013-12-25 潍坊美赫曼生物医药科技有限公司 一种海洋生物活性止血敷料的制备方法及其用途
CN103908675A (zh) * 2013-12-31 2014-07-09 湖南大学 一种药辅同载纳米微球的制备方法及其应用
WO2015025979A1 (ja) * 2013-08-21 2015-02-26 株式会社Ｎｒｌファーマ マイクロ微粒子の製造方法
CN104645424A (zh) * 2015-03-04 2015-05-27 贺欣 一种复合基质凝胶血管栓塞剂及其制备与应用
CN105963766A (zh) * 2016-07-06 2016-09-28 浙江理工大学 一种可吸收抗菌止血微球、制备方法及其应用
CN106822987A (zh) * 2017-04-07 2017-06-13 广东海洋大学 一种壳聚糖‑海藻酸盐多孔球珠止血材料制备方法
CN107335091A (zh) * 2017-08-31 2017-11-10 河南汇博医疗股份有限公司 一种长效抗菌水凝胶及其制备方法
CN109568643A (zh) * 2018-10-21 2019-04-05 浙江理工大学 一种含小檗碱的抗菌止血微球的制备方法及其应用

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102309776A (zh) * 2011-09-05 2012-01-11 北京博恩康生物科技有限公司 一种粉状可吸收止血剂及其制备方法
WO2015025979A1 (ja) * 2013-08-21 2015-02-26 株式会社Ｎｒｌファーマ マイクロ微粒子の製造方法
CN103467771A (zh) * 2013-09-23 2013-12-25 潍坊美赫曼生物医药科技有限公司 一种海洋生物活性止血敷料的制备方法及其用途
CN103908675A (zh) * 2013-12-31 2014-07-09 湖南大学 一种药辅同载纳米微球的制备方法及其应用
CN104645424A (zh) * 2015-03-04 2015-05-27 贺欣 一种复合基质凝胶血管栓塞剂及其制备与应用
CN105963766A (zh) * 2016-07-06 2016-09-28 浙江理工大学 一种可吸收抗菌止血微球、制备方法及其应用
CN106822987A (zh) * 2017-04-07 2017-06-13 广东海洋大学 一种壳聚糖‑海藻酸盐多孔球珠止血材料制备方法
CN107335091A (zh) * 2017-08-31 2017-11-10 河南汇博医疗股份有限公司 一种长效抗菌水凝胶及其制备方法
CN109568643A (zh) * 2018-10-21 2019-04-05 浙江理工大学 一种含小檗碱的抗菌止血微球的制备方法及其应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
陈耀华: "《人类健康的金钥匙 壳寡糖》", 31 August 2008, 中国医药科技出版社 *
顾其胜: "《海藻酸盐基生物医用材料与临床医学》", 30 April 2015, 上海科学技术出版社 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114470308A (zh) * 2022-03-01 2022-05-13 苏州森康微球医疗科技有限公司 一种大孔聚丙烯酸钠栓塞微球的制备工艺
CN115212189A (zh) * 2022-03-30 2022-10-21 江南大学 一种提高壳寡糖口服生物利用度的纳米微球及其制备方法
WO2023184828A1 (zh) * 2022-03-30 2023-10-05 扬州日兴生物科技股份有限公司 一种提高壳寡糖口服生物利用度的纳米微球及其制备方法
CN114748680A (zh) * 2022-04-25 2022-07-15 上海瑞凝生物科技有限公司 一种明胶-海藻酸盐复合可载药栓塞微球及其应用
CN114748680B (zh) * 2022-04-25 2024-04-02 上海瑞凝生物科技有限公司 一种明胶-海藻酸盐复合可载药栓塞微球及其应用
CN117844286A (zh) * 2024-03-08 2024-04-09 南京师范大学 一种教学用环保型美术颜料及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112755239A (zh) 一种复合多孔微球及其制备方法和应用
Piotrowicz et al. Nerve guidance channels as drug delivery vehicles
US8323794B2 (en) Injectable hydrogel microspheres from aqueous two-phase system
US20020009415A1 (en) Microspheres for use in the treatment of cancer
Chan et al. Effects of aldehydes and methods of cross-linking on properties of calcium alginate microspheres prepared by emulsification
Liu et al. Preparation of silk fibroin carriers for controlled release
EP2785330B1 (en) Polymeric drug-delivery material, method for manufacturing thereof and method for delivery of a drug-delivery composition
JP2003522781A (ja) コロイド系を含むミクロスフェアの調製のための方法
JP2002538194A (ja) 生体活性物質用細胞保護生体適合封入系及びその製造方法
CN107375196A (zh) 一种含儿茶酚基天然多糖复合水凝胶载体及其制备方法
Piras et al. Self-assembled low-molecular-weight gelator injectable microgel beads for delivery of bioactive agents
Albertini et al. Novel multifunctional platforms for potential treatment of cutaneous wounds: Development and in vitro characterization
Rao et al. Hydrogels the three dimensional networks: a review
Guo et al. A facile fabrication of core–shell sodium alginate/gelatin beads for drug delivery systems
CN113197843A (zh) 一种多巴胺涂覆的纤维素纳米晶-琼脂糖载药水凝胶及其制备方法
Chretien et al. Release of a macromolecular drug from alginate-impregnated microspheres
CN105924685B (zh) 一种双组份高强度水凝胶及其制备方法
Han et al. Synthesis and evaluation of hydroxycamptothecin-encapsulated chitosan nanospheres for the treatment of liver cancer
Yamamura et al. Sustained release of basic fibroblast growth factor from the synthetic vascular prosthesis using hydroxypropylchitosan acetate
CN112316199B (zh) 一种改性羧甲基壳聚糖微球及其制备方法和应用
AU2014202182A1 (en) Crosslinked gelatin support and support for controlled release of physiologically active substance using the same
CN109464422B (zh) 一种丹参酮ⅱa-壳聚糖/蒙脱土微球的制备方法
CN110368528B (zh) 一种可注射多孔微芯片及其多级分时递送载体的制备方法
Fahrurrozi et al. Characterization of cross-linked chitosan by ionic and covalent crosslinking agents as wall material of red ginger oleoresin microcapsules
Khanal et al. Synthesis and Characterization of Alginate-Based Hydrogel Microbeads for Magnesium Release

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20230517

Address after: 201112 Unit A1, Floor 1, Building 28, No. 1188, Lianhang Road, Minhang District, Shanghai

Applicant after: Senxin (Shanghai) Technology Co.,Ltd.

Address before: No.25, Lane 2200, Xietu Road, Xuhui District, Shanghai 200030

Applicant before: SHANGHAI CANCER INSTITUTE

TA01 Transfer of patent application right