KR20230174213A - 나파모스타트의 변형된 방출 조성물 및 그의 사용 방법 - Google Patents

나파모스타트의 변형된 방출 조성물 및 그의 사용 방법 Download PDF

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KR20230174213A
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KR
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린 커크패트릭
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엔사이스 바이오사이언시즈 인크.
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Abstract

본 개시내용의 측면은 연장된 기간 동안 대상체에게 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제어된 방출을 제공하는 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 조성물을 포함한다. 특정 실시양태에 따른 조성물은 복수개의 제어된 방출 비드를 포함하며, 각각의 비드는 코어, 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 갖는 활성 작용제 층, 및 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제어된 방출을 제공하는데 충분한 양으로 제형화된 하나 이상의 중합체를 갖는 제어된 방출 층을 포함한다. 대상체에게 제어된 방출 나파모스타트 조성물을 (예를 들어, 경구로) 투여하는 방법 또한 기재된다.

Description

나파모스타트의 변형된 방출 조성물 및 그의 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 3월 9일에 출원한 미국 가특허 출원 일련 번호 63/158,654를 우선권으로 주장하며; 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
약물 남용, 예컨대 처방 오피오이드 남용, 중독 및 과다 복용은 환자 및 사회에 큰 부담이며, 상당한 비용, 질병 및 사망을 초래한다. 약물 남용의 이들 유해한 효과를 피하기 위해, 특히 대상체가 이러한 약물을 과다 복용한 후에도, 약물 과다 복용의 기회를 특별히 감소시키는 제약 조성물이 요망된다.
본 개시내용은 제약 조성물 (예를 들어, 경구로 투여됨), 및 그들의 사용 방법을 제공하며, 제약 조성물은 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하고, 연장된 기간 동안 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제어된 방출을 제공한다. 일부 실시양태에서, 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 하나 이상의 위장 (GI) 효소, 예컨대 트립신을 억제하는데 충분한 양으로 조성물에 존재한다. 특정 실시양태에서, 제어된 방출 나파모스타트 조성물은 12시간 이상, 예컨대 24시간 이상의 지속기간 동안 대상체에게 나파모스타트의 제어된 방출을 제공한다.
특정 예에서, 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제어된 방출 조성물은 복수개의 제어된 방출 비드를 포함하고, 각각의 비드는 코어, 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 활성 작용제 층, 및 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제어된 방출을 제공하는데 충분한 양으로 제형화된 하나 이상의 중합체를 포함하는 제어된 방출 층을 포함한다. 일부 실시양태에서, 복수개의 비드는 캡슐로 캡슐화된다.
일부 실시양태에서, 코어는 하나 이상의 다당류로부터 형성된다. 일부 예에서, 코어는 셀룰로스 중합체로부터 형성된다. 특정 예에서, 코어는 미세결정질 셀룰로스로부터 형성된다.
일부 실시양태에서, 활성 작용제 층은 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다. 일부 예에서, 활성 작용제 층은 나파모스타트 유리 염기를 포함한다. 일부 예에서, 활성 작용제 층은 나파모스타트의 제약상 허용가능한 염을 포함한다. 특정 예에서, 활성 작용제 층은 나파모스타트 메실레이트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 활성 작용제 층은 결합제를 포함한다. 일부 예에서, 결합제는 수용성 필름-형성 중합체이다. 특정 예에서, 가용성 필름-형성 중합체는 다당류, 예컨대 수용성 셀룰로스 중합체이다. 특정 실시양태에서, 활성 작용제 층은 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함한다.
제어된 방출 층은 하나 이상의 아크릴레이트 중합체, 메타크릴레이트 중합체, 하나 이상의 아크릴레이트 중합체 또는 메타크릴레이트 중합체의 공중합체, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제어된 방출 층은 에틸아크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트 및 클로로트리메틸-암모니오에틸 메타크릴레이트의 단량체로부터 형성된 아크릴레이트 공중합체를 포함한다. 특정 예에서, 제어된 방출 층은 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트 및 클로로트리메틸-암모니오에틸 메타크릴레이트)를 포함한다. 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트 및 클로로트리메틸-암모니오에틸 메타크릴레이트)는 상이한 양의 4급 암모늄 기, 예를 들어 100 g의 중합체당 약 50 mEq의 4급 암모늄 기 (아크릴레이트 공중합체 A) 또는 100 g의 중합체당 약 25 mEq의 4급 암모늄 기 (아크릴레이트 공중합체 B)를 함유할 수 있다. 상이한 비의 아크릴레이트 공중합체 B 및 아크릴레이트 공중합체 A를 갖는 제어된 방출 층을 함유하는 비드가 제공된다. 예를 들어, 제어된 방출 층은 5% 내지 100%의 아크릴레이트 공중합체 B 및 5% 내지 100%의 아크릴레이트 공중합체 A를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제어된 방출 층은 80:20의 아크릴레이트 공중합체 B 대 아크릴레이트 공중합체 A의 비, 예컨대 87:13의 아크릴레이트 공중합체 B 대 아크릴레이트 공중합체 A의 비, 예컨대 90:10의 아크릴레이트 공중합체 B 대 아크릴레이트 공중합체 A의 비, 예컨대 92:8의 아크릴레이트 공중합체 B 대 아크릴레이트 공중합체 A의 비, 예컨대 95:5의 아크릴레이트 공중합체 B 대 아크릴레이트 공중합체 A의 비를 포함한다.
특정 실시양태에서, 관심 조성물은 대상체에게 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 즉시 방출을 제공하는 즉시 방출 형태의 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 추가로 포함할 수 있다. 일부 예에서, 즉시 방출 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 경구 조성물에서 분말 또는 과립으로 존재한다. 일부 예에서, 즉시 방출 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 경구 조성물에서 복수개의 비드의 제어된 방출 층의 상부에 코팅된 즉시 방출 층으로 존재한다.
본 개시내용의 측면은 또한 투여를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 조성물 중 하나 이상을 (예를 들어, 경구로) 투여하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물의 투여는 연장된 기간에 걸쳐, 예컨대 12시간 이상 동안, 예컨대 24시간 이상 동안 대상체에게 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 하나 이상의 용량의 지속 방출을 제공하는데 충분하다. 일부 예에서, 조성물의 투여는 대상체에게 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 하나 이상의 용량의 지연된 즉시 방출을 제공하는데 충분하다. 특정 예에서, 조성물의 투여는 대상체에게 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 즉시 용량에 이어서, 연장된 기간에 걸쳐 대상체에게 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 지속 방출을 제공하는데 충분하다. 특정 예에서, 조성물의 투여는 대상체에게 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제1 즉시 용량에 이어서, 제1 즉시 용량 후 예정된 시간에 대상체에게 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제2 즉시 방출 용량을 제공하는데 충분하다.
도 1은 옥시코돈 유도체가 소화 효소, 예컨대 트립신의 작용에 의해 활성 옥시코돈으로 전환되는 생화학적 메카니즘을 도시한다.
도 2는 시간에 걸쳐 5 mg/kg의 옥시코돈 유도체 KC-8을 0, 0.1, 0.5, 또는 1 mg/kg의 나파모스타트와 함께 경구 투여한 래트에서 옥시코돈의 평균 혈중 농도를 도시한다.
도 3은 시간에 걸쳐 50 mg/kg의 옥시코돈 유도체 KC-8을 0, 1, 5, 또는 10 mg/kg의 나파모스타트와 함께 경구 투여한 래트에서 옥시코돈의 평균 혈중 농도를 도시한다.
도 4는 나파모스타트 없이 히드로모르폰 유도체의 1, 3, 6, 또는 10개 알약을 경구 투여한 래트에서 히드로모르폰의 평균 혈중 농도를 도시한다.
도 5는 나파모스타트를 또한 함유하는 히드로모르폰 유도체의 1, 3, 6, 또는 10개 알약을 경구 투여한 래트에서 히드로모르폰의 평균 혈중 농도를 도시한다.
도 6은 히드로모르폰 유도체 및 0, 1, 또는 10 mg의 나파모스타트를 투여한 후 여러 인간 환자에서 히드로모르폰의 혈중 농도를 도시한다.
도 7은 비드 D의 다양한 양의 나파모스타트와 함께 KC-8을 투여한 미니피그에서 옥시코돈 농도를 도시한다.
도 8은 비드 E의 나파모스타트와 함께 KC-8을 투여한 미니피그에서 옥시코돈 농도를 도시한다.
도 9는 즉시 방출 나파모스타트와 함께 KC-8을 투여한 미니피그에서 옥시코돈 농도를 도시한다.
도 10은 비드 F의 나파모스타트를 투여한 미니피그에서 옥시코돈 농도를 도시한다.
도 11은 즉시 방출 나파모스타트 및 비드 F의 나파모스타트의 조합을 투여한 미니피그에서 옥시코돈 및 KC-8 농도를 도시한다.
도 12는 중량 증가가 증가함에 따라 87:13 (유드라짓(Eudragit) RS: 유드라짓 RL) 비를 갖는 제어된 방출 비드로부터 나파모스타트의 방출 프로파일의 비교를 도시한다.
도 13은 중량 증가가 증가함에 따라 90:10 (유드라짓 RS: 유드라짓 RL) 비를 갖는 제어된 방출 비드로부터 나파모스타트의 방출 프로파일의 비교를 도기한다.
도 14a는 제어된 방출 중합체 층에서 유드라짓 RS: 유드라짓 RL의 상이한 비를 사용하여 5% 중량 증가에서 제어된 방출 비드로부터 나파모스타트의 평균 방출 프로파일의 비교를 도시한다. 도 14b는 제어된 방출 중합체 층에서 유드라짓 RS: 유드라짓 RL의 상이한 비를 사용하여 10% 중량 증가에서 제어된 방출 비드로부터 나파모스타트의 평균 방출 프로파일의 비교를 도시한다.
도 15는 5% 중량 증가에서 92:8 (유드라짓 RS: 유드라짓 RL) 비를 갖는 제어된 방출 비드로부터 나파모스타트의 방출 프로파일의 비교를 도시한다.
도 16은 미분화된 활석 대신에 실로이드 244FP를 갖는 제어된 방출 중합체 층에서 유드라짓 RS: 유드라짓 RL의 상이한 비를 사용하여 15% 중량 증가에서 제어된 방출 비드로부터 나파모스타트의 평균 방출 프로파일의 비교를 도시한다.
본 개시내용의 측면은 연장된 기간 동안 대상체에게 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제어된 방출을 제공하는 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 조성물을 포함한다. 특정 실시양태에 따라, 조성물은 복수개의 제어된 방출 비드를 포함하고, 각각의 비드는 코어, 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 갖는 활성 작용제 층, 및 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제어된 방출을 제공하는데 충분한 양으로 제형화된 하나 이상의 중합체를 갖는 제어된 방출 층을 포함한다. 대상체에게 제어된 방출 나파모스타트 조성물을 (예를 들어, 경구로 또는 호흡계를 통해) 투여하는 방법 또한 기재된다.
본 발명을 추가로 설명하기 전에, 본 발명이 기재된 특정한 실시양태로 제한되지 않으며, 따라서 물론 다양할 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본원에서 사용된 용어가 특정한 실시양태를 설명하기 위한 목적일 뿐이며, 본 발명의 범위가 첨부된 청구항에 의해서만 제한될 것이기 때문에 제한되는 것으로 의도되지 않음을 이해해야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 달리 명백하게 나타내지 않는다면 복수 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 추가로, 용어 "포함하는", "포함하다", "갖는", "갖다", "함께" 또는 그의 변형어가 상세한 설명 및/또는 청구항에서 사용되는 정도로, 이러한 용어들은 용어 "포함하는"과 유사한 방식으로 포함하는 것으로 의도된다. 전환 용어/문구 (및 그의 임의의 문법적 변형어) "포함하는", "포함하다", "본질적으로 이루어진", "이루어진" 및 "구성된"은 상호교환적으로 사용될 수 있다.
용어 "약" 또는 "대략"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정되는 바와 같이 특정한 값에 대한 허용가능한 오차 범위 내를 의미하며, 이는 값이 측정되거나 또는 결정되는 방식, 즉, 측정 시스템의 한계에 따라 부분적으로 좌우될 것이다. 용어 "약" 또는 "대략"이 사용되는 양의 성분을 함유하는 조성물의 맥락에서, 이들 조성물은 값의 0-10%의 변동 (오차 범위) (X ± 10%)으로 명시된 양의 성분을 함유한다.
본 개시내용에서, 범위를 장황하게 설정하고 범위 내의 각각의 모든 값을 기재하는 것을 피하기 위해 범위를 약칭하여 명시한다. 범위 내의 임의의 적절한 값은 적절한 경우, 상한값, 하한값 또는 범위의 말단으로 선택될 수 있다. 예를 들어, 0.1-1.0의 범위는 0.1 및 1.0의 말단 값, 뿐만 아니라 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9의 중간 값, 및 0.1-1.0 내에 포함되는 모든 중간 범위, 예컨대 0.2-0.5, 0.2-0.8, 0.7-1.0 등을 나타낸다. 범위 내의 적어도 2개의 유효 숫자를 갖는 값이 구상되며, 예를 들어 5-10의 범위는 말단 값을 비롯하여 5.0 내지 10.0, 뿐만 아니라 5.00 내지 10.00의 모든 값을 나타낸다.
본원에서 논의되는 공보는 본 출원의 출원일 이전에 그들의 개시내용에 대해서만 제공된다. 본원에서 어느 것도 본 발명이 이전 발명으로 인해 이러한 공개보다 앞선 자격이 없음을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 추가로, 제공된 공개 날짜는 실제 공개 날짜와 상이할 수 있으며, 이는 독립적으로 확인될 필요가 있을 수 있다.
달리 정의되지 않는다면, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 교시에서도 사용될 수 있지만, 이제 바람직한 방법 및 물질이 기재된다. 본원에서 언급된 모든 공보는 그에 인용된 방법 및/또는 물질을 개시하고 기재하기 위해 본원에 참조로 포함된다.
달리 언급된 경우를 제외하고, 본 실시양태의 방법 및 기술은 일반적으로 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의된 다양한 일반적이고 더 구체적인 문헌에 기재된 통상적인 방법에 따라 수행된다.
명확성을 위해 별도의 실시양태의 맥락에서 기재된 본 발명의 특정 특징이 단일 실시양태에서 조합으로도 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 대조적으로, 간결성을 위해 단일 실시양태의 맥락에서 기재된 본 발명의 다양한 특징은 별도로 또는 임의의 적합한 하위 조합으로도 제공될 수 있다.
본 개시내용을 읽을 때 관련 기술분야의 기술자에게 명백한 바와 같이, 본원에 기재되고 설명된 각각의 개별 실시양태는 본 발명의 범위 또는 개념을 벗어나지 않고 임의의 다른 몇몇 실시양태의 특징과 용이하게 분리되거나 또는 조합될 수 있는 별개의 성분 및 특징을 갖는다. 임의의 인용된 방법은 언급된 사건의 순서로 또는 논리적으로 가능한 임의의 다른 순서로 수행될 수 있다.
장치 및 방법이 기능적 설명과 함께 문법적 유동성을 위해 기재되었거나 또는 기재될 것이지만, 35 U.S.C. §112하에 명확하게 공식화되지 않는다면 청구항이 "수단" 또는 "단계" 제한의 구성에 의해 임의의 방식으로 반드시 제한되는 것으로 해석되어서는 안되며, 사법적 균등론하에 청구항에 의해 제공되는 정의의 의미 및 균등성의 전체 범위가 부여되어야 하고, 청구항이 35 U.S.C. §112하에 명확하게 공식화된 경우 35 U.S.C. §112하에 완전한 법적 균등성이 부여되어야 하는 것으로 명확하게 이해되어야 한다.
나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 조성물
상기 요약된 바와 같이, 본 개시내용의 측면은 연장된 기간 동안 대상체에게 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제어된 방출을 제공하는 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 조성물을 제공한다. 본원에 기재된 바와 같이, 화합물 나파모스타트는 6-카르밤이미도일나프탈렌-2-일 4-(디아미노메틸렌아미노)벤조에이트를 지칭한다:
Figure pct00001
나파모스타트 (6-카르밤이미도일나프탈렌-2-일 4-(디아미노메틸렌아미노)벤조에이트)
일부 실시양태에서, 조성물은 나파모스타트 유리 염기를 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 나파모스타트의 제약상 허용가능한 염을 포함한다. 실시양태에서, 나파모스타트의 "염"에는 다음이 포함될 수 있으나 이로 제한되지 않는다: (1) 무기산, 예컨대 염산, 브로민산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성되거나 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등에 의해 형성된 산 부가 염; 또는 (2) 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 배위될 때 형성되는 염. 특정 실시양태에서, 나파모스타트의 염은 나파모스타트 메실레이트이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 용질의 하나 이상의 분자 및 용매의 하나 이상의 분자에 의해 형성되는 복합체 또는 응집물을 지칭한다. 이러한 용매화물은 전형적으로 실질적으로 고정된 몰비의 용질 및 용매를 갖는 결정질 고체이다. 대표적인 용매에는 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산 등이 포함된다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이다.
실시양태에서, 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 조성물은 연장된 기간 동안 대상체에게 투여 후 활성화되고 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제어된 방출을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 경구로 투여되는 조성물이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 대상체의 호흡계로 (예를 들어, 흡입을 통해) 투여하도록 제형화된다.
일부 실시양태에서, 제어된 방출 조성물은 대상체에게 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 하나 이상의 용량의 지속 방출을 제공한다. 일부 예에서, 나파모스타트의 지속 방출은 0차 지속 방출이다. 다른 예에서, 나파모스타트의 지속 방출을 1차 지속 방출이다. 예를 들어, 제어된 방출 나파모스타트 조성물은 0.000001 μg/min 이상의 나파모스타트, 예컨대 0.000005 μg/min 이상, 예컨대 0.00001 μg/min 이상, 예컨대 0.0005 μg/min 이상, 예컨대 0.001 μg/min 이상, 예컨대 0.005 μg/min 이상, 예컨대 0.01 μg/min 이상, 예컨대 0.05 μg/min 이상, 예컨대 0.1 μg/min 이상, 예컨대 0.5 μg/min 이상, 예컨대 1 μg/min 이상, 예컨대 5 μg/min 이상, 예컨대 10 μg/min 이상, 예컨대 100 μg/min 이상의 지속 방출, 예컨대 250 μg/min 이상의 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 지속 방출을 제공할 수 있다.
일부 실시양태에서, 나파모스타트의 제어된 방출 조성물은 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 지연된 즉시 방출을 제공한다. 용어 "지연된 즉시 방출"은 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 투여 후 방출되는 시기를 지칭하기 위해 본원에서 사용되며, 나파모스타트의 양이 대상체에게 투여 후 예정된 기간에 조성물로부터 방출된다. 일부 예에서, 나파모스타트의 지연된 즉시 방출 조성물은 예정된 기간에 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 50% 이상을 방출하도록 제형화되고, 예컨대 60% 이상, 예컨대 70% 이상, 예컨대 80% 이상, 예컨대 90% 이상, 예컨대 95% 이상, 예컨대 97% 이상, 예컨대 99% 이상을 방출하도록 제형화되고, 예컨대 대상체에게 조성물의 투여 후 예정된 기간에 조성물 중 모든 나파모스타트 (100%)를 방출하도록 제형화된다. 지연된 방출 기간은 달라질 수 있으며, 일부 예에서, 관심 조성물은 대상체에게 조성물의 경구 투여 후 5분 이상, 예컨대 10분 이상, 예컨대 15분 이상, 예컨대 20분 이상, 예컨대 30분 이상, 예컨대 45분 이상, 예컨대 60분 이상, 예컨대 2시간 이상, 예컨대 3시간 이상, 예컨대 4시간 이상, 예컨대 6시간 이상, 예컨대 8시간 이상, 예컨대 10시간 이상, 예컨대 12시간 이상, 예컨대 18시간 이상, 예컨대 대상체에게 조성물의 경구 투여 후 24시간 이상 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 방출하도록 제형화된다.
일부 실시양태에서, 나파모스타트의 제어된 방출 조성물은 투여 후 6시간 내에 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 50% 이상, 예컨대 55% 이상, 예컨대 60% 이상, 예컨대 65% 이상, 예컨대 70% 이상, 예컨대 75% 이상, 예컨대 80% 이상, 예컨대 85% 이상, 예컨대 90% 이상, 예컨대 95% 이상, 예컨대 97% 이상, 예컨대 99% 이상이 방출되고, 예컨대 대상체에게 조성물의 투여 후 6시간 내에 조성물 중 모든 나파모스타트 (100%)가 방출되도록 제형화되는 것인 방출 프로파일을 제공한다.
특정 실시양태에서, 제어된 방출 조성물은 제1 예정된 기간 동안 제1 속도에서 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 방출에 이어서, 제2 예정된 기간 동안 제2 속도에서 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 방출을 제공한다. 일부 예에서, 제어된 방출 조성물은 제1 예정된 기간 동안 0.000001 μg/min 이상, 예컨대 0.000005 μg/min 이상, 예컨대 0.00001 μg/min 이상, 예컨대 0.0005 μg/min 이상, 예컨대 0.001 μg/min 이상, 예컨대 0.005 μg/min 이상, 예컨대 0.01 μg/min 이상, 예컨대 0.05 μg/min 이상, 예컨대 0.1 μg/min 이상, 예컨대 0.5 μg/min 이상, 예컨대 1 μg/min 이상, 예컨대 5 μg/min 이상, 예컨대 10 μg/min 이상, 예컨대 100 μg/min 이상의 속도에서 나파모스타트를 방출하고, 예컨대 제1 예정된 기간 동안 250 μg/min 이상으로 방출하도록 구성된다. 일부 예에서, 제1 예정된 기간은 5분 이상, 예컨대 10분 이상, 예컨대 15분 이상, 예컨대 20분 이상, 예컨대 30분 이상, 예컨대 45분 이상, 예컨대 60분 이상, 예컨대 2시간 이상, 예컨대 3시간 이상, 예컨대 4시간 이상, 예컨대 6시간 이상, 예컨대 8시간 이상, 예컨대 10시간 이상, 예컨대 12시간 이상, 예컨대 18시간 이상, 예컨대 24시간 이상이다. 일부 예에서, 제1 기간에 이어서 제2 예정된 기간 동안 0.000001 μg/min 이상, 예컨대 0.000005 μg/min 이상, 예컨대 0.00001 μg/min 이상, 예컨대 0.0005 μg/min 이상, 예컨대 0.001 μg/min 이상, 예컨대 0.005 μg/min 이상, 예컨대 0.01 μg/min 이상, 예컨대 0.05 μg/min 이상, 예컨대 0.1 μg/min 이상, 예컨대 0.5 μg/min 이상, 예컨대 1 μg/min 이상, 예컨대 5 μg/min 이상, 예컨대 10 μg/min 이상, 예컨대 100 μg/min 이상, 예컨대 제2 예정된 기간 동안 250 μg/min 이상의 속도에서 나파모스타트의 제어된 방출이 이어진다. 일부 예에서, 제2 예정된 기간은 30분 이상, 예컨대 60분 이상, 예컨대 2시간 이상, 예컨대 3시간 이상, 예컨대 4시간 이상, 예컨대 6시간 이상, 예컨대 8시간 이상, 예컨대 12시간 이상, 예컨대 24시간 이상, 예컨대 48시간 이상, 예컨대 72시간 이상이다.
특정 실시양태에서, 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 조성물은 복수개의 제어된 방출 비드로서 제형화되고, 각각의 비드는 코어, 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 갖는 활성 작용제 층, 및 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제어된 방출을 제공하는데 충분한 양으로 제형화된 하나 이상의 중합체를 갖는 제어된 방출 층을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비드의 크기는 0.001 mm 내지 5 mm 직경, 예컨대 0.005 mm 내지 4.5 mm, 예컨대 0.01 mm 내지 4 mm, 예컨대 0.05 mm 내지 3.5 mm, 예컨대 0.1 mm 내지 3 mm, 예컨대 0.5 mm 내지 2.5 mm, 예컨대 1 mm 내지 3 mm, 예컨대 0.2 mm 내지 3 mm 직경의 범위이다.
일부 예에서, 코어는 비활성 물질로부터 형성된다. 이러한 물질에는 셀룰로스 중합체, 이산화규소, 당, 전분, 또는 이들의 조합이 포함된다. 당은 글루코스, 수크로스, 락토스, 만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 코어는 미세결정질 셀룰로스, 셀렛츠(Cellets)® 코어, 예컨대 셀렛츠® 100, 셀렛츠® 200, 셀렛츠® 350, 셀렛츠® 500, 셀렛츠® 700, 또는 셀렛츠® 1000 (글라트 에어 테크닉 인크.(Glatt Air Techniques Inc.), 뉴저지주 램지)으로부터 형성될 수 있다. 다른 실시양태에서, 코어는 예를 들어 중합체 혼합물을 제조하고, 혼합물을 압출시키고, 압출된 혼합물을 구형화하여, 구형 또는 반구형 비드를 형성함으로써 새로 제조된다. 일부 실시양태에서, 비드는 수성 매질에 노출되면 팽윤되어 활성 성분을 신속하고 효율적으로 방출하도록 팽윤성이다. 일부 실시양태에서, 코어는 최종 제형화된 비드의 총 중량의 약 10% 내지 약 50%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 코어는 최종 제형화된 비드의 총 중량의 약 15% 내지 약 40%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 코어는 최종 제형화된 비드의 총 중량의 약 20% 내지 약 30%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 코어는 최종 제형화된 비드의 총 중량의 약 20%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 코어는 최종 제형화된 비드의 총 중량의 약 25%를 차지한다. 특정 실시양태에서, 코어는 미세결정질 셀룰로스 (MCC) 비드, 예컨대 셀렛츠 미세결정질 셀룰로스 비드이다.
일부 실시양태에서, 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 갖는 활성 작용제 층 (예를 들어, 나파모스타트 또는 나파모스타트 메실레이트)은 코어 상에 형성된다. 일부 실시양태에서, 활성 작용제 층은 비드의 총 중량의 약 1% 내지 약 50%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 활성 작용제 층은 비드의 총 중량의 약 2% 내지 약 40%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 활성 작용제 층은 비드의 총 중량의 약 5% 내지 약 30%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 활성 작용제 층은 비드의 총 중량의 약 7% 내지 약 25%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 활성 작용제 층은 비드의 총 중량의 약 8% 내지 약 15%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 활성 작용제 층은 비드의 총 중량의 약 8%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 활성 작용제 층은 비드의 총 중량의 약 10%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 활성 작용제 층은 비드의 총 중량의 약 12%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 활성 작용제 층은 비드의 총 중량의 약 15%를 차지한다.
일부 실시양태에서, 활성 작용제 층의 적용은 활성 작용제 층의 적용 이전 중량의 약 1% 내지 약 50%의 중량 증가를 일으킨다. 따라서, 예를 들어, 활성 작용제 층의 적용 이전에 코어의 중량이 X인 경우에, 활성 작용제 층의 적용 후에는, 중량 증가가 1%인 경우 각각의 비드의 중량은 1.01X이거나, 또는 중량 증가가 50%인 경우 각각의 비드의 중량은 1.5X이다. 일부 실시양태에서, 중량 증가는 약 5% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, 중량 증가는 약 5% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, 중량 증가는 약 5% 내지 약 35%이다. 일부 실시양태에서, 중량 증가는 약 5% 내지 약 30%이다. 일부 실시양태에서, 중량 증가는 약 10% 내지 약 25%이다.
나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 각각의 비드의 활성 작용제 층에서 0.000001 mg 이상, 예컨대 0.00001 mg 이상, 예컨대 0.0001 mg 이상, 예컨대 0.001 mg 이상, 예컨대 0.01 mg 이상, 예컨대 0.1 mg 이상, 예컨대 0.5 mg 이상, 예컨대 1 mg 이상, 예컨대 2 mg 이상의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 각각의 비드의 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 약물 로딩은 1% w/w 내지 25% w/w, 예컨대 2% w/w 내지 24% w/w, 예컨대 3% w/w 내지 23% w/w, 예컨대 4% w/w 내지 22% w/w, 예컨대 5% w/w 내지 21% w/w, 예컨대 6% w/w 내지 20% w/w, 예컨대 7% w/w 내지 19% w/w, 예컨대 8% w/w 내지 18% w/w, 예컨대 9% w/w 내지 15% w/w, 예컨대 11% w/w 내지 13% w/w이다. 하기에 더욱 상세하게 기재되는 바와 같이, 본 개시내용의 실시양태에 따른 나파모스타트의 경구 조성물은 10 mg 이상, 예컨대 15 mg 이상, 예컨대 20 mg 이상, 예컨대 25 mg 이상, 예컨대 30 mg 이상, 예컨대 35 mg 이상, 예컨대 40 mg 이상, 예컨대 45 mg 이상, 예컨대 50 mg 이상, 예컨대 60 mg 이상, 예컨대 70 mg 이상, 예컨대 80 mg 이상, 예컨대 90 mg 이상, 예컨대 100 mg 이상, 예컨대 150 mg 이상, 예컨대 200 mg 이상의 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염 외에도, 활성 작용제 층은 결합제를 추가로 함유할 수 있다. 결합제는 제약상 허용가능한 중합체, 예컨대 히드록시알킬 셀룰로스, 말토덱스트린, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 수크로스, 변형된 전분, 알긴산의 염, 가용성 검, 카라기난, 알킬 셀룰로스, 옥수수 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 불용성 검, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 또는 폴리비닐폴리피롤리돈 (PVPP), 폴리비닐 알콜, 쉘락, 및 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 히드록시알킬 셀룰로스는 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 알킬 셀룰로스는 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 에틸메틸 셀룰로스, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 특정 실시양태에서, 결합제는 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 활성 작용제 층은 점착 제거제 또는 활택제, 예컨대 활석, 무정형 실리카, 예컨대 실로이드 (예를 들어, 실로이드 244FP), 모노글리세리드, 디글리세리드, 글리세릴 모노스테아레이트, 스테아르산칼슘, 및 스테아르산마그네슘을 추가로 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 활성 작용제 층은 지질 부형제, 예컨대 글리세릴 베헤네이트, 지방산의 글리세롤 에스테르, 글리세릴 디베헤네이트, 베헤노일 마크로고글리세리드, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 라우로일 마크로고글리세리드, 스테아로일 마크로고글리세리드, 아비텍(abitec) 제품, 글리세릴 모노-올레에이트, 중간 쇄 모노- 및 디글리세리드, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/스테아레이트, 수소화 식물성유, 수소화 면실유, 수소화 대두유, 수소화 대두유 및 피마자 왁스, 폴리옥시에틸렌 8 카프릴산/카프르산 글리세리드, 폴리옥시에틸렌 6 카프릴산/카프르산 글리세리드, 폴리옥시에틸렌 32 라우르산 글리세리드, 폴리옥시에틸렌 6 prop. 글리콜 에스테르, 폴리옥시에틸렌 7 코코넛 글리세리드, 폴리옥시에틸렌 30 코코넛 글리세리드, 폴리옥시에틸렌 80 코코넛 글리세리드, 폴리옥시프로필렌 15 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 26 글리세릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 35 대두 글리세리드, 폴리옥시에틸렌 20 소르비톨, 폴리옥시프로필렌 미리스틸 에테르, 폴리옥시프로필렌 10 세토스테아릴 에테르, 팜 커널아미드 디에탄올아미드, 트리글리세롤 모노-올레에이트, 사솔(sasol) 제품, 수소화 코코-글리세리드, 세틸 팔미테이트, 트리미리스틴, 트리팔미틴, 트리스테아린, 수소화 팜유, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 세테아릴 알콜, 세틸 알콜, 카프르산 트리글리세리드, 아세틸화 글리세리드, 글리세릴 코코에이트, 및 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 조합을 포함한다.
특정 실시양태에서, 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 활성 작용제 층은 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제어된 방출 비드는 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제어된 방출을 제공하도록 제형화된 하나 이상의 중합체를 갖는 제어된 방출 층을 포함한다. 중합체는 제약상 허용가능하며, 상기 기재된 바와 같이 연장된 기간에 걸쳐 나파모스타트의 제어된 방출을 제공하는데 적합하다. 일부 예에서, 제어된 방출 층의 중합체에는 셀룰로스 에테르, 예컨대 에토셀(Ethocel)TM, 아크릴레이트 중합체, 메타크릴레이트 중합체, 중성 (메트)아크릴레이트-기반 중합체, 예컨대 유드라짓TM NE 30D, 이온성 (메트)아크릴레이트-기반 중합체, 예컨대 유드라짓TM RS 또는 RL, 폴리비닐 아세테이트, 또는 이들의 조합이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 제어된 방출 층의 중합체는 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 예컨대 콜리코트(Kollicoat)TM SR에 의해 안정화된다.
일부 실시양태에서, 제어된 방출 층은 아크릴레이트 공중합체를 포함한다. 아크릴레이트 공중합체에는 다양한 단량체, 예컨대 "연질" 단량체, "경질" 단량체 또는 "기능성" 단량체의 공중합체가 포함될 수 있다. 아크릴레이트 공중합체는 이중중합체 (즉, 2가지 단량체로 제조됨), 삼중중합체 (즉, 3가지 단량체로 제조됨), 또는 사중중합체 (즉, 4가지 단량체로 제조됨)를 비롯한 공중합체, 또는 더 많은 수의 단량체를 갖는 공중합체로 구성될 수 있다. 아크릴레이트 공중합체는 가교되거나 또는 가교되지 않을 수 있다. 중합체는 원하는 중합체를 제공하기 위해 공지된 방법에 의해 가교될 수 있다. 아크릴레이트 공중합체로부터의 단량체는 아크릴산, 알킬 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 공중합 가능한 이차 단량체, 또는 관능기를 갖는 단량체를 포함하는 군으로부터 선택된 2가지 이상의 성분을 포함할 수 있다. 단량체 ("연질" 및 "경질" 단량체)는 메톡시에틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 헥실 아크릴레이트, 헥실 메타크릴레이트, 2-에틸부틸 아크릴레이트, 2-에틸부틸 메타크릴레이트, 이소옥틸 아크릴레이트, 이소옥틸 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 데실 아크릴레이트, 데실 메타크릴레이트, 도데실 아크릴레이트, 도데실 메타크릴레이트, 트리데실 아크릴레이트, 트리데실 메타크릴레이트, 아크릴로니트릴, 메톡시에틸 아크릴레이트, 메톡시에틸 메타크릴레이트 등일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제어된 방출 층은 메타크릴레이트 아크릴레이트 공중합체, 또는 2가지 이상의 메타크릴레이트 아크릴레이트 공중합체의 혼합물을 포함한다. 일부 예에서, 관심 메타크릴레이트 아크릴레이트 공중합체는 하기 기재되는 바와 같이 유드라짓TM 아크릴레이트 공중합체와 실질적으로 동일하다. 특정 예에서, 제어된 방출 층은 유드라짓 RS와 실질적으로 동일한 아크릴레이트 공중합체를 포함한다. 특정 예에서, 제어된 방출 층은 유드라짓 RL과 실질적으로 동일한 아크릴레이트 공중합체를 포함한다. 특정 예에서, 제어된 방출 층은 유드라짓 RS와 실질적으로 동일한 제1 아크릴레이트 공중합체 및 유드라짓 RL과 실질적으로 동일한 제2 아크릴레이트 공중합체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제어된 방출 층은 2가지 상이한 중합체 (예를 들어, 2가지 상이한 아크릴레이트 공중합체)를 포함한다. 일부 예에서, 제1 중합체는 제어된 방출 층에서 0.01 중량% 내지 99.99 중량%, 예컨대 0.1 중량% 내지 99.9 중량%, 예컨대 0.5 중량% 내지 99.5 중량%, 예컨대 1 중량% 내지 99 중량%, 예컨대 2 중량% 내지 98 중량%, 예컨대 3 중량% 내지 97 중량%, 예컨대 4 중량% 내지 96 중량%, 예컨대 5 중량% 내지 95 중량%, 예컨대 6 중량% 내지 94 중량%, 예컨대 7 중량% 내지 93 중량%, 예컨대 8 중량% 내지 92 중량%, 예컨대 9 중량% 내지 91 중량%, 예컨대 10 중량% 내지 90 중량%, 예컨대 15 중량% 내지 85 중량%, 예컨대 20 중량% 내지 80 중량%, 예컨대 25 중량% 내지 75 중량%, 예컨대 30 중량% 내지 70 중량%, 예컨대 35 중량% 내지 65 중량%, 예컨대 40 중량% 내지 60 중량%, 예컨대 45 중량% 내지 55 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 예에서, 제2 중합체는 제어된 방출 층에서 0.01 중량% 내지 99.99 중량%, 예컨대 0.1 중량% 내지 99.9 중량%, 예컨대 0.5 중량% 내지 99.5 중량%, 예컨대 1 중량% 내지 99 중량%, 예컨대 2 중량% 내지 98 중량%, 예컨대 3 중량% 내지 97 중량%, 예컨대 4 중량% 내지 96 중량%, 예컨대 5 중량% 내지 95 중량%, 예컨대 6 중량% 내지 94 중량%, 예컨대 7 중량% 내지 93 중량%, 예컨대 8 중량% 내지 92 중량%, 예컨대 9 중량% 내지 91 중량%, 예컨대 10 중량% 내지 90 중량%, 예컨대 15 중량% 내지 85 중량%, 예컨대 20 중량% 내지 80 중량%, 예컨대 25 중량% 내지 75 중량%, 예컨대 30 중량% 내지 70 중량%, 예컨대 35 중량% 내지 65 중량%, 예컨대 40 중량% 내지 60 중량%, 예컨대 45 중량% 내지 55 중량% 범위의 양으로 존재한다.
제어된 방출 층에서 제1 중합체 (예를 들어, 제1 아크릴레이트 공중합체) 대 제2 중합체 (예를 들어, 제2 아크릴레이트 공중합체)의 중량비는 예컨대 1:99 내지 99:1, 예컨대 5:95 내지 95:5, 예컨대 10:90 내지 90:10, 예컨대 20:80 내지 80:20, 예컨대 30:70 내지 70:30, 예컨대 40:60 내지 60:40으로 달라질 수 있고, 예컨대 제어된 방출 층에서 제1 중합체 대 제2 중합체의 중량비는 50:50이다. 특정 실시양태에서, 제어된 방출 층에서 제1 중합체 대 제2 중합체의 중량비는 80:20, 예컨대 87:13의 제1 중합체 대 제2 중합체, 예컨대 90:10의 제1 중합체 대 제2 중합체의 비, 예컨대 92:8의 제1 중합체 대 제2 중합체의 비, 예컨대 95:5의 제1 중합체 대 제2 중합체의 비일 수 있다.
일부 예에서, 제어된 방출 층은 에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 클로로트리메틸-아미노니오에틸 메타크릴레이트의 공중합체를 포함한다. 특정 예에서, 중합체는 4급 암모늄 기를 함유하는 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트 및 클로로트리메틸-암모니오에틸 메타크릴레이트)이다. 예를 들어, 아크릴레이트 공중합체는 하기 조합일 수 있다: 1) 100 g의 중합체당 약 50 mEq의 4급 암모늄 기를 함유하는 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트 및 클로로트리메틸-암모니오에틸 메타크릴레이트) (이후, "아크릴레이트 공중합체 A"; 일부 예에서, 아크릴레이트 공중합체 A는 유드라짓TM RL과 실질적으로 동일함) 및 2) 100 g의 중합체당 약 25 mEq의 4급 암모늄 기를 함유하는 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트 및 클로로트리메틸-암모니오에틸 메타크릴레이트) (이후, "아크릴레이트 공중합체 B"; 일부 예에서, 아크릴레이트 공중합체 B는 유드라짓TM RS와 실질적으로 동일함). 일부 예에서, 아크릴레이트 공중합체 A는 제어된 방출 층의 중합체에 0.01 중량% 내지 99.99 중량%, 예컨대 0.1 중량% 내지 99.9 중량%, 예컨대 0.5 중량% 내지 99.5 중량%, 예컨대 1 중량% 내지 99 중량%, 예컨대 2 중량% 내지 98 중량%, 예컨대 3 중량% 내지 97 중량%, 예컨대 4 중량% 내지 96 중량%, 예컨대 5 중량% 내지 95 중량%, 예컨대 6 중량% 내지 94 중량%, 예컨대 7 중량% 내지 93 중량%, 예컨대 8 중량% 내지 92 중량%, 예컨대 9 중량% 내지 91 중량%, 예컨대 10 중량% 내지 90 중량%, 예컨대 15 중량% 내지 85 중량%, 예컨대 20 중량% 내지 80 중량%, 예컨대 25 중량% 내지 75 중량%, 예컨대 30 중량% 내지 70 중량%, 예컨대 35 중량% 내지 65 중량%, 예컨대 40 중량% 내지 60 중량%, 예컨대 45 중량% 내지 55 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 예에서, 아크릴레이트 공중합체 B는 제어된 방출 층의 중합체에 0.01 중량% 내지 99.99 중량%, 예컨대 0.1 중량% 내지 99.9 중량%, 예컨대 0.5 중량% 내지 99.5 중량%, 예컨대 1 중량% 내지 99 중량%, 예컨대 2 중량% 내지 98 중량%, 예컨대 3 중량% 내지 97 중량%, 예컨대 4 중량% 내지 96 중량%, 예컨대 5 중량% 내지 95 중량%, 예컨대 6 중량% 내지 94 중량%, 예컨대 7 중량% 내지 93 중량%, 예컨대 8 중량% 내지 92 중량%, 예컨대 9 중량% 내지 91 중량%, 예컨대 10 중량% 내지 90 중량%, 예컨대 15 중량% 내지 85 중량%, 예컨대 20 중량% 내지 80 중량%, 예컨대 25 중량% 내지 75 중량%, 예컨대 30 중량% 내지 70 중량%, 예컨대 35 중량% 내지 65 중량%, 예컨대 40 중량% 내지 60 중량%, 예컨대 45 중량% 내지 55 중량% 범위의 양으로 존재한다.
제어된 방출 층에서 아크릴레이트 공중합체 A 대 아크릴레이트 공중합체 B의 중량비는 예컨대 1:99 내지 99:1, 예컨대 5:95 내지 95:5, 예컨대 10:90 내지 90:10, 예컨대 20:80 내지 80:20, 예컨대 30:70 내지 70:30, 예컨대 40:60 내지 60:40으로 달라질 수 있고, 예컨대 제어된 방출 층에서 아크릴레이트 공중합체 A 대 아크릴레이트 공중합체 B의 중량비는 50:50이다. 특정 실시양태에서, 제어된 방출 층은 80:20의 아크릴레이트 공중합체 B 대 아크릴레이트 공중합체 A의 비, 예컨대 87:13의 아크릴레이트 공중합체 B 대 아크릴레이트 공중합체 A의 비, 예컨대 90:10의 아크릴레이트 공중합체 B 대 아크릴레이트 공중합체 A의 비, 예컨대 92:8의 아크릴레이트 공중합체 B 대 아크릴레이트 공중합체 A의 비, 예컨대 95:5의 아크릴레이트 공중합체 B 대 아크릴레이트 공중합체 A의 비를 포함한다.
특정 경우에, 제어된 방출 층의 중합체는 20 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 80 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함한다.
특정 경우에, 제어된 방출 층의 중합체는 50 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 50 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함한다.
특정 경우에, 제어된 방출 층의 중합체는 80 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 20 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함한다.
특정 경우에, 제어된 방출 층의 중합체는 100 중량% 아크릴레이트 공중합체 B를 포함한다.
특정 경우에, 제어된 방출 층의 중합체는 100 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함한다.
특정 경우에, 제어된 방출 층의 중합체는 95 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 5 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함한다.
특정 경우에, 제어된 방출 층의 중합체는 93 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 7 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함한다.
특정 경우에, 제어된 방출 층의 중합체는 92 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 8 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함한다.
특정 경우에, 제어된 방출 층의 중합체는 90 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 10 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함한다.
특정 경우에, 제어된 방출 층의 중합체는 87 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 13 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제어된 방출 층은 비드의 총 중량의 약 1% 내지 약 50%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 제어된 방출 층은 비드의 총 중량의 약 2% 내지 약 40%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 제어된 방출 층은 비드의 총 중량의 약 5% 내지 약 30%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 제어된 방출 층은 비드의 총 중량의 약 7% 내지 약 25%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 제어된 방출 층은 비드의 총 중량의 약 8% 내지 약 15%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 제어된 방출 층은 비드의 총 중량의 약 8%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 제어된 방출 층은 비드의 총 중량의 약 10%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 제어된 방출 층은 비드의 총 중량의 약 12%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 제어된 방출 층은 비드의 총 중량의 약 15%를 차지한다.
일부 실시양태에서, 제어된 방출 층의 적용은 제어된 방출 층의 적용 이전 중량의 약 1% 내지 약 50%의 중량 증가를 일으킨다. 따라서, 예를 들어, 제어된 방출 층의 적용 이전에 코어 및 활성 작용제 층의 중량이 X인 경우, 제어된 방출 층의 적용 후에는, 중량 증가가 1%인 경우 각각의 비드의 중량은 1.01X이거나, 또는 중량 증가가 50%인 경우 각각의 비드의 중량은 1.5X이다. 일부 실시양태에서, 중량 증가는 약 5% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, 중량 증가는 약 5% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, 중량 증가는 약 5% 내지 약 35%이다. 일부 실시양태에서, 중량 증가는 약 5% 내지 약 30%이다. 일부 실시양태에서, 중량 증가는 약 10% 내지 약 25%, 예컨대 15%이다.
나파모스타트 메실레이트의 조성물의 비제한적인 특정 예는 하기 표 1 및 2에 제공된다:
표 1. 약물 생성물의 조성, 제형 I 내지 IV
Figure pct00002
제형 I = 고용량, 느린 방출 속도
제형 II = 고용량, 빠른 방출 속도
제형 III = 저용량, 빠른 방출 속도
제형 IV = 저용량, 느린 방출 속도
표 2. 나파모스타트 제어된 방출 비드 제형
Figure pct00003
일부 실시양태에서, 제어된 방출 층은 이형제, 예컨대 글리세롤 모노스테아레이트를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제어된 방출 층은 또한 하나 이상의 가소제를 함유한다. 일부 실시양태에서, 가소제는 프탈레이트-기반 가소제, 트리멜리테이트, 아디페이트-기반 가소제, 세바케이트-기반 가소제, 오르가노포스페이트, 말레에이트, 술폰아미드, 글리콜 또는 폴리에테르, 아세틸화 모노글리세리드, 및 알킬 시트레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 세바케이트-기반 가소제는 디부틸 세바케이트 (DBS)이다. 특정 실시양태에서, 가소제는 트리에틸 시트레이트이다. 일부 실시양태에서, 가소제는 제어된 방출 층의 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 15 중량%, 또는 약 7 중량% 내지 약 10 중량%로 존재한다. 특정 실시양태에서, 제어된 방출 층은 향미제를 추가로 함유할 수 있다. 특정 경우에, 활성 작용제 층 및/또는 제어된 방출 층은 규산마그네슘을 포함한다.
특정 실시양태에서, 복수개의 제어된 방출 비드는 제어된 방출 층 상부에 코팅된 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 즉시 방출 층을 포함한다. 일부 예에서, 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 즉시 방출 층은 대상체에게 조성물의 투여 10분 이하 내에 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 50% 이상, 예컨대 60% 이상, 예컨대 75% 이상, 예컨대 90% 이상, 예컨대 95% 이상, 예컨대 대상체에게 조성물의 투여 10분 이하 내에 99% 이상을 방출하도록 제형화된다. 특정 예에서, 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 즉시 방출 층은 대상체에게 조성물의 투여 10분 이하 내에 모든 (즉, 100%) 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 방출하도록 제형화된다. 특정 예에서, 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 즉시 방출 층은 대상체에게 조성물의 투여 직후에 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 50% 이상, 예컨대 60% 이상, 예컨대 75% 이상, 예컨대 90% 이상, 예컨대 95% 이상, 예컨대 대상체에게 조성물의 투여 직후에 99% 이상을 방출하도록 제형화된다.
각각의 비드의 즉시 방출 층에 존재하는 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 양은 0.000001 mg 이상, 예컨대 0.00001 mg 이상, 예컨대 0.0001 mg 이상, 예컨대 0.001 mg 이상, 예컨대 0.01 mg 이상, 예컨대 0.1 mg 이상, 예컨대 0.5 mg 이상, 예컨대 1 mg 이상, 예컨대 2 mg 이상일 수 있다. 일부 실시양태에서, 각각의 비드의 즉시 방출 층에서 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 약물 로딩은 1% w/w 내지 25% w/w, 예컨대 2% w/w 내지 24% w/w, 예컨대 3% w/w 내지 23% w/w, 예컨대 4% w/w 내지 22% w/w, 예컨대 5% w/w 내지 21% w/w, 예컨대 6% w/w 내지 20% w/w, 예컨대 7% w/w 내지 19% w/w, 예컨대 8% w/w 내지 18% w/w, 예컨대 9% w/w 내지 15% w/w, 예컨대 11% w/w 내지 13% w/w이다.
제어된 방출 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 현탁액, 분산액 또는 에멀젼으로서 경구 (협측 및 설하 포함) 투여에 적합한 임의의 편리한 형태로 제형화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제어된 방출 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 대상체의 호흡계로의 투여, 예컨대 폐 투여를 위해 제형화된다. 예를 들어, 본원에 기재된 조성물은 흡입 (예를 들어, 건조 분말 흡입 및 에어로졸 흡입), 기관내 점적 (시린지에 의해 기도로 전달), 기관내 전달 및 취입 (시린지 또는 임의의 다른 유사한 기기에 의해 기도로 분말 제형의 투여), 분무화에 의한 투여를 위해 제형화될 수 있다. 일부 예에서, 조성물은 건조 분말 흡입 또는 에어로졸 흡입을 위해 제형화되고, 추진제, 예컨대 히드로플루오로알칸, 클로로플루오카본, 프로판, 질소, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 에어로졸 제형은 기체 매질 중 고체 물질 및 액체 액적의 안정한 분산액 또는 현탁액이며, 가압된 허용가능한 추진제, 예컨대 히드로플루오로알칸 (HFA, 예컨대 HFA-134a 및 HFA-227, 또는 이들의 혼합물), 디클로로디플루오로메탄 (또는 다른 클로로플루오로탄소 추진제, 예컨대 추진제 11,12, 및/또는 114의 혼합물), 프로판, 질소 등에 배치될 수 있다.
조성물은 제약 제제에서 통상적인 성분, 예를 들어 하나 이상의 담체, 결합제, 윤활제, 부형제 (예를 들어, 제어된 방출 특징을 부여하기 위해), pH 변형제, 감미제, 벌크화제, 착색제 또는 추가의 활성 작용제를 함유할 수 있다. 실시양태에 따른 제약 조성물은 제약상 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다.
제어된 방출 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 단위 조성물, 예를 들어 캡슐에서 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 양은 1 mg 내지 500 mg, 예를 들어 1 내지 10 mg, 10 내지 20 mg, 20 내지 30 mg, 30 내지 40 mg, 40 내지 50 mg, 50 내지 60 mg, 60 내지 70 mg, 70 내지 80 mg, 80 내지 90 mg, 90 내지 100 mg, 100 내지 110 mg, 110 내지 120 mg, 120 내지 130 mg, 130 내지 140 mg, 140 내지 150 mg, 150 내지 160 mg, 160 내지 170 mg, 170 내지 180 mg, 180 내지 190 mg, 190 내지 200 mg, 200 내지 210 mg, 210 내지 220 mg, 220 내지 230 mg, 230 내지 240 mg, 240 내지 250 mg, 250 내지 260 mg, 260 내지 270 mg, 270 내지 280 mg, 280 내지 290 mg, 290 내지 300 mg, 300 내지 310 mg, 310 내지 320 mg, 320 내지 330 mg, 330 내지 340 mg, 340 내지 350 mg, 350 내지 360 mg, 360 내지 370 mg, 370 내지 380 mg, 380 내지 390 mg, 390 내지 400 mg, 400 내지 410 mg, 410 내지 420 mg, 420 내지 430 mg, 430 내지 440 mg, 440 내지 450 mg, 450 내지 460 mg, 460 내지 470 mg, 470 내지 480 mg, 480 내지 490 mg 및 490 내지 500 mg의 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 제어된 방출 조성물은 제어된 방출 비드의 캡슐 내에 포함된 것과 같은 즉시 방출 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 양을 추가로 포함한다. 일부 예에서, 즉시 방출 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 조성물에서 (예를 들어, 캡슐 내에서) 분말의 형태로 존재한다. 다른 예에서, 즉시 방출 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 조성물에서 (예를 들어, 캡슐 내에서) 과립의 형태로 존재한다. 조성물에 존재하는 즉시 방출 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 양은 1 mg 내지 200 mg, 예컨대 2 mg 내지 190 mg, 예컨대 3 mg 내지 180 mg, 예컨대 4 mg 내지 170 mg, 예컨대 5 mg 내지 160 mg, 예컨대 6 mg 내지 150 mg, 예컨대 7 mg 내지 140 mg, 예컨대 8 mg 내지 130 mg, 예컨대 9 mg 내지 120 mg, 예컨대 10 mg 내지 100 mg의 범위일 수 있다.
본 개시내용의 측면은 또한 대상체에게 제어된 방출 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 방법을 포함한다. 특정 실시양태에 따른 대상 방법을 실시하는데 있어서, 제어된 방출 나파모스타트 조성물의 하나 이상의 용량은 대상체에게 경구로 (협측 또는 설하 포함) 투여된다. 특정 예에서, 제어된 방출 나파모스타트 조성물은 호흡계로, 예컨대 폐 투여에 의해 투여된다. 예를 들어, 본원에 기재된 조성물은 특정 실시양태에 따라 흡입 (예를 들어, 건조 분말 흡입 및 에어로졸 흡입), 기관내 점적 (시린지에 의해 기도로 전달), 기관내 전달 및 취입 (시린지 또는 임의의 다른 유사한 기기에 의해 기도로 분말 제형의 투여), 분무화에 의해 투여될 수 있다. 일부 예에서, 추진제, 예컨대 히드로플루오로알칸, 클로로플루오카본, 프로판, 질소, 또는 이들의 혼합물과 함께 건조 분말 흡입 또는 에어로졸 흡입에 의해 투여된다. 에어로졸 제형은 기체 매질 중 고체 물질 및 액체 액적의 안정한 분산액 또는 현탁액이며, 가압된 허용가능한 추진제, 예컨대 히드로플루오로알칸 (HFA, 예컨대 HFA-134a 및 HFA-227, 또는 이들의 혼합물), 디클로로디플루오로메탄 (또는 다른 클로로플루오로탄소 추진제, 예컨대 추진제 11,12, 및/또는 114의 혼합물), 프로판, 질소 등에 배치될 수 있다.
대상체에게 투여되는 제어된 방출 나파모스타트 조성물의 투여량은 약 0.01 mg/kg/일 내지 20 mg/kg/일, 예컨대 0.05 mg/kg/일 내지 19 mg/kg/일, 예컨대 0.1 mg/kg/일 내지 18 mg/kg/일, 예컨대 0.5 mg/kg/일 내지 17 mg/kg/일, 예컨대 1 mg/kg/일 내지 16 mg/kg/일, 예컨대 1 mg/kg/일 내지 15 mg/kg/일의 범위로 달라질 수 있다. 실시양태에서, 제어된 방출 나파모스타트 조성물은 대상체에게 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 1일 5회 또는 다소 다른 간격으로 투여될 수 있다.
제어된 방출 나파모스타트 조성물에 의한 각각의 치료 간격은 1일 이상, 예컨대 2일 이상, 예컨대 3일 이상, 예컨대 4일 이상, 예컨대 5일 이상, 예컨대 6일 이상, 예컨대 7일 이상, 예컨대 2주 이상, 예컨대 3주 이상, 예컨대 4주 이상, 예컨대 8주 이상, 예컨대 12주 이상, 예컨대 16주 이상, 예컨대 20주 이상, 예컨대 24주 이상, 예컨대 28주 이상, 예컨대 32주 이상, 예컨대 36주 이상, 예컨대 40주 이상, 예컨대 44주 이상, 예컨대 48주 이상, 예컨대 52주 이상일 수 있다. 특정 실시양태에서, 프로토콜은 다중 투여 간격을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 방법을 실시하는데 있어서, 치료 레지멘은 2 이상의 투여 간격, 예컨대 3 이상의 투여 간격, 예컨대 4 이상의 투여 간격, 예컨대 5 이상의 투여 간격, 10 이상의 투여 간격을 포함할 수 있다.
다중 투여 간격 치료 프로토콜에서 투여 간격 사이의 지속기간은 대상체의 생리학에 따라 또는 의료 전문가가 결정한 치료 프로토콜에 의해 달라질 수 있다. 예를 들어, 다중 투여 치료 프로토콜에서 투여 간격 사이의 지속기간은 미리 결정될 수 있으며, 규칙적인 간격을 따를 수 있다. 따라서, 투여 간격 사이의 시간은 달라질 수 있고, 1일 이상, 예컨대 2일 이상, 예컨대 4일 이상, 예컨대 6일 이상, 예컨대 8일 이상, 예컨대 12일 이상, 예컨대 16일 이상, 예컨대 24일 이상일 수 있다. 특정 실시양태에서, 다중 투여 간격 프로토콜은 1주 이상, 예컨대 2주 이상, 예컨대 3주 이상, 예컨대 4주 이상, 예컨대 5 주 이상, 예컨대 6주 이상의 투여 간격 사이의 시간을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제어된 방출 나파모스타트 조성물은 동일한 또는 관련이 없는 상태를 치료하기 위한 다른 치료제 이전에, 그와 동시에 또는 후속적으로 투여될 수 있다. 또 다른 치료제와 동시에 제공되는 경우, 제어된 방출 나파모스타트 조성물은 동일한 또는 상이한 조성물로 투여될 수 있다. 따라서, 제어된 방출 나파모스타트 조성물 및 다른 치료제는 동시 요법에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. "동시 요법"은 물질의 조합의 치료 효과가 요법을 진행 중인 대상체에서 발생하도록 대상체에게 투여하는 것으로 의도된다. 이들 물질의 조합의 치료 효과가 요법을 진행 중인 대상체에서 발생하는 한, 별도의 제약 조성물의 투여는 동시에 또는 상이한 시간에 (즉, 순차적으로, 어느 순서로, 동일한 날에, 또는 상이한 날에) 수행될 수 있다.
본원에 기재된 주제의 실시양태를 비롯한 측면은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 측면 또는 실시양태과의 조합되어 유익할 수 있다. 명세서를 제한하지 않고, 1-40으로 번호를 매긴 본 개시내용의 비제한적인 특정 측면이 하기에 제공된다. 본 개시내용은 읽은 후 관련 기술분야의 기술자에게 명백해지는 바와 같이, 개별적으로 번호를 매긴 각각의 측면은 이전 또는 이후에 개별적으로 번호를 매긴 임의의 측면과 함께 사용되거나 또는 조합될 수 있다. 이는 이러한 모든 측면의 조합에 대한 뒷받침을 제공하는 것으로 의도되며, 하기에 명시적으로 제공된 측면의 조합으로 제한되지 않는다:
1. 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 조성물로서, 조성물은 연장된 기간 동안 대상체에게 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제어된 방출을 제공하는 것인 조성물.
2. 제1항에 있어서, 조성물이 복수개의 제어된 방출 비드를 포함하고, 각각의 비드가 하기를 포함하는 것인 조성물:
코어;
나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 활성 작용제 층; 및
나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제어된 방출을 제공하는데 충분한 양으로 제형화된 하나 이상의 중합체를 포함하는 제어된 방출 층.
3. 제2항에 있어서, 코어가 셀룰로스 중합체, 또는 이산화규소, 또는 글루코스, 수크로스, 락토스, 만니톨, 크실리톨, 및 소르비톨로 이루어진 군으로부터 선택된 당을 포함하는 것인 조성물.
4. 제3항에 있어서, 코어가 미세결정질 셀룰로스 (MCC)를 포함하는 것인 조성물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 작용제 층이 결합제를 추가로 포함하는 것인 조성물.
6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제가 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는 것인 조성물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제어된 방출 층이 아크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 조성물.
8. 제7항에 있어서, 아크릴레이트 공중합체가 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트 및 클로로트리메틸-암모니오에틸 메타크릴레이트)를 포함하는 것인 조성물.
9. 제8항에 있어서, 아크릴레이트 공중합체가 4급 암모늄 기를 함유하는 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트 및 클로로트리메틸-암모니오에틸 메타크릴레이트)를 포함하는 것인 조성물.
10. 제9항에 있어서, 아크릴레이트 공중합체가 하기 조합을 포함하는 것인 조성물:
100 g의 중합체당 약 50 mEq의 4급 암모늄 기를 포함하는 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트 및 클로로트리메틸-암모니오에틸 메타크릴레이트)를 포함하는 아크릴레이트 공중합체 A; 및
100 g의 중합체당 약 25 mEq의 4급 암모늄 기를 포함하는 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트 및 클로로트리메틸-암모니오에틸 메타크릴레이트)를 포함하는 아크릴레이트 공중합체 B.
11. 제10항에 있어서, 아크릴레이트 공중합체가 20 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 80 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함하는 것인 조성물.
12. 제10항에 있어서, 아크릴레이트 공중합체가 50 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 50 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함하는 것인 조성물.
13. 제10항에 있어서, 아크릴레이트 공중합체가 80 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 20 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함하는 것인 조성물.
14. 제10항에 있어서, 아크릴레이트 공중합체가 100 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함하는 것인 조성물.
15. 제10항에 있어서, 아크릴레이트 공중합체가 100 중량% 아크릴레이트 공중합체 B를 포함하는 것인 조성물.
16. 제10항에 있어서, 아크릴레이트 공중합체가 95 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 5 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함하는 것인 조성물.
17. 제10항에 있어서, 아크릴레이트 공중합체가 93 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 7 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함하는 것인 조성물.
18. 제10항에 있어서, 아크릴레이트 공중합체가 92 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 8 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함하는 것인 조성물.
19. 제10항에 있어서, 아크릴레이트 공중합체가 90 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 10 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함하는 것인 조성물.
20. 제10항에 있어서, 아크릴레이트 공중합체가 87 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 13 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함하는 것인 조성물.
21. 제7항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 아크릴레이트 공중합체가 복수개의 비드의 각각의 5 중량% 내지 30 중량%를 차지하는 것인 조성물.
22. 제2항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 작용제 층 및 제어된 방출 층 중 하나 이상이 규산마그네슘을 추가로 포함하는 것인 조성물.
23. 제2항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 작용제 층 및 제어된 방출 층 중 하나 이상이 가소제를 추가로 포함하는 것인 조성물.
24. 제23항에 있어서, 가소제가 트리에틸 시트레이트인 조성물.
25. 제2항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 복수개의 비드의 각각이 5 중량% 내지 20 중량%의 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 것인 조성물.
26. 제25항에 있어서, 복수개의 비드의 각각이 10 중량% 내지 15 중량%의 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 것인 조성물.
27. 제25항에 있어서, 복수개의 비드의 각각이 11 중량% 내지 12 중량%의 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 것인 조성물.
28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 복수개의 비드가 투여 후 6시간 내에 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 50% 이상을 방출하도록 구성된 것인 조성물.
29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 복수개의 비드가 투여 후 6시간 내에 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 75% 이상을 방출하도록 구성된 것인 조성물.
30. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 복수개의 비드가 투여 후 6시간 내에 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 90% 이상을 방출하도록 구성된 것인 조성물.
31. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 복수개의 비드가 제1 예정된 기간 동안 제1 속도에서 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 방출에 이어서, 제2 예정된 기간 동안 제2 속도에서 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 방출을 제공하도록 구성된 것인 조성물.
32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 즉시 방출을 제공하는 즉시 방출 형태의 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 추가로 포함하는 조성물.
33. 제32항에 있어서, 즉시 방출 형태의 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 분말 형태의 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 것인 조성물.
34. 제32항에 있어서, 즉시 방출 형태의 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 복수개의 제어된 방출 비드의 제어된 방출 층에 걸쳐 위치하는 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 층을 포함하는 것인 조성물.
35. 제32항에 있어서, 즉시 방출 형태의 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 복수개의 즉시 방출 비드를 포함하는 것인 조성물.
36. 투여를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함하는 방법.
37. 투여를 필요로 하는 대상체의 호흡계에 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
38. 제37항에 있어서, 조성물이 흡입, 기관내 점적, 기관내 전달, 취입, 분무화 또는 이들의 조합에 의해 투여되는 것인 방법.
39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 조성물이 추진제를 추가로 포함하는 것인 방법.
40. 제39항에 있어서, 추진제가 히드로플루오로알칸, 클로로플루오카본, 프로판, 질소, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
실시예
하기 실시예는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 실시양태를 만들고 이용하는 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제시된 것이며, 발명자가 그들의 발명으로 간주하는 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않고, 하기 실험이 수행된 모든 또는 유일한 실험임을 나타내는 것으로 의도되지 않는다. 사용된 숫자 (예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확도를 보장하기 위한 노력이 이루어졌지만, 일부 실험 오류 및 편차가 고려되어야 한다. 달리 나타내지 않는다면, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압 또는 그 부근이다. 표준 약어가 사용될 수 있다.
본 실험에서 사용된 옥시코돈-유도체는 KC-8 (N-1-[3-(옥시코돈-6-에놀-카르보닐-메틸-아미노)-2,2-디메틸-프로필아민]-아르기닌-글리신-말론산)로 본원에서 지칭되며, 하기 나타낸 구조를 갖는다. 분자의 좌측은 옥시코돈 기이다. 우측으로 이동하면 구조 -C(O)N(CH3)CH2C(CH3)2CH2-를 갖는 링커에 이어서, 화학식 Arg-Gly-Mal의 펩티드가 있다.
Figure pct00004
도 1은 KC-8이 소화계에 의해 어떻게 활성화될 수 있는지를 도시한다. 먼저, 링커와 펩티드 기 사이의 N-C 결합이 소화 효소 트립신에 의해 절단되거나 또는 생활성화된다. 따라서, KC-8은 활성화된 트립신으로 지칭될 수 있다. 다음으로, 링커의 말단 아민 기가 펩티드 보호기로부터 분리된 후, 링커는 분자내 고리화를 진행하여, 시클릭 우레아 부산물을 방출시킨다. 그 결과, 옥시코돈 분자가 형성되고, 이어서 이는 약리학적 효과, 예컨대 통증 억제를 일으킬 수 있다. 따라서, 활성 옥시코돈 약물의 생성은 소화관에 위치하는 효소인 트립신에 의한 N-C 결합의 절단에 의해 일어날 수 있다.
실시예 1 - 래트에서 KC-8의 약동학에 대한 나파모스타트의 효과
KC-8 옥시코돈-유도체를 함유하는 제형에 약물 나파모스타트 메실레이트를 첨가하였다. 본원에 기재된 실시예에서, 용어 "나파모스타트 메실레이트" 및 "나파모스타트"는 상호교환적으로 사용된다.
KC-8 및 임의적으로 나파모스타트 둘 다를 함유하는 제형은 래트에게 경구로 투여되었다. KC-8 용량은 5 mg/kg이었고, 나파모스타트 농도는 0, 0.1, 0.5, 또는 1 mg/kg이었다. 활성 옥시코돈의 혈장 농도는 투여 후 24시간에 걸쳐 다양한 시간 간격에서 측정되었다.
도 2에 도시된 바와 같이, 0 또는 0.1 mg/kg의 나파모스타트를 사용할 때, 옥시코돈 농도가 약 2시간째에 약 1.3 또는 1.4 ng/ml의 농도로 급증하였다. 대조적으로, 추가의 나파모스타트는 약 5시간째에 최대 옥시코돈 농도를 약 0.75 ng/ml의 피크로 감소시켰다. 오차 막대는 하나의 표준 편차를 나타낸다.
도 3에 도시된 바와 같이, KC-8의 10개 알약을 섭취할 경우 인간이 제공받는 용량과 대략 동등한 더 높은 농도의 KC-8 및 나파모스타트 둘 다를 래트에게 투여하였다. 특히, 래트에게 50 mg/kg의 KC-8 및 0, 1, 5, 또는 10 mg/kg의 나파모스타트를 제공하였다. 0의 나파모스타트를 사용할 때, 혈액 혈장 농도가 약 2시간째에 최대 약 22 ng/ml를 나타내었고, 그 후에 농도가 급격하게 감소되었다. 도 2의 데이터와 일치하게, 더 높은 농도의 나파모스타트는 약 8시간째에 피크 농도를 약 3 ng/ml로 감소시켰다.
또 다른 공지된 진통제인 히드로모르폰의 유도체 (본원에서 PF329로 지칭됨)를 사용하여 래트 실험을 반복하였다. 도 4 및 5는 나파모스타트 없이 또는 그와 함께 1, 3, 6 또는 10개 알약의 투여 후 활성 히드로모르폰 (HM)의 혈중 농도를 도시한다. 달리 말하면, 도 5의 알약은 나파모스타트를 함유한 반면에, 도 4의 알약은 그렇지 않았다. 도면은 도 4에서 더 많은 알약의 투여가 히드로모르폰 농도를 유의하게 증가시켰지만, 도 5에서는 나파모스타트의 완화 효과로 인해 약간의 증가만 있었음을 도시한다.
따라서, 실험 1은 나파모스타트와 옥시코돈 또는 히드로모르폰 유도체의 공동-투여가 혈액의 혈장에서 활성 약물의 최대 농도를 유의하게 감소시켰고, 또한 시간에 걸쳐 활성 약물의 농도를 더욱 안정하게 하였음을 나타내었다.
실시예 2: 인간에서 KC-8의 약동학에 대한 나파모스타트의 효과
실시예 1 실험은 래트에서 나파모스타트의 효과를 시험한 반면에, 실험 2는 인간에게 투여할 때의 효과를 측정하였다. 인간에서의 약동학은 래트에서와 상이한 것으로 보였다. 도 6에 도시된 바와 같이, PF329의 히드로모르폰 유도체를 0, 1, 또는 10 mg의 나파모스타트와 함께 투여하였다. 0 mg의 나파모스타트를 사용할 때, 히드로모르폰의 혈중 농도가 0시간부터 증가하여 약 0.4 ng/ml에 도달하였다. 1 또는 10 mg의 나파모스타트르 사용할 때, 1 또는 2시간까지 증가가 지연되었지만, 피크 농도는 또한 약 0.4 ng/ml에 도달한 것으로 나타났다. 따라서, 인간에서 나파모스타트의 효과가 래트에서와 상이한 것으로 나타났다.
실시예 3: 즉시 방출 나파모스타트 조성물의 제조
즉시 방출 비드를 함유하는 나파모스타트 조성물을 제조하였다. 각각의 즉시 방출 비드는 미세결정질 셀룰로스 코어 및 나파모스타트 메실레이트의 활성 작용제 층을 포함한다.
메토셀을 물에 첨가하고, 250 rpm에서 25분 동안 교반하여, 나파모스타트 메실레이트의 코팅 용액을 제조하였다. 29g의 나파모스타트 메실레이트를 천천히 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 추가 5분 동안 교반하였다. 이는 5 wt% 나파모스타트 메실레이트 용액을 생성하였다. 이어서, 나머지 나파모스타트 메실레이트를 추가 10분에 걸쳐 첨가하고, 추가 10분 동안 혼합하여, 백색의 균일한 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 밤새 교반되게 두었다. 코팅 용액을 상단 팬 저울에 놓고, 코팅 공정 전반에 걸쳐 용액이 완전히 분산되어 유지되도록 오버헤드 교반기를 설정하였다. 즉시 방출 나파모스타트 코팅 조성물의 성분은 표 3에 요약된다.
표 3. 즉시 방출 나파모스타트 메실레이트 코팅 용액
Figure pct00005
* 공정 동안에 제거됨
1 1.55의 염 보정을 기반으로 한 유리 약물의 양
2 잘못된 양의 물을 사용함, 15.5% 대신에 14.09%의 고체 함량
700g의 MCC CP-305 구를 칭량하고, 용기에 로딩하고, 코팅을 시작하였다. 최대 분무 속도가 달성될 때까지, 펌프 속도를 10-20분마다 1 g/min에서 점진적으로 증가시켰다. 블로우백 주기는 필요하지 않았다. 코팅은 총 4.75시간 동안 수행되었고, 임의의 유의한 트위닝 또는 클럼핑이 관찰되지 않았다. 수집하기 전에 비드를 30분 동안 경화시켰다. 공정 파라미터는 표 4에 제시된다. 비드를 수집하고, 600 μm 체에 통과시켜으며, 698g의 허용가능한 개별 비드가 수집된 반면에, 72g의 트위닝된 비드가 수집되었다.
표 4. 즉시 방출 나파모스타트 메실레이트 코팅 용액에 대한 코팅 파라미터
Figure pct00006
비드를 수집하고 600 μm 체에 통과시켰으며, 698 g의 개별 비드가 수집된 반면에, 72 g이 트위닝되었다. 총 702 g의 코팅 용액이 분무되었고, 7.99% w/w의 이론적 유리 약물 로딩이 달성되었다. 비드를 LOD, 검정, 관련 물질 및 물 함량에 대해 시험하였다. 비드는 양호한 균일성을 나타내었으며, 이는 고른 코팅이 달성되었음을 나타낸다.
실시예 4: 제어된 방출 나파모스타트 조성물의 활성 작용제 층의 제조
나파모스타트 제어된 방출 비드의 활성 작용제 층을 제조하였다. 각각의 비드는 미세결정질 셀룰로스 코어 및 나파모스타트 메실레이트의 코팅 층으로부터 제조되었다. 코팅 용액의 조성은 표 5에 나타내었다.
표 5. 나파모스타트 제어된 방출 비드 코팅 용액의 활성 작용제 층
Figure pct00007
* 공정 동안에 제거됨
1 1.55의 염 보정을 기반으로 한 유리 약물의 양
2 잘못된 양의 물을 사용함, 15.5% 대신에 14.09%의 고체 함량
나파모스타트 메실레이트의 코팅 용액을 즉시 방출 나파모스타트 비드 조성물에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조하였고, 밤새 교반되게 두었다. 650 그램의 미세결정질 셀룰로스 CP-305 구를 칭량하고, 용기에 로딩하고, 코팅을 시작하였다. 펌프 속도를 15분 동안 1 g/min으로 유지한 후, 1.5 g/min로 증가시켰다. 관찰 결과를 기반으로 하여 펌프 속도를 다음 시간에 걸쳐 3.0 g/min으로 점진적으로 증가시켰다. 이 시간 동안에 양호한 분무 패턴을 유지하기 위해 펌프 속도에 맞춰 노즐 압력을 점진적으로 증가시켰다. 임의의 차단 또는 블로우백 특징의 필요가 없이 공정은 총 4.5시간 동안 진행되었다. 비드를 유동층 용기에서 40℃에서 30분 동안 경화시켰고, 코팅 파라미터는 표 4에 제시된 바와 같다.
비드를 수집하고, 600 μm 체에 통과시켰으며, 532 g의 개별 비드가 수집된 반면에, 194 g이 트위닝되었다. 총 655g 코팅 용액이 분무되었고, 8.40% w/w의 이론적 유리 약물 로딩이 달성되었다. 비드를 LOD, 검정, 관련 물질 및 물 함량에 대해 시험하였다.
실시예 6: 제어된 방출 나파모스타트 조성물의 제조
제어된 방출 비드를 함유하는 나파모스타트 조성물을 제조하였다. 각각의 제어된 방출 비드는 미세결정질 셀룰로스 코어 및 나파모스타트 메실레이트의 활성 작용제 층 및 제어된 방출 중합체 코팅 층을 포함한다. 나파모스타트 메실레이트의 활성 작용제 층은 실시예 4에 제시된 바와 같이 제조하였다. 87:13 비의 유드라짓 RS: 유드라짓 RL을 갖는 중합체성 제어된 방출 코팅 용액은 표 6에 요약된 바와 같이 제조하였다. 또 다른 실시양태에서, 용액 중 활석의 비율은 표 7에 나타낸 바와 같이 다른 성분에 비해 절반이었다.
표 6. 나파모스타트 제어된 방출 비드 코팅 용액의 제어된 방출 중합체 층 (87:13 유드라짓 RS: 유드라짓 RL)
Figure pct00008
* 공정 동안에 제거됨
1 약물 레이어링 용액 6% 고체
2 아세톤/ 이소프로판올/ 물 = 38.10 : 57.13 : 4.77 비
표 7. 나파모스타트 제어된 방출 비드 코팅 용액의 제어된 방출 중합체 층 (87:13 유드라짓 RS: 유드라짓 RL)
Figure pct00009
* 공정 동안에 제거됨
1 ER 코팅 현탁액 9.72% 고체
2 아세톤/ 이소프로판올/ 물 = 38.10 : 57.13 : 4.77 비
프로셉트(Procept) 유동층은 1L 용기, 0.4mm 노즐 및 노 워스터(no wurster) 컬럼을 사용하여 설정하였다. 비드 (상기 기재된 바와 같이 제조된 나파모스타트 메실레이트로 코팅된 미세결정질 셀룰로스)를 함유하는 활성 작용제 층 250g을 칭량하고, 용기에 로딩하였다. 코팅 용액을 제조하여 균일하게 분산된 백색 불투명 용액을 생성하였다. 코팅 용액을 상단 팬 저울에 놓고, 코팅 공정 전반에 걸쳐 용액이 완전히 분산되어 유지되도록 오버헤드 교반기를 250rpm으로 설정하였다. 누출/기포를 확인하기 위해 코팅 용액을 라인과 건에 프라이밍하였다.
0.5g/min의 초기 분무 속도에서 코팅을 시작하였고, 이를 최대 2.5g/min이 달성될 때까지 코팅 공정 기간 전반에 걸쳐 점진적으로 증가시켰다. 많은 비드가 용기 내부 및 여과기 상에 들러붙는 상당한 정전기 문제가 관찰되었다. 비드가 쌓이지 않고 유동을 멈추지 않게 보장하도록 정전기 건이 거의 일정하게 사용되어야 했다. 2.5시간 후, 비드 덩어리가 형성되기 시작함에 따라 공정이 중단되었다. 활석이 라인에 침전되는 것으로 나타났고, 이것이 비드의 클럼핑에 기여할 가능성이 있다. 대략 207g 코팅 용액을 분무하여, 코팅 중량이 4.73% 증가하였다. 600um 체를 사용하여, ER 코팅된 비드를 트위닝에 대해 스크리닝하였다.
도 12는 중량 증가가 증가함에 따라 87:13 (유드라짓 RS: 유드라짓 RL) 비를 갖는 제어된 방출 비드로부터 나파모스타트의 방출 프로파일의 비교를 도시한다.
실시예 7: 제어된 방출 나파모스타트 조성물의 제조
제어된 방출 비드를 함유하는 나파모스타트 조성물을 제조하였다. 각각의 제어된 방출 비드는 미세결정질 셀룰로스 코어 및 나파모스타트 메실레이트의 활성 작용제 층 및 제어된 방출 중합체 코팅 층을 포함한다. 나파모스타트 메실레이트의 활성 작용제 층을 실시예 4에 제시된 바와 같이 제조하였다. 90:10 비의 유드라짓 RS: 유드라짓 RL을 갖는 중합체성 제어된 방출 코팅 용액을 표 8에 요약된 바와 같이 제조하였다.
표 8. 나파모스타트 제어된 방출 비드 코팅 용액의 제어된 방출 중합체 층 (90:10 유드라짓 RS: 유드라짓 RL)
Figure pct00010
* 공정 동안에 제거됨
1 ER 코팅 용액 9.72% 고체
2 아세톤/ 이소프로판올/ 물 = 38.10 : 57.13 : 4.77 비
더 느린 방출 속도를 갖는 제어된 방출 비드를 생성하기 위해, 유드라짓 RS: 유드라짓 RL의 비를 90:10으로 변경하였다. 프로셉트 유동층을 이전에 기재된 바와 같이 설정하였고, (상기 기재된 바와 같은) 비드를 함유하는 나파모스타트 활성 작용제 층 250g을 칭량하고, 용기에 로딩하였다. 코팅 용액을 제조하여 균일하게 분산된 백색 불투명 용액을 생성하였다.
코팅을 시작하였고, 코팅 공정 기간 동안에 2.0 g/min을 유지하였다. 많은 비드가 용기 내부 및 여과기 상에 들러붙는 정전기 문제가 관찰되었다. 이 코팅 진행에서 여과기 압력이 급격히 증가하여, 단 30분만에 50mbar에 도달하였다. 유동층 상의 블로우백 특징을 시험하였지만, 여과기 압력에 대해 임의의 유의한 차이가 생기지 않았다. 따라서, 공기 속도, 노즐 흐름 및 노즐 압력이 감소되었고, 공정이 더 오랫동안 계속될 수 있도록 엄격하게 제어되었다.
공정은 대략 4시간 30분 동안 진행되었고, 이론적 20% 중량 증가를 달성하였다. 비드의 샘플은 5%, 10% 및 20%에서 취하였다. 벌크 비드를 용기에서 30분 동안 40℃에서 경화시키고, 샘플을 밤새 경화시키기 위해 40℃의 오븐에 두었다.
다음날 아침, 용기에서 동일한 벌크 비드 및 동일한 코팅 용액을 사용하여 공정을 재시작하였다. 여과기는 75mbar를 초과하여 교체되었다. 이 추가 코팅의 목적은 30% 중량 증가 (이전에 달성한 20%에 추가로 10% 추가)를 시도하여 달성하는 것이었다. 공정을 추가 2시간 동안 진행하였고, 비드의 샘플을 30% 증량 증가에서 취하고, 오븐에 두었다. 대략 772g 코팅 용액을 분무하여, 30%의 이론적 코팅 중량 증가를 달성하였다. 600 μm 체를 사용하여, ER 코팅된 비드를 트위닝에 대해 스크리닝하였다. 모든 중량 증가 샘플을 취하고, 용해 및 LOD에 대해 분석하였다. 도 13은 중량 증가가 증가함에 따라 90:10 (유드라짓 RS: 유드라짓 RL) 비를 갖는 제어된 방출 비드로부터 나파모스타트의 방출 프로파일의 비교를 도시한다.
실시예 8: 제어된 방출 나파모스타트 조성물의 제조
제어된 방출 비드를 함유하는 나파모스타트 조성물을 제조하였다. 각각의 제어된 방출 비드는 미세결정질 셀룰로스 코어 및 나파모스타트 메실레이트의 활성 작용제 층 및 제어된 방출 중합체 코팅 층을 포함한다. 나파모스타트 메실레이트의 활성 작용제 층을 실시예 4에 제시된 바와 같이 제조하였다. 80:20 비의 유드라짓 RS: 유드라짓 RL을 갖는 중합체성 제어된 방출 코팅 용액을 표 9에 요약된 바와 같이 제조하였다.
표 9. 나파모스타트 제어된 방출 비드 코팅 용액의 제어된 방출 중합체 층 (80:20 유드라짓 RS: 유드라짓 RL)
Figure pct00011
* 공정 동안에 제거됨
1 ER 코팅 현탁액 9.72% 고체
2 아세톤/ 이소프로판올/ 물 = 38.10 : 57.13 : 4.77 비
더 빠른 방출 속도를 갖는 제어된 방출 비드를 생성하기 위해, 유드라짓 RS: 유드라짓 RL의 비를 80:20으로 변경하였다. 프로셉트 유동층을 이전에 기재된 바와 같이 설정하였고, (상기 기재된 바와 같은) 비드를 함유하는 나파모스타트 활성 작용제 층 250g을 칭량하고, 용기에 로딩하였다. 코팅 용액을 제조하여 균일하게 분산된 백색 불투명 용액을 생성하였다. 이 실험에서 정전기가 눈에 띄었지만 정전기 건을 사용하여 제어할 수 있었다. 종유석이 여과기 바닥에 형성되었지만, 스스로 분산되었다. 유리 용기를 만지지 않는 것이 유리 상에 비드가 쌓이는 것을 감소시키는데 도움이 되었다.
공정을 대략 3시간 동안 진행하였고, 15% 중량 증가를 달성하였다. 비드의 샘플을 5% 및 10%에서 취하였다. 벌크 비드를 용기에서 경화시킨 다음, 금속 트레이로 옮기고, 40℃에서 샘플 비드와 함께 밤새 오븐에 두었다. 노즐 압력 및 흐름을 주의해서 제어함으로써, 여과기는 40mbar를 초과하지 않았고, 이는 공정이 원활하게 계속 진행될 수 있게 하였다. 대략 369g 코팅 용액을 분무하여, 15%의 이론적 코팅 중량 증가를 달성하였다. 600um 체를 사용하여, ER 코팅된 비드를 트위닝에 대해 스크리닝하였다.
유드라짓 RS: 유드라짓 RL의 상이한 비를 사용하여 5% 중량 증가에서 코팅된 비드에 대한 나파모스타트의 평균 방출 프로파일의 비교는 도 14a에 도시된다. 유드라짓 RS: 유드라짓 RL의 상이한 비를 사용하여 10% 중량 증가에서 코팅된 비드에 대한 나파모스타트의 평균 방출 프로파일의 비교는 도 14b에 도시된다.
실시예 9: 제어된 방출 나파모스타트 조성물의 제조
제어된 방출 비드를 함유하는 나파모스타트 조성물을 제조하였다. 각각의 제어된 방출 비드는 미세결정질 셀룰로스 코어 및 나파모스타트 메실레이트의 활성 작용제 층 및 제어된 방출 중합체 코팅 층을 포함한다. 나파모스타트 메실레이트의 활성 작용제 층을 실시예 4에 제시된 바와 같이 제조하였다. 92:8 비의 유드라짓 RS: 유드라짓 RL을 갖는 중합체성 제어된 방출 코팅 용액을 표 10에 요약된 바와 같이 제조하였다. 생성된 비드의 노즐 차단 및 증가된 트위닝으로 인해 미분화된 활석 대신에 실로이드 244FP를 사용하였다.
표 10. 나파모스타트 제어된 방출 비드 코팅 용액의 제어된 방출 중합체 층 (80:20 유드라짓 RS: 유드라짓 RL)
Figure pct00012
* 공정 동안에 제거됨
1 ER 코팅 현탁액 9.72% 고체
2 아세톤/ 이소프로판올/ 물 = 38.10 : 57.13 : 4.77 비
프로셉트 유동층을 이전에 기재된 바와 같이 설정하였고, (상기 기재된 바와 같은) 비드를 함유하는 나파모스타트 활성 작용제 층 250 g을 칭량하고, 용기에 로딩하였다. 공정을 대략 3시간 동안 진행하였고, 이론적 15% 중량 증가를 달성하였다. 벌크 비드를 용기에서 40℃에서 15분 동안 경화시킨 다음, 금속 트레이로 옮기고, 40℃에서 밤새 오븐에 두었다. 밤새 경화시킨 후 LOD를 측정하였고, 이전 배치와 비슷한 것으로 확인되었다 (0.85%). 노즐 압력 및 흐름을 주의해서 제어함으로써, 여과기는 40mbar를 초과하지 않았고, 이는 공정이 원할하게 계속 진행될 수 있게 하였다. 대략 385 g 코팅 용액을 분무하여, 15%의 코팅 중량 증가를 달성하였다. 600 μm 체를 사용하여, ER 코팅된 비드를 트위닝에 대해 스크리닝하였다. 도 15는 5% 중량 증가에서 92:8 (유드라짓 RS: 유드라짓 RL) 비를 갖는 제어된 방출 비드로부터 나파모스타트의 방출 프로파일의 비교를 도시한다.
실시예 10: 제어된 방출 나파모스타트 조성물의 제조
제어된 방출 비드를 함유하는 나파모스타트 조성물을 제조하였다. 각각의 제어된 방출 비드는 미세결정질 셀룰로스 코어 및 나파모스타트 메실레이트의 활성 작용제 층 및 제어된 방출 중합체 코팅 층을 포함한다. 나파모스타트 메실레이트의 활성 작용제 층을 실시예 4에 제시된 바와 같이 제조하였다. 92:8 비의 유드라짓 RS: 유드라짓 RL을 갖는 중합체성 제어된 방출 코팅 용액을 표 11에 요약된 바와 같이 제조하였다. 생성된 비드의 노즐 차단 및 증가된 트위닝으로 인해 미분화된 활석 대신에 실로이드 244FP를 사용하였다.
표 11. 나파모스타트 제어된 방출 비드 코팅 용액의 제어된 방출 중합체 층 (80:20 유드라짓 RS: 유드라짓 RL)
Figure pct00013
* 공정 동안에 제거됨
1 ER 코팅 현탁액 9.72% 고체μ
2 아세톤/ 이소프로판올/ 물 = 38.10 : 57.13 : 4.77 비
프로셉트 유동층을 이전에 기재된 바와 같이 설정하였고, (상기 기재된 바와 같은) 비드를 함유하는 나파모스타트 활성 작용제 층 250 g을 칭량하고, 용기에 로딩하였다. 공정을 대략 3시간 동안 진행하였고, 14.7% 중량 증가를 달성하였다. 벌크 비드를 용기에서 40℃에서 10분 동안 경화시킨 다음, 금속 트레이로 옮기고, 40℃에서 밤새 오븐에 두었다. 밤새 경화시킨 후 LOD를 측정하였고, 이전 배치와 비슷한 것으로 확인되었다 (0.68%). 노즐 압력 및 흐름을 주의해서 제어함으로써, 여과기는 40mbar 초과하지 않았고, 이는 공정이 원할하게 계속 진행될 수 있게 하였다. 대략 324g 코팅 용액을 분무하여, 14.7%의 이론적 코팅 중량 증가를 달성하였다. 600 μm 체를 사용하여, ER 코팅된 비드를 트위닝에 대해 스크리닝하였다. 도 16은 미분화된 활석 대신에 실로이드 244FP를 갖는 제어된 방출 중합체 층에서 유드라짓 RS: 유드라짓 RL의 상이한 비를 사용하여 15% 중량 증가에서 제어된 방출 비드로부터 나파모스타트의 평균 방출 프로파일의 비교를 도시한다.
실시예 11: 미니피그에서 연장된 방출 및 즉시 방출 나파모스타트
연장된 방출 비드를 사용하여 나파모스타트를 함유하는 약물 제형을 합성하였다. 달리 말하면, 본원의 실시예 3은 실시예 1 및 2의 약물 제형 (본원에서 즉시 방출로 지칭됨) 중의 나파모스타트를 연장된 방출 비드 중의 나파모스타트로 대체하는 효과를 연구하였다. 나파모스타트 제형의 효과는 함께 투여된 KC-8로부터 방출된 옥시코돈의 혈중 농도에 의해 측정되었다.
연장된 방출 약물 제형은 다중 비드를 함유하는 캡슐이었고, 각각의 비드는 활성 작용제 층으로 코팅된 다음, 제어된 방출 층 (즉, 연장된 방출 층 또는 변형된 방출 층)으로 코팅된 미세결정질 셀룰로스의 구형 코어를 가졌다. 활성 작용제 층은 나파모스타트 및 히프로멜로스 (히드록실프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)로도 공지됨)의 혼합물을 포함하였다. 제어된 방출 층은 트리에틸 시트레이트 및 활석과 함께 다양한 비의 중합체 A 및 중합체 B를 포함하였다. 중합체 A는 100 g의 중합체당 약 50 mEq의 4급 암모늄 기를 함유하는 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트 및 클로로트리메틸-암모니오에틸 메타크릴레이트)이었다. 중합체 A는 유드라짓 RL로서 구입되었다. 중합체 B 100 g의 중합체당 약 25 mEq의 4급 암모늄 기를 함유하는 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트 및 클로로트리메틸-암모니오에틸 메타크릴레이트). 중합체 B는 유드라짓 RS로서 구입되었다.
하기 표에 나타낸 바와 같이, 중합체 A 대 중합체 B의 상이한 비를 기반으로 하여 5가지 상이한 유형의 제어된 방출 비드를 합성하였다.
6가지 상이한 연구를 하기 표에 기재된 바와 같이 수행하였다. 각각의 연구에서, KC-8을 나파모스타트와 함께 투여하였다. 연구 1-5는 즉시 방출 또는 연장된 방출 나파모스타트를 함유한 반면에, 연구 6은 동등한 양의 즉시 방출 및 연장된 방출 나파모스타트 둘 다를 포함하였다.
Figure pct00015
연구 1은 KC-8 및 비드 B, C 또는 D를 투여하는 것을 수반하였다. 비드 B 및 C는 옥시코돈의 높은 최대 농도에 상응하는 반면에, 비드 D는 옥시코돈의 더 낮은 최대 농도를 유발하는 것으로 밝혀졌다.
연구 2는 미니피그에게 나파모스타트 없이 (대조군) 또는 비드 D의 10, 50, 또는 100 mg의 나파모스타트와 함께 KC-8을 투여하는 것을 수반하였다. 결과는 도 7에 도시된다. 나파모스타트 농도를 0 mg에서 10 mg에 이어 50 mg으로 증가시키면 Tmax가 2시간에서 4시간으로 지연되고, 최대 옥시코돈 농도가 10 ng/ml에서 약 5 ng/ml로 감소하는 것으로 밝혀졌다. 100 mg 나파모스타트 비드 D가 Tmax를 6시간으로 지연시키는 것으로 밝혀졌다.
연구 3은 100:0 비의 중합체 A 대 중합체 B를 갖는 비드 E를 투여하는 것을 수반하였다. 도 8에 도시된 바와 같이, 나파모스타트 농도를 0 mg/kg에서 1 mg/kg으로 5 mg/kg으로 증가시키면 최대 옥시코돈 농도가 약 34 ng/ml에서 약 20 ng/ml로 감소되었고, Tmax는 1시간이었다. 10 mg/kg 나파모스타트는 최대 옥시코돈 농도 (Tmax)에 도달하는 시간을 2시간으로 지연시켰다.
연구 4는 도 9에 도시된 바와 같이 연장된 방출 비드의 일부가 아닌 즉시 방출 나파모스타트를 투여하는 것을 수반하였다. 즉시 방출 나파모스타트의 양을 0 mg에서 50 mg으로 증가시키면 최대 옥시코돈이 2 ng/ml에서 1 ng/ml로 감소하였다. 즉시 방출 나파모스타트를 100 mg으로 추가로 증가시키면, 최대 옥시코돈이 약 0.2 ng/ml로 추가로 감소하였다.
연구 5는 비드 F의 나파모스타트를 투여하는 것을 수반하였다. 도 10에 도시된 바와 같이, 최대 옥시코돈은 나파모스타트가 없는 경우 2 ng/ml였지만, 비드 F의 100 mg의 나파모스타트인 경우에는 단지 약 1.5 ng/ml였으며, Tmax는 2시간이었다. 나파모스타트 용량을 100 mg으로 증가시키면 옥시코돈 혈액 수준의 Tmax가 6시간이 되었다.
연구 6은 동등한 양의 즉시 방출 나파모스타트 및 비드 F 나파모스타트 둘 다를 투여하는 것을 수반하였다. 특히, 미니피그에게 나파모스타트 없음 (대조군), 25 mg의 즉시 방출 및 25 mg의 비드 F 나파모스타트, 또는 100 mg의 즉시 방출 및 100 mg의 비드 F 나파모스타트를 제공하였다. 도 11은 옥시코돈의 농도 뿐만 아니라 KC-8의 옥시코돈 유도체의 농도를 도시한다. 즉시 방출 나파모스타트와 조합된 비드 F 나파모스타트의 양을 증가시키면 최대 옥시코돈 농도가 약 2 ng/ml에서 약 0.3 또는 0.1 ng/ml로 감소하였다. 동시에, 즉시 방출 나파모스타트와 조합된 비드 F 나파모스타트를 증가시키면 KC-8 농도가 증가하였다.
실시예 12: 즉시 및 연장된 방출 제형에서 KC-8 및 나파모스타트에 의한 인간 실험
KC-8 대사에 대한 즉시 및 연장된 방출 나파모스타트의 효과를 실험할 수 있는 인간 실험을 수행할 수 있다.
연구는 예컨대 대상체의 혈액에서 옥시코돈 농도에 관한 관찰에 따라 연장된 방출 나파모스타트 비드에서 나파모스타트의 투여량 및/또는 중합체 A 대 중합체 B의 비를 변형시키는 것을 수반할 수 있다. 달리 말하면, 방출 동역학이 대상체 혈액에서 옥시코돈의 최적 농도에 대해 변형될 수 있도록, 중합체 A 및 B를 함유하는 제어된 방출 층이 변형될 수 있다. 일부 경우에, 제형은 또한 예를 들어 일부 경우에 약리 효과에 대해 신속하게 이용가능하도록 제어된 방출 비드 내에 있지 않은 나파모스타트를 포함할 수 있다.
건강한 대상체에서 즉시 방출 용액 및/또는 연장된 방출 (ER) 캡슐 제형으로서, KC-8 용액이 공동-투여될 때, 옥시코돈, KC-8, PFR06082, 및 나파모스타트의 약동학을 평가하기 위한 단일 용량 2-파트 연구.
파트 1의 주요 목적은 KC-8 용액이 단독으로 또는 즉시-방출 (IR) 용액 및/또는 연장된-방출 (ER) 캡슐 프로토타입으로서 나파모스타트와 함께 투여될 때 옥시코돈의 약동학 (PK)을 평가하는 것일 수 있다. 파트 2의 주요 목적은 다중 용량 수준의 KC-8 용액 및 선택된 나파모스타트 IR/ER 제형에서 옥시코돈의 PK에 대한 나파모스타트 IR 용액 및/또는 ER 프로토타입 캡슐(들)의 선택된 조합의 효과를 결정하는 것일 수 있다.
파트 1 방법론
연구의 파트 1은 6-기간, 무작위, 공개-표지 설계를 갖는다. 파트 1에서 6가지 기간 모두에 참여할 대략 동일한 수의 남성 및 여성으로 24명의 건강한 대상체가 등록할 계획이다. 24명의 등록한 대상체는 가능한 한 대략 동일한 수의 남성 및 여성으로 짝수의 남성 및 짝수의 여성 (예를 들어, 12명의 남성 및 12명의 여성; 14명의 남성 및 10명의 여성 등)으로 구성될 것이다. 이어서, 대상체는 각각 12명 대상체의 2 그룹 (그룹 1 또는 그룹 2) 사이에서 무작위화되어, 그룹당 대략 8명의 평가가능한 대상체를 달성할 것이다.
두 그룹 모두에서, 대상체는 KC-8 용액을 단독으로 (참조; 기간 1) 및 나파모스타트와 동시에 (IR 용액 및/또는 ER 프로토타입 캡슐[들]로서, 기간 2 내지 6) 제공받을 것이다. 또한, 모든 기간에서 각각의 레지멘 전에 또는 후에, 대상체는 오피오이드-관련 부작용을 감소시키기 위해 아편제 길항제 날트렉손의 차단 용량을 제공받을 것이다.
두 그룹 모두 병렬로 투여할 계획이지만 (일정 목적을 위해 투여일에 다소 융통성을 가짐); 기간 3 (레지멘 1C 및 2C) 후에 그룹을 병합하는 옵션이 있다. 그룹은 후속 기간 동안 (임의의 투여 기간 동안 동일한 레지멘을 제공받은 모든 대상체와) 병합되어, 향후 연구에서 진행될 가능성이 있는 레지멘에서 PK 파라미터의 정확도를 증가시킬 수 있다. 이 옵션이 진행되는 경우, 병합된 그룹을 새로운 PK 및 안전성 데이터를 기반으로 하여 후속 레지멘에 대해 그룹 1 및 그룹 2로 다시 분할하는 옵션도 있다.
투여 후 48시간까지 옥시코돈, KC-8 및 PFR06082에 대한 안전성 및 PK 데이터의 중간 검토는 하기에 대한 결정을 위해 기간 2, 3, 4 및 5 후에 수행될 것이다:
후속 기간에 투여하기 위한 나파모스타트 제형(들) (적용가능한 경우 IR 용액의 용량, 및/또는 ER 프로토타입 캡슐[들]의 방출 속도 및 용량);
기간 3 후에만: 그룹을 병합할지 또는 분할할지 여부;
기간 4 후에만 (기간 5가 분할될 경우 각각의 그룹에 대해): 기간 5의 경우 식사 상태 (식사 대 금식);
기간 5 후에만 (기간 6이 분할될 경우 각각의 그룹에 대해): 기간 6에서 KC-8 용액 및 나파모스타트 제형 둘 다에 대한 용량 수준.
연장된-방출 프로토타입 캡슐 제형은 방출 속도 (2 내지 16시간 내에 유드라짓 RS:RL 코팅 비 90% 방출에 의해 결정됨) 및 용량 (1 내지 100 mg)에 대한 제형 변수를 설명하는 2-차원 설계 공간으로부터 선택될 것이다.
기간 5에서 식사 상태에서 투여되는 나파모스타트 제형 (IR 및/또는 ER)은 연구의 파트 2에서 투여되도록 선택된 제형일 것임을 유의한다.
다음 페이지에 제시된 레지멘 (IMP KC-8 및 나파모스타트, 및 NIMP 날트렉손)은 각각의 그룹에게 순차적인 방식으로 투여될 것이다.
파트 2 방법론
연구의 파트 2는 5-기간, 비무작위, 공개-표지 설계를 갖는다. 최소 8명의 평가가능한 대상체를 달성하기 위해 12명의 건강한 대상체가 연구의 파트 2에 등록할 계획이다.
대상체는 KC-8 용액을 파트 1로부터의 나파모스타트 IR 용액 및/또는 ER 프로토타입 캡슐(들)의 선택된 조합과 함께 제공받을 것이다 (1 투여 단위로 정의됨; 즉, 1 투여 단위 = KC-8 용액 [25 mg] + 선택된 나파모스타트 제형 [IR 및/또는 ER 프로토타입 캡슐 {ZZ mg}]). 각각의 기간에 대상체는 증가된 수의 투여 단위를 제공받을 것이다. 따라서, 과다 복용을 시뮬레이션하기 위해 고정된 비의 KC-8:나파모스타트가 증가하는 용량 수준으로 투여될 것이다. 이는 과다 복용에 대한 시뮬레이션이지만, 1상 단일 상승 용량 연구에서 전달된 바와 같이 KC-8의 총 용량이 200 mg (80 mg 옥시코돈과 동등함)을 초과하지 않을 것이고, 따라서 안전하고 양호한 내약성 수준 내에서 유지될 것임을 유의한다. 또한, 파트 2에 대해 선택된 고정된 비는 파트 1에 비해 더 높은 KC-8/나파모스타트 용량 비일 것이다. 10:1 용량 비의 KC-8 대 나파모스타트가 파트 2에서 사용될 것으로 예상된다. 파트 1이 1:1 내지 2.5:1 범위의 비로서 더 낮은 용량을 사용할 것으로 계획되지만; 이들 비는 파트 1로부터의 새로운 PK 데이터를 기반으로 하여 변형될 수 있다.
또한, 각각의 레지멘 전에 및 후에, 대상체는 오피오이드-관련 부작용을 감소시키기 위해 아편제 길항제 날트렉손의 용량을 제공받을 것이다.
나파모스타트 IR 용액 및/또는 ER 프로토타입 캡슐(들)의 조합 및 기간 1에서 투여될 용량 (레지멘 G)은 투여 후 48시간까지 파트 1 안전성 및 PK 데이터의 중간 검토 후에 결정될 것이다. 투여 후 48시간까지 안전성 및 PK 데이터의 중간 검토는 또한 다음 계획된 수의 투여 단위로 상승이 진행될 수 있는지와 투여할 투여 단위의 수를 결정하기 위해 기간 1, 2, 3 및 4 후에 수행될 것이다. 또한, 가장 높은 용량 수준이 투여될 것으로 예상되는 레지멘 K (기간 5)에서 나파모스타트 PK를 평가할 계획이다. 그러나, 이 레지멘이 파트 2에서 가장 높은 용량 수준을 투여하지 않는 경우에는, 이전 레지멘으로부터의 PK 백업 샘플을 사용하여 나파모스타트 PK에 대한 이전 레지멘을 분석하는 옵션이 있다. 이 결정은 기간 4 이후 중간 검토 동안에 수행될 것이다.
임상 연구 보고서에서 데이터를 보고하기 전에 중간 데이터를 살펴보기 위해 기간 5 후에 최종 검토가 있을 것이다.
파트 2에서 투여될 KC-8 용액의 가장 높은 용량 수준은 200 mg (8 x 25 mg)일 것이고, 이는 80 mg 옥시코돈과 동등하다. KC-8에 의한 이전 SAD 연구에서, 최대 200 mg (80 mg 옥시코돈)의 용량이 안전하고 내약성이 양호한 것으로 나타났다. 투여될 수 있는 나파모스타트의 가장 높은 용량 수준은 200 mg일 것이고, 이는 200 mg 건강한 지원자 SAD 데이터로부터 안전하고 내약성이 양호한 것으로 나타났다.
전술한 발명이 명확한 이해를 위해 설명 및 예시에 의해 다소 상세하게 기재되었지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게는 본 발명의 교시내용에 비추어 특정 변화 및 변형이 첨부된 청구항의 개념 또는 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음이 용이하게 명백하다.
따라서, 전술한 내용은 단지 본 발명의 원리를 설명한다. 본원에 명시적으로 기재되거나 나타내지 않았지만 관련 기술분야의 기술자가 본 발명의 원리를 구현하고 그의 개념 및 범위 내에 포함되는 다양한 배열을 고안할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 추가로, 본원에 인용된 모든 예시 및 조건부 언어는 원칙적으로 본 발명의 원리 및 관련 기술분야를 발전시키기 위해 발명자에 의해 기여된 개념을 독자가 이해하는데 도움을 주기 위해 의도되며, 이러한 구체적으로 인용된 예시 및 조건으로 제한되지 않는 것으로 해석되어야 한다. 더욱이, 본 발명의 원리, 측면 및 실시양태를 인용하는 본원의 모든 진술, 뿐만 아니라 그의 구체적인 예시는 그의 구조적 및 기능적 등가물 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 추가로, 이러한 등가물이 현재 공지된 등가물 및 향후 개발될 등가물 둘 다, 즉, 구조와 무관하게 동일한 기능을 수행하는 임의의 개발된 요소를 포함하는 것으로 의도된다. 더욱이, 본원에 개시된 어떠한 것도 이러한 개시내용이 청구항에 명시적으로 인용되었는지 여부와 무관하게 대중에게 제공되는 것으로 의도되지 않는다.
따라서, 본 발명의 범위는 본원에 나타내고 기재된 예시적인 실시양태로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 오히려, 본 발명의 범위 및 개념은 첨부된 청구항에 의해 구현된다. 청구항에서, 35 U.S.C. §112(f) 또는 35 U.S.C. §112(6)은 정확한 문구 "에 대한 수단" 또는 정확한 문구 "에 대한 단계"가 청구항에서 이러한 제한 앞에 인용되는 경우에만 청구항의 제한이 적용되는 것으로 명시적으로 정의되며; 이러한 정확한 문구가 청구항에서 제한에 사용되지 않는다면, 35 U.S.C. § 112 (f) 또는 35 U.S.C. §112(6)은 일어나지 않는다.

Claims (15)

  1. 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 조성물로서, 조성물은 연장된 기간 동안 대상체에게 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제어된 방출을 제공하는 것인 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 조성물이 복수개의 제어된 방출 비드를 포함하고, 각각의 비드가 하기를 포함하는 것인 조성물:
    코어;
    나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 활성 작용제 층; 및
    나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제어된 방출을 제공하는데 충분한 양으로 제형화된 하나 이상의 중합체를 포함하는 제어된 방출 층.
  3. 제2항에 있어서, 코어가 셀룰로스 중합체, 또는 이산화규소, 또는 글루코스, 수크로스, 락토스, 만니톨, 크실리톨, 및 소르비톨로 이루어진 군으로부터 선택된 당을 포함하는 것인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 작용제 층이 결합제를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제어된 방출 층이 하기의 조합을 포함하는 것인 조성물:
    100 g의 중합체당 약 50 mEq의 4급 암모늄 기를 포함하는 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트 및 클로로트리메틸-암모니오에틸 메타크릴레이트)를 포함하는 아크릴레이트 공중합체 A; 및
    100 g의 중합체당 약 25 mEq의 4급 암모늄 기를 포함하는 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트 및 클로로트리메틸-암모니오에틸 메타크릴레이트)를 포함하는 아크릴레이트 공중합체 B.
  6. 제5항에 있어서, 제어된 방출 층이 하기를 포함하는 것인 조성물:
    95 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 5 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함하는 아크릴레이트 공중합체; 또는
    93 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 7 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함하는 아크릴레이트 공중합체; 또는
    92 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 8 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함하는 아크릴레이트 공중합체; 또는
    90 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 10 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함하는 아크릴레이트 공중합체; 또는
    87 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 13 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함하는 아크릴레이트 공중합체; 또는
    80 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 20 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함하는 아크릴레이트 공중합체; 또는
    70 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 30 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함하는 아크릴레이트 공중합체.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제어된 방출 층이 복수개의 비드의 각각의 5 중량% 내지 30 중량%를 차지하는 것인 조성물.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 작용제 층 및 제어된 방출 층 중 하나 이상이 가소제를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 복수개의 비드의 각각이 5 중량% 내지 20 중량%의 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 것인 조성물.
  10. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 복수개의 제어된 방출 비드를 포함하고, 각각의 비드가 하기를 포함하며:
    미세결정질 셀룰로스 코어;
    나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 수용성 메틸셀룰로스 중합체를 포함하는 활성 작용제 층; 및
    하기를 포함하는 제어된 방출 층:
    100 g의 중합체당 약 50 mEq의 4급 암모늄 기를 함유하는 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트 및 클로로트리메틸-암모니오에틸 메타크릴레이트)를 포함하는 제1 중합체;
    100 g의 중합체당 약 25 mEq의 4급 암모늄 기를 함유하는 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트 및 클로로트리메틸-암모니오에틸 메타크릴레이트)를 포함하는 제2 중합체;
    트리에틸 시트레이트; 및
    미분화된 활석 및 실로이드로부터 선택된 활택제,
    여기서, 제어된 방출 층이 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제어된 방출을 제공하도록 제형화된 것인 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 제어된 방출 층이 투여 후 6시간 내에 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 60% 이상의 방출을 제공하도록 제형화된 것인 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 제어된 방출 층이 제1 예정된 기간 동안 제1 속도에서 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 방출에 이어서, 제2 예정된 기간 동안 제2 속도에서 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 방출을 제공하도록 제형화된 것인 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 즉시 방출을 제공하는 즉시 방출 형태의 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 추가로 포함하는 조성물.
  14. 투여를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함하는 방법.
  15. 투여를 필요로 하는 대상체의 호흡계에 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법이며, 대상체의 호흡계로의 투여가 흡입, 기관내 점적, 기관내 전달, 취입, 분무화 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 방법.
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