JP2015534952A - 効果の長い鎮痛薬・セバシン酸ジナルブフィンのplga徐放性剤 - Google Patents
効果の長い鎮痛薬・セバシン酸ジナルブフィンのplga徐放性剤 Download PDFInfo
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Abstract
Description
疼痛の発生は、一種の保護的な反射作用であり、個体が望まざる状態にあり、組織が傷つけられたことを警告する反応である。患者が長期の痛みに見舞われているとき、長期の効果を有する鎮痛剤が不可欠で、長期の鎮痛作用は、急性または慢性の疼痛に襲われている患者に対しては特に必要である。こうした疼痛は数日から数カ月持続する。たとえば、手術後の痛み、外傷ややけどによる痛みなど、急性疼痛は4日から6日間持続し、非悪性疼痛や癌性疼痛などの慢性疼痛は、数週間から数カ月持続することもある。
鎮痛と鎮痛薬の歴史は、十九世紀末に大きく発展し、科学者はアスピリンとモルヒネの純化に成功した。いずれも文献に記載されている効果的な鎮痛剤である。しかし、アスピリンの鎮痛効果は弱く、しかも胃を傷め、血小板凝集を抑制し、胃出血の危険性がある。モルヒネは鎮痛効果は良好だが、副作用の関係で使用上数々の制限が課される。よって、両者は厳しい管理下のもとに慎重に使われた。二十世紀以降に開発された新薬は基本的に、アスピリン系、非ステロイド性抗炎症薬(消炎鎮痛作用)、モルヒネ様(中枢神経系統のモルヒネ受容体に作用する)に分かれる。
効果が長く持続し、副作用が比較的軽いオピオイド系鎮痛剤というのが、本発明のポイントである。ナルブフィン(Nalbuphine)は強力な鎮痛剤で、患者における中度から重度の疼痛を治療するのに用いられる。術後の疼痛治療と比較すると、ナルブフィンはモルヒネと同様の効果を有すると同時に副作用も軽く、呼吸抑制、依存症といった副作用も軽い。ナルブフィンは薬理学上、オピオイド系受容体(Opioid receptor) kappa活性剤、μ受容体(Mu−receptor)部分拮抗薬(Schmidt W.K. et al.,1985)に属し、メカニズム的には天井効果(ceiling effect)を有し、用量30mg以上を用いても呼吸抑制が強まることはない。
世界十大製薬国のレベルに合わせるため、台湾は行政院「台衛字第0960004264号」文書によりナルブフィンを非管制薬品とした。今のところ、薬物治療の用量から言って、ナルブフィン(nalbuphine)の鎮痛効果は三時間(血液中の濃度約10 ng/ml)から六時間(血液中の濃度約2.5 ng/ml)であり、患者は入院して何度も注射されることになり、医療資源を浪費し、患者に苦痛をもたらしている。薬物の半減期を改善するよう設計された前駆性ソフトドラッグ(prosoft−drug)は、すでに広く臨床に用いられ、品質も確認されている。ナルブフィンは親水性の薬物で、前駆性ソフトドラッグと比較すると、鎖の長い炭酸のエステル化によって脂溶性を高め、油性組成物にしたり、生分解性を付与して、筋肉注射したとき、徐放性を高めてその効果を長期化できる。エステル分解酵素は、血液、脳、肝臓、心臓、肺、腎臓、筋肉といった生体組織や器官に存在する。この前駆性ソフトドラッグの薬理作用と安全性はすでに報告されており、先発の医薬品として確認されている。
しかし、半月から数カ月に一回の投与という目標を達成することはできなかった。たとえば、発表済み内容のように、プロピオン酸ナルブフィン(nalbuphine propionate)、ピバル酸ナルブフィン(nalbuphine pivalate)またはデカン酸ナルブフィン(nalbuphine decanoate)といったナルブフィン(50 mg/rabbit)のPLGA徐放性マイクロスフィア剤を皮下注射したところ、血液中濃度2.5 ng/mlを維持できたのは四日間のみであり、目標とかなり隔たりがあった(Fang−I. Liu et al.,2003)。
これは上記前駆性ソフトドラッグの脂溶性が不足していると推測されるが、本発明者の後続研究によると(表1参照)、脂溶性の高い前駆性ソフトドラッグ・セバシン酸ジナルブフィン(Sebacoyl dinalbuphine ester)−PLGA徐放性剤を用い、ラット体内に150 mg/kg of SDEで注射し(n=7)、ナルブフィン40 mg/ratとした。その結果、PLGA高分子の特性(PLA/PGA比、平均分子量など)により血液中の薬物濃度の調節が可能となり、血液中濃度2.5 ng/mlを半月から数カ月維持できた。よってこの実験結果に基づき、哺乳動物の急性または慢性の疼痛を治療する化合物に特化した、前駆性ソフトドラッグ・セバシン酸ジナルブフィン(Sebacoyl dinalbuphine ester)、及び薬学上よく使用される生分解性PLGA賦形剤により組成された徐放性剤である本発明は、新規制、進歩性を備えていると思われる。
(a)前駆性ソフトドラッグ・セバシン酸ジナルブフィン、及び
(b)一種類以上の薬学上よく用いる生分解性高分子PLGA賦形剤との組成物
本発明は、ナルブフィン系前駆性ソフトドラッグ(Nalbuphine prosoft−drug)セバシン酸ジナルブフィン(SDE)、及び生体相容性があり、生分解性のポリマー重合徐放性剤型である。徐放性剤型とするのは、治療効果を従来の単回投与よりも長く持続させることを目的としている。その長所としては、投与の回数を減らし、患者が服薬するのを忘れる確率を減らし、投薬後における血液中の濃度を安定させて治療効果を改善でき、鎮痛剤を長期にわたり用いる患者が、頻繁に通院することなく家庭や社会で活動する時間を増やせる点が挙げられる。
実験の設計と内容
1. SDE−PLGA徐放性剤の調製−マイクロスフィアの場合(図1参照)
活性物質
セバシン酸ジナルブフィン(Sebacoyl dinalbuphine ester、SDE)はナルブフィン(Nalbuphine)系前駆性ソフトドラッグの一種であり、前駆性ソフトドラッグは薬物の半減期を改善して臨床にも応用でき、現実に使用可能であるよう設計されている。
賦形剤
良好な生体相容性、生分解性を得るため、ポリ乳酸(polylactide、PLA)とポリグリコール酸(polyglycolide、PGA)を異なる比率で重合する。
i.きれいなガラス瓶に、PLGA重合体900mg、活性成分SDE粉末1,200mgを入れ、有機溶剤ジクロロメタン9mlを加えると(磁石を加えて混合すると溶出しやすい)、油相を呈する。
ii.水相0.5% PVA 900mlを用意する。水相を温度設定可能な水ジャケット反応容器(温度8−10℃を維持、温度が高すぎると薬物が劣化し、穴が発生する)に入れ、ホモジナイザー1,800 RPMで均一になるまで攪拌する。;
iii.気密注射器の針で油相を吸い取ってから水相に入れ、一定のせん断応力でマイクロスフィアを成型させ(ホモジナイザー4分間)、さらに20℃、回転数300RPMで2時間攪拌してマイクロスフィアを固形化させてから、さらに30℃、回転数300RPMで2時間攪拌して、有機溶剤を揮発させる。
iv.スクリーニング(メッシュ150μm、アンダーサイズ35μm)して水相を除去し、冷凍乾燥する(フリーズドライ条件:−40.0℃)。
1.0x10−1 psiのSDE−PLGAマイクロスフィアを得る。
配合例1
配合例2(PLGA 分子量5kDa)
配合例3(PLGA 分子量10kDa)
配合例4(PLGA 分子量15kDa)
配合例5(PLGA 分子量18kDa)
配合例6(PLGA 分子量20kDa)
配合例7(PLGA 分子量10kDa)
2.SDE−PLGAカプセル化効率(Drug loading、%)とカプセル化成功率(Encapsulation、%)の測定、マイクロスフィアの場合。
i.SDE−PLGAマイクロスフィア(>10 mg)を取り、このmg数と同じml数のアセトニトリル溶出剤に入れる(例:SDE−PLGAマイクロスフィア11.2 mgの場合、アセトニトリル11.2 ml)、N=3;
ii.上記の溶出液を、アセトニトリルで100倍に希釈し、100μlを取ってHPLCに注入し、定量の標準曲線とする;
iii.カプセル化効率(Drug loading、%)=(API /(API + PLGA))*100 %;
iv.カプセル化成功率(Encapsulation%)=(カプセル化効率/理論上の薬物負荷率)*100%
3.レーザーによる粒子径分析
i.マイクロスフィアを適量取って水中に入れてから、ゆっくりとサンプル槽に入れ、サンプル槽内で攪拌器を用いてマイクロスフィアを水中に均一に分散させる。
ii.このサンプル槽に対し、He−Neレーザー光源(633 nm)の赤外線分散分析装置で、マイクロスフィア粒子径分布を測定する。
iii.この実験を三重複して得たデータをもとに、平均値と標準偏差を求める。
実験結果:
六種類の生分解性PLGA賦形剤(50:50 5k、75:25 10k、75:25 15k、75:25 18k、75:25 20k、100:0 10k)を用い、同じホモジナイザーの回転数1800RPM、同じAPIと重合体の比400mg/300mgで、薬物のカプセル化効率、カプセル化成功率と平均粒子径との関係について考察した。その結果、同じ回転数、同じAPI/重合体比(400mg/300mg)で、重合体の種類が異なる状況下において、カプセル化効率(45−60%)と平均粒子径(60−70μm)R及びカプセル化成功率(81−100%)に顕著な変化がないことを示している(表2)。
表1 ナルブフィンと他の前駆性ソフトドラッグ、分子量(Mw)、油水分配係数(logP)、水中における薬物の水溶解度(Aqueous solubilities)の相関関係
表2 異なる重合体ごとの平均粒子径、カプセル化効率、カプセル化成功率
1.in vitro溶出試験−マイクロスフィアの場合:
i.16 x 125mmスクリューキャップチューブを洗浄滅菌し、in vitro溶出バッファー液0.025 M PBS+0.5 %Tween20 400 mlを、500 mlの滅菌血清瓶に入れ、磁石を入れて攪拌する。
ii.無菌操作台で、マイクロスフィア粉末(滅菌でマイクロスフィアの性質が変化しないこと−約5mg)を溶出バッファー液400mlの中に加え、マグネットスターラーに加え、800RPMで攪拌してマイクロスフィアをバッファー液上に均一に懸濁させる。
iii.懸濁液5mlを吸い取り、16 x 125mmスクリューキャップチューブに入れ、それぞれ時間を標示する(N=3)。スクリューキャップチューブのキャップにテープを貼る(飛び散った水の混入と長時間の振動によるキャップの落下を防止するため)。
iv.37℃の水槽の中に置き、100RPMの反応時間で取り出す。
v.これはマイクロスフィア内の薬剤の放出量を求める方法である。異なる日付が標示されている試験管の上清4.5mlを吸い取り、アセトニトリル4.5mlを加えてマイクロスフィアを破壊し、10分間揺らす。マイクロスフィアが完全に溶出後、サンプルを0.45μm以上の薄膜(PVDF)にかけた後、200μlの上清を吸い取り、HPLC装置に注入し、次の式により放出量を求める。
薬剤放出量(%)=100(%)−薬剤残余量(%)
2.高性能液体クロマトグラフィー分析条件
SDE−PLGAカプセル化効率(Drug loading、%)とカプセル化成功率(Encapsulation、%)の測定、in vitro溶出試験など、in vitro実験を用いて、薬剤濃度を正確に定量化する。
移動相(mobile phase)は25%酢酸ナトリウムバッファー液(5mmol/l)及び75%アセトニトリルに、0.07%(体積比V/V)と0.1%トリエチルアミン(Triethylamine)の構成とし、カラム(column):サーモ ハイパーシル ベタシル シリカ(Thermo Hypersil Betasil Silica) 150 x 4.6mm、3μm、温度30℃、紫外線探知装置の波長210nm、流速は毎分1.3ml、7分ごとに分析サンプルを取る。
3. 標準曲線
アセトニトリル(ACN)の中に、前駆性ソフトドラッグ・セバシン酸ジナルブフィンとナルブフィンを、濃度250、500、1000、1500、2000、3500、5000、7500、10000(ng/ml)となるように混合して標準液を得る。
高性能液体クロマトグラフィー分析を経て、分析図の中におけるセバシン酸ジナルブフィンとナルブフィン、それぞれのピーク面積と相対濃度をグラフに描き、二本の検量線を得た後、標準偏差(Standard deviation、SD)、変動係数(% CV)及び誤差(% error)で正確度を確認する。
実験結果:
同じPLA/PGA比、異なる分子量(75/25 10k)、(75/25 15k)、(75/25 18k)、(75/25 20k)のSDE−PLGAマイクロスフィアで溶出を比較した結果、分子量が低いほど薬剤の放出が速いのがわかった。三十日間の薬剤放出量は、75/25 10k(87.71%±13.81%)、75/25 15k(56.64%±6.40%)、75/25 18k(57.30%±14.33%)、75/25 20k(42.78%±5.42%)、データ(mean±SD、n=3)(図2)。異なるPLA/PGA比、同じ分子量(75/25 10k)、(100/0 10k)のSDE−PLGAマイクロスフィアで溶出を比較した結果、PLA含有量が低いほど薬剤の放出が速いのがわかった。三十日間の薬剤放出量は、75/25 10k(87.71%±13.81%)、100/0 10k(28.16%±6.31%)、データ(mean±SD、n=3)(図3)。異なるPLA/PGA比、異なる分子量(50/50 6k)、(75/25 10k)のSDE−PLGAマイクロスフィアで溶出を比較した結果、上記と同じ結果で、分子量が低く、PLA含有量が低いほど、薬剤の放出が速いのがわかった。三十日間の薬剤放出量は、75/25 10k 100/0 10k(88.54%±6.47%)、(87.71%±13.81%)、データ(mean±SD、n=3)(図4)。
実験の設計と内容:
この実験は、異なる処方、剤型、薬剤を単回投与して、ラット体内における薬剤の吸収、分布、排除の状況を測定、比較する。SDE−PLGA徐放性剤を筋肉内注射して単回投与した後、ラット血漿中のナルブフィンとSDEを分析することで、剤型ごとのラット体内吸収、代謝、排除の状況を知ることができるとともに、一カ月効果持続する配合を確認する。
1.小形動物のラットにSDE−PLGA徐放性剤を筋肉内注射して行う薬剤動態試験
実験動物
i.種類:ラット(Rat)
ii.系:Sprage−Dawley
iii.出所:国科会実験動物中心
iv.実験開始時の週齢:若幼期、6−9週齢
v.実験開始時の体重:ラットの体重は軽いほどよく、理想的には200−300g
vi.標示方法:尾に標示
vii.実験数:毎群メス6−7匹
実験期間:ラットに薬剤投与後、ナルブフィンが測定できなくなるまでサンプリングして観察(約一カ月)
薬剤投与方法:SDE−PLGA徐放性剤を右大腿部に筋肉内注射、体重により用量を調整し、単回投与する
剤型の分析:調製後の剤型の化学的強度をあらかじめ分析し、製剤の均一性、安定性を確認する
実験方法:
i.実験動物の適応と選択:約25匹のメスラットがラボに届けられた後、一週間の適応期、観察期を設け、その期間中における健康状態、病態の有無をチェックする。実験動物に対するワクチンはサプライヤーが投与する。実験開始前、獣医が一通りの物理的検査を実施する。
ii.実験動物の選択:観察期を経て、病態または異常な生理現象を示すラットは実験に用いない。
iii.飼育環境:実験動物飼育環境:ラットは温度20−30℃、湿度30−70%の環境で飼育し、一日12時間の明暗サイクルを施す。
iv.飼料:品質保証されたPurina Mills社製
Rodent ChowO #5002、給餌は無制限、実験前の絶食は不要。
v.飲料水:飲料水は無制限に供給する。
vi.ランダム化比較試験:実験動物は体重を基準に、Xybionランダム化プロセスにより無作為にグループ分けし、ラット体重を実験群に均一に分散させる。ラットは二群に分け、一群当たりメスラット6匹以上とする。
vii.薬剤投与:薬剤150 mg/kg SDE SDE−PLGAマイクロスフィア(1.25%CMC中に懸濁)を、右大腿部に筋肉内注射する。
viii.サンプル採取:血漿
ここではラットの尾静脈から血液サンプルを採取する。投薬の量とサンプル採取時のラットに与えるストレスを抑えるため、ラットは単独で制限装置に入れてから150 mg/kg SDE−PLGAマイクロスフィアを投与する。投薬後、0.5,1,2,6,24,30,48,54,72,96,102,120,168,240時間、及び12,14,16,18,20,24,26,28日を経過した時点で0.5mlの血液サンプルを採取し、ヘパリン適量(体重の1/10)を加える。これを遠心分離機にかけた後、上清の全血血漿を採取し、すべての血漿サンプルは−80℃のフリーザーで保存する。実験中、ラットが重篤に陥った場合、人道的見地から二酸化炭素により安楽死させる。
サンプル分析:さまざまなサンプルは、高性能液体クロマトグラフィーを通して、ナルブフィン(Nalbuphine)とSDEの質量分析(UPLC/Ms/Ms)を行う。
データ分析:血漿中における投与薬剤の変化状況をグラフと表で示すとともに、ソフトウェアを用いて、ラット生体内におけるナルブフィン(Nalbuphine)とSDEの薬剤動態学的パラメータ(生物学的利用能を含む)を計算する。
2. UPLC/Ms/Ms分析条件:
高性能液体クロマトグラフィー・タンデム型質量分析装置(Ultra Performance Liquid Chromatography(UPLC)):/Mass/ Mass UPLC/MS/MS、(API 3000 Applied biosystens、米国)トリプル四重極(triple−quadrupole)分析装置、イオンスプレー(ionspray)配備 LC/MS interface)にて分析を行う。
カラム(Column)は、ACQUITY UPLC/BEH HILIC/2.1 x 100mm/1.73μm/40℃とし、移動相(Mobile phase)は、2mM酢酸アンモニウム(Ammonium acetate)及び0.1%ギ酸(formic acid)を、水(13%)及びアセトニトリル(Acetonitrile)(87%)に加えたもの、流速(Flow)は毎分0.25ml、注射量(Injection volume)は5μlとする。セバシン酸ジナルブフィン(Sebacoyl dinalbuphine ester)分析にはプリカーサーイオン441.5(m/z)、プロダクトイオン423.5(m/z)を選び、ナルブフィン(Nalbuphine)分析にはプリカーサーイオン358.3(m/z)、プロダクトイオン340.3(m/z)を選ぶ。内部標準分析においては、エチルモルヒネ(Ethylmorphine)分析はプリカーサーイオン314.2(m/z)、プロダクトイオン183.1(m/z)を選び、ナロキソン(Naloxone)分析はプリカーサーイオン328.3(m/z)、プロダクトイオン310.3 (m/z)を選ぶ。
3.血漿サンプル処理:
i.16 x 125mm試験管の底に、内部標準(エチルモルヒネ(Ethyl−morphine) 2μg/ml & Naloxone 200ng/ml 50μl)を加える。
ii.0.5 N Na2CO3 pH=10.0 50μlを加える(アルカリ性薬剤をイオン状態から分子状態に変換)。
iii.抽出液(Ether:DCM=7:3)4mlを加え、4℃に空調された部屋で氷の上に置く(前駆性ソフトドラッグSDEが血漿中で劣化するのを防ぐため)。
iv.血漿100μlを加え、10分間揺すってから、回転数3,000 RPMで10分間、遠心分離機にかける。
v.−80℃のフリーザーに入れて水を凝固させ、上清を13 x 100mmの新しい試験管に入れる。
vi.圧力10 psi、40℃で20分間、窒素ガスを吹きかけて乾燥させる(時間が長すぎると、熱により前駆性ソフトドラッグSDEが劣化する可能性がある)。
vii.希釈液200μl(ACN:Q water浄水=85:15)を試験管に入れて溶出させ、5μlを注射器に取ってUPLC/Ms/Msに注ぐ。
4.標準曲線の描画:
アセトニトリル(ACN)の中に、前駆性ソフトドラッグ・セバシン酸ジナルブフィンとナルブフィンを、濃度10、25、50、100、250、500、1000、2500、5000(ng/ml)となるように混合して標準液を得てから、10μlを取って90μlのブランク血漿に入れ(10倍希釈)、サンプル処理する。
UPLC/Ms/Ms分析後、分析図の中におけるセバシン酸ジナルブフィンとナルブフィン、それぞれのピーク面積と相対濃度をグラフに描き、二本の検量線を得た後、標準偏差(Standard deviation、SD)、変動係数(% CV)及び誤差(% error)で正確度を確認する。
実験結果:
結果は、重合体の性質(PLA/PGA比、平均分子量)を調整すれば、薬剤の血液中濃度を調節でき、しかも結果は理論と一致していることを示している。薬剤放出速度は(50:50 5k)>(75:25 10k)>(75:25 18k)を示し、薬剤の血液中濃度は調整可能であり、且つ有効濃度2.5ng/mlを半月から数カ月維持できる(図5)。薬剤放出量は(50:50 5k)>(75:25 10k)>(75:25 18k)を示していることから、PLA/PGA比、平均分子量によって薬剤の血液中濃度を調節でき、しかも結果は理論と一致している。パラメータについては表3参照。
Claims (6)
- ナルブフィン注射剤の用量を改善する徐放性剤型の医薬組成物で、
(a)前駆性ソフトドラッグ・セバシン酸ジナルブフィン、及び
(b)一種類以上の薬学上よく用いる生分解性高分子PLGA賦形剤との組成物
を含む医薬組成物。 - その化合物は、その化合物が薬学上許容されている塩、溶媒和物、または薬学的な機能を有する誘導体を含んでいることを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- そのPLGAが、ポリ乳酸(PLA)、ポリグリコール酸(PGA)、PLA誘導体またはPLGA誘導体及びその組合せのうち、一種類以上を含むことを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- そのPLA/PGA比は、分子量で、PLA:50〜100% / PGA:0〜50%、組成の分子量は5k〜20kであることを特徴とする請求項3記載の医薬組成物。
- このPLA誘導体またはPGA誘導体とは、ポリブチレンサクシネート(PBS)、ポリヒドロキシアルカン酸(PHA)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリヒドロキシ脂肪酸、ポリヒドロキシ吉草酸(PHV)、ポリヒドロキシ脂肪酸とPHVの共重合体ポリマー、ポリ乳酸(PLG)とポリエチレングリコールの共重合体ポリマーを指すことを特徴とする請求項3記載の医薬組成物。
- その組成物は、効果を長く持続させる徐放性剤型を含み、この徐放性剤型は、錠剤、カプセル剤、軟カプセル剤、ピル、懸濁剤、マイクロスフィア、口腔インプラント、乳化注射剤、埋植剤及び薬学上可能な徐放性剤型のうち、いずれかであることを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
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Citations (4)
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JPS60181029A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Toyo Jozo Co Ltd | 徐放性製剤の製法 |
JP2001302668A (ja) * | 2000-04-27 | 2001-10-31 | Oliver Yaoopu Fu | ポリナルブフィン誘導体及びそれを製造するための方法 |
JP2002226365A (ja) * | 2000-12-01 | 2002-08-14 | Takeda Chem Ind Ltd | 生理活性物質含有製剤の製造法 |
WO2005023906A1 (ja) * | 2003-09-08 | 2005-03-17 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | ヒアルロン酸修飾物、及びそれを用いた薬物担体 |
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JPS60181029A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Toyo Jozo Co Ltd | 徐放性製剤の製法 |
JP2001302668A (ja) * | 2000-04-27 | 2001-10-31 | Oliver Yaoopu Fu | ポリナルブフィン誘導体及びそれを製造するための方法 |
JP2002226365A (ja) * | 2000-12-01 | 2002-08-14 | Takeda Chem Ind Ltd | 生理活性物質含有製剤の製造法 |
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