CN104968338B

CN104968338B - 长效止痛药癸二酰双那布扶林酯-plga控释剂型

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Publication number: CN104968338B
Application number: CN201280076513.XA
Authority: CN
Inventors: 胡幼圃; 胡宇芳; 张镇中
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2012-10-19
Filing date: 2012-10-19
Publication date: 2018-09-28
Anticipated expiration: 2032-10-19
Also published as: EP2910242A4; EP2910242B1; WO2014059558A1; EP2910242A1; KR20150067260A; CN104968338A; JP2015534952A

Abstract

本发明是关于一种包含那布扶林(nalbuphine)前驱软药‑癸二酰双那布扶林酯(Sebacoyl dinalbuphine ester)、与药学常用可降解高分子PLGA赋型剂的组成物，并将该组合物制备成可进入人体的长效控释剂型，其中包含锭剂、胶囊、软胶囊、丸剂、悬浮液、微球、口腔植入片、乳化针剂、植入剂或其它剂型，该控释剂型大幅度改善那布扶林(nalbuphine)传统习用注射剂型的使用量，原需一天投药四次到六次改善为半个月或多个月投药一次，此亦为本发明的特征与功效之一。本发明主要利用体内实验，确认本发明的控释剂型的药物动力学性质以及评估效期维持时间，用以改善那布扶林(nalbuphine)传统习用注射剂型的使用量。

Description

长效止痛药癸二酰双那布扶林酯-PLGA控释剂型

技术领域

本发明是关于用以治疗哺乳动物急性或慢性疼痛的化合物、前驱软药-癸二酰双那布扶林酯(Sebacoyl dinalbuphine ester)与药学常用生物可分解高分子PLGA赋型剂的组成物，并将该组合物制备成可进入人体的长效控释剂型。通过高分子的而达到长效控制药物释放的目的，以维持那布扶林(nalbuphine)的有效血中浓度大幅改善传统习用注射剂型的使用量。

背景技术

疼痛为一种感觉，由在身体末稍的痛觉受器(nociceptors)接受外来对动物体的机械、温度及化学刺激，或身体内在的化学或电刺激，而引发痛觉神经冲动。这些冲动经由化学或神经痛觉路径(nociceptive pathways)刺激大脑皮质或中枢神经，继而造成疼痛的感觉。所有的脊椎动物甚至某些非脊椎动物如乌贼都有感知疼痛的能力，并从而产生对应的退缩及规避反应。疼痛若未加以控制或解除，则会对动物产生相当程度的紧迫(stress)，造成诸如ACTH，cortisol，ADH，catecholamine，glucose血中浓度的上升，以及insulin与testosterone的下降，进而影响心血管、呼吸、代谢，甚至组织愈合等生理功能的表现。疼痛反应是种保护性的反射系统，以警告个体正处于恶劣情况及组织受伤的状态下。当病人有长期的疼痛时，长效止痛剂是有需求的，长效作用镇痛效果是特别为蒙受急性或慢性疼痛的病患所需要的。这些疼痛可能持续数天至数个月之久。举例来说，急性疼痛，诸如手术后疼痛、外伤疼痛与烧伤疼痛，可能会持续4至6天；慢性疼痛，例如非恶性疼痛与癌症疼痛，可能持续数星期至数个月。类抗痛史，抗痛药物的一大突破始于十九世纪末，科学家纯化出阿司匹林与吗啡，它们都是文献记载中有效的镇痛药物。但是阿司匹林镇痛效力不强，又有伤胃、抑制血小板凝集、胃出血的危险；而吗啡止痛效果良好，可是副作用的余虑造成使用上的诸多限制，因此两者都需要于严密监控下谨慎使用。二十世纪研发出的新药，基本上仍然走阿司匹林、非类固醇抗发炎药物(针对消炎止痛)与吗啡(针对中枢神经系统中的吗啡受体)的路线。

目前市面上的类吗啡止痛剂型效期短且副作用强，如苏芬坦尼(Sufentanil)、瑞芬太尼(Remifentanil)、芬太尼(Fentanyl)、吗啡(Morphin)注射剂。长期使用一天至少注射两次到三次，产品使用不方便且药物过量会产生呼吸抑制与药物上瘾等副作用，如何开发出长效且副作用轻微的类吗啡止痛剂型是本发明探讨的重点。那布扶林(Nalbuphine)为一种强力止痛剂可有效用于治疗病患中度至重度疼痛。比较术后疼痛治疗，那布扶林与吗啡具同样效果且副作用轻微，有较低的呼吸抑制及上瘾等副作用，那布扶林药理学分类属于类吗啡受体(Opioid receptor)kappa-活化剂且属于Mu-receptor部分拮抗剂(SchmidtW.K.et al.,1985)，因此机转会有界限效应(ceiling effect)如增加剂量大于30毫克不会造成进一步的呼吸抑制。因要跟上全世界制药十大先进国家的脚步本国行政院院台卫字第0960004264号公告那布扶林减列为非管制药品。截至目前为止nalbuphine止痛效力的有效期间为三小时(血中浓度约10ng/ml)到六小时(血中浓度约2.5ng/ml)用此药物治疗，病患必须住院且忍受多次注射，造成医疗资源浪费对病患更是痛苦。前驱软药(prosoft-drug)的设计能改善药物的半衰期目前已广泛应用于临床且优良可行的。那布扶林为较亲水性药物，与前驱软药相比，它利用长链碳酸进行酯化可增加了原始药物脂溶性，可利用油性制剂或生物可降解材料包埋；而行肌肉注射时，在组织释出率减缓而达到长效作用。而酯解酵素存在于各个组织器官中如血液、脑、肝、心、肺、肾、肌肉等，此前驱软药物的药理作用及安全性则被报告和原药完全相同。

癸二酰双那布扶林酯(SDE)是那布扶林(Nalbuphine)的一种前驱软药，能有效治疗急性、慢性及手术后疼痛。本案发明人承袭本实验室先前专利案-中国台湾申请案号第089109293(新颖含那布扶林酯前驱药(nalbuphine ester prodrug)口服医药组成物)的发明，鉴于传统上无法大幅度将那布扶林(nalbuphin)效期延长，乃亟思加以改良创新且在中华民国申请案号第085106156(那布扶林多量酯)揭示前驱软药-癸二酰双那布扶林酯(Sebacoyl dinalbuphine ester)合成方法与化学结构，并经多年苦心孤诣潜心研究后，终于成功研发完成本件前驱软药-癸二酰双那布扶林酯(Sebacoyl dinalbuphine ester)、与药学常用生物可分解高分子PLGA赋型剂的组成物，将该组合物制备成可进入体内的长效控释剂型达到半个月或多月投药一次的目标。

另外，在本案发明人虽已在知名国际期刊中揭示了前驱软药-癸二酰双那布扶林酯(Sebacoyl dinalbuphine ester)其它长效型控释剂型-经皮给药电动辅助方法(Jeng-Fen Huang et al.,2005)、注射用植物油针剂(Pao L.H.et al.,2005)，及其它那布扶林前驱软药如：单那布扶林癸酸酯(nalbuphine decanoate)、单那布扶林庚酸酯(nalbuphineenanthate)、单那布扶林戊酸酯(nalbuphine pivalate)、单那布扶林丙酸酯(nalbuphinepropionate)，与本案使用药学常用生物可分解高分子PLGA赋型剂的组成物制成植入剂(Sung K.C.et al.,1998)、控释微球剂型(Fang-I.Liu et al.,2003)。但没如预期达到半个月或多月投药一次的目标，例如先前揭示，皮下注射内含那布扶林(50mg/rabbit)单那布扶林丙酸酯(nalbuphine propionate)、单那布扶林戊酸酯(nalbuphine pivalate)、单那布扶林癸酸酯(nalbuphine decanoate)的PLGA控释微球剂型(每组皆n＝3)结果表明维持有效血中浓度2.5ng/ml只能维持四天和目标有很大落差(Fang-I.Liu et al.,2003)推估是此类前驱软药的脂溶性不足，但后续发明人的研究(可参见表1)，使用更高脂溶性前驱软药-癸二酰双那布扶林酯(Sebacoyl dinalbuphine ester)-PLGA长效控释剂型，注射(150mg/kg of SDE)在大鼠体内(n＝7)，约注射那布扶林40mg/rat。结果表明可运用PLGA高分子的特性(PLA/PGA组成比例、平均分子量等…)调控血中药物浓度，可维持有效血中浓度2.5ng/ml半个月或多月。因此基于实验结果，本发明着重于用以治疗哺乳动物急性或慢性疼痛的化合物、前驱软药癸二酰双那扶林酯(Sebacoyl dinalbuphine ester)、与药学常用生物可分解高分子PLGA赋型剂的组成物制成长效控释剂型，可为新颖及进步性发现。

发明内容

本发明的目的即在提供一种那布扶林长效控释剂型，用以解决传统上无法大幅度将那布扶林(nalbuphin)效期延长的问题，使治疗效果能比服用单剂量者维持更长的时间。为达成前述发明目的，本发明提供一种发展适当前驱软药-癸二酰双那布扶林酯(Sebacoyldinalbuphine ester)长效控释剂型。所使用药学常用生物可分解高分子PLGA赋型剂的组成物，具有改善nalbuphine传统习用注射剂型的使用量。

一种用以改善那布扶林注射剂型的使用量的长效控释剂型医药组合物，该组合物包含：

(a)前驱软药-癸二酰双那布扶林酯化合物；及

(b)至少一种药学常用生物可分解高分子PLGA赋型剂的组成物。

在其中一些实施例中，所述化合物还包含该化合物在药学上可接受的盐类、溶剂合物或在医药上具有药学功能的相关衍生物。

在其中一些实施例中，所述PLGA赋型剂包含至少以下之一：聚乳酸、聚甘醇酸、聚乳酸的衍生物或聚甘醇酸的衍生物及其组合。

在其中一些实施例中，所述聚乳酸/聚甘醇酸组成比例与分子量大小为：聚乳酸50～100％/聚甘醇酸0～50％，组成的分子量大小范围：5k～20k。

在其中一些实施例中，所述聚乳酸的衍生物或聚甘醇酸的衍生物可为聚琥珀酸丁二脂、聚羟基脂肪酸酯、聚己酸内酯、聚羟基酯、聚羟戊酯、聚羟基酯和聚羟戊酯的共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物。

在其中一些实施例中，所述组合物还包含长效控释剂型，其中该剂型为以下之一：锭剂、胶囊、软胶囊、丸剂、悬浮液、微球、口腔植入片、乳化针剂、植入剂及药学上可行的长效控释剂型。

本发明所述的癸二酰双那布扶林酯-PLGA控释剂具有以下优点：

本发明是以那布扶林前驱软药(Nalbuphine prosoft-drug)癸二酰双那布扶林酯(SDE)及具生体兼容性且可分解性的聚合物制备成长效控释剂型。药物制成长效控释剂型的目的，是为了使治疗效果能比服用单剂量者维持更长的时间。其

优点为可减少投药次数，同时降低了病人忘记服药的可能率；且由于投药后可保持血中浓度的稳定而改善疗效，需长期使用止痛药剂的病人，希冀能够脱离医疗机构有机会重回家庭或人群。

附图说明

请参阅以下有关本发明较佳实施例的详细说明及其附图，将可进一步了解本发明的技术内容及其目的功效；有关该实施例的附图为：

图1：范例：微球-长效控释剂型；

图2：实验组(75/25 10k)、(75/25 15k)、(75/25 18k)、(75/25 20k)长效控释剂型的溶离情况，比较不同分子量药物释出情形(mean±SD，n＝3)；

图3：实验组(75/25 10k)、(100/0 10k)长效控释剂型的溶离情况(mean±SD，n＝3)，比较不同PLA含量药物释出情形；

图4：实验组(50/50 5k)、(75/25 10k)长效控释剂型的溶离情况(mean±SD，n＝3)比较不同分子量且不同PLA含量药物释出情形；

图5：体内中那布扶林(Nalbuphine)药物浓度与时间做图，给予实验动物SD-rat肌肉注射长效控释剂型50:50 5k(150mg/kg SDE)、75:25 10k(150mg/kg SDE)、75:25 18k(150mg/kg SDE)。(A)笛卡儿坐标图(B)半对数坐标图。

具体实施方式

本发明是以下面的实施例予以示范阐明，但本发明不受下述实施例所限制。

本发明将就下列实施例作进一步说明，然该等实施例仅为例示说明之用，而不应被解释为实施本发明的限制。

实施例1 SDE-PLGA长效控释剂型配制

实验设计及内容：

1.SDE-PLGA长效控释剂型配制-以微球为例：(图1)

活性物质

癸二酰双那布扶林酯(Sebacoyl dinalbuphine ester,SDE)是那布扶林(Nalbuphine)的一种前驱软药，前驱软药的设计能改善药物的半衰期目前已广泛应用于临床且优良可行的。

赋形剂

聚乳酸(polylactide,PLA)与聚甘醇酸(polyglycolide,PGA)依不同比例聚合而成，具良好的生物降解性及生物兼容性。

i.取一个干净样品瓶加入PLGA高分子900mg、活性成分SDE粉末1,200mg，加入有机溶剂二氯甲烷9ml(放入搅拌磁石协助溶离)此为油相；

ii.水相为0.5％PVA 900ml。先将水相注入恒温夹套反应槽中(维持环境温度为8-10℃，温度过高药物会降解且易有孔洞的产生)，以均质机搅拌转速为1,800RPM；

iii.使用气密针吸取油相以等速注入水相中且利用剪切应力使微球成型(均质时间为4min)之后于20℃搅拌(转速300RPM)2小时使微球固化后在30℃搅拌(转速300RPM)2小时使有机溶剂挥发去除；

iv.过筛(上筛150μm；下筛35μm)去除水相并冻干(冻干条件:-40.0℃1.0x10^-1psi)可得SDE-PLGA微球。

调配物实例1

调配物实例2(PLGA分子量5kDa)

调配物实例3(PLGA分子量10kDa)

调配物实例4(PLGA分子量15kDa)

调配物实例5(PLGA分子量18kDa)

调配物实例6(PLGA分子量20kDa)

调配物实例7(PLGA分子量10kDa)

2.SDE-PLGA药物包埋率(Drug loading％)与包埋成功率(Encapsulation％)测定-以微球为例：

i.称取SDE-PLGA微球(>10mg)加入乙腈溶离为毫克微球/毫升乙腈的溶液(例如:称取SDE-PLGA微球11.2mg，需加入11.2ml乙腈)N＝3；

ii.将上述溶离液以乙腈稀释100倍后取100μl注射入HPLC中，其结果用标准曲线定量；

iii.药物包埋率(Drug loading％)＝(API/(API+PLGA))*100％；

iv.包埋成功率(Encapsulation％)＝(药物包埋率/理论药物包埋率)*100％。

3.雷射粒径分析：

i.取适量的微球加入水中再缓慢滴入样品槽内，用样品槽内搅拌器加以搅拌使微球均匀分散于水中；

ii.将此样品槽以He-Ne激光光源(633nm)的红外光散射分析仪中，以测定微球的粒径分布；

iii.重复实验三次将所得数据求其平均值与标准差。

实验结果：

使用(50:50 5k、75:25 10k、75:25 15k、75:25 18k、75:25 20k、100:010k)上述六种生物可分解高分子PLGA赋型剂在相同均质转速1800RPM与相同API与高分子比例400mg/300mg，研究药物的包埋率，包埋成功率与平均粒径改变量为何，结果表明在相同转速与相同API与高分子比例(400mg/300mg)，在不同高分子材料情况下药物包埋率(45-60％)与平均粒径大小(60-70μm)R及包埋成功率(81-100％)没有显著的改变(表2)。

表1那布扶林与其它前驱软药且标明分子量、油水分配系数(logP)与药物在水中的药物饱和溶离度

实施例2 SDE-PLGA长效控释剂型体外溶离试验

1.体外溶离试验-以微球为例：

i.将16X125mm螺旋帽试管清洗干净并灭菌，且将体外溶离缓冲液0.025M PBS+0.5％Tween20 400ml配置于500ml血清瓶内并灭菌且内含搅拌磁石；

ii.在无菌操作台将微球粉末(不能灭菌会使微球性质改变-约5mg)倒入400ml溶离缓冲液中，放置在磁石搅拌器800RPM高速搅拌使微球均匀悬浮于溶离缓冲液中；

iii.吸取5ml悬浮液注入16X125mm螺旋帽试管中，分别标上时间(N＝3)。将分装好的试管螺旋帽封口贴上透明胶带(防止水浴槽内水溅入污染且防止长时间摇晃螺旋帽脱落)；

iv.之后放置于水浴槽中37℃，100RPM反应时间到取出；

v.本方法主要研究微球内部药物释出量，将标示不同天试管吸取上清液4.5ml，加入乙腈4.5ml破坏微球，震摇10min。微球完全溶离后，样品过0.45μm薄膜(PVDF)后吸取200μl上清液直接注入HPLC系统当中且结果利用公式药物释出量(％)＝100(％)-药物剩余量(％)。

2.高效能液相层析仪分析条件：

用于体外实验的分析如SDE-PLGA药物包埋率(Drug loading％)与包埋成功率(Encapsulation％)测定、与体外溶离试验，准确定量药物浓度。

移动相(mobile phase)是由25％醋酸钠缓冲液(5毫莫耳/公升)及75％乙腈(ACN)加上0.07％(体积百分比V/V)与0.1％三乙胺(Triethylamine)组成，层析柱(column)为Thermo Hypersil Betasil Silica 150x4.6毫米,3微米,温度为摄氏30度，紫外光侦测器所使用的波长为210nm，使用的流速为每分钟1.3毫升，分析样品时间为每7分钟一个样品。

3.标准曲线的绘制：

将前驱软药-癸二酰双那布扶林酯与原始药物-那布扶林混合配制成250、500、1000、1500、2000、3500、5000、7500、10000(ng/ml)的浓度以标准液配制在乙腈(ACN)中。

经高效能液相层析仪分析后，以层析图谱中癸二酰双那布扶林酯与那布扶林的各别波峰面积值与其相对浓度作图，可得到两校正曲线，并以标准偏差(Standarddeviation，SD)、变异系数(％CV)及误差(％error)来验证精确性与准确性。

实验结果：

比较相同PLA/PGA比例、不同分子量(75/25 10k)、(75/25 15k)、(75/25 18k)、(75/25 20k)SDE-PLGA微球此时比较溶离结果，发现分子量越低药物释放越快。三十天药物释放为75/25 10k(87.71％±13.81％)、75/25 15k(56.64％±6.40％)、75/25 18k(57.30％±14.33％)、75/25 20k(42.78％±5.42％)数据为(mean±SD，n＝3)(图2)。比较不同PLA/PGA比例、相同分子量(75/25 10k)、(100/0 10k)SDE-PLGA微球此时比较溶离结果、发现PLA含量越低时低药物释放越快三十天药物释放为75/25 10k(87.71％±13.81％)、100/0 10k(28.16％±6.31％)数据为(mean±SD，n＝3)(图3)。比较不同PLA/PGA比例、不同分子量(50/50 6k)、(75/25 10k)SDE-PLGA微球此时比较溶离结果、发现结果与上述相同，发现分子量越低且PLA含量越低时药物释放越快三十天药物释放为75/25 10k100/0 10k(88.54％±6.47％)、(87.71％±13.81％)数据为(mean±SD，n＝3)(图4)。

实施例3 SDE-PLGA长效控释剂型体内药物动力学试验

实验设计及内容：

研究的主要目的在测定及比较大白鼠在给予单一剂量的不同处方、剂型，药物在大白鼠体内的吸收、分布及排除情形。经由分析单一剂量SDE-PLGA长效控释剂肌肉注射后大白鼠的血浆中的Nalbuphine及SDE，即可得知不同剂型在大白鼠体内的吸收、代谢及排除情形，并可证明所筛选配方达到一个月有效的目的。

1.小型动物大白鼠肌肉注射SDE-PLGA长效控释剂型的药动学研究

实验动物：

i.种类：大白鼠(Rat)。

ii.品系：Sprage-Dawley。

iii.来源：国科会实验动物中心。

iv.开始实验鼠龄：年轻成鼠，6-9周大。

v.开始实验体重：大白鼠的体重范围越小越好，最好的体重范围为200-300克。

vi.标示方式：在尾部标记。

vii.实验数量：每组6-7只雌鼠。

实验期间：大白鼠给药后将被观察并收集各种试样直至nalbuphine侦测不到为止(约一个小月)。

给药途径与方法：主要以肌肉(右大腿)注射SD-PLGA长效控释剂将根据体重调整剂量，以单一剂量方式给药。

药物剂型的分析：制备好的剂型必须分析其化学强度，也就是制剂必须要有相当好的均一性及稳定性。

方法设计：

i.动物的适应与选择：大约25只雌鼠在抵达实验室后，必须经过至少一周的适应期与观察期，在此期间动物将被观察其一般的健康状况及有无任何疾病征状。动物均由供应者给予适当的疫苗。在实验开始前动物均由兽医师做一完全的身体检查；

ii.动物的选择：在经过观察期后，若有任何疾病征状或有任何重要的不正常生理现象的大白鼠均将淘汰；

iii.动物饲养环境：大白鼠将被饲养在温度控制在摄氏20-30度、湿度控制在百分之30至70的环境中，另外，并提供每天12小时的照光；

iv.动物饲料：饲料为Purina Mills公司出品质量保证的Rodent Chow^ò#5002，饲料为无限制供应，且在实验前不需禁食；

v.饮水:饮水为无限制供应；

vi.随机试验方式：动物的分组以体重为分类标准采用Xybion随机程序随机分组，使各实验组的大白鼠体重分布均匀。动物分为两组，每组至少有6只雌鼠；

vii.给药：给含药为150mg/kg SDE SDE-PLGA微球(悬浮于1.25％CMC中)。给药方式是右大腿肌肉注射；

viii.试样收集：血浆

本研究将以尾静脉取血方式自大白鼠取得血样，将大白鼠单独放置在一限制装置中以减低给药及取样时对大白鼠所造成的压力，之后，给予150mg/kg SDE-PLGA微球。给药后0.5,1,2,6,24,30,48,54,72,96,102,120,168,240小时与12,14,16,18,20,24,26,28天自大白鼠尾静脉取血0.5ml并加入适量的肝素(1/10体积)。取全血后离心取上清液血浆，所有血浆样均储存在-80℃的冰箱中。在实验中任何时间，若发现有任何动物病危，则基于人道理由，将以二氧化碳使其安乐死。

试样分析：各种试样将以已开发的超效能液相层析法质谱分析(UPLC/Ms/Ms)其中的Nalbuphine及SDE。

资料分析：数据图形及表格将包含所给药物在血浆内的变化情形，另外，将以软件计算Nalbuphine及SDE在大白鼠体内的各种药动学参数，包括相对生体可用率。

2.UPLC/Ms/Ms分析条件:

采用超高效能液相层析串联质谱仪Ultra Performance Liquid Chromatography(UPLC):/Mass/Mass UPLC/MS/MS,(API 3000Applied biosystens,美国)三节四极质(triple-quadrupole)谱仪配备有离子喷射(ionspray)LC/MS interface)进行分析：

层析柱(Column)为ACQUITY UPLC/BEH HILIC/2.1 X 100毫米/1.73微米/40度C；流动相(Mobile phase)为2mM乙酸铵(Ammonium acetate)及0.1％甲酸(formic acid)于水(13％)和乙腈(Acetonitrile)(87％)；流速(Flow)为每分钟0.25毫升；注射体积(Injection volume)为5微升。分析癸二酰双那布扶林酯(Sebacoyl dinalbuphine ester)选用的母离子是441.5(m/z)、子离子是423.5(m/z)；分析那不扶林(Nalbuphine)选用的母离子均为358.3(m/z)、子离子均为340.3(m/z)。分析内标物：乙基吗啡(Ethylmorphine)选用的母离子均为314.2(m/z)、子离子均为183.1(m/z)；烯丙羟吗啡酮(Naloxone)选用的母离子均为328.3(m/z)、子离子均为310.3(m/z)。

3.血浆样品处理:

i.于16x125mm试管底部加入内部标准品(Ethyl-morphine 2μg/ml&Naloxone200ng/ml 50μl)。

ii.加入0.5N Na₂CO₃pH＝10.0 50μl(碱性药物由离子态还原成分子态)。

iii.加入萃取液(Ether:DCM＝7:3)4ml且放置冷房4℃并放置冰浴上(防止前驱软药SDE于血浆中降解)。

iv.加入血浆100μl，且震荡10min之后离心3,000RPM 10min。

v.于-80℃冰箱将下水层凝固，并将上清液倒入新试管内13x100mm。

vi.氮气吹干，压力10psi、40℃、20min(时间过长前驱软药SDE可能受热降解)。

vii.将200μl稀释液(ACN:Q水＝85:15)加入试管内回溶并注射5μl至UPLC/Ms/Ms中。

4.标准曲线的绘制：

将前驱软药-癸二酰双那布扶林酯与原始药物-那布扶林混合配制成10、25、50、100、250、500、1000、2500、5000(ng/ml)的浓度以标准液配制在乙腈(ACN)中且取10μl加入90μl空白血浆(稀释10倍)中后样品处理。

经UPLC/Ms/Ms分析后，以层析图谱中癸二酰双那布扶林酯与那布扶林的各别波峰面积值与其相对浓度作图，可得到两校正曲线，并以标准偏差(Standard deviation，SD)、变异系数(％CV)及误差(％error)来验证精确性与准确性。

实验结果：

结果表明可由调控高分子性质(PLA/PGA比例、平均分子量)来调控血中药物浓度且结果与理论吻合，药物释放速度(50:50 5k)>(75:25 10k)>(75:25 18k)，可调控血中药物浓度且维持有效浓度2.5ng/ml半个月或多月的目标(图5)；药物释放量分别为(50:505k)>(75:25 10k)>(75:25 18k)，可知由PLA/PGA比例、平均分子量来调控血中药物浓度且结果与理论吻合，各项参数如表3。

表3那布扶林(Nalbuphine)于体内药物动力学参数，给予实验动物SD-rat长效控释剂型50:50 5k(150mg/kg SDE)、75:25 10k(150mg/kg SDE)、75:25 18k(150mg/kg SDE)

综上所述，本案前驱软药-癸二酰双那布扶林酯(Sebacoyl dinalbuphineester)、与药学常用生物可分解高分子PLGA赋型剂的组成物，并将该组合物制备成可进入人体的长效控释剂型。通过高分子的而达到长效控制药物释放的目的，以维持那布扶林(nalbuphine)的有效血中浓度大幅改善传统习用注射剂型的使用量。

Claims

1.一种用以改善那布扶林注射剂型的使用量的长效控释剂型医药组合物，其特征在于，该组合物包含：

(a)前驱软药-癸二酰双那布扶林酯化合物；及

(b)至少一种药学常用生物可分解高分子PLGA赋型剂的组成物；

其中，使用(a)、(b)制备成微球，所述PLGA赋型剂包含：聚乳酸和/或聚乳酸的衍生物、聚乳酸和/或聚乳酸的衍生物与聚甘醇酸和/或聚甘醇酸的衍生物的组合；且

所述聚乳酸/聚甘醇酸组成比例与分子量大小为：聚乳酸50～100％/聚甘醇酸0～50％，组成的分子量大小范围：5k～20k。

2.如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，所述化合物还包含该化合物在药学上可接受的盐类或溶剂合物。

3.如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，所述聚乳酸的衍生物为聚乳酸-聚乙二醇共聚物。