CN116981447A - 奈莫司他的修饰释放组合物及其使用方法 - Google Patents
奈莫司他的修饰释放组合物及其使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116981447A CN116981447A CN202280019942.7A CN202280019942A CN116981447A CN 116981447 A CN116981447 A CN 116981447A CN 202280019942 A CN202280019942 A CN 202280019942A CN 116981447 A CN116981447 A CN 116981447A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- controlled release
- acrylate copolymer
- composition
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 179
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 191
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims abstract description 171
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 111
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 103
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 59
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims abstract description 59
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 58
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 135
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 66
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 19
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 19
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 19
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 15
- SSONCJTVDRSLNK-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=C)C(O)=O SSONCJTVDRSLNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 11
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 11
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 11
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 9
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 4
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- MQQNFDZXWVTQEH-UHFFFAOYSA-N nafamostat Chemical compound C1=CC(N=C(N)N)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C=C(C=C2)C(N)=N)C2=C1 MQQNFDZXWVTQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- 229950009865 nafamostat Drugs 0.000 description 156
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 144
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 57
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 54
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical class O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 41
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 28
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- -1 methacrylate chloride (chlorotrimethylethyl-ammonioethyl methacrylate) Chemical compound 0.000 description 23
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 description 20
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 20
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 14
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 14
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 14
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N palmityl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 9
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229910002054 SYLOID® 244 FP SILICA Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 7
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 5
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 5
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 5
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003156 Eudragit® RL PO Polymers 0.000 description 4
- 229920003160 Eudragit® RS PO Polymers 0.000 description 4
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 3
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 3
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 1-octadecoxyoctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCCCC HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFCUBKYHMMPGBY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl prop-2-enoate Chemical compound COCCOC(=O)C=C HFCUBKYHMMPGBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical group CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 2
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 2
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 2
- 239000008173 hydrogenated soybean oil Substances 0.000 description 2
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N (Z)-Palmitoleic acid Natural products CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(12-hydroxyoctadecanoyloxy)propyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHNGPLVDGWOPMD-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCC(CC)COC(=O)C(C)=C CHNGPLVDGWOPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGRXEBOFWPLEAV-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutyl prop-2-enoate Chemical compound CCC(CC)COC(=O)C=C JGRXEBOFWPLEAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDQMWEYDKDCEHT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C(C)=C WDQMWEYDKDCEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXYJVFYWCLAXHO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COCCOC(=O)C(C)=C YXYJVFYWCLAXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one Chemical compound OC1CNC(=O)NCC1O ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQSLZEHVGKWKAY-UHFFFAOYSA-N 6-methylheptyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(C)CCCCCOC(=O)C(C)=C NQSLZEHVGKWKAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXPPIEDUBFUSEZ-UHFFFAOYSA-N 6-methylheptyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)CCCCCOC(=O)C=C DXPPIEDUBFUSEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 101001094531 Homo sapiens Reticulon-4-interacting protein 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012488 Opiate Overdose Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035121 Reticulon-4-interacting protein 1, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GTBGXKPAKVYEKJ-UHFFFAOYSA-N decyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)C(C)=C GTBGXKPAKVYEKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWLDHHJLVGRRHD-UHFFFAOYSA-N decyl prop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)C=C FWLDHHJLVGRRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- GMSCBRSQMRDRCD-UHFFFAOYSA-N dodecyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)C(C)=C GMSCBRSQMRDRCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N glyceric acid Chemical compound OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087068 glyceryl caprylate Drugs 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNCPIMCVTKXXOY-UHFFFAOYSA-N hexyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C(C)=C LNCPIMCVTKXXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNMQRPPRQDGUDR-UHFFFAOYSA-N hexyl prop-2-enoate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C=C LNMQRPPRQDGUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013029 homogenous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 235000013902 inosinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- PBOSTUDLECTMNL-UHFFFAOYSA-N lauryl acrylate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)C=C PBOSTUDLECTMNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N methyl undecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000011022 opal Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEROTHRUZYBWCY-UHFFFAOYSA-N tridecyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCOC(=O)C(C)=C KEROTHRUZYBWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOALFFJGWSCQEO-UHFFFAOYSA-N tridecyl prop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCOC(=O)C=C XOALFFJGWSCQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Addiction (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明的各方面包括萘莫司他或其药学上可接受的盐的组合物，其向对象提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的控释并持续一段延长的时间。根据某些实施方案的组合物包含多个控释珠，其中每个珠包含芯、具有萘莫司他或其药学上可接受的盐的活性剂层和具有一种或多种聚合物的控释层，所述聚合物的配制量足以提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的控释。还描述了向对象给予(例如，口服)萘莫司他控释组合物的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请涉及2021年3月9日提交的美国临时专利申请序列号63/158,654；该申请的公开内容通过引用并入本文。
引言
药物滥用，例如处方阿片类药物滥用、成瘾和服用过量，是患者和社会的主要负担，导致重大的费用、疾病和死亡。为了避免药物滥用的这些有害影响，需要特异性降低药物过量可能的药物组合物，特别是即使在对象过量服用此类药物之后。
发明概述
本公开提供了药物组合物(例如，口服给予)及其使用方法，其中所述药物组合物包含萘莫司他或其药学上可接受的盐并提供萘莫司他或其药学上可接受的盐持续延长时间的控释。在一些实施方式中，萘莫司他或其药学上可接受的盐以足以抑制一种或多种胃肠(GI)酶例如胰蛋白酶的量存在于组合物中。在某些实施方式中，萘莫司他组合物的控释向对象提供萘莫司他在12小时或更长时间、例如24小时或更长时间的持续时间的控释。
在某些情况下，萘莫司他或其药学上可接受的盐的控释组合物包含多个控释珠，每个珠包含：芯、包含萘莫司他或其药学上可接受的盐的活性剂层和控释层，所述控释层包含一种或多种聚合物，所述聚合物的配制量足以提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的控释。在一些实施方式中，多个珠被封装在胶囊中。
在一些实施方式中，芯由一种或多种多糖形成。在一些情况下，芯由纤维素聚合物形成。在某些情况下，芯由微晶纤维素形成。
在一些实施方式中，活性剂层包含萘莫司他或其药学上可接受的盐。在一些情况下，活性剂层包含萘莫司他游离碱。在一些情况下，活性剂层包含萘莫司他的药学上可接受的盐。在某些情况下，活性剂层包含萘莫司他甲磺酸盐。
在一些实施方式中，活性剂层包含粘合剂。在一些情况下，粘合剂是水溶性成膜聚合物。在某些情况下，可溶性成膜聚合物是多糖，例如水溶性纤维素聚合物。在某些实施方式中，活性剂层包含羟丙基甲基纤维素。
控释层可包含一种或多种丙烯酸酯聚合物、甲基丙烯酸酯聚合物、一种或多种丙烯酸酯聚合物或甲基丙烯酸酯聚合物的共聚物或它们的组合。在一些实施方式中，控释层包含由丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(chlorotrimethyl-ammonioethyl methacrylate)的单体形成的丙烯酸酯共聚物。在某些情况下，控释层包含聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯)。聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯)可含有不同量的季铵基团，例如每100g聚合物约50mEq季铵基团(丙烯酸酯共聚物A)或每100g聚合物约25mEq季铵基团(丙烯酸酯共聚物B)。提供了包含具有不同比例的丙烯酸酯共聚物B和丙烯酸酯共聚物A的控释层的珠粒。例如，控释层可包含5％至100％的丙烯酸酯共聚物B和5％至100％的丙烯酸酯共聚物A。在某些实施方式中，控释层包含丙烯酸酯共聚物B与丙烯酸酯共聚物A的比例为80:20，例如丙烯酸酯共聚物B与丙烯酸酯共聚物A的比例为87:13，例如丙烯酸酯共聚物B与丙烯酸酯共聚物A的比例为90:10，例如丙烯酸酯共聚物B与丙烯酸酯共聚物的比例A为92:8，包括丙烯酸酯共聚物B与丙烯酸酯共聚物A的比率为95:5。
在某些实施方式中，感兴趣的组合物还包含立即释放(immediate release)形式的萘莫司他或其药学上可接受的盐，其向对象提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的立即释放。在一些情况下，立即释放的萘莫司他或其药学上可接受的盐以粉末或颗粒形式存在于口服组合物中。在一些情况下，立即释放的萘莫司他或其药学上可接受的盐作为涂覆在多个珠的控释层顶部的立即释放层存在于口服组合物中。
本公开的各方面还包括用于向有需要的对象给予(例如，口服)本文所述的一种或多种组合物的方法。在一些实施方式中，给予组合物足以在延长的时间段内，例如12小时或更长时间，包括24小时或更长时间，向对象提供一剂或多剂萘莫司他或其药学上可接受的盐的持续释放。在一些情况下，给予组合物足以向对象提供一剂或多剂萘莫司他或其药学上可接受的盐的延迟的立即释放。在某些情况下，给予组合物足以向对象提供立即释放剂量的萘莫司他或其药学上可接受的盐，然后在延长的时间段内向对象持续释放萘莫司他或其药学上可接受的盐。在某些情况下，给予组合物足以向对象提供第一立即释放剂量的萘莫司他或其药学上可接受的盐，然后在第一立即释放剂量之后的预定时间向对象提供第二立即释放剂量的萘莫司他或其药学上可接受的盐。
附图简要说明
图1显示了其中羟考酮衍生物通过消化酶例如胰蛋白酶的作用转化为活性羟考酮的生物化学机制。
图2显示口服给予5mg/kg羟考酮衍生物KC-8和0、0.1、0.5或1mg/kg萘莫司他的大鼠中羟考酮的基于时间的平均血液浓度。
图3显示口服给予50mg/kg羟考酮衍生物KC-8和0、1、5或10mg/kg萘莫司他的大鼠中羟考酮的基于时间的平均血液浓度。
图4显示口服给予1、3、6或10粒氢吗啡酮衍生物但不给予萘莫司他的大鼠中氢吗啡酮的平均血液浓度。
图5显示口服给予1、3、6或10粒还含有萘莫司他的氢吗啡酮衍生物的大鼠中氢吗啡酮的平均血液浓度。
图6显示了多个人患者在给予氢吗啡酮衍生物和0、1或10mg萘莫司他之后的氢吗啡酮的血液浓度。
图7显示了给予KC-8以及珠D中的不同量的萘莫司他的小型猪的羟考酮浓度。
图8显示了给予KC-8以及珠E中的萘莫司他的小型猪中的羟考酮浓度。
图9显示了给予KC-8和立即释放的萘莫司他的小型猪中的羟考酮浓度。
图10显示了给予珠F中的萘莫司他的小型猪中的羟考酮浓度。
图11显示了给予立即释放的萘莫司他和珠F中的萘莫司他的组合的小型猪中的羟考酮和KC-8浓度。
图12显示随重量增加的增加而从具有87:13(Eudragit RS:Eudragit RL)比率的控释珠中释放的萘莫司他的释放曲线的比较。
图13显示随重量增加的增加而从具有90:10(Eudragit RS:Eudragit RL)比率的控释珠中释放的萘莫司他的释放曲线的比较。
图14A显示在控释聚合物层中具有不同的Eudragit RS:Eudragit RL比率时，从重量增加5％的控释珠中释放的萘莫司他的平均释放曲线的比较。图14B显示在控释聚合物层中具有不同的Eudragit RS:Eudragit RL比率时，从重量增加10％的控释珠中释放的萘莫司他的平均释放曲线的比较。
图15显示在重量增加5％时从具有92:8(Eudragit RS:Eudragit RL)比率的控释珠中释放的萘莫司他的释放曲线的比较。
图16显示了在具有syloid 244FP代替微粉化滑石的控释聚合物层中具有不同的Eudragit RS:Eudragit RL比例的情况下，重量增加15％时从控释珠中释放的萘莫司他的平均释放曲线的比较。
具体实施方式
本公开的各方面包括萘莫司他或其药学上可接受的盐的组合物，其向对象提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的控释并持续一段延长的时间。根据某些实施方式的组合物包含多个控释珠，其中每个珠包含芯、具有萘莫司他或其药学上可接受的盐的活性剂层和具有一种或多种聚合物的控释层，所述聚合物的配制量足以提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的控释。还描述了向对象给予(例如，口服或通过呼吸系统)萘莫司他控释组合物的方法。
在进一步描述本发明之前，应理解，本发明不限于所述的具体实施方式，因为它们当然可能变化。还应理解，本文所用术语的目的仅是描述具体实施方式，不用来构成限制，因为本发明的范围仅受所附权利要求书的限制。
如本文所用，单数形式的“一个”，“一种”和“该”也旨在包括复数形式，除非上下文另有明确说明。此外，就在具体实施方式和/或权利要求中使用术语“包括”，“包含”，“具有”，“含有”，“有”或其变化形式的程度而言，这些术语意在以类似术语“包含”的方式表示包含在内(inclusive)。过渡术语/短语“包含”、“包括”、“含有”、“基本上由……组成”、“基本上由……构成”、“由……组成”和“由……构成”(及其任何语法变体)，可互换使用。
术语“约”或“大约”表示就特定数值而言在本领域普遍技术人员能够确定的可接受的误差范围内，这将部分取决于该数值的测量或确定方式，即，测量体系的极限。在使用术语“约”或“大约”的含有一定量成分的组合物的上下文中，这些组合物包含规定量的成分，其变化(误差范围)在该值附近0-10％(X±10％)。
在本公开内容中，范围是简写形式，以避免不必要详细列出并描述范围内的每个值。适当时，可选择该范围内的任何合适值作为该范围的上限值、下限值或终点。例如，范围0.1-1.0表示终值0.1和1.0，以及中间值0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9，以及在0.1-1.0内包含的所有中间范围，例如0.2-0.5、0.2-0.8、0.7-1.0等。设想在一个范围内具有至少两个有效数字的值，例如，5-10的范围表示5.0和10.0之间以及5.00和10.00之间的所有值，包括端点值。
提供本文讨论的出版物仅针对其在本申请提交日之前的公开。本文中所有内容均不应解释为承认本发明不能凭借在先发明而先于这些出版物。此外，所提供的出版日期可能与实际公开日期不同，这可能需要单独确认。
除非另有说明，本文所用的所有科技术语与本发明所属领域普通技术人员所理解的通常含义相同。虽然也可采用与本文所述类似或等同的任何方法和材料实施或测试本发明，但在此描述的是优选的方法和材料。本文提及的所有出版物均通过引用纳入本文，以公开和描述与所引用出版物相关的方法和/或材料。
除非另有说明，本发明实施方式的方法和技术一般遵循本领域熟知的传统方法进行并如若干一般的或更特定的参考文献中所述，所述参考文献贯穿本说明书引用和讨论。
应理解，为清楚起见，在单独实施方式的内容中描述的本发明的一些特征还可以合并在单个实施方式中提供。相反，为了简洁起见，在单个实施方式的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独地或以任何合适的子组合来提供。
正如本领域技术人员在阅读本公开后所能显见的，本文描述和说明的每个单独的实施方式具有离散的组成和特征部，这些组成和特征部可方便地分离或与任何其余多个实施方式的特征部结合而不偏离本发明的范围和精神。任意提及的方法可以所提及的事件顺序进行或以逻辑上可行的任意其它序列进行。
虽然为了语法流畅性和功能性解释已经或将要描述该装置和方法，但是应当明确地理解，除非根据35U.S.C.§112明确表述，否则权利要求不应被解释为以任何方式必然受到“机构”或“步骤”限制的解释的限制，而是应符合权利要求根据等同司法原则所提供的定义的含义和等同物的完整范围，以及根据35U.S.C.§112明确提出权利要求的情况应被赋予根据35U.S.C.§112的完整的法定同等效力。
萘莫司他或其药学上可接受的盐的组合物
如上所概述，本公开的各方面包括萘莫司他或其药学上可接受的盐的组合物，其向对象提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的控释并持续一段延长的时间。如本文所述，化合物萘莫司他是指6-甲脒基萘-2-基4-(二氨基亚甲基氨基)苯甲酸酯：
萘莫司他(6-甲脒基萘-2-基4-(二氨基亚甲基氨基)苯甲酸酯)
在一些实施方式中，组合物包含萘莫司他游离碱。在其他实施方式中，组合物包含萘莫司他的药学上可接受的盐。在实施方式中，萘莫司他的“盐”可以包括但不限于：(1)与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸形成的酸加成盐；或者与诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等有机酸形成的酸加成盐，(2)当化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代时形成的盐；或与诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等有机碱配位形成的盐。在某些实施方式中，萘莫司他的盐是萘莫司他甲磺酸盐。
本文所用的术语“溶剂化物”是指由一或多个溶质分子和一或多个溶剂分子形成的复合物或聚集体。这种溶剂化物可以是具有基本上固定的溶质和溶剂摩尔比的结晶固体。代表性溶剂包括例如水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸等。当溶剂是水时，形成的溶剂化物是水合物。
在各实施方式中，萘莫司他或其药学上可接受的盐的组合物向对象提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的给药后激活的控制释放并持续一段延长的时间。在一些实施方式中，本文描述的组合物是口服给予的组合物。在一些实施方式中，组合物被配制用于给予对象的呼吸系统(例如，通过吸入)。
在一些实施方式中，控释组合物向对象提供一剂或多剂萘莫司他或其药学上可接受的盐的持续释放。在一些情况下，萘莫司他的持续释放是零级持续释放。在其他情况下，萘莫司他的持续释放是一级持续释放。例如，萘莫司他控释组合物可提供0.000001微克/分钟或更多的萘莫司他的持续释放，例如0.000005微克/分钟或更多，例如0.00001微克/分钟或更多，例如0.0005微克/分钟或更多，例如0.001微克/分钟或更多，例如0.005微克/分钟或更多，例如0.01微克/分钟或更多，例如0.05微克/分钟或更多，例如0.1微克/分钟或更多，例如0.5微克/分钟或更多，例如1微克/分钟或更多，例如5微克/分钟或更多，例如10微克/分钟或更多，例如100微克/分钟或更多，包括250微克/分钟或更多的萘莫司他或药学上可接受的盐的持续释放。
在一些实施方式中，萘莫司他的控释组合物提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的延迟立即释放。本文使用的术语“延迟立即释放”是指给予对象后萘莫司他或其药学上可接受的盐释放的时间安排，其中在给予之后的预定时间段从组合物中释放一定量的萘莫司他。在一些情况下，萘莫司他的延迟立即释放的组合物被配制为在预定时间段释放50％或更多的萘莫司他或其药学上可接受的盐，例如配制为释放60％或更多，例如70％或更多，例如80％或更多，例如90％或更多，例如95％或更多，例如97％或更多，例如99％或更多，包括配制为在向对象给予组合物后的预定时间段释放组合物中的所有萘莫司他(100％)。延迟释放的时间段可以变化，其中在一些情况下，将感兴趣的组合物配制为在向对象口服给予该组合物后5分钟或更长时间释放萘莫司他或其药学上可接受的盐，例如口服给予该组合物后10分钟或更长时间，例如15分钟或更长时间，例如20分钟或更长时间，例如30分钟或以上，例如45分钟或以上，例如60分钟或以上，例如2小时或以上，例如3小时或更长时间，例如4小时或更长时间，例如6小时或更长时间，例如8小时或更长时间，例如10小时或更长时间，例如12小时或更长时间，例如18小时或更长时间，包括向对象口服给予组合物后24小时或更长时间释放萘莫司他或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，萘莫司他的控释组合物提供以下释放曲线：在给予后6小时内释放50％或更多的萘莫司他或其药学上可接受的盐，例如55％或更多，例如60％或更多，例如65％或更多，例如70％或更多，例如75％或更多，例如80％或更多，例如85％或更多，例如90％或更多，例如95％或更多，例如97％或更多，例如99％或更多，包括配制为在向对象给予组合物后6小时内释放组合物中的所有萘莫司他(100％)。
在某些实施方式中，控释组合物提供在第一预定时间段内以第一速率释放萘莫司他或其药学上可接受的盐，随后在第二预定时间段内以第二速率释放萘莫司他或其药学上可接受的盐。在一些情况下，控释组合物被设置为在第一预定时间段内以0.000001微克/分钟或更高的速率释放萘莫司他，例如0.000005微克/分钟或更高，例如0.00001微克/分钟或更高，例如0.0005微克/分钟或更高，例如0.001微克/分钟或更高，例如0.005微克/分钟或更高，例如0.01微克/分钟或更高，例如0.05微克/分钟或更高，例如0.1微克/分钟或更高，例如0.5微克/分钟或更高，例如1微克/分钟或更高，例如5微克/分钟或更高，例如10微克/分钟或更高，例如100微克/分钟或更高，包括在第一预定时间段内释放250微克/分钟或更高。在一些情况下，第一预定时间段是5分钟或更长，例如10分钟或更长，例如15分钟或更长，例如20分钟或更长，例如30分钟或更长，例如45分钟或更长，例如60分钟或更长，例如2小时或更长，例如3小时或更长，例如4小时或更长，例如6小时或更长，例如8小时或更长，例如10小时或更长，例如12小时或更长，例如18小时或更长，包括24小时或更长时间。在一些情况下，第一时间段之后是在第二预定时间段内以0.000001微克/分钟或更高的速率受控释放萘莫司他，例如0.000005微克/分钟或更高，例如0.00001微克/分钟或更高，例如0.0005微克/分钟或更高，例如0.001微克/分钟或更高，例如0.005微克/分钟或更高，例如0.01微克/分钟或更高，例如0.05微克/分钟或更高，例如0.1微克/分钟或更高，例如0.5微克/分钟或更高，例如1微克/分钟或更高，例如5微克/分钟或更高，例如10微克/分钟或更高，例如100微克/分钟或更高，包括在第二预定时间段内以250微克/分钟或更高的速率受控释放。在一些情况下，第二预定时间段是30分钟或更长，例如60分钟或更长，例如2小时或更长，例如3小时或更长，例如4小时或更长，例如6小时或更长，例如8小时或更长，例如12小时或更长，例如24小时或更长，例如48小时或更长，包括72小时或更长时间。
在某些实施方式中，萘莫司他或其药学上可接受的盐的组合物被配制为多个控释珠，其中每个珠包括芯、具有萘莫司他或其药学上可接受的盐的活性剂层和控释层，控释层具有以足以提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的控释的量配制的一种或多种聚合物。在一些实施方式中，珠的尺寸范围为直径0.001mm至5mm，例如0.005mm至4.5mm，例如0.01mm至4mm，例如0.05mm至3.5mm，例如0.1mm至3mm，例如0.5mm至2.5mm，例如1mm至3mm，包括0.2mm至3mm的直径。
在一些情况下，芯由惰性物质形成。此类物质包括纤维素聚合物、二氧化硅、糖、淀粉或其组合。糖可以是葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇或其组合。在一些实施方式中，芯可以由微晶纤维素、芯形成，/>例如/>100、/>200、/>350、/>500、/>700或/>1000(Glatt Air Techniques Inc.，新泽西州拉姆齐)。在其他实施方式中，芯是从头制备的，例如通过制备聚合物混合物、挤出该混合物、以及将挤出的混合物滚圆以形成球形或半球形珠。在一些实施方式中，珠是可溶胀的，使得它们暴露于水性介质导致它们溶胀并快速且有效地释放活性成分。在一些实施方式中，芯占最终配制的珠的总重量的约10％至约50％。在一些实施方式中，芯占最终配制的珠的总重量的约15％至约40％。在一些实施方式中，芯占最终配制的珠的总重量的约20％至约30％。在一些实施方式中，芯占最终配制的珠的总重量的约20％。在一些实施方式中，芯占最终配制的珠的总重量的约25％。在某些实施方式中，芯是微晶纤维素(MCC)珠，例如Cellets微晶纤维素珠。
在一些实施方式中，具有萘莫司他或其药学上可接受的盐(例如，萘莫司他或萘莫司他甲磺酸盐)的活性剂层在芯上形成。在一些实施方式中，活性剂层占珠的总重量的约1％至约50％。在一些实施方式中，活性剂层占珠的总重量的约2％至约40％。在一些实施方式中，活性剂层占珠的总重量的约5％至约30％。在一些实施方式中，活性剂层占珠的总重量的约7％至约25％。在一些实施方式中，活性剂层占珠的总重量的约8％至约15％。在一些实施方式中，活性剂层占珠的总重量的约8％。在一些实施方式中，活性剂层占珠的总重量的约10％。在一些实施方式中，活性剂层占珠的总重量的约12％。在一些实施方式中，活性剂层占珠的总重量的约15％。
在一些实施方式中，施加活性剂层使得相对于施加活性剂层之前的重量实现重量增加约1％至约50％。因此，例如，如果在施加活性剂层之前芯的重量为X，那么如果重量增加为1％，则在施加活性剂层之后，每个珠的重量为1.01X，或者如果重量增加为50％，则在施加活性剂层之后每个珠的重量为1.5X。在一些实施方式中，重量增加为约5％至约45％。在一些实施方式中，重量增加为约5％至约40％。在一些实施方式中，重量增加为约5％至约35％。在一些实施方式中，重量增加为约5％至约30％。在一些实施方式中，重量增加为约10％至约25％。
萘莫司他或其药学上可接受的盐可以以0.000001mg或更多存在于每个珠的活性剂层中，例如以0.00001mg或更多、例如0.0001mg或更多、例如0.001mg或更多、例如0.01mg或更多、例如0.1mg或更多、例如0.5mg或更多、例如1mg或更多，包括2mg或更多存在。在一些实施方式中，每个珠的萘莫司他或其药学上可接受的盐的载药量为1重量％至25重量％，例如2重量％至24重量％，例如3重量％至23重量％，例如4重量％至22重量％，例如5重量％至21重量％，例如6重量％至20重量％，例如7重量％至19重量％，例如8重量％至18重量％，例如9重量％至15重量％，包括11重量％至13重量％。如下文更详细地描述，根据本公开的实施方式的萘莫司他口服组合物可包含10mg或更多的萘莫司他或其药学上可接受的盐，例如15mg或更多，例如20mg或更多，例如25mg或更多，例如30mg或更多，例如35mg或更多，例如40mg或更多，例如45mg或更多，例如50mg或更多，例如60mg或更多，例如70mg或更多，例如80mg或更多，例如90mg或更多，例如100mg或更多，例如150mg或更多，包括200mg或更多。
除了萘莫司他或其药学上可接受的盐之外，活性剂层还可以含有粘合剂。粘合剂可以是药学上可接受的聚合物，例如羟烷基纤维素、麦芽糖糊精、邻苯二甲酸乙酸纤维素、蔗糖、改性淀粉、海藻酸盐、可溶性胶、角叉菜胶、烷基纤维素、玉米淀粉、聚乙二醇、聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、不溶性胶、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙烯聚吡咯烷酮(PVPP)、聚乙烯醇、虫胶和聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯或其任何组合。羟烷基纤维素可以是羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或其任何组合。烷基纤维素可以是纤维素、乙基纤维素、乙基甲基纤维素或其任意组合。在某些实施方式中，粘合剂包含羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方式中，含有萘莫司他或其药学上可接受的盐的活性剂层还可包含防粘剂或助流剂，例如滑石粉、无定形二氧化硅如syloid(例如syloid244FP)、甘油单酯、甘油二酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸钙和硬脂酸镁。
在其他实施方式中，含有萘莫司他或其药学上可接受的盐的活性剂层包含脂质赋形剂，例如山嵛酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、山嵛酰聚甘油酯、二硬脂酸甘油酯(glyceryl distearate)、甘油二硬脂酸酯(glycerol distearate)、棕榈酸硬脂酸甘油酯、月桂酰聚甘油酯、硬脂酰聚甘油酯、Abitec产品、单油酸甘油酯、中链单甘油酯和二甘油酯、单辛酸甘油酯、三辛酸/癸酸/硬脂酸甘油酯、氢化植物油、氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化大豆油和蓖麻蜡、聚氧乙烯8辛酸/癸酸甘油酯、聚氧乙烯6辛酸/癸酸甘油酯、聚氧乙烯32月桂酸甘油酯、聚氧乙烯6丙二醇酯、聚氧乙烯7椰子甘油酯、聚氧乙烯30椰子甘油酯、聚氧乙烯80椰子甘油酯、聚氧丙烯15硬脂基醚、聚氧乙烯26甘油醚、聚氧乙烯35大豆甘油酯、聚氧乙烯20山梨糖醇、聚氧丙烯肉豆蔻基醚、聚氧丙烯10鲸蜡硬脂基醚、棕榈仁酰胺二乙醇酰胺、单油酸三甘油酯、沙索产品(sasol products)、氢化椰油甘油酯、棕榈酸鲸蜡酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、氢化棕榈油、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、癸酸甘油三酯、乙酰化甘油酯、椰油酸甘油酯和聚乙二醇，或它们的组合。
在某些实施方式中，含有萘莫司他或其药学上可接受的盐的活性剂层包含萘莫司他或其药学上可接受的盐和羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方式中，控释珠包括控释层，控释层具有配制为提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的控释的一种或多种聚合物。该聚合物是药学上可接受的并且适合于在如上所述的延长的时间内提供萘莫司他的控释。在一些情况下，控释层的聚合物包括但不限于：纤维素醚例如EthocelTM、丙烯酸酯聚合物、甲基丙烯酸酯聚合物、中性(甲基)丙烯酸酯基聚合物例如EudragitTM NE 30D、离子(甲基)丙烯酸酯基聚合物例如EudragitTM RS或RL、聚乙酸乙烯酯或它们的组合。在某些实施方式中，控释层的聚合物用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)例如KollicoatTM SR来稳定。
在一些实施方式中，控释层包含丙烯酸酯共聚物。丙烯酸酯共聚物可包括各种单体的共聚物，例如“软”单体、“硬”单体或“官能”单体。丙烯酸酯共聚物可以由包括二聚物(即，由两种单体制成)、三聚物(即，由三种单体制成)或四聚物(即，由四种单体制成)的共聚物组成，或具有更多数量的单体的共聚物组成。丙烯酸酯共聚物可以是交联的或非交联的。聚合物可以通过已知的方法交联以提供所需的聚合物。丙烯酸酯共聚物的单体可包括选自丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸酯、可共聚的第二单体或具有官能团的单体的两种或更多种组分。单体(“软”和“硬”单体)可以是丙烯酸甲氧基乙酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基丁酯、甲基丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸异辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、丙烯腈、丙烯酸甲氧基乙酯、甲基丙烯酸甲氧基乙酯等。在某些实施方式中，控释层包含甲基丙烯酸酯丙烯酸酯共聚物或两种或更多种甲基丙烯酸酯丙烯酸酯共聚物的混合物。在一些情况下，感兴趣的甲基丙烯酸酯丙烯酸酯共聚物与EudragitTM丙烯酸酯共聚物基本相同，如下所述。在某些情况下，控释层包括与Eudragit RS基本相同的丙烯酸酯共聚物。在某些情况下，控释层包括与Eudragit RL基本相同的丙烯酸酯共聚物。在某些情况下，控释层包括与Eudragit RS基本相同的第一丙烯酸酯共聚物和与EudragitRL基本相同的第二丙烯酸酯共聚物。
在一些实施方式中，控释层包括两种不同的聚合物(例如，两种不同的丙烯酸酯共聚物)。在一些情况下，第一聚合物以0.01重量％至99.99重量％的量存在于控释层中，例如0.1重量％至99.9重量％，例如0.5重量％至99.5重量％，例如1重量％至99重量％，例如2重量％至98重量％，例如3重量％至97重量％，例如4重量％至96重量％，例如5重量％至95重量％，例如6重量％至94重量％，例如7重量％至93重量％，例如8重量％至92重量％，例如9重量％至91重量％，例如10重量％至90重量％，例如15重量％至85重量％，例如20重量％至80重量％，例如25重量％至75重量％，例如30重量％至70重量％，例如35重量％至65重量％，例如40重量％至60重量％，包括45重量％至55重量％。在一些情况下，第二聚合物以0.01重量％至99.99重量％的量存在于控释层中，例如0.1重量％至99.9重量％，例如0.5重量％至99.5重量％，例如1重量％至99重量％，例如2重量％至98重量％，例如3重量％至97重量％，例如4重量％至96重量％，例如5重量％至95重量％，例如6重量％至94重量％，例如7重量％至93重量％，例如8重量％至92重量％，例如9重量％至91重量％，例如10重量％至90重量％，例如15重量％至85重量％，例如20重量％至80重量％，例如25重量％至75重量％，例如30重量％至70重量％，例如35重量％至65重量％，例如40重量％至60重量％，包括45重量％至55重量％。
控释层中第一聚合物(例如，第一丙烯酸酯共聚物)与第二聚合物(例如，第二丙烯酸酯共聚物)的重量比可以变化，例如1:99至99:1，例如5:95至95:5，例如10:90至90:10，例如20:80至80:20，例如30:70至70:30，例如40:60至60:40，包括控释层中第一聚合物与第二聚合物的重量比为50:50。在某些实施方式中，控释层中第一聚合物与第二聚合物的重量比可为80:20，例如第一聚合物与第二聚合物的重量比为87:13，例如第一聚合物与第二聚合物的重量比为90:10，例如第一聚合物与第二聚合物的重量比为92:8，包括第一聚合物与第二聚合物的重量比为95:5。
在一些情况下，控释层包含丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯的共聚物。在某些情况下，聚合物是含有季铵基团的聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯)。例如，丙烯酸酯共聚物可以是以下的组合：1)每100g聚合物含有约50mEq季铵基团的聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯)(下文中称为“丙烯酸酯共聚物A”；其中，在一些情况下，丙烯酸酯共聚物A与EudragitTM RL基本相同)，和2)每100g聚合物含有约25mEq季铵基团的聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯)(下文称为“丙烯酸酯共聚物B”；其中，在一些情况下，丙烯酸酯共聚物B与EudragitTM RS基本相同)。在一些情况下，丙烯酸酯共聚物A以0.01重量％至99.99重量％的量存在于控释层的聚合物中，例如0.1重量％至99.9重量％，例如0.5重量％至99.5重量％，例如1重量％至99重量％，例如2重量％至98重量％，例如3重量％至97重量％，例如4重量％至96重量％，例如5重量％至95重量％，例如6重量％至94重量％，例如7重量％至93重量％，例如8重量％至92重量％，例如9重量％至91重量％，例如10重量％至90重量％，例如15重量％至85重量％，例如20重量％至80重量％，例如25重量％至75重量％，例如30重量％至70重量％，例如35重量％至65重量％，例如40重量％至60重量％，包括45重量％至55重量％。在一些情况下，丙烯酸酯共聚物B以0.01重量％至99.99重量％的量存在于控释层的聚合物中，例如0.1重量％至99.9重量％，例如0.5重量％至99.5重量％，例如1重量％至99重量％，例如2重量％至98重量％，例如3重量％至97重量％，例如4重量％至96重量％，例如5重量％至95重量％，例如6重量％至94重量％，例如7重量％至93重量％，例如8重量％至92重量％，例如9重量％至91重量％，例如10重量％至90重量％，例如15重量％至85重量％，例如20重量％至80重量％，例如25重量％至75重量％，例如30重量％至70重量％，例如35重量％至65重量％，例如40重量％至60重量％，包括45重量％至55重量％。
控释层中丙烯酸酯共聚物A与丙烯酸酯共聚物B的重量比可以变化，例如1:99至99:1，例如5:95至95:5，例如10:90至90:10，例如20:80至80:20，例如30:70至70:30，例如40:60至60:40，包括其中控释层中丙烯酸酯共聚物A与丙烯酸酯共聚物B的重量比为50:50。在某些实施方式中，控释层包含丙烯酸酯共聚物B与丙烯酸酯共聚物A的比例为80:20，例如丙烯酸酯共聚物B与丙烯酸酯共聚物A的比例为87:13，例如丙烯酸酯共聚物B与丙烯酸酯共聚物A的比例为90:10，例如丙烯酸酯共聚物B与丙烯酸酯共聚物的比例A为92:8，包括丙烯酸酯共聚物B与丙烯酸酯共聚物A的比例为95:5。
在某些情况下，控释层的聚合物包含20重量％的丙烯酸酯共聚物B和80重量％的丙烯酸酯共聚物A。
在某些情况下，控释层的聚合物包含50重量％的丙烯酸酯共聚物B和50重量％的丙烯酸酯共聚物A。
在某些情况下，控释层的聚合物包含80重量％的丙烯酸酯共聚物B和20重量％的丙烯酸酯共聚物A。
在某些情况下，控释层的聚合物包含100重量％丙烯酸酯共聚物B。
在某些情况下，控释层的聚合物包含100重量％丙烯酸酯共聚物A。
在某些情况下，控释层的聚合物包含95重量％的丙烯酸酯共聚物B和5重量％的丙烯酸酯共聚物A。
在某些情况下，控释层的聚合物包含93重量％的丙烯酸酯共聚物B和7重量％的丙烯酸酯共聚物A。
在某些情况下，控释层的聚合物包含92重量％的丙烯酸酯共聚物B和8重量％的丙烯酸酯共聚物A。
在某些情况下，控释层的聚合物包含90重量％的丙烯酸酯共聚物B和10重量％的丙烯酸酯共聚物A。
在某些情况下，控释层的聚合物包含87重量％的丙烯酸酯共聚物B和13重量％的丙烯酸酯共聚物A。
在一些实施例中，控释层占珠的总重量的约1％至约50％。在一些实施例中，控释层占珠的总重量的约2％至约40％。在一些实施例中，控释层占珠的总重量的约5％至约30％。在一些实施例中，控释层占珠的总重量的约7％至约25％。在一些实施例中，控释层占珠的总重量的约8％至约15％。在一些实施例中，控释层占珠的总重量的约8％。在一些实施例中，控释层占珠的总重量的约10％。在一些实施例中，控释层占珠的总重量的约12％。在一些实施例中，控释层占珠的总重量的约15％。
在一些实施方式中，施加控释层使得相对于施加控释层之前的重量实现重量增加约1％至约50％。因此，例如，如果在施加控释层之前芯和活性剂层的重量为X，那么如果重量增加为1％，则在施加控释层之后，每个珠的重量为1.01X，或者如果重量增加为50％，则在施加控释层之后每个珠的重量为1.5X。在一些实施方式中，重量增加为约5％至约45％。在一些实施方式中，重量增加为约5％至约40％。在一些实施方式中，重量增加为约5％至约35％。在一些实施方式中，重量增加为约5％至约30％。在一些实施方式中，重量增加为约10％至约25％，例如15％。
下表1和2中提供了萘莫司他甲磺酸盐的组合物的某些非限制性实例：
表1：药物产品的组成，制剂I至IV
制剂I＝高剂量、缓慢释放速率
制剂II＝高剂量、快速释放速率
制剂III＝低剂量、快速释放速率
制剂IV＝低剂量、缓慢释放速率
表2：萘莫司他控释珠制剂
在一些实施方式中，控释层还包含脱模剂，例如单硬脂酸甘油酯。在一些实施方式中，控释层还包含一种或多种增塑剂。在一些实施方式中，增塑剂选自：邻苯二甲酸酯类增塑剂、偏苯三酸酯、己二酸酯类增塑剂、癸二酸酯类增塑剂、有机磷酸酯、马来酸酯、磺酰胺、二醇或聚醚、乙酰化单甘油酯和柠檬酸烷基酯。在某些实施方式中，癸二酸酯类增塑剂是癸二酸二丁酯(DBS)。在某些实施方式中，增塑剂是柠檬酸三乙酯。在一些实施方式中，增塑剂以控释层的重量的约1重量％至约20重量％的量存在，或约5重量％至约15重量％，或约7重量％至约10重量％。在某些实施方式中，控释层还可包含调味剂。在某些情况下，活性剂层和/或控释层包含硅酸镁。
在某些实施方式中，多个控释珠包括涂覆在控释层顶部的萘莫司他或其药学上可接受的盐的立即释放层。在一些情况下，萘莫司他或其药学上可接受的盐的立即释放层被配制为在向对象给予组合物后10分钟或更短的时间内释放50％或更多的萘莫司他或其药学上可接受的盐，例如60％或更多，例如75％或更多，例如90％或更多，例如95％或更多，包括在向对象给予组合物的10分钟或更短的时间内释放99％或更多。在某些情况下，萘莫司他或其药学上可接受的盐的立即释放层被配制为在向对象给予组合物的10分钟或更短时间内释放全部(即，100％)萘莫司他或其药学上可接受的盐。在某些情况下，萘莫司他或其药学上可接受的盐的立即释放层被配制为在向对象给予组合物后立即释放50％或更多的萘莫司他或其药学上可接受的盐，例如60％或更多，例如75％或更多，例如90％或更多，例如95％或更多，包括在向对象给予组合物后立即释放99％或更多。
存在于每个珠的立即释放层中的萘莫司他或其药学上可接受的盐的量可以是0.000001mg或更多，例如0.00001mg或更多，例如0.0001mg或更多，例如0.001mg或更多，例如0.01mg或更多，例如0.1mg或更多，例如0.5mg或更多，例如1mg或更多，包括2mg或更多。在一些实施方式中，每个珠的立即释放层中的萘莫司他或其药学上可接受的盐的载药量为1重量％至25重量％，例如2重量％至24重量％，例如3重量％至23重量％，例如4重量％至22重量％，例如5重量％至21重量％，例如6重量％至20重量％，例如7重量％至19重量％，例如8重量％至18重量％，例如9重量％至15重量％，包括11重量％至13重量％。
控释的萘莫司他或其药学上可接受的盐的组合物可以配制为适合于口服(包括含服和舌下)给予的任何方便的形式，例如片剂、胶囊、粉末剂、悬浮剂、分散剂或乳剂。在一些实施方式中，控释的萘莫司他或其药学上可接受的盐被配制用于给予对象的呼吸系统，例如通过肺部给予。例如，本文所述的组合物可配制用于通过吸入(例如，干粉吸入和气溶胶吸入)、气管内滴注(通过注射器递送至气道中)、气管内递送和吹入(通过注射器或任何其他类似装置向气道中给予粉末制剂)、雾化。在一些情况下，组合物被配制用于干粉吸入或气溶胶吸入，并且可以包括推进剂，例如氢氟烷、氯氟烃、丙烷、氮气或其混合物。气雾剂/气溶胶制剂是固体材料和液滴在气态介质中的稳定分散体或悬浮液，并且可以置于加压的可接受的推进剂中，例如氢氟烷烃(HFA，例如HFA-134a和HFA-227，或其混合物)、二氯二氟甲烷(或其他氯氟烃推进剂，例如推进剂11、12和/或114的混合物)、丙烷、氮气等。
该组合物可以含有药物制剂中常规的组分，例如一种或多种载体、粘合剂、润滑剂、赋形剂(例如，以赋予控释特性)、pH调节剂、甜味剂、填充剂、着色剂或其他活性剂。根据各实施方式的药物组合物还可以包含药学上可接受的载体。
单位组合物(例如控释的萘莫司他或其药学上可接受的盐的胶囊中)萘莫司他或其药学上可接受的盐的量可包括1mg至500mg的萘莫司他或其药学上可接受的盐，例如：1至10mg、10至20mg、20至30mg、30至40mg、40至50mg、50至60mg、60至70mg、70至80mg、80至90mg、90至100mg、100至110mg、110至120mg、120至130mg、130至140mg、140至150mg、150至160mg、160至170mg、170至180mg、180至190mg、190至200mg、200至210mg、210至220mg、220至230mg、230至240mg、240至250mg、250至260mg、260至270mg、270至280mg、280至290mg、290至300mg、300至310mg、310至320mg、320至330mg、330至340mg、340至350mg、350至360mg、360至370mg、370至380mg、380至390mg、390至400mg、400至410mg、410至420mg、420至430mg、430至440mg、440至450mg、450至460mg、460至470mg、470至480mg、480至490mg和490至500mg。
在某些实施方式中，控释组合物还包含一定量的立即释放的萘莫司他或其药学上可接受的盐，例如包含在控释珠的胶囊内。在一些情况下，立即释放的萘莫司他或其药学上可接受的盐以粉末形式存在于组合物中(例如，在胶囊内)。在其他情况下，立即释放的萘莫司他或其药学上可接受的盐以颗粒形式存在于组合物中(例如，在胶囊内)。组合物中存在的立即释放的萘莫司他或其药学上可接受的盐的量可以为1mg至200mg，例如2mg至190mg，例如3mg至180mg，例如4mg至170mg，例如5mg至160mg，例如6mg至150mg，例如7mg至140mg，例如8mg至130mg，例如9mg至120mg，包括10mg至100mg。
本公开的各方面还包括用于向对象给予控释的萘莫司他或其药学上可接受的盐的方法。在实践根据某些实施方式的主题方法时，将一剂或多剂的萘莫司他控释组合物口服(包括含服或舌下)给予对象。在某些情况下，将萘莫司他控释组合物给予呼吸系统，例如通过肺部给予。例如，本文描述的组合物可以根据某些实施方式通过吸入(例如，干粉吸入和气溶胶吸入)、气管内滴注(通过注射器递送至气道中)、气管内递送和吹入(通过注射器或任何其他类似装置将粉末制剂注入气道)、雾化。在一些情况下，通过干粉吸入或气溶胶吸入与推进剂例如氢氟烷、氯氟烃、丙烷、氮气或其混合物一起进行给予。气雾剂/气溶胶制剂是固体材料和液滴在气态介质中的稳定分散体或悬浮液，并且可以置于加压的可接受的推进剂中，例如氢氟烷烃(HFA，例如HFA-134a和HFA-227，或其混合物)、二氯二氟甲烷(或其他氯氟烃推进剂，例如推进剂11、12和/或114的混合物)、丙烷、氮气等。
给予对象的萘莫司他控释组合物的剂量可以变化，范围为每天约0.01mg/kg至20mg/kg，例如每天0.05mg/kg至19mg/kg，例如每天0.1mg/kg至18mg/kg，例如每天0.5mg/kg至17mg/kg，例如每天1mg/kg至16mg/kg，包括每天1mg/kg至15mg/kg。在实施方式中，萘莫司他控释组合物可以每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次或以一些其他间隔给予对象。
使用萘莫司他控释组合物的每次治疗间隔可以是1天或更长，例如2天或更长，例如3天或更长，例如4天或更长，例如5天或更长，例如6天或更长，例如7天或更长，例如2周或更长，例如3周或更长，例如4周或更长，例如8周或更长，例如12周或更长，例如16周或更长，例如20周或更长，例如24周或更长，例如28周或更长，例如32周或更长，例如36周或更长，例如40周或更长，例如44周或更长，例如48周或更长，包括52周或更长。在某些实施方案中，方案可以包括多个剂量间隔。在本公开的实践方法中，治疗方案可包括两个或更多个剂量间隔，例如三个或更多个剂量间隔，例如四个或更多个剂量间隔，例如五个或更多个剂量间隔，包括十个或更多个剂量间隔。
多剂量间隔治疗方案中的剂量间隔之间的持续时间可以变化，这取决于对象的生理学或由医疗保健专业人员确定的治疗方案。例如，多剂量治疗方案中的剂量间隔之间的持续时间可以是预定的并且遵循规则的间隔。因此，剂量间隔之间的时间可以变化并且可以是1天或更长，例如2天或更长，例如4天或更长，例如6天或更长，例如8天或更长，例如12天或更长，例如16天或更长，包括24天或更长时间。在某些实施方案中，多剂量间隔方案提供1周或更长，例如2周或更长，例如3周或更长，例如4周或更长，例如5周或更长的剂量间隔之间的时间，包括6周或更长时间。
在某些实施方案中，本文所述的萘莫司他控释组合物可以在用于治疗相同或不相关病症的其他治疗剂之前、同时或之后给予。如果与另一种治疗剂同时提供，萘莫司他控释组合物可以在相同或不同的组合物中给予。因此，萘莫司他控释组合物和其他治疗剂可以通过并行治疗的方式给予对象。“并行治疗”意指给予对象，使得在接受治疗的对象中产生各物质的组合的治疗效果。单独的药物组合物的给予可以同时或在不同的时间进行(即，顺序地、以任一顺序、在同一天、或在不同天)，只要这些物质的组合在接受治疗的对象中产生治疗效果即可。
本文描述的主题的各方面(包括实施方式)可以单独或与一个或多个其他方面或实施方式组合是有益的。在不限制描述的情况下，下面提供了本发明的编号1-40的某些非限制性方面。如本领域技术人员在阅读本发明后将显而易见的，每个单独编号的方面可以与任何先前或以下单独编号的方面一起使用或组合。其目的是为所有此类方面的组合提供支持，并且不限于下面明确提供的方面的组合：
1.一种包含萘莫司他或其药学上可接受的盐的组合物，其中，所述组合物向对象提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的控释并持续一段延长的时间。
2.如方面1所述的组合物，其中，所述组合物包含多个控释珠，每个珠包括：
芯；
包含萘莫司他或其药学上可接受的盐的活性剂层；和
包含一种或多种多种聚合物的控释层，所述聚合物的配制量足以提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的控释。
3.如方面2所述的组合物，其中，所述芯包含纤维素聚合物，或二氧化硅，或选自葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇和山梨醇的糖。
4.如方面3所述的组合物，其中，所述芯包含微晶纤维素(MCC)。
5.如方面1-4中任一方面所述的组合物，其中，所述活性剂层还包含粘合剂。
6.如方面1-4中任一方面所述的组合物，其中，所述粘合剂包含羟丙基甲基纤维素。
7.如方面1-6中任一方面所述的组合物，其中，所述控释层包含丙烯酸酯共聚物。
8.如方面7所述的组合物，其中，所述丙烯酸酯共聚物包含聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯)。
9.如方面8所述的组合物，其中，所述丙烯酸酯共聚物包含含有季铵基团的聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯)。
10.如方面9所述的组合物，其中，所述丙烯酸酯共聚物包括以下的组合：
包含聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯)的丙烯酸酯共聚物A，其包含约50mEq季铵基团/100g聚合物；和
包含聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯)的丙烯酸酯共聚物B，其包含约25mEq季铵基团/100g聚合物。
11.如方面10所述的组合物，其中，所述丙烯酸酯共聚物包含20重量％丙烯酸酯共聚物B和80重量％丙烯酸酯共聚物A。
12.如方面10所述的组合物，其中，所述丙烯酸酯共聚物包含50重量％丙烯酸酯共聚物B和50重量％丙烯酸酯共聚物A。
13.如方面10所述的组合物，其中，所述丙烯酸酯共聚物包含80重量％丙烯酸酯共聚物B和20重量％丙烯酸酯共聚物A。
14.如方面10所述的组合物，其中，所述丙烯酸酯共聚物包含100重量％的丙烯酸酯共聚物A。
15.如方面10所述的组合物，其中，所述丙烯酸酯共聚物包含100重量％的丙烯酸酯共聚物B。
16.如方面10所述的组合物，其中，所述丙烯酸酯共聚物包含95重量％丙烯酸酯共聚物B和5重量％丙烯酸酯共聚物A。
17.如方面10所述的组合物，其中，所述丙烯酸酯共聚物包含93重量％丙烯酸酯共聚物B和7重量％丙烯酸酯共聚物A。
18.如方面10所述的组合物，其中，所述丙烯酸酯共聚物包含92重量％丙烯酸酯共聚物B和8重量％丙烯酸酯共聚物A。
19.如方面10所述的组合物，其中，所述丙烯酸酯共聚物包含90重量％丙烯酸酯共聚物B和10重量％丙烯酸酯共聚物A。
20.如方面10所述的组合物，其中，所述丙烯酸酯共聚物包含87重量％丙烯酸酯共聚物B和13重量％丙烯酸酯共聚物A。
21.如方面7-20中任一方面所述的组合物，其中，所述丙烯酸酯共聚物占所述多个珠中的每个珠的5重量％至30重量％。
22.如方面2-21中任一方面所述的组合物，其中，所述活性剂层和所述控释层中的一个或多个还包含硅酸镁。
23.如方面2-22中任一方面所述的组合物，其中，所述活性剂层和所述控释层中的一个或多个还包含增塑剂。
24.如方面23所述的组合物，其中，所述增塑剂是柠檬酸三乙酯。
25.如方面2-24中任一方面所述的组合物，其中，所述多个珠中的每一个包含5重量％至20重量％的萘莫司他或其药学上可接受的盐。
26.如方面25所述的组合物，其中，所述多个珠中的每一个包含10重量％至15重量％的萘莫司他或其药学上可接受的盐。
27.如方面25所述的组合物，其中，所述多个珠中的每一个包含11重量％至12重量％的萘莫司他或其药学上可接受的盐。
28.如方面1-27中任一方面所述的组合物，其中，所述多个珠被设置为在给予后6小时内释放50％或更多的萘莫司他或其药学上可接受的盐。
29.如方面1-27中任一方面所述的组合物，其中，所述多个珠被设置为在给予后6小时内释放75％或更多的萘莫司他或其药学上可接受的盐。
30.如方面1-27中任一方面所述的组合物，其中，所述多个珠被设置为在给予后6小时内释放90％或更多的萘莫司他或其药学上可接受的盐。
31.如方面1-27中任一方面所述的组合物，其中，所述多个珠被设置为在第一预定时间段内以第一速率释放萘莫司他或其药学上可接受的盐，随后在第二预定时间段内以第二速率释放萘莫司他或其药学上可接受的盐。
32.如方面1-31中任一方面所述的组合物，还包含立即释放形式的萘莫司他或其药学上可接受的盐，其向对象提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的立即释放。
33.如方面32所述的组合物，其中，立即释放形式的萘莫司他或其药学上可接受的盐包含粉末形式的萘莫司他或其药学上可接受的盐。
34.如方面32所述的组合物，其中，立即释放形式的萘莫司他或其药学上可接受的盐包含位于多个控释珠的控释层上的萘莫司他或其药学上可接受的盐层。
35.如方面32所述的组合物，其中，立即释放形式的萘莫司他或其药学上可接受的盐包含多个立即释放珠。
36.一种方法，包括向有需要的对象口服给予如方面1-35中任一方面所述的组合物。
37.一种方法，包括向有需要的对象的呼吸系统给予如方面1-35中任一方面所述的组合物。
38.如方面37所述的方法，其中，所述组合物通过吸入、气管内滴注、气管内递送、吹入、雾化或其组合给予。
39.如方面37-38中任一方面所述的方法，其中，所述组合物还包含推进剂。
40.如方面39所述的方法，其中，所述推进剂包括氢氟烷烃、氯氟烃、丙烷、氮气或其混合物。
实施例
提供以下实施例的目的是向本领域普通技术人员完整地公开和描述如何制备和使用实施方式，这些实施例不意在限制发明人认为的发明范围，也不代表下述实验是所进行的所有或仅有的实验。虽然已努力保证所用数值(如量、温度等)的准确性，但应允许一些实验误差和偏差。除非另有说明，份数是重量份数，分子量是重均分子量，温度是摄氏度，压力是大气压或接近大气压。可以使用标准缩写。
本实验中使用的羟考酮衍生物在本文中称为KC-8(N-1-[3-(羟考酮-6-烯醇-羰基-甲基-氨基)-2,2-二甲基-丙胺]-精氨酸-甘氨酸-丙二酸)，具有如下所示的结构。分子的左侧是羟考酮基团。向右移是结构为-C(O)N(CH3)CH2C(CH3)2CH2-的连接基团，然后是式Arg-Gly-Mal的肽。
图1显示KC-8如何被消化系统激活。首先，连接基团和肽基团之间的N-C键被消化酶胰蛋白酶切割或生物激活。因此，KC-8可称为胰蛋白酶激活的。接下来，在连接基团的末端胺基与肽保护基团分离后，连接基团进行分子内环化，从而释放出环状脲副产物。结果，形成羟考酮分子，从而产生药理作用，例如抑制疼痛。因此，活性羟考酮药物的生成可以由胰蛋白酶(一种位于消化道中的酶)裂解N-C键引起。
实施例1-萘莫司他对KC-8在大鼠中的药代动力学的影响
将药物萘莫司他甲磺酸盐添加到含有KC-8羟考酮衍生物的制剂中。在本文描述的实施例中，术语“萘莫司他甲磺酸盐/甲磺酸萘莫司他”和“萘莫司他”可互换使用。
将含有KC-8和任选的萘莫司他的制剂口服给予大鼠。KC-8剂量为5mg/kg，萘莫司他的浓度为0、0.1、0.5或1mg/kg。给药后24小时内以不同时间间隔测量活性羟考酮的血浆浓度。
如图2所示，使用0或0.1mg/kg的萘莫司他，羟考酮浓度在约2小时时达到峰值，为约1.3或1.4ng/ml的浓度。相反，额外的萘莫司他在约5小时时将最大羟考酮浓度降低至约0.75ng/ml的峰值。误差线代表一个标准差。
如图3所示，向大鼠给予较高浓度的KC-8和萘莫司他，其大约等于人类摄入10粒KC-8时所接受的剂量。具体地，大鼠接受50mg/kg的KC-8和0、1、5或10mg/kg的萘莫司他。对于零萘莫司他，血浆浓度在约2小时时经历约22ng/ml的最大值，此后浓度迅速下降。与图2的数据一致，较高浓度的萘莫司他在约8小时时将峰浓度降低至约3ng/ml。
使用另一种已知的止痛药——氢吗啡酮衍生物(本文称为PF329)重复大鼠实验。图4和5显示了给予1、3、6或10粒药丸(不加或加萘莫司他)后活性氢吗啡酮(HM)的血液浓度。换句话说，图5药丸含有萘莫司他，而图4药丸则不含。附图显示，在图4中给予更多药丸导致氢吗啡酮浓度显著增加，但在图5中，由于萘莫司他的调节作用，几乎没有增加。
因此，实验1表明，共同给予萘莫司他与羟考酮或氢吗啡酮衍生物显著降低了血浆中活性药物的最大浓度，并且随着时间的推移还导致活性药物的浓度更稳定。
实施例2：萘莫司他对KC-8在人体内药代动力学的影响
实施例1的实验测试了萘莫司他在大鼠中的作用，而实验2测量了给予人体时的作用。人体内的药代动力学似乎与大鼠不同。如图6所示，PF329的氢吗啡酮衍生物与0、1或10mg萘莫司他一起给予。使用0毫克萘莫司他时，氢吗啡酮的血液浓度从0小时开始增加并达到约0.4ng/ml。使用1或10mg的萘莫司他，增加延迟到1或2小时，但峰值浓度似乎也达到约0.4ng/ml。因此，萘莫司他对人体的作用与对大鼠的作用似乎不同。
实施例3：制备立即释放的萘莫司他组合物
制备含有立即释放珠的萘莫司他组合物。每个立即释放珠包含微晶纤维素芯和甲磺酸萘莫司他活性剂层。
通过将甲基纤维素添加到水中并以250rpm搅拌25分钟来制备甲磺酸萘莫司他的包衣溶液。缓慢加入29g甲磺酸萘莫司他并再搅拌5分钟直至完全溶解。这产生了5重量％的甲磺酸萘莫司他溶液。然后在另外的10分钟内添加剩余的甲磺酸萘莫司他并再混合10分钟以产生白色均匀悬浮液。将悬浮液搅拌过夜。将包衣溶液置于平面天平上，并设置顶置搅拌器以确保溶液在整个包衣过程中保持完全分散。立即释放的萘莫司他包衣组合物的组分总结于表3中。
表3：立即释放的甲磺酸萘莫司他包衣溶液
*过程期间去除
1基于1.55盐校正的游离药物量
2用水量不正确，固体含量为14.09％而不是15.5％
称出700g MCC CP-305球体并将其装入容器中，开始包衣。从1克/分钟开始，每10-20分钟逐渐增加泵速，直至达到最大喷雾速率。不需要反吹循环。包衣总共进行4.75小时，没有观察到任何明显的孪生或结块。收集前将珠固化30分钟。加工参数如表4所示。收集通过600μm筛的珠子，收集到698克可接受的独立珠子，同时收集到72克孪生珠子。
表4：甲磺酸萘莫司他速释包衣溶液的包衣参数
收集珠子并通过600μm筛，收集到698g独立珠子，72g孪生珠子。总共喷涂了702g包衣溶液，理论游离载药量达到7.99重量％。测试珠子的LOD、含量、相关物质和含水量。珠子表现出良好的均匀性，表明已经实现了均匀的包衣。
实施例4：制备萘莫司他控释组合物的活性剂层
制备萘莫司他控释珠的活性剂层。每个珠由微晶纤维素芯和甲磺酸萘莫司他包衣层制备。包衣溶液的组成如表5所示。
表5：萘莫司他控释珠包衣溶液的活性剂层
*过程期间去除
1基于1.55盐校正的游离药物量
2用水量不正确，固体含量为14.09％而不是15.5％
如上文关于即释的萘莫司他珠粒组合物所述制备萘莫司他甲磺酸盐的包衣溶液，并搅拌过夜。称出650克微晶纤维素CP-305球体并将其装入容器中，开始包衣。泵速保持在1克/分钟持续15分钟，然后增加到1.5克/分钟。根据观察结果，泵速在接下来的一小时内逐渐增加至3.0克/分钟。在此期间，喷嘴压力随着泵速逐渐增加，以保持良好的喷雾模式。该过程总共运行了4.5小时，没有任何堵塞，也不需要反吹功能。将珠粒在流化床容器中于40℃固化30分钟，包衣参数如表4所示。
收集珠子并通过600μm筛，收集到532g独立的珠子，194g孪生珠子。总共喷涂了655g包衣溶液，理论游离载药量达到8.40重量％。测试珠子的LOD、含量、相关物质和含水量。
实施例6：制备萘莫司他控释组合物
制备含有萘莫司他组合物的控释珠。每个控释珠包括微晶纤维素芯、甲磺酸萘莫司他活性剂层以及控释聚合物包衣层。如实施例4中所述制备甲磺酸萘莫司他的活性剂层。根据表6中所述制备具有87:13比率的Eudragit RS:Eudragit RL的聚合物控释包衣溶液。在另一个实施方式中，溶液中滑石粉的比例相对于其他组分减半，如表7所示。
表6：萘莫司他控释珠包衣溶液的控释聚合物层(87:13Eudragit RS:EudragitRL)
*过程期间去除
1药物层化溶液6％固体
2丙酮/异丙醇/水＝38.10:57.13:4.77比率
表7：萘莫司他控释珠包衣溶液的控释聚合物层(87:13Eudragit RS:EudragitRL)
| 组分 | ％w/w | 每批次的量(g)1 |
| Eudragit RS PO | 6.266 | 54.37 |
| Eudragit RL PO | 0.937 | 8.13 |
| 柠檬酸三乙酯 | 0.72 | 6.25 |
| 微粉化滑石 | 1.8 | 15.62 |
| 丙酮*, 2 | 34.395 | 298.45 |
| 异丙醇，无水*, 2 | 51.575 | 447.52 |
| 灌注用水*, 2 | 4.307 | 37.37 |
| 总的溶液 | 100.000 | 867.71 |
*过程期间去除
1ER包衣悬浮液9.72％固体
2丙酮/异丙醇/水＝38.10:57.13:4.77比率
使用1L容器、0.4mm喷嘴且无wurster柱建立Procept流化床。称出250g含有活性剂层的珠(如上所述制备的甲磺酸萘莫司他涂覆的微晶纤维素)并装入容器中。制备包衣溶液，产生均匀分散的白色不透明溶液。将包衣溶液置于平面天平上，并将顶置搅拌器设置为250rpm以确保溶液在整个包衣过程中保持完全分散。将包衣溶液灌注到管线和喷枪中以检查是否有泄漏/气泡。
包衣以0.5克/分钟的初始喷雾速率开始，在整个包衣过程中逐渐增加，直至达到最大2.5克/分钟。观察到明显的静电问题，大量珠子粘附在容器内部和过滤器上。必须几乎不断地使用静电枪，以确保珠子不会堆积和停止流动。2.5小时后，由于珠子团块开始形成，该过程停止。值得注意的是，滑石已沉积在管线中，可能导致珠子结块。喷涂约207g包衣溶液，导致包衣重量增加4.73％。使用600um筛，筛选ER包衣珠中的孪生珠。
图12描绘了随重量增加的增加而从具有87:13(Eudragit RS:Eudragit RL)比率的控释珠中释放的萘莫司他释放曲线的比较。
实施例7：制备萘莫司他控释组合物
制备含有萘莫司他组合物的控释珠。每个控释珠包括微晶纤维素芯、甲磺酸萘莫司他活性剂层以及控释聚合物包衣层。如实施例4中所述制备甲磺酸萘莫司他的活性剂层。根据表8中所述制备具有90:10比率的Eudragit RS:Eudragit RL的聚合物控释包衣溶液。
表8：萘莫司他控释珠包衣溶液的控释聚合物层(90:10Eudragit RS:EudragitRL)
| 组分 | ％w/w | 量(g)1 |
| Eudragit RS PO | 6.483 | 64.83 |
| Eudragit RL PO | 0.720 | 7.20 |
| 柠檬酸三乙酯 | 0.720 | 7.20 |
| 微粉化滑石 | 1.800 | 18.00 |
| 丙酮*, 2 | 34.396 | 343.95 |
| 异丙醇，无水*, 2 | 51.576 | 515.75 |
| 灌注用水*, 2 | 4.306 | 43.06 |
| 总的溶液 | 100.0000 | 999.99 |
*过程期间去除
1ER包衣溶液9.72％固体
2丙酮/异丙醇/水＝38.10:57.13:4.77比率
为了生产释放速率较慢的控释微珠，Eudragit RS:Eudragit RL的比率改为90:10。如前所述设置Procept流化床，并称出250g含有萘莫司他活性剂层的珠(如上所述)，装入容器中。制备包衣溶液，产生均匀分散的白色不透明溶液。
开始包衣并在包衣过程期间保持2.0克/分钟。观察到静电问题，大量珠子粘附在容器内部和过滤器上。在该包衣运行中，过滤器压力迅速增加，仅30分钟内就达到50毫巴。测试了流化床上的反吹功能，但它对过滤器压力没有任何显著影响。因此，降低并严格控制风速、喷嘴流量和喷嘴压力，以使该过程能够持续更长时间。
该过程持续约4小时30分钟，实现理论重量增加20％。珠子样品在5％、10％和20％时取样。散装珠粒在40℃的容器中固化30分钟，并将样品放入40℃的烘箱中过夜固化。
第二天早上，该过程重新开始，容器中含有相同的散装珠子和相同的包衣溶液。由于压力超过75毫巴，因此更换了过滤器。这种额外包衣的目的是尝试实现30％的重量增加(在之前实现的20％的基础上再增加10％)。该过程又进行了2小时，在重量增加30％时采集珠子样品并将其放入烘箱中。喷涂约772g包衣溶液，导致理论包衣重量增加30％。使用600um筛，筛选ER包衣珠中的孪生珠。采集所有重量增加样品并分析溶出度和LOD。图13显示随重量增加的增加而从具有90:10(Eudragit RS:Eudragit RL)比率的控释珠中释放的萘莫司他释放曲线的比较。
实施例8：制备萘莫司他控释组合物
制备含有萘莫司他组合物的控释珠。每个控释珠包括微晶纤维素芯、甲磺酸萘莫司他活性剂层以及控释聚合物包衣层。如实施例4中所述制备甲磺酸萘莫司他的活性剂层。根据表9中所述制备具有80:20比率的Eudragit RS:Eudragit RL的聚合物控释包衣溶液。
表9：萘莫司他控释珠包衣溶液的控释聚合物层(80:20Eudragit RS:EudragitRL)
*过程期间去除
1ER包衣悬浮液9.72％固体
2丙酮/异丙醇/水＝38.10:57.13:4.77比率
为了生产释放速率较快的控释微珠，Eudragit RS:Eudragit RL的比率改为80:20。如前所述设置Procept流化床，并称出250g含有萘莫司他活性剂层的珠(如上所述)，装入容器中。制备包衣溶液，产生均匀分散的白色不透明溶液。该试验中的静电很明显，但可以通过使用静电枪来控制。在过滤器底部形成钟乳石，但会自行消散。避免接触玻璃容器有助于减少玻璃上珠子的堆积。
该过程持续了大约3个小时，重量增加15％。珠子样品在5％和10％时取样。散装珠子在容器中固化，然后转移到金属托盘中，与样品珠子一起放入40℃的烘箱中过夜。通过仔细控制喷嘴压力和流量，过滤器不超过40毫巴，从而使过程能够继续平稳运行。喷涂约369g包衣溶液，导致理论包衣重量增加15％。使用600um筛，筛选ER包衣珠中的孪生珠。
图14A显示了具有不同比例的Eudragit RS:Eudragit RL的包衣珠在重量增加5％时萘莫司他的平均释放曲线的比较。图14B显示了具有不同比例的Eudragit RS:EudragitRL的包衣珠在重量增加10％时萘莫司他的平均释放曲线的比较。
实施例9：制备萘莫司他控释组合物
制备含有萘莫司他组合物的控释珠。每个控释珠包括微晶纤维素芯、甲磺酸萘莫司他活性剂层以及控释聚合物包衣层。如实施例4中所述制备甲磺酸萘莫司他的活性剂层。根据表10中所述制备具有92:8比率的Eudragit RS:Eudragit RL的聚合物控释包衣溶液。由于喷嘴堵塞和生成珠子的孪生增加，使用Syloid 244FP代替微粉化滑石。
表10：萘莫司他控释珠包衣溶液的控释聚合物层(80:20Eudragit RS:EudragitRL)
| 组分 | ％w/w | 量(g)1 |
| Eudragit RS PO | 6.626 | 33.13 |
| Eudragit RL PO | 0.576 | 2.88 |
| 柠檬酸三乙酯 | 0.720 | 3.60 |
| Syloid 244FP | 1.800 | 9.00 |
| 丙酮*,2 | 34.396 | 171.98 |
| 异丙醇，无水*,2 | 51.576 | 257.88 |
| 灌注用水*,2 | 4.306 | 21.53 |
| 总的溶液 | 100.000 | 500.00 |
*过程期间去除
1ER包衣悬浮液9.72％固体
2丙酮/异丙醇/水＝38.10:57.13:4.77比率
如前所述设置Procept流化床，并称出250g含有萘莫司他活性剂层的珠(如上所述)，装入容器中。该过程持续了大约3个小时，实现理论重量增加15％。将散装珠粒在40℃的容器中固化15分钟，然后转移到金属托盘中并放入40℃的烘箱中过夜。LOD是在过夜固化后测得的，发现与之前的批次(0.85％)相当。通过仔细控制喷嘴压力和流量，过滤器不超过40毫巴，从而使过程能够继续平稳运行。喷涂约385g包衣溶液，导致包衣重量增加15％。使用600um筛，筛选ER包衣珠中的孪生珠。图15显示在重量增加5％时从具有92:8(EudragitRS:Eudragit RL)比率的控释珠中释放的萘莫司他释放曲线的比较。
实施例10：制备萘莫司他控释组合物
制备含有萘莫司他组合物的控释珠。每个控释珠包括微晶纤维素芯、甲磺酸萘莫司他活性剂层以及控释聚合物包衣层。如实施例4中所述制备甲磺酸萘莫司他的活性剂层。根据表11中所概述制备具有92:8比率的Eudragit RS:Eudragit RL的聚合物控释包衣溶液。由于喷嘴堵塞和生成珠子的孪生增加，使用Syloid 244FP代替微粉化滑石。
表11：萘莫司他控释珠包衣溶液的控释聚合物层(80:20Eudragit RS:EudragitRL)
| 组分 | ％w/w | 量(g)1 |
| Eudragit RS PO | 5.306 | 26.53 |
| Eudragit RL PO | 1.768 | 8.84 |
| 柠檬酸三乙酯 | 0.708 | 3.54 |
| Syloid 244FP | 3.538 | 17.69 |
| 丙酮*,2 | 33.787 | 168.94 |
| 异丙醇，无水*,2 | 50.663 | 253.32 |
| 灌注用水*,2 | 4.230 | 21.15 |
| 总的溶液 | 100.000 | 500.00 |
*过程期间去除
1ER包衣悬浮液9.72％固体
2丙酮/异丙醇/水＝38.10:57.13:4.77比率
如前所述设置Procept流化床，并称出250g含有萘莫司他活性剂层的珠(如上所述)，装入容器中。该过程持续了大约3个小时，重量增加14.7％。将散装珠粒在40℃的容器中固化10分钟，然后转移到金属托盘中并放入40℃的烘箱中过夜。LOD是在过夜固化后测得的，发现与之前的批次(0.68％)相当。通过仔细控制喷嘴压力和流量，过滤器不超过40毫巴，从而使过程能够继续平稳运行。喷涂约324g包衣溶液，导致理论包衣重量增加14.7％。使用600um筛，筛选ER包衣珠中的孪生珠。图16显示了在具有syloid 244FP代替微粉化滑石的控释聚合物层中，重量增加15％时从具有不同比例的Eudragit RS:Eudragit RL的控释珠中释放的萘莫司他的平均释放曲线的比较。
实施例11：在小型猪中缓释和立即释放萘莫司他
使用缓释珠合成含有萘莫司他的药物制剂。换句话说，本发明实施例3研究了用缓释珠中的萘莫司他代替实施例1和2的药物制剂(本文中称为立即释放)的萘莫司他的效果。萘莫司他制剂的效果是通过羟考酮的血液浓度来测量的，羟考酮是从同时给予的KC-8中释放出来的。
缓释药物制剂是含有多个珠的胶囊，其中每个珠子具有微晶纤维素的球形芯，其上涂覆有活性剂层，然后在活性剂层上涂覆有控释层(即缓释层或修饰释放层)。活性剂层包括萘莫司他和羟丙甲纤维素的混合物，羟丙甲纤维素也称为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。控释层包含不同比例的聚合物A和聚合物B，以及柠檬酸三乙酯和滑石。聚合物A是每100g聚合物含有约50mEq季铵基团的聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯)。聚合物A作为Eudragit RL购买。聚合物B是每100g聚合物含有约25mEq季铵基团的聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯)。聚合物B作为EudragitRS购买。
如下表所示，根据聚合物A与聚合物B的不同比例合成了五种不同类型的控释珠。
进行了六项不同的研究，如下表所述。在每项研究中，KC-8与萘莫司他一起给予。研究1-5包含立即释放或者缓释萘莫司他，研究6包括等量的立即释放和缓释萘莫司他。
研究1涉及给予珠B、C或D中的任一者和KC-8和。发现珠B和C对应于高的羟考酮最大浓度，而珠D产生较低的羟考酮最大浓度。
研究2涉及给予小型猪KC-8，不给予萘莫司他(对照)或给予在珠D中的10、50或100mg萘莫司他。结果显示在图7中。发现将萘莫司他浓度从0增加到10然后到50mg导致Tmax从2小时延迟至4小时，并使最大羟考酮浓度从10ng/ml降低至约5ng/ml。结果发现，100mg萘莫司他珠D导致Tmax延迟至6小时。
研究3涉及给予珠E，其具有100:0比例的聚合物A与聚合物B。当将萘莫司他浓度从0增加至1再到5mg/kg时，最大羟考酮浓度从约34ng/ml降低至约20ng/ml，Tmax为1小时，如图8所示。10mg/kg萘莫司他将达到最大羟考酮浓度(Tmax)的时间延迟至2小时。
研究4涉及给予不属于缓释珠的立即释放的萘莫司他，如图9所示。将立即释放的萘莫司他的量从0增加到50mg导致最大羟考酮从2ng/ml减少到1ng/ml。进一步增加立即释放的萘莫司他至100mg进一步将最大羟考酮降低至约0.2ng/ml。
研究5涉及给予珠F中的萘莫司他。如图10所示，在没有萘莫司他的情况下最大羟考酮为2ng/ml，而在珠F中含有100mg萘莫司他时仅为约1.5ng/ml，Tmax为2小时。将萘莫司他剂量增加至100mg导致羟考酮血液浓度的Tmax为6小时。
研究6涉及给予等量的立即释放的萘莫司他和珠F萘莫司他。具体地，小型猪不接受萘莫司他(对照)，接受25mg立即释放的萘莫司他和25mg珠F萘莫司他，或接受100mg立即释放的萘莫司他和100mg珠F萘莫司他。图11不仅显示羟考酮的浓度，还显示KC-8的羟考酮衍生物的浓度。增加珠F萘莫司他与立即释放的萘莫司他的组合的量将最大羟考酮浓度从约2ng/ml降低至约0.3或0.1ng/ml。同时，KC-8浓度随着珠F萘莫司他与立即释放萘莫司他组合的增加而增加。
实施例12：用在立即释放和缓释制剂中的KC-8和萘莫司他进行的人体试验
可进行人体试验，可以检查立即释放的和缓释萘莫司他对KC-8代谢的影响。
该研究可以涉及修改萘莫司他的剂量和/或缓释萘莫司他珠中聚合物A与聚合物B的比率，例如取决于关于对象血液中羟考酮浓度的观察结果。换句话说，可以修改含有聚合物A和B的控释层，使得可以修改释放动力学以获得对象血液中羟考酮的最佳浓度。在一些情况下，制剂还可以包含不在控释珠内的萘莫司他，例如以便在某些情况下可以快速发挥药效。
一项单剂量两部分研究，用于评估当KC-8溶液作为立即释放溶液和/或缓释(ER)胶囊制剂在健康人群中共同给药时，羟考酮、KC-8、PFR06082和萘莫司他的药代动力学。
第1部分的主要目标是评估当KC-8溶液单独给药以及与作为立即释放(IR)溶液和/或缓释(ER)胶囊原型的萘莫司他一起给药时羟考酮的药代动力学(PK)。第2部分的主要目标是确定选定的萘莫司他IR溶液和/或ER原型胶囊组合在KC-8溶液和选定的萘莫司他IR/ER多剂量水平下对羟考酮PK的影响。
第1部分方法论
该研究的第1部分采用6个周期、随机、开放标签设计。计划招募24名健康对象，其中男性和女性人数大致相等，将参加第1部分的所有6个时段。这24名招募的对象将由偶数名男性和偶数名女性组成(例如，12名男性和12名女性；14名男性和10名女性等)，如果可能的话，男性和女性的数量大致相等。然后将对象随机分为2组(组1或组2)，每组12名对象，以实现每组约8名可评估对象。
在两组中，对象将单独接受KC-8溶液(参考；第1阶段)并同时接受萘莫司他(作为IR溶液和/或ER原型胶囊，在第2阶段至第6阶段)。此外，在所有阶段的每个治疗方案之前和之后，对象将接受阻断剂量的阿片拮抗剂纳曲酮，以减少阿片类药物相关的副作用。
两组计划同时给药(出于安排目的，给药日具有一定的灵活性)；然而，在第3阶段(方案1C和2C)之后，可以选择合并各组。后续阶段的各组可能会合并(所有对象在任何给药阶段都接受相同的治疗方案)，以提高未来研究中可能取得进展的治疗方案中PK参数的精确度。如果该选项得到进展，还可以选择将合并组再次分为第1组和第2组，以便根据新出现的PK和安全性数据进行后续治疗方案。
在第2、3、4和5阶段后，对羟考酮、KC-8和PFR06082至给药后48小时的安全性和PK数据进行中期审查，以决定以下事项：
萘莫司他制剂在后续阶段中的剂量(IR溶液的剂量，和/或缓释原型胶囊的释放速率和剂量，如适用)；
仅在第3阶段之后：是否合并或拆分组；
仅在第4阶段之后(如果第5阶段将被拆分，则针对每个组)：第5阶段的膳食状态(进食与禁食)；
仅在第5阶段之后(如果第6阶段将被拆分，则针对每个组)：第6阶段中KC-8溶液和萘莫司他制剂的剂量水平。
缓释原型胶囊制剂将从描述释放速率(通过Eudragit RS:RL包衣比例确定，2至16小时内释放90％)和剂量(1至100毫克)的制剂变量的二维设计空间中选择。
注意，第5阶段在进食状态下给药的萘莫司他制剂(IR和/或ER)是在研究的第2部分中选择给药的制剂。
下文介绍的方案(IMPs KC-8和萘莫司他，以及NIMP纳曲酮)将以顺序方式给予每组。
第2部分方法论
该研究的第2部分采用5个周期、非随机、开放标签设计。计划将12名健康对象纳入研究的第2部分，以达到至少8名可评估对象。
对象将接受KC-8溶液以及第1部分中选定的萘莫司他IR溶液和/或ER原型胶囊组合(定义为1个剂量单位；即1个剂量单位＝KC-8溶液[25mg]+选定的萘莫司他制剂[IR和/或ER原型胶囊{ZZ mg}]。在每个阶段，对象将接受增加数量的剂量单位。因此，KC-8:萘莫司他的固定比例将以递增的剂量水平给予，以模拟服药过量。注意，这是服药过量的模拟；然而，KC-8的总剂量不会超过200mg(相当于80mg羟考酮)，如1期单剂量递增研究中所提供的，因此将保持在安全且耐受良好的水平内。此外，第2部分选择的固定比例将是比第1部分更高的KC-8/萘莫司他剂量比。预计第2部分将使用10:1的KC-8与萘莫司他剂量比。计划第1部分将使用较低剂量，比例范围为1:1至2.5:1；然而，这些比率可能会根据第1部分中出现的PK数据进行修改。
此外，在每个治疗方案之前和之后，对象将接受一定剂量的阿片拮抗剂纳曲酮，以减少阿片类药物相关的副作用。
萘莫司他IR溶液和/或ER原型胶囊的组合以及第1阶段(方案G)的给药剂量将在对第1部分安全性和给药后48小时内的PK数据进行中期审查后确定。在第1、2、3和4阶段之后，还将对给药后48小时内的安全性和PK数据进行中期审查，以决定是否可以继续升级到下一个计划的剂量单位数，以及要调整的给药剂量单位数。此外，计划评估方案K(第5阶段)中的萘莫司他PK，预计这将是最高给药剂量水平。然而，如果该方案未使用第2部分中的最高剂量水平，则可以选择使用先前方案的PK备用样本来分析先前方案的萘莫司他PK。该决定将在第4阶段之后的中期审查期间作出。
第5阶段后将进行最终审查，以便在临床研究报告中报告数据之前查看中期数据。
第2部分中给予的KC-8溶液的最高剂量水平为200mg(8×25mg)，相当于80mg羟考酮。在之前的KC-8SAD研究中，最高至200mg(80mg羟考酮)的剂量已被证明是安全且耐受性良好的。可以给予的萘莫司他最高剂量水平为200mg，从200mg健康志愿者SAD数据来看，该剂量水平是安全的且耐受性良好。
虽然出于阐明目的已经通过说明和举例的方式详细描述了本发明，但本领域普通技术人员根据本发明的教导不难了解，可以在不背离所附权利要求书的构思或范围的情况下作出某些改变和修改。
因此，前述内容只是说明本发明的原理。应理解，本领域技术人员能够设计各种安排，虽然本文没有明确描述或显示这些安排，但它们均体现本发明的原理并包含在本发明构思和范围内。而且，本文所述的所有实施例和条件语言主要旨在辅助读者理解本发明的原理和本发明对发展现有技术作出的贡献，且不对这些具体引用的实施例和条件构成限制。而且，本文有关本发明原理、方面、实施方式以及具体实施例的所有陈述都应包括其结构和功能等同物。此外，这些等同物应包括目前已知的等同物和将来开发的等同物，即新开发的具有相同功能的任何成员，无论其是何种结构。此外，本文所公开的任何内容均不旨在献给公众，无论此类公开是否在权利要求中明确记载。
因此，本发明的范围不限于本文所示和所述的示例性实施方式。适当的是，本发明的范围和构思由所附权利要求书限定。在权利要求中，仅当在权利要求中的这种限制的开头引用确切的短语“……的装置/手段”或确切的短语“……的步骤”时，35U.S.C.§112(f)或35U.S.C.§112(6)才被明确定义为在权利要求中援引该限制；如果权利要求中的限制中未使用此类确切的短语，则35U.S.C.§112(f)或35U.S.C.§112(6)未被援引。
Claims (15)
1.一种包含萘莫司他或其药学上可接受的盐的组合物，其中，所述组合物向对象提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的控释并持续一段延长的时间。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物包含多个控释珠，每个珠包括：
芯；
包含萘莫司他或其药学上可接受的盐的活性剂层；和
包含一种或多种多种聚合物的控释层，所述聚合物的配制量足以提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的控释。
3.如权利要求2所述的组合物，其中，所述芯包含纤维素聚合物，或二氧化硅，或选自葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇和山梨醇的糖。
4.如权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中，所述活性剂层还包含粘合剂。
5.如权利要求2-4中任一项所述的组合物，其中，所述控释层包含以下的组合：
包含聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯)的丙烯酸酯共聚物A，其包含约50mEq季铵基团/100g聚合物；和
包含聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯)的丙烯酸酯共聚物B，其包含约25mEq季铵基团/100g聚合物。
6.如权利要求5所述的组合物，其中，所述控释层包含：
丙烯酸酯共聚物，包含：95重量％的丙烯酸酯共聚物B和5重量％的丙烯酸酯共聚物A；或者
丙烯酸酯共聚物，包含：93重量％的丙烯酸酯共聚物B和7重量％的丙烯酸酯共聚物A；或者
丙烯酸酯共聚物，包含：92重量％的丙烯酸酯共聚物B和8重量％的丙烯酸酯共聚物A；或者
丙烯酸酯共聚物，包含：90重量％的丙烯酸酯共聚物B和10重量％的丙烯酸酯共聚物A；或者
丙烯酸酯共聚物，包含：87重量％的丙烯酸酯共聚物B和13重量％的丙烯酸酯共聚物A；或者
丙烯酸酯共聚物，包含：80重量％的丙烯酸酯共聚物B和20重量％的丙烯酸酯共聚物A；或者
丙烯酸酯共聚物，包含：70重量％的丙烯酸酯共聚物B和30重量％的丙烯酸酯共聚物A。
7.如权利要求2-6中任一项所述的组合物，其中，所述控释层占所述多个珠中的每个珠的5重量％至30重量％。
8.如权利要求2-7中任一项所述的组合物，其中，所述活性剂层和所述控释层中的一个或多个还包含增塑剂。
9.如权利要求2-8中任一项所述的组合物，其中，所述多个珠中的每一个包含5重量％至20重量％的萘莫司他或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求2-9中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含多个控释珠，每个珠包括：
微晶纤维素芯；
活性剂层，其包含萘莫司他或其药学上可接受的盐和水溶性甲基纤维素聚合物；和
控释层，所述控释层包含：
包含聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯)的第一聚合物，其包含约50mEq季铵基团/100g聚合物；
包含聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯)的第二聚合物，其包含约25mEq季铵基团/100g聚合物；
柠檬酸三乙酯；和
选自微粉化滑石粉和Syloid的助流剂，
其中，控释层被配制为提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的控释。
11.如权利要求10所述的组合物，其中，所述控释层被配制为在给予后6小时内提供60％或更多的萘莫司他或其药学上可接受的盐的释放。
12.如权利要求10所述的组合物，其中，所述控释层被配制为在第一预定时间段内以第一速率释放萘莫司他或其药学上可接受的盐，随后在第二预定时间段内以第二速率释放萘莫司他或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求1-12中任一项所述的组合物，还包含立即释放形式的萘莫司他或其药学上可接受的盐，其向对象提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的立即释放。
14.一种方法，包括向有需要的对象口服给予如权利要求1-13中任一项所述的组合物。
15.一种方法，包括向有需要的对象的呼吸系统给予如权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中，向所述对象的呼吸系统给予包括吸入、气管内滴注、气管内递送、吹入、雾化或其组合。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202163158654P | 2021-03-09 | 2021-03-09 | |
| US63/158,654 | 2021-03-09 | ||
| PCT/US2022/019262 WO2022192195A1 (en) | 2021-03-09 | 2022-03-08 | Modified release compositions of nafamostat and methods of using same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116981447A true CN116981447A (zh) | 2023-10-31 |
Family
ID=83195344
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202280019942.7A Pending CN116981447A (zh) | 2021-03-09 | 2022-03-08 | 奈莫司他的修饰释放组合物及其使用方法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220287975A1 (zh) |
| EP (1) | EP4304564A1 (zh) |
| JP (1) | JP2024509872A (zh) |
| KR (1) | KR20230174213A (zh) |
| CN (1) | CN116981447A (zh) |
| AU (1) | AU2022234218A1 (zh) |
| BR (1) | BR112023017599A2 (zh) |
| CA (1) | CA3209336A1 (zh) |
| IL (1) | IL305491A (zh) |
| MX (1) | MX2023010520A (zh) |
| TW (1) | TW202302081A (zh) |
| WO (1) | WO2022192195A1 (zh) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3919836B2 (ja) * | 1995-07-28 | 2007-05-30 | 財団法人化学及血清療法研究所 | 炎症性腸疾患の術後吻合部再発およびケロイド形成抑制剤 |
| WO2006014484A2 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Surmodics, Inc. | Methods and devices for the treatment of ocular conditions |
| WO2007013696A1 (ja) * | 2005-07-29 | 2007-02-01 | Torii Pharmaceutical Co., Ltd. | ６’－アミジノ－２’－ナフチル４－グアニジノベンゾエート又はその塩を含んでなる抗腫瘍剤 |
| GB2460915B (en) * | 2008-06-16 | 2011-05-25 | Biovascular Inc | Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor |
| US10463611B2 (en) * | 2011-06-08 | 2019-11-05 | Sti Pharma, Llc | Controlled absorption water-soluble pharmaceutically active organic compound formulation for once-daily administration |
-
2022
- 2022-03-08 IL IL305491A patent/IL305491A/en unknown
- 2022-03-08 JP JP2023554302A patent/JP2024509872A/ja active Pending
- 2022-03-08 CN CN202280019942.7A patent/CN116981447A/zh active Pending
- 2022-03-08 EP EP22767762.2A patent/EP4304564A1/en active Pending
- 2022-03-08 CA CA3209336A patent/CA3209336A1/en active Pending
- 2022-03-08 US US17/689,255 patent/US20220287975A1/en active Pending
- 2022-03-08 KR KR1020237032433A patent/KR20230174213A/ko unknown
- 2022-03-08 WO PCT/US2022/019262 patent/WO2022192195A1/en active Application Filing
- 2022-03-08 AU AU2022234218A patent/AU2022234218A1/en active Pending
- 2022-03-08 BR BR112023017599A patent/BR112023017599A2/pt unknown
- 2022-03-08 MX MX2023010520A patent/MX2023010520A/es unknown
- 2022-03-09 TW TW111108587A patent/TW202302081A/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112023017599A2 (pt) | 2023-10-10 |
| WO2022192195A1 (en) | 2022-09-15 |
| EP4304564A1 (en) | 2024-01-17 |
| JP2024509872A (ja) | 2024-03-05 |
| TW202302081A (zh) | 2023-01-16 |
| KR20230174213A (ko) | 2023-12-27 |
| MX2023010520A (es) | 2023-09-20 |
| CA3209336A1 (en) | 2022-09-15 |
| IL305491A (en) | 2023-10-01 |
| AU2022234218A1 (en) | 2023-09-07 |
| US20220287975A1 (en) | 2022-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6958161B2 (en) | Modified release coated drug preparation | |
| CA2473200C (en) | Extended release compositions comprising as active compound venlafaxine hydrochloride | |
| US5277916A (en) | Tetracycline dosage form | |
| EP0327295A2 (en) | Tetracycline dosage form | |
| CZ5097A3 (en) | Pharmaceutical dosing form with controlled release, suitable for moguistein administration, process of its preparation and pharmaceutical composition | |
| CS270588B2 (en) | Coating suitable for application on surface of pharmaceutical granules | |
| MX2014004166A (es) | Composiciones farmaceuticas que comprenden 40-o-(hidroxi) etil-rapamicina. | |
| BRPI0621397A2 (pt) | tabletes de liberação prolongada de metoprolol succinato e seus processos de preparação | |
| EP3498264A1 (en) | Pharmaceutical preparation for oral administration with controlled dissolution rate, the preparation comprising tamsulosin hydrochloride-containing sustained-release pellets | |
| WO2015055130A2 (zh) | 一种长效缓释微丸及其制备方法 | |
| KR20080047557A (ko) | 방출 조절형 벤라팍신 히드로클로라이드계 약제학적 조성물및 그의 제조 방법 | |
| KR101122447B1 (ko) | 신규 제제 | |
| US20060121114A1 (en) | Method of manufacturing sustained release microbeads containing venlafaxine HCL | |
| WO2014040548A1 (zh) | 一种美托洛尔的缓释药物及其制备方法 | |
| WO2020175897A1 (ko) | 미라베그론 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한 방출조절 제제 | |
| US20060153908A1 (en) | Spherical pellet formulations | |
| CN101411702B (zh) | 盐酸奈福泮萘普生钠复方缓释制剂及其制备方法 | |
| CN116981447A (zh) | 奈莫司他的修饰释放组合物及其使用方法 | |
| TR201801650T1 (tr) | Kontrollü salim propi̇veri̇n formülasyonlari | |
| US20080193537A1 (en) | Morphine Sulfate Formulations | |
| KR20200078146A (ko) | 내산성이 우수한 탐수로신 염산염 함유 제약 조성물 및 이의 제조방법 | |
| WO2007102169A1 (en) | Extended release pharmaceutical formulation of venlafaxine and method of manufacturing the same | |
| CN113304121A (zh) | 一种盐酸阿比多尔缓释胶囊及其制备方法 | |
| AU2003213876B2 (en) | An improved modified release preparation | |
| WO2024127365A1 (en) | Stable pharmaceutical composition of an amine drug |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |