CN1190438C - 那布扶林多元酯衍生物及其制造方法 - Google Patents

Abstract

一种具有如下化学结构式(I)的那布扶林多元酯衍生物：其中n为≥2的整数：R为经取代或未经取代的具有1到40个碳原子的烃基。

Description

那布扶林多元酯衍生物及其制造方法

本发明涉及一种那布扶林多元酯衍生物与其制造方法及一种含那布扶林多元酯衍生物的药学组成物。

新形式成应性亲和—拮抗镇痛剂(narcotic agonist-antagonists)的鸦片类制剂，例如丁基原啡因(Buprenorphine)、那布扶林(Nalbuphin)、布妥吩挪(Butorphanol)等类，相继出现后，1985年Schmidt，W.K.等人于Drug AlcoholDepend.第14卷第339页论及该等药物最大的特色为同时具有鸦片感受体的亲和性及拮抗性双重作用，如那布扶林(Nalbuphin)为Mu感受体的拮抗剂及Kappa感受体的亲合剂。此类药物改良了原来成瘾性镇痛剂的严重缺点，如大幅降低其成瘾性及加成性，并减弱其呼吸抑制作用。

根据Shafer，S.L.等人发表于1991年Anesthesiology第74卷第53页比较此类药物的止痛效果，为达到相同止痛强度所给予药物的剂量不论吗啡与那布扶林均需为10mg，而布妥吩挪(Butorphanol)为2mg，丁基原啡因(Buprenorphin)为0.3mg。根据Schmidt，W.K.等人发表于1985年之叙述，此类药物于长期投药仍然具有安全性，例如那布扶林(Nalbuphine)连续使用6个月并未发现有显著的成瘾性及加成性。该药物仅会对患者的呼吸系统发生轻微的抑制作用，因此被认定此类药物于临床上比较安全，不必像传统成瘾性镇痛剂，使用时必须时刻提防发生严重的呼吸抑制现象。

根据Bovill，J.G.等人发表于1987年Drugs.第33卷第520页资料以及许多研究疼痛之学者共同认为应具备作用快、强效止痛、长效、无成瘾性、无加成性、无心脏血管抑制作用、无呼吸抑制作用等其他副作用的止痛剂，方能作为临床上剧烈疼痛的理想止痛剂。因为对于心脏、胸腔、腹部、产科、骨科等手术或烧伤及癌症末期所产生的剧烈疼痛，选用如、布皮发卡因(Bupivacaine)、苦息乐(Xyhcaine)之类局部麻醉剂，虽然能发挥局部止痛效果，但对广泛患处或深部患处的疼痛则毫无改善作用。且该等药物的止痛效果短，即使经由脑膜外腔注射途径给药所延长药效之时不超过6小时，所以对于一般需要维持较长止痛效果的病症并不适用。

采用乙酰铵酚(Acetaminophen)、阿斯匹林(Aspirin)等非成瘾性止痛剂，即使可缓解如偏头痛、牙齿疼痛等轻微疼痛，然而对于剧烈疼痛则无效。因此Bovill，J.G.等人于Drugs.第33卷第520页报道成瘾性镇痛剂(narcoticanalgesics)拥有强烈的止痛效果，又可适用于广泛及深处病痛。此类药剂作用于中枢神经系统的鸦片感受体(例如Mu感受体)以产生止痛效果，依据Hayes；A.G.等人发表于1983年Br.J.Pharmacol.第79卷第73l页资料显示此类药物仍保留一些成瘾性、加成性及呼吸抑制作用等鸦片类制剂共通的缺点。况且此类药剂的药效太短，正常情况下每3-5小时即需注射一次，即使以腰脊髓腔注射途径给药所延长药效的时间也无法超过48小时。

这类药物根据Schmidt，W.K.等人发表于上述资料，以及临床上运用发现以那布扶林(Nalbuphine)的使用最为广泛，通常采用肌肉、静脉、脊髓腔、硬脑膜外腔等不同的途径给予，以治疗各种手术后疼痛如，心脏、胸腔、腹腔、骨科、及产科等甚至于严重外伤、烧伤及癌症病患亦有优良的疗效。然而其止痛时效仍然太短，根据Wang J.J.等人于1985年Ma.Tsui.Hsui.Tsa.Chi.第23卷第3页的报告显示那布扶林以静脉注射方式给药可维持3-5小时，于硬脑膜外腔注射仅能维持6-8小时。由于一般性剧烈疼痛无法—日即可痊愈之情况，所以数日或数月的疼痛期间，病患必须住院，且忍受多次注射给药的痛苦，更造成医疗资源的浪费。

类似那布扶林结构的药物，目前已知美国专利公报第4,673,679号揭示一种3-吗啡化合物，其取代基R为甲基、丙烯基、甲基丙烯基、环丙烷甲基、环丁烷甲基；R1、R2为氨基、羟基；R2亦可为酮基或甲烯基；R3及R4为氨基，或共同与氧形成键结；R5为2至18碳原子的烷氧基(alkanoyl)或苯甲酰基(Benzoyl)、卤素所形成化合物；而所形成药学组成物系使用于舌下、颊内(buccal)、或鼻内(nasal)等给药方式的制剂。

至于类似那布扶林结构药物制剂，已知世界专利公报(PCT)第WO82/03,768号揭示含成瘾性拮抗剂及镇痛剂(narcotic antagonists and analgesics)，并添甲pH调整剂、胶凝剂(jell ing agent)、乳化剂、湿润剂，纤维素衍生物、Tween80等制成鼻用溶液剂、鼻用悬浮液、鼻用软膏、鼻用凝胶之类制剂。3-吗啡化合物的苯甲酸酯(Benzoate ester)公告于欧洲专利公报A1第0,170,090号，其系将该酯类制成胶囊、锭剂、悬浮液、栓剂、注射剂。而美国专利公报第4,722,928号揭示一些已经分别获得专利的含氮3-羟基吗啡化合物，将其添加硬脂酸镁、纤维素衍生物、乳糖、淀粉等赋形剂制成锭剂、粉末或胶囊之类固体制剂，或悬浮液、糖浆之类液体制剂以供口服的药学组成物。于上述与那布扶林化合物有关的专利，都没有揭示任何那布扶林长效型制剂的制备方法，甚至于无丝毫观念触及那布扶林多元酯衍生物。

虽然1975年JACS第97卷第3515页论及利用Mg(OCOCF₃)₂及碱性试剂形成酯，或由卤化酰于酸性试剂反应直接与那布扶林合成那布扶林酯。1981年Synth.Comm.第11卷第121页论及利用1-氟-2，4，6-三硝基苯，以及氮，氮-二甲基胺基吡啶可合成那布扶林酯。1983年Bull.Chem.Soc.Jpn.第56卷第639页论及利用吡啶及1-氯-2，20，4-硝基吡啶试剂搅拌芳香基脂肪酸与那布扶林可合成那布扶林芳香基脂肪酯。此外，1984年Tetraheder Lett.第25卷第4943页论及将反应试剂改用氮，氮-二甲基胺基吡啶、双-2-吡啶碳酸酯可合成那布扶林酯。然而这些公知的合成那布扶林酯类方法，均仅限于合成那布扶林单酯。

本发明的目的在于提供一种具有长效性的那布扶林多元酯衍生物及其制造方法。

本发明的另一目的在于提供一种含该那布扶林多元酯衍生物的药学组成物。该药学组成物在临床上可以一日一剂量或数日一剂量地被应用，即使一次给予较大剂量，也不易造成呼吸抑制等其他类似于吗啡物质所引起的致命性副作用。

根据本发明的一个层面，它提供一种具有下面化学结构(I)d那布扶林多元酯衍生物：

其中n为≥2的整数；B为经取代或未经取代的的具有1-40个碳原子的烃基。

根据本发明的另一个方面，它提供一种制造一具有下面结构式(I)的化合物的方法，

其中n为≥2的整数；n为经取代或未经取代的具有1到40个碳原子的烃基，该方法包含那布扶林与一种含羰基化合物的反应步骤，该含羰基化合物选自多元羧酸、多元羧酸酐与一种至少含两个羰基氯化物的多元羧酸衍生物。

根据本发明的另一个方面，它提供一种药学组成物。该药学组成物包含一那市扶林多元酯衍生物及一药学载体，该那布扶林多元酯衍生物具有一种下面结构式(I)的化合物：

其中n为≥2的整数；R为经取代或未经取代的具有1到40个碳原子的烃基。

下面结合附表、附图及实施例对本发明进行详细说明：

表1详列数种本发明那布扶林多元随衍生物的物性。

表2说明含本发明那布扶林多元酯衍生物的一种软药在大白鼠与兔子的血液试验的半衰期。

表3说明该软药在犬与人类的血液试验的半衰期。

表4详列可用于含本发明那布扶林多元酯衍生物的药学组成物的赋形剂。

表5说明该那布扶林多元酯衍生物的稳定性。

表6说明双那布扶林癸二酸酯在Beagle犬上的药动学参数。

表7说明双那布扶林癸二酸酯不同剂量在Beagle犬上的药动学参数。

表8列举数种那布扶单酯衍生物。

表9列举数种那布扶双酯衍生物。

图1说明本发明较佳实施例含那布扶林多元酯衍生物的一种软药的代谢反应。

图2那布扶林盐酸盐(nalbuphine HCl)体外释出试验(平均值±标准差，N＝6)

1…芝麻油        2…大豆油

3…花生油乙酯    4…磷酸盐缓冲液

图3那布扶林(nalbuphine)自由碱体外释出试验(平均值±标准差，N＝6)

1…芝麻油      2…大豆油

3…花生油乙酯  4…磷酸盐缓冲液

图4那布扶林前驱药的止痛效果

1…丁基原啡因盐酸盐    2…吗啡盐酸盐

3…那布扶林盐酸盐

图5五种酯化那布扶林(Nalbuphine)的反应时间图(平均值n＝6)

1…癸酸酯          4…庚酸酯

2…苯甲酸酯        5…丙酸酯

3…三甲基乙酸酯    6…那布扶林

图6肌肉注射那布扶林盐酸盐(Nalbuphine HCl)于大白鼠的止痛作用

1…250μM/kg       2…62.5μM/kg

3…15。625μM/kg

图7肌肉注射那布扶林盐酸盐(Nalbuphine HCl)于天竺鼠的止痛作用

1…500uM/kg        2…250μM/kg

3…基准线

图8肌肉注射双那布扶林癸二酸酯(SDN)长效剂型于大白鼠的止痛作用

1…125μM/kg       3…7.8125uM/kg

2…31.25μM/kg     4…基准线

图9肌肉注射不同剂量双那布扶林癸二酸酯(SDN)长效剂型、那布扶林盐酸盐

1…那布扶林盐酸盐  2…双那布扶林癸二酸酯(SDN)

图10肌肉注射30mg/kg那布扶林癸二酸酯(SDN)长效剂型于狗，其血浆中那布扶林的浓度

1…观察值          2…计算值

图11肌肉注射100mg/kg双那布扶林癸二酸酯(SDN)长效剂型于狗，其血浆中那布扶林的浓度

1…计算值          2…观察值

本发明的那布扶林多元酯衍生物包含一种具有下面化学结构式(1)的那布扶林多元酯衍生物：

其中n为≥2的整数：R为经取代或未经取代的具有1到40个碳原子的烃基。

较佳下，该烃基是一种含1到40个碳原子的直链或支链烷基或烷烯基的脂族基、一种含3到12个碳原子的经取代或未经取代的脂环基、或一种含6到40个碳原子的经取代或未经取代的芳族基，而n为2到4的整数。更佳下，该烃基为一种含20到35个碳原子的直链或支链烷基或烷烯基的脂族基、一种含3到12个碳原子与经含1到8个碳原子的烷基或烷烯基取代的脂环基、或一种经含1到8个碳原子，优选的是1到6个碳原子的直链或支链烷基或烷烯基取代的苯基。

该那布扶林多元酯衍生物是借由那布扶林或那布扶林盐，如那布扶林盐酸盐，与一种含羰基化合物反应而得，该含羰基化合物选自多元羧酸、多元羧酸酐与一种至少含两个羰基氯化物的多元羧酸衍生物。

较佳下，该多元羧酸选自：己二酸、辛二酸、癸二酸、十二双酸、二十二烷双酸、3，3-二甲基戊二酸、1，3-环己烷二酸、对二苯甲酸、间二苯甲酸、苯三酸、1，3，5-环己烷三酸、与苯均四酸。

较佳下，该多元羧酸酐选自下列物质组成的组：己二酸酐、辛二酸酐、癸二酸酐、十二双酸酐、二十二烷双酸酐、3，3-二甲基戊二酸酐、1，3-环己烷二酸酐、对二苯甲酸酐、间二苯甲酸酐、苯三酸酐、1，3，5-环己烷三酸酐、和苯均四酸酐。

较佳下，该多元羧酸衍生物选自由下列所组成的组：己二酰氯、辛二酰氯、癸二酰氯、十二双酰氯、二十二烷双酰氯、3，3-二甲基戊二酰氯、1，3-环己烷二酰氯、对二苯甲酰氯、间二苯甲酰氯、苯三酰氯、1，3，5-环己烷三酰氯、舆苯均四酰氯。

那布扶林或那布扶林盐与该含羰基化合物的反应可以选择性地在一有机溶剂的存在下被完成。该有机溶剂选自二氯甲烷及二氯乙烷，优选地为二氯甲烷。且该那布扶林盐是那布扶林盐酸盐。

另外，那布扶林或那布扶林盐与该含羰基化合物的反应也可以选择性地在一中和剂的存在下被完成。该中和剂选自二甲基胺、三甲基胺、2-吡啶碳酸脂、N，N-二甲基胺基吡啶、N，N’-双环烷双亚胺、4-二甲基胺基吡啶、吡啶、及HBOT。

较佳下，那布扶林或那布扶林盐与该含羰基化合物的反应是在pH值介于8到10之间，温度介于-10℃到100℃之间下被完成，更佳为在-10℃以上及室温以下的温度下被完成。

该含羰基化合物所含的羧酸基数必须大于或等于所要获得的那布扶林多元酯衍生物的n值。例如，当n＝2时，该含羰基化合物所含的羧酸基数必须至少为2。因为上述反应的进行可以先将所有参与反应的该含羰基化合物形成单酯，再形成双酯，依此类推，最后形成较高多元酯的那布扶林多元酯衍生物，因此，当n等于2时，该那布扶林与该含羰基化合物的摩尔比是大于1∶1。当n等于3时，该那布扶林与该含羰基化合物的摩尔比是大于2∶1。当n等于4时，该那布扶林与该含羰基化合物的摩尔比是大于3∶1。该那布扶林与该含羰基化合物的摩尔比对于产率具有显著的影响。例如，在制造n＝2的那布扶林多元酯衍生物，当那布扶林与该含羰基化合物的摩尔比为2∶1时，产率为80％；当那布扶林与该含羰基化合物的摩尔比为2.2∶1时，产率为85％；而当那布扶林与该含羰基化合物的摩尔比为21.15时，产率可以达到90％。

本发明的那布扶林多元酯衍生物也可以经由另一种方法而被制得。该方法是将具有比所欲获得产物较低n值且含至少一个羧酸基的那布扶林多元酯衍生物与那布扶林或那布扶林盐起反应。例如，欲获得n＝3的那布扶林多元酯衍生物时，一具有n值为2且具有至少一个羧酸基的那布扶林多元酯衍生物可以被用来作为起始物与那布扶林反应以形成所需的产物。

为防止那布扶林多元酯衍生物产物被所使用的溶剂如水或甲醇分解、或为避免使用对环境有害的溶剂如THF、己炕、醚类等、或为避免使用会影响结晶速率的溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷等，较佳下，是在木发明的方法中的纯化步骤采用混合溶剂及多阶纯化步骤。例如，在第1纯化阶段时，使用乙醇，而在第2纯化阶段时，使用乙醇/丙醇的混合溶剂。

表1详列数种本发明那布扶林多元酯衍生物经由NMR、IR、UV及GC-MS仪器所分析出来的物性。这些那布扶林多元酯衍生物包括双那布扶林己二酸酯、双那布扶林辛二酸酯、双那布扶林癸二酸酯、双那布扶林月桂二酸酯、双那布扶林间苯二甲酸酯、双那布扶林对苯二甲酸酯、双那布扶林1，3-环己烷二甲酸酯、双那布扶林二十二烷二酸酯、双那布扶林3，3-二甲基戊二酸酯、三那布扶林苯二甲酸酯、三那布扶林1，3，5-环己烷三酸酯、及四那布扶林苯均四酸酯。

这些那布扶林多元酯衍生物可以依照需要制成合适剂型，如口服剂型，也可以制成注射剂型采用肌肉、皮下、脊髓腔、硬脑膜外腔等部位注射方式给药。为配合临床给药的需求那布扶林多元酯衍生物也可以制成穿皮吸收、喷雾、颊内、舌下、外敷贴剂、软膏、栓剂等等给药方式的剂型。

那布扶林多元酯衍生物软药的新药设计概念

本发明那布扶林多元酯衍生物系提供一种多元酯成为符合软药(soft drug)的新药设计概念，所谓软药(soft drug)是与前驱药物(Prodrugs)、硬药(hard drug)皆不相同的新药设计概念；早期的新药设计偏向于合成或分离出具有活性之药物。该有活性药物本身可能具有某程度可容忍的毒性，因此有所谓“药即为毒”之说，按照目前药物设计的标准此种药物属于硬药(hard drug)。其后对于药物于生物体内代谢状态因药效学(pharmacodynamic)、药动学(pharmacokinetic)的发展能够加以分析了解，因此于设计新药之时便倾向于合成一种活性药物的前驱药物(Prodrugs)，该药物仅能够代谢成为具有活性的药物结构。所谓软药(soft drug)系先了解药物于生物体内可产生药效的不部分结构，将该药物与一种虽无活性但亦无毒性的化合物结合成为活性前驱药物(Activity Prodrugs)，该活性前驱药再经合成为一种软药药物。如图1所示：那布扶林多元酯衍生物(VI)为软药，于进入生物体内分解为那布扶林单量酯活性前驱药，该化合物会再分解成那布扶林与不具活性的分解物，在体内那布扶林呈现药效而这些酯基绝不致于代谢成具毒性的代谢物。因此软药(soft drug)的安全性最大。

那布扶林多元酯衍生物的软药(soft drug)性质

(1)于大白鼠实验材料：

(A)溶于乙腈的双那布扶林己二酸酯(SDN，sebacoyl dinalbuphine ester)浓度为7.75mg/ml

(B)250ml收集自给予双那布扶林己二酸酯(SDN)大白鼠全血，再添加抗凝血剂

(2)于兔子实验材料：

(A)溶于乙腈的双那布扶林己二酸酯(SDN)浓度为5.2mg/ml

(B)150ml收集自给予双那布扶林己二酸酯(SDN)兔子全血，再添加抗凝血剂

(3)于犬实验材料：

(A)溶于乙腈的双那布扶林己二酸酯(SDN)浓度为12.5mg/ml

(B)200ml收集自给予双那布扶林己二酸酯(SDN)犬全血，再添加抗凝血剂

(4)于人类实验材料：

(A)溶于乙腈的双那布扶林己二酸(SDN，sebacoyl dinalbuphine ester)浓度为10mg/ml

(B)250ml收集自给予双那布扶林己二酸酯(SDN)人类全血，再添加抗凝血剂

将各种动物的血液以高速液态层析仪分析，结枭血浆中双那布扶林己二酸酯(SDN)转变为活性那布扶林的半衰期如表二及三所示各种动物分别为大白鼠2.8分钟、兔子7.0分钟、犬27.8分锺、人类9.0分钟。其间代表之意义，90％双那布扶林癸二酸酯(SDN)转变为那布扶林的时间，各种动物分别为大白鼠10分钟、兔子25分钟、犬95分钟、人类30分钟。

布扶林多元酯化合物的长效型药学组成物

1986年Gelders Y.G.于Int.Clin.Psychophacol杂志第1卷第1页发表哈泊度(Haloperidol)制成哈泊度癸酸酯(Hal operidol decanoate)制成长效前驱药，采用肌肉注射的给药间隔由原来的每天2-4次延长至每月1-2次。1987年Norman T.R.于Int.Clin.Psychopharmacol.第2卷第299-305页报告将扶吩珍(Fluphenazin)制成扶吩珍癸酸酯(Fluphenazin decanoate)，1988年HinkoC.N.于Neuropharmacology第27卷第475-83页中报告，将尼胚酸(nipectic acid)制成酯类，1988年Broekkamp C.L.于J.Pharm.Pharmacol.第40卷第434-37页中报告，将吗啡制成尼古丁吗啡酯类(nicotinoyl morphine ester)。Joshi，J.V.等人发表于1989年Steroids第53卷第751-61页报导，所制成黄体脂酮(Northisterone enanthate)前驱药则延长给药至2个月注射一次。

于制剂学上为延长药效，而利用将原药进行酯化作用形成含酯类结构的药物，再将其分散于油中制成悬浮性的注射剂(injectable suspension)当给予生物体内药物的释出状态受到药物溶解、脂溶度增加或血流量较少等因素所控制，因而达到长效作用。根据1986年Gelders于Int.Clin.Psychophacol杂志第l卷第l页及1988年Hinko，C.N.等人于NeuroPharmacology第27卷第475页中报告，将哈泊度癸酸酯(Haloperidol decanoate)前驱药加入注射用油如芝麻油(sesame oil)、大豆油(soybean oil)或5％花生油乙酯中制成控释剂型。然而单纯地将药物分散于油中所制备的剂型亦可能成为短效型制剂，例如1974年Tanaka，T.等人于Chem.Pharm.Bull.第22卷第1275-84页中报导悬浮于注射用油的睾丸素(testosterone)经由肌肉投药可发挥速效释出现象，而1990年Titulaer，H.A.C.等人于J.Pharm.Pharmacol.第42卷第810-13页中报导悬浮于注射用油的苦艾素(artemisinin)所制备的剂型不论肌肉、口服、直肠给药均可发挥速效释出现象。因此不同药物即使悬浮于相同注射用油所制备的剂型，可能达到长效性或速效性的效果，1994年Zuidema，Z.等人于International J.ofPharmaceutics第105卷第189-207页报告，并非所有的药物分散于注射用油即能达到长效性的制剂，企图将含酯类结构的药物分散于油中制成悬浮性制剂以便延长药效，必须考虑药物的溶解与释出方面的溶解率，以及赋形剂的安定性等困素。显然上述分散于注射用油即能达到长效性的制剂的制备方式仍然属于尚未定论阶段，完全需随各种药物的物性经多方尝试与发展方可达到所企求的制剂。至于上述长效型制剂多属于抗精神病药、荷尔蒙制剂：其结构上与此种新型成瘾性亲和一拮抗镇痛剂(narcotic agonist-antagonists)的鸦片类制剂不同，且物性、化性与那布扶林并无丝毫相关处，因此对于那布扶林长效型制剂的之研发根本无任何教示作用，尤其对于那布扶林多元随衍生物的长效型制剂更是发明人累积多年的研发经验首次成功之案例。

本发明亦提供那布扶林多元酯衍生物的长效剂型药学组成物，其系得那布扶林多元酷衍生物化合物加入载体，特别是注射用油，或磷酸盐缓冲液并添加一般所习用的赋形剂以制成控释剂型。所述的载体也可是稀释剂，该载体是悬浮或溶解在油中。于本发明的注射用油，系指芝麻油(sesame oil)、花生油乙酯(ethylester of peanut iol)、大豆油(soybean oil)之类注射用油：而习用之赋形剂例如羟基苯基甲酯(methylparaben、羟基苯基丙酯(propyl paraben)、匹苯黎(BHA)、匹苯泰(BHT)、西牟扶(cremophor EL)，或普罗泥扣(pluronic)、羟卤托(solutol)、司盘(span)商品。将本发明那布扶林多元酯衍生物分散于注射用油，由于那布扶林多元酯衍生物与注射用油间存在许多问题，制备的产物可能产生混浊，提高温度即发现沉淀或结晶析出，以及产物内那布扶林多元酯衍生物的含量偏低现象。即使添加界面活性剂作为赋形剂，仍然发生产物所合那布扶林多元酯衍生物的含量仅8.5％、16.8％，距离目标含量必须95％以上尚有一段距离，由于过多之界面活性剂不仅不理想且不合乎制剂学目标。所以运用增加温度、混用多种界面活性剂方式，虽然含量增高但是不够理想，有些含量高于95％但是不符合注射剂之要件，如表四制剂中配伍赋形剂种类所示，可选用单一或多种赋形剂，例如羟基苯基甲酯(methyl paraben)、羟基苯基丙酯(propyl paraben)、苯基乙醇(benzyl alcohol)、司盘(span)等商品以消除那布扶林多元酯衍生物与注射用油间的配伍问题，避免制备发生混浊、沉淀或结晶析出现象。如表五所示不论选用单一或多种赋彤剂其用量为0.01-46％，所制备那布扶林多元酯衍生物的含量高于95％而符合注射剂的要件。本发明经静脉、肌肉注射方式给药于雄性犬、老鼠(Sprague-Dawley)等动物进行实验，以足掌加压试验(PPT，paw pressure test)测试药物的止痛效果。而以磷酸盐缓冲液为对照组，将制作好含药或缓冲液的透析膜由不同溶媒中释出药物，以紫外光侦测器侦测体外溶出速率进行试验。

控释剂型中注射用油的选择

(1)药物：

芝麻油(Sigma，MO，美国)、大豆油(Sigma，MO，美国)、花生油乙酯(中信化学，中国台北)为实验组，并取磷酸二氢钾(KH₂PO₄)1.9克、磷酸氢二钠(Na₂HPO₄)8.1克及氯化钠4.11克加入1公升水中配成等张等渗且pH为7.4之磷酸盐缓冲液为对照组，每组各有6个检品。

(2)方式：

取那布扶林盐酸盐50毫克，0.127毫摩尔或那布扶林自由碱45毫克，0.127毫摩尔置于1毫升上述油或磷酸盐缓冲液中，并注入最大通道分子量为12,000-14,000(Union Carbride，IL.美国)透析膜中。再以容量为250毫升的碘瓶盛入150毫升的磷酸缓冲液，内置以一磁铁搅拌子(Fargo，中国台北)，置于磁力搅拌器(Fargo，中国台北)上，以500转/分转速搅拌。然后置入已制作好含药的透析膜(为溶于不同油或缓冲特中的那布扶林盐酸盐或那布扶林自由碱，每种组合各为6个样品)。于各预订时间取碘瓶中的磷酸盐缓冲液以岛津紫外光侦测器(UV-160Shi madzu，Kyoto，日本)侦测含那布扶林的量，以判断那布扶林自不同溶媒中释出情形。

(3)结果：

那布扶林盐酸盐(nalbuphine HCl)或那布扶林自由碱溶于不同之注射用油(芝麻油、大豆油、花生油乙酯)或磷酸盐缓冲液中，那布扶林的释出情形如图2-3所示。在图2那布扶林盐酸盐试验中，于1-11小时中，那布扶林自剂型中释出之量以芝麻油最慢(p＜0.05)，而其余三组间则无差异。在图(3)那布扶林自由碱试验中，17至28小时内，那布扶林释出的量在芝麻油组显著慢于花生油酯及磷酸盐缓冲液组(p＜0.05)。若将(A)那布扶林盐酸盐溶于芝麻油或(B)那布扶林盐酸里溶于磷酸盐缓冲液及(C)那布扶林自由碱溶于芝麻油三组做一比较时

如图3所示，在3小时以前那布扶林释出量为B＞A＞C，而在3小时至28小时之间则为A＞C。

那布扶林单酯之长效剂型药效试验：

(1)动物’

取雄性Sprague-Dawley大白鼠(Rat175-225千克)以6只为一组进行试验，每只大白鼠接受大腿肌肉注射药物一次。

(2)药物：

A.止痛药的剂量反应图：

(a)那布扶林盐酸盐(Nalbuphine HCl)，使用剂量为100mg/kg，10mg/kg，1mg/kg，0.5mg/kg，0.1mg/kg，0.05mg/kg，0.01mg/kg。

(b)盐酸吗啡(Morphine HCl)，使用剂量为10mg/kg，5mg/kg，1mg/kg，0.5mg/kg，0.1mg/kg，0.05mg/kg，0.01mg/kg。

(c)丁基原啡因盐酸盐(Buprenorphine HCl)，使用剂量为100mg/kg，10mg/kg，5mg/kg，1mg/kg，0.5mg/kg，0.1mg/kg，0.01mg/kg。

B.那布扶林单酯的药效试验：

(a)对照组为那布扶林盐酸盐(溶于生理盐水)及那布扶林自由碱(溶于芝麻油)各为25微摩尔/2.8毫升。给药剂量为每只大白鼠25微摩尔/公斤，肌肉注射。

(b)那布扶林单酯(丙酸酯，庚酸酯，三甲基乙酸酯，苯甲酸酯及癸酸酯等)各25微摩尔(25μM)溶于2.8毫升的芝麻油中所制成之油性控释剂型。给药剂量为每只大白鼠25微摩尔/公斤，肌肉注射。

(3)实验装置：

本装置为一个冷冻低温循环水槽，其内装以酒精再将水槽降温至-20℃。实验时，以肌肉注射给药于大白鼠(Sprague Dawley Rat)后，将大白鼠尾部后面1/3浸入冰酒精浴中，从大白鼠尾部闪离冰浴的时问，作为止痛效果的证明，本试验可以广泛的使用于各类的鸦片类制剂。

止痛作用的计算公式：

以髋重为175-225g的雄性大白鼠(male Sprague Dawlev rat)进行试验，给药前35、25、15分钟测试基本反应时间，为防止实验动物鼠尾被冻伤我们以40秒为中止试验之时间，在此时间内我们未曾发现鼠尾有被冻伤之迹象。各种药物给药5分钟后每隔10分钟或10分钟以上测试一次。

(4)结果：

A.剂量反应曲线：

肌肉注射盐酸吗啡0.05到10毫克/公斤(mg/kg)时，止痛作用即已达到可测得的最强止病疗效。那布扶林盐酸盐为0.1到100毫克/公斤(mg/kg)，丁基原啡因盐酸盐则为0.1到100微克/公斤(μg/kg)。所绘出止痛药剂量反应图如图4所示。

B.那布扶林(Nalbuphine)及其单酯止痛药物的侦测经白鼠大腿肌肉注射等摩尔数(25微摩尔/公斤)的那布扶林盐酸盐，那布扶林自由碱及五种那布扶林单量酯单量酯后。以冰酒精(-20℃)闪尾试验侦测止痛效期，在本实验中那布扶林盐酸盐当制成那布扶林自由碱时由于脂溶性增加，因此药物释出时间已有显著的延长如图5所示。

那布扶林多元酯衍生物的长效剂型药效试验：

(1)动物：

取雄性Sprague-Dawley大白鼠36只(Rat175-225公克)、雄天竺鼠(guineaPig200-250kg)12只，以6只为一组进行试验。

(2)药物：

a)那布扶林盐酸盐(Nalbuphine HCl)，大白鼠使用剂量为15.625μM/kg、62.5μM/kg、250uM/kg，天竺鼠使用剂量为500μM/kg。

(b)那布扶林盐酸盐(Nalbuphine HCl)的注射剂，将那布扶林盐酸盐溶于0.9％生理盐水。

(c)双那布扶林癸二酸酯(sebacoyl dinalbuphine ester)使用剂量为7。8125μM/kg、31.25uM/kg、125μM/kg。

(d)双那布扶林癸二酸酯的长效注射剂：将双那布扶林癸二酸酯(SDN)溶于芝麻油成50mg/ml的注射剂。

(3)结果

如图6、7所示肌肉注射15.625、62.5、250uM/kg那布扶林盐酸盐(Nalbuphine HCl)于大白鼠及500uM/kg、250uM/kg那布扶林盐酸盐于天竺鼠均呈现有意义的止痛作用，如图8所示肌肉注射7.8125、31.25、125μM/kg双那布扶林癸二酸酯(Sebacoyl dinalbuphine，SDN)大白鼠随剂量之增加呈现有意义的止痛作用，而低于125μM/kg剂量的双那布扶林己二酸酯(SDN)可延长止痛作用到4-5天。临床上Schmidt W.K.等人于1985年Drug Alcohol Depend第14卷第2期第338-362页提出肌肉注射那布扶林盐酸盐20mg/65kg(0.308mg/kg)可维持止痛作用4-5小时，而于大白鼠的动物实验以肌肉注射那布扶林盐酸盐的剂量需要1∶20，给予15.625μM/kg(6.16mg/kg)才能可达到相同的止痛作用。

如图9所示肌肉注射125uM/kg双那布扶林癸二酸酯(SDN)产生50％止痛作用可延长到88小时，该效果为那布扶林盐酸盐之8.8倍。因此以125μM/23kg那布扶林癸二酸酯(SDN)之剂量给予人类估算可维持止痛作用4-5天。

临床上单一剂量肌肉注射20mg/65kg(0.308mg/kg)那布扶林盐酸盐可维持止痛作用4-5小时，而该单一剂量之溶媒约10ml以下。依此估算即使给予88ml那布扶林盐酸盐，经由代谢结果根本无法维持止痛作用4-5天。且如此之大剂量已经非隶属于单一剂量的方式，将双那布扶林癸二酸酯(SDN)稀释于7.15ml芝麻油制备而成的剂型，可以该单一剂量维持止痛作用4-5天。换句话说仅需7ml单一剂量的双那布扶林癸二酸酯(SDN)就能维持止痛作用4-5天，如此的止痛作用足以用于急性疼痛的治疗。且由于那布扶林多元酯衍生物的那布扶林系多重式释出，毫无疑问以单一剂量能维持止痛作用4-5天。

双那布扶林癸二酸酯(SDN)长效剂型于Beagle狗肌肉注射药物动力学试验

方法：5只Beagle，分别肌肉注射30mg/kg及1只Beagle狗，肌肉注射100mg/kg的双那布扶林癸二酸酯(SDN)油性剂后，1、2、6、24、30、48、54、72、78、96、102、120、168、192小时，由前肢静脉抽血，并分析其血浆中双那布扶林癸二酸酯及那布扶林(nalbuphine)的浓度，而此浓度对时间的关系，经由电脑软体程PCNONLIN，以药物动力学双室模式及药物动力学公式，即可计算出药物在狗体内的吸收、分布、代谢、及排除情形。

结果：如图10及图11所示，以药动学角度来看双那布扶林癸二酸酯(SDN)油性剂型，符合零次吸收，且剂量越大时，其吸收速率越快，吸收时间越长。而双那布扶林癸二酸酯(SDN)在体内分布大致符合两室模式的分布。由表6来看，双那布扶林癸二酸酯(SDN)的排除半衰期为30小时左右，较传统那布扶林盐酸盐一小时左右，延长甚多，此点可用以解释双那布扶林癸二酸酯(SDN)油性剂的止痛有效期较传统那布扶林盐酸盐延长甚多的原因。另外双那布扶林癸二酸酯(SDN)的平均生体可用率达到百分之六十三左右。由表7之比较来看，同一只狗，两次不同剂量的实验其AUD/D(浓度曲线下面积除以剂量)及CLt(总体清除率)值相当接近，由此可知，双那布扶林癸二酸酯(SDN)为符合线性动力学的药物。而剂量增大使K(零次吸收速率)增大及零次吸收期间增长。

本发明的重要优点虽已陈述如上，如长效、安全、大幅改善医疗品质，手术后病人不必3-5小时找医师注射止痛剂，癌症末期病人不需住院即能长期使用此类止痛剂等。更重要之处，其具有所谓软药(soft drug)性质，亦即于设计合成那布扶林多元酯衍生物之时，必须考虑到于生物体内那布扶林多元酯衍生物会分解形成那布扶林，与不具活性的分解物，在体内绝不代谢成具活性的代谢物，如此一来，在开发新药上市之过程中，新盐类，新立体异构物，单量酯均为新药，多元酯则更可被FDA及世界各国(包括我国)的医药主管单位认定为新药。目前平均每7000个新化合物仅其中一个可成为新药上市，主要系遭遇到毒、药理试验无法通过所限制；那布扶林多元酯衍生物的软药设计足以排除在各种动物的药理、毒理试验中，因代谢物的毒、药理作用而失败的因素。已实际上大幅增加本新药上市之可行性，于治疗上显然是一大突破，不但有效地利用医疗资源，并可大幅改善医疗品质。

当然本发明更提供合那布扶林多元酯衍生物化合物制成各种给药剂型，包括公知的口服制剂或油性注射剂等其他不同剂型。基于本发明那布扶林多元酯衍生物具备软药(soft drug)的安全性，且单一剂量就能维持4-5天的长效性止痛作用足以供急慢性疼痛的临床治疗。

此外本发明更提供含那布扶林多元酯衍生物化合物注射液剂型的制备方法，所获致的澄清注射溶液，与公知的含那布扶林单量酯化合物剂悬浮注射液不同，具有更安定的特性。

                  实施例1

丙酸那布扶林酯(Nalbunhine Pronionat)的制造

于250毫升的圆烃烧瓶中加入75毫升的二氯甲烷(methylene chloride)和3.57克(0.01摩尔)的那布扶林(NalbuPhine)，再将烧瓶置于冰浴下搅拌并缓慢加入0.16摩尔的三乙基胺(triethylamine)，20毫升二氯甲烷溶液中再一边快速搅拌一边滴加溶有0.01l摩尔丙酐(propionicanhydride)的二氯甲烷20毫升。移除冰浴于室温中继续搅拌1小时，再用10％碳酸钠20毫升清洗以除去残余酸液，及除去水溶性杂质，经过硫酸钠过滤后以减压干燥法取得固体产物，此产物利用管柱层析法来纯化，即可得到纯化的丙酸那布扶林酯。

                 实施例2～8

比照实例1的制备方法，如表8所示合成那布扶林酯类化合物。

                   实例9

双那布夫林己二酸酯(adipoyl dinalbuphine ester)

于圆底瓶内加入5克盐酸那布扶林，及20毫升无水二氯甲烷，冰浴5分钟，滴入4.4毫升三乙基胺，搅拌5分钟；再滴入用5毫升二氯甲烷溶解的丁二氯酰(adipoyl chloride)冰浴下反应30分钟。室温下再搅拌30分钟，过滤，盐类、滤液加入10毫升二氯甲烷，用10毫升饱和食盐水洗3次，再用10毫升5％柠檬酸(Citric acid)溶液洗2次，然后用无水硫酸镁除水，浓缩有机层，得白色固体再用乙酸乙酯及异丙醇结晶，得4.2g双那布扶林己二酸酯C₅₂H₆₈N₂O₁₀，熔点78～79℃。

                 实例10～14

比照实例9之制备方法，如表9所示合成那布扶林酯类化合物。

                   实例15

双那布扶林癸二酸酯(sebacoyl dinalbuphine ester)(方法一)

于圆底瓶内加入20.2克癸二酸，及200毫升二甲基甲酰胺(dimethylamine)，冰浴5分钟，加入32.4克双-2-吡啶碳酸酯(2-pyridine carbonate)搅拌30分钟，加入78.7克盐酸那布扶林及N，N-二甲基甲酰胺(N，N-dimethylaminopyridine)5克，搅拌30分钟，移至室温下反应18小时，加入醋酸中和使pH值等于7，蒸去二甲基甲酰胺，加入500毫升二氯甲烷，用20毫升饱和食盐水洗3次，再用20毫升5％柠檬酸(Citric acid)溶液洗2次，用硫酸镁除水，浓缩有机层得微黄色固体，用乙酸乙酯及正己烷结晶，得50.2g双那布扶林癸二酸酯。

                   实例16

双那布扶林癸二酸酯(sebacoyl dinalbuphine este)(方法二)

于圆底瓶内加入1.84克辛酸，及5毫升二氯甲烷，室温下加入3.93克盐酸那布扶林及三乙基胺反应30分钟，冰浴5分钟，过滤盐类，浓缩二氯甲烷溶液，加入5毫升10％碳酸氢纳溶液溶解油状物。再用5N盐酸调pH值至2.0，析出癸二酸那布扶林酯，将上述那布扶林癸二酸酯溶于5毫升二甲基甲酰胺，冰浴下加入双-2-吡啶碳酸2.16克、盐酸那布扶林3.93克及N，N-二甲基胺吡啶1克搅拌30分钟，于室温下反应18小时，冰浴5分钟过滤，滤液抽干加入20毫升二氯甲烷用10毫升饱和食盐水洗3次，再用10毫升5％柠檬酸(Citric acid)溶液洗2次，硫酸镁除水，浓缩有机层，用乙酸乙酯及异丙醇结晶，得双癸二酸那布扶林酯。

                   实例17

双那布扶林1，3-环己烷二甲酸酯(1，3-cyclohexane dicarboxylic acid

                     dinalbuphine ester)

于圆底瓶内加入2克盐酸那布扶林，及10毫升二氯甲烷，冰浴5分钟，滴入1.76毫升三乙基胺，滴入用5毫升二氯甲烷溶的1，3-环己烷二甲酰氯(docosanodic diacid chloride)反应30分钟，移至室温下再反应30分钟，冰浴5分钟，过滤盐类、滤液加入20毫升二氯甲烷，用20毫升饱和食盐水洗3次，再用20毫升含5％柠檬酸(Citric acid)溶液洗2次，硫酸镁除水，浓缩有机层得白色固体，再用层析法分离产物，得分子式为C₅₀H₆₂N₂O₁₀的双那布扶林1，3-环己烷二甲酸酯(1，3-cyclohexane dicarboxylic acid dinalbuphine ester)。

                   实例18

双那布扶林二十二烷二酸酯(Docosanodioic acid dinalbuphine ester)

于圆底瓶内加入2克盐酸那布扶林，及10毫升二氯甲烷，冰浴5分钟，滴入1.76毫升三乙基胺，滴入用5毫升二氯甲烷溶的1.03克二十二烷二酰氯(docosanodic diacid chloride)反应30分钟，移至室温下再反应30分钟，冰浴下反应5分钟，过滤盐类，滤液加入20毫升二氯甲烷，用20毫升饱和食盐水洗3次，再用20毫升含5％柠檬酸(Citric acid)溶液洗2次，硫酸镁除去水份，浓缩有机层得白色固体，再用层析法分离产物，得分子式为C₆₄H₉₂N₂O₁₀分子量为1048.92，双那布扶林二十二烷二酸酯(Docosanodloic acid dlnalbuphlneester)。

                   实例19

双那布扶林3，3-二甲基戊二酸酯(3，3-Dimethylglutaric

             acid dinalbuphine ester)

于圆底瓶内加入2克那布扶林盐酸盐，及10毫升二氯甲烷，冰浴5分钟，滴入1.76毫升三乙基胺，滴入用5毫升二氯甲烷溶的0.5克3，3-双甲基戊二酰氯(13，3-dimethylglutaryl chloride)反应30分钟，移至室温再反应30分钟，冰浴5分钟，过滤体类、滤液加入20毫升二氯甲烷，用20毫升饱和食盐水洗30分钟，冰浴5分钟，过滤盐类、滤液加入20毫升二氯甲烷，用20毫升饱和食盐水洗3次，再用20毫升含5％柠檬酸(Citric acid)溶液洗2次，无水硫酸镁除水，浓缩有机层得白色固体，再用层析法分离产物，得分子式为C₄₉H₆₂N₂O₁₀分子量为MW＝839.04的双那布扶林3，3-二甲基戊二酸酯(3，3-dlmethylglutarlc aciddlnalbuphlne ester)。

                   实例20

三那布扶林苯三甲酸酯(trinalbuphine trimesoyl ester)(方法一)

于圆底瓶内加入5克盐酸那布扶林，及20毫升二氯甲烷，冰浴5分钟，滴入4.4毫升三乙基胺，再滴入用5毫升二氯甲烷溶的1.12克苯三甲酰氯(trimesoylchloride)，冰浴下反应30分钟，室温下搅拌30分钟，再冰浴5分钟，过滤盐类、滤液加入20毫升二氯甲烷，用10毫升饱和食盐水洗3次，再用10毫升5％柠檬酸(Citrlc acid)溶液洗2次，用无水硫酸镁除水，加入二氯甲烷-正己烷结晶，获得4.5g分子式C₇₂H₈₁N₃O₁₅的三那布扶林苯三甲酸酯。

                   实例21

三那布扶林苯三甲酸酯(trinalbuphine trimesoyl ester)(方法二)

于四头圆底瓶内加入苯三羧酸18.6克，及150毫升二氯甲烷，冰浴5分钟，加入20.3克1-氯2，4硝基吡啶及9.9克吡啶，搅拌30分钟，于冰浴下加入118.05克盐酸那布扶林，并于30℃下反应18小时，加入200毫升二氯甲烷，用20毫升饱和食盐水洗4次。再用20毫升5％柠檬酸(Citric acid)溶液洗3次，用硫酸镁除水，加入二氯甲烷及正己烷结晶，获得9.1g三那布扶林苯三甲酸酯。

                   实例22

三那布扶林1，3，5-环己烷三甲酸酯(1，3，5-Cyclohexane

     trlcarboxylic acid trinalbuphine ester)

于圆底瓶内加入2克盐酸那布扶林，及10毫升二氯甲烷，冰浴5分钟，滴入1.76毫升三乙基胺，滴入用5毫升二氯甲烷溶的0.46克1，3，5-环己烷三酰氯(1，3，5-cyclohexane tricarboxylic acid chloride)反应30分钟，移至室温再反应30分钟，冰浴5分钟，过滤盐类、滤液加入20毫升二氯甲烷，用20毫升饱和食盐水洗3次，再用20毫升5％柠檬酸(Ctric acid)溶液洗2次，硫酸镁除去水份，浓缩有机层得白色固体，再用层析法分离产物，得分子式C₇₂H₈₇N₃O₁₅分子量为MW＝1234.49的三那布扶林1，3，5-环己烷三甲酸酯(1，3，5，-Cyclohexanetricarboxylic acid trinalbuphine ester)。

                   实例23

四那布扶林苯均四酸酯(PyromellitoN tetranalbuphine ester)

于圆底瓶内加入2克盐酸那布扶林，及10毫升二氯甲烷，冰浴5分钟，滴入1.76毫升三乙基胺，滴入用5毫升二氯甲烷溶的0.42克苯均四氯酰(Pyromellitoyl chloride)反应30分钟，移至室温再反应30分钟，冰浴5分钟，过滤盐类、滤液加入20毫升二氯甲烷，用20毫升饱和食盐水洗3次，再用20毫升含5％柠檬酸(Citric acid)溶液洗2次，无水硫酸镁除水，浓缩有机层得白色固体，再用层析法分离产物，得分子式C₉₄H₁₀₆N₄O₁₀分子量为MW＝1611.88的四那布扶林苯均四酸酯(Pyromellitoyl tetranalbuphine seter)。

                   实施例24

               注射液剂型的制备

取50毫克双那布扶林癸二酰酯(Sebacoyl dinalbuphine ester)加入50毫升的芝麻油，添加1.8毫克methyl paraben、0.2毫克propyl paraben、10毫克PluronicF68经由轻微摇汤，可制成饱和注射液剂型。

                 实施例25～36

                注射液剂型之制备

取50毫克双那布扶林癸二酸酯(sebacoly dinalbuphine)比照实施例24的制备方法，如表四选用适合的赋型剂加入2.8毫升的芝麻油中，经由轻微摇荡，可制成饱和注射液剂型。

                           表      1

双那布扶林己二酸酯(adipoyl dinalbuphine ester)

FAB MS(MH^-1)：825(Int，30％)，

¹H-NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ6.80(d，J＝12Hz，1H)，6.62(d，J＝12Hz，1H)，4.80(s，1H)，4.50(d，J＝22Hz，1H)，4.28(d，J＝22 Hz，1H)，4.00(br，1H)，3.0～1.0(m，24H)。

¹³C-NMR(50MHz，CDCl₃)δ171.7 149.5 132.2 131.5 130.4 122.2 118.2 91.469.9，85.2 61.9，59.9，46，42.9，40.7，40.3，33.1，32.8，27.9，26.5，26.2，23.7，22.9，18.3

IR(KBr)：vcm^-13600-3100 O-H stretch，2900 C-H stretch，

1745 C＝O Stretch.

双那布扶林辛二酸酯(Suseroyl dinalbuphine ester)

Mp：104-105℃FAB MS(MH⁺)：853(Int，100％)

-¹H-NMR(50MHz，CDCl₃)δ6.76(d，J＝9Hz，1H)，6.62(d，J＝9Hz，1H)，5.05(br，1H)，4.64(d，J＝9Hz，1H)，4.20(br，1H)，3.2-3.0(m，3H)，2.9-1.0(m，24H)

¹³C-NMR(50MHz，CDCl₃。)δ171.5(22)，148.4(3)，133.0(4)，131.3(12)，130.7(11)，121.5(1)，118.7(2)，91.5(5)，70.0(14)，66.5(6)，62.9(9)，60.5(17)，46.1(13)，43.6(16)，33.7，33.6(23，18)，32.0(15)，28.4(25)，26.7，26.8(19，21)，26.2(8)，24.6(24)，23.09(7)，23.3(10)，18.6(20)

IR(KBr)：vcm^-13700-3100O-H stretch，2900C-H Stsetch，1760C＝O stertch

                              表1(续)

双那布扶林癸二酸酯(sebacoyl dinalbuphine ester)

MP：130-131℃FAB MS(MH⁺)：881(Int，85％)，

¹H-NMR(200MHz，DMSO)δ6.77(d，J＝8Hz，1H)，6.60(d，J＝12Hz，1H)，4.78(S，1H)，

4.49(d，J＝16Hz，1H)，4.24(d，J＝4Hz，1H)，4.0(m，1H)，3，1～1.0(m，28H).

¹³C-NMR(50MHz，CDCl₃)δ171.7(22)，148.5(3)，133.0(4)，131.1(12)，130.8(11)，121.5(1)，118.8(2)，91.6(5)，70.0(14)，66.6(6)，62.9(9)，60.6(17)，46.1(13)，43.7(16)，33.9(23)，33.6(18)，32.0(15)，28.8，28.9(25，26)，26.9，26.7(19，21)，26.2(8)，24.8(24)，23.9(7)，23.3(10)，18.7(20).

IR(KBr)：vcm^-13700～3100O-H stretch，3000-2800C-Hstretch，1760C＝OStretch.

双那布扶林月桂二酸酯(dodecanedioyl dinalhuphine ester)

MP：103-104℃FAB MS(MH⁺)：909(Int，100％)，

¹H-NMR(200MHz.DMSO-d₆)δ6.76(d，J＝4Hz，1H)，6.62(d，J＝8Hz，1H)，4.63(m，1H)，4.17(br，1H)，3.7～1.0(m，32H)，

¹³C-NMR(50MHz，CDCl₃；)，δ171.7(22)，148.5(3)，133.0(4)，131.4(12)，130.7(11)，121.5(1)，118.(2)；91.6(5)，70.0(14)，66.6(0)，63.0(9)，60.6(17)，46.1(13)，43.7(16)，33.9(23)，33.6(18)，32.0(15)，28.8，28.9(25，26)，26.9，26.7(19，21)，26.3(8)，24.9(24)，24.0(7)，23.4(10)，18.7(20)，

IR(KBr)：vcm^-13700-3100O-H stretch，3000-2800C-H stretch，

1760C＝O stretch.

双那布扶林间苯二甲酸酯(isophthaloyl dinalbuphine ester)

MP：155-156℃

FAB MS(MH’)：845(Int，100％)，

¹H-NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ8.78(S，1H)，8.46(m，1H)，7.86(m，1H)，7.01(m，1H).6.69(d，J＝8Hz，1H)，4.81(s，1H)，4.52(d，J＝4Hz，1H)，4.43(d，J＝6Hz，1H)，3.2-1.0(m，20H)

¹³C-NMR(50MHz，DMSO-d₆)δ162.9(22)，149.4(3)，135～129(23；26，4，12，11)，122.2(1)，118.3(2)，91.7(5)，69.3(14)，

IR(KBr)：vcm^-13700-3200O-H stretch，3000-2750C-H Stretch，1728C＝O Stretch.

双那布扶林对苯二甲酸酯(phthalovl dinalbuphine ester)

MP：137-138℃FAB MS(MH⁺)：845(Int，31％)，

¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ8.3(S，2H)，6.93(d，J＝8Hz，1H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，5，1(s，1H)，4.68(d，J＝4Hz，1H)，

¹³C-NMR(50MHz，CDCl₃)δ163.3(22)，148.4(3)，138.3(4)，131.2(12)，130.4(11)，121.5(1)，118.9(2)，91.8(5)，70.0(14)，66.5(6)，62.9(9)，60.5(17)，46.1(13)，43.7(16)，33.5(18)，32.0(15)，26.9，26.7(19，21)，26.2(8)，23.9(7)，23.3(10)，18.6(20)，

IR(KBr)：vcm^-13700-3200O-H stretch，3000～2750C-H stretch，1728C＝O Strstch

双那布扶林1，3-环己烷二甲酸酯

(1，3-cyclohexane dicarboxylic acid dinalbuphine ester)

FAB MS(MH⁺)：850(Int，100％)，

¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ6.76，(d，J＝4Hz，1H)，6.64(d，J＝8Hz，1H)；5.10(br，1H)，4.64(br，1H)；4.17(br，1H)，3.15～1.0(m；26H).

¹³C-NMR(50MHz，CDCl₃)δ171.6(22)，148.4(3)，133.1(4)，131.2(12)，131.0(11)，121.4(1)，118.8(2)，91.7(5)，70.0(14)，66.5(6)，63.0(9)，60.6(17)46.1(13)，43.7(16)，41.7(2)，33.6(18)，32.0(15)，30.2(4)，26.9，26.7，26.3(19，21，25)，25.3(8)，23.9，23.4(7，10)，18.7(20).

IR(KBr)：vcm^-13700～3100O-H stretch，1750C＝O Stretch.

双那布扶林二十二烷二酸酯(Docosanodioic acid dinalbuphine ester)FAB MS(MH⁺)：1049(Int，30％)FAB high resolutionMS＝C₆₄H₉₂N₂O₁₀

双那布扶林3，3-二甲基戊二酸酯(3，3-Dimethylglutaricacid dinalbuphine ester)

FAB Ms(MH⁺)：839(Int，89％)

¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ6.79(d，J＝4Hz，2H)，6.65(d，J＝8Hz，2H)，5.10(br，1H)，4.62(d，J＝4Hz，1H)，4.10(br，1H)，3.29(d，J＝4Hz，1H)，3.10(S，1H)，3.05(s，1H)，3.0-1.0(m，38H)

¹³C-NMR(50MHz，CDCl₃)δ169.7(22)，148.7(3)，132.9(4)，130.9(12，11)，121.7(1)，118.8(2)，91.9(5)；70.0(14)，66.6(6)，62.9(9)，60.6(17，46.2(13)，44.5(23)，43.6(16)；33.9(18)，33.2(15)，32.2(24)，27.9，26.9，26.7，26.5(19，21，25，8)，23.9，23.4(7，10)，18.7(20)

IR(KBr)：vcm^-13700～3100O-H stretch，3000～2800C-H stretch，1750C＝O Stretch.

三那布扶林苯三甲酸酯(trimesoyl trinalbuphine ester)

MP：232-233℃FAB MS(MH⁺)：1228(Int，50％)，

¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ9.24(S，1H)，6.93(d，J＝8Hz，1H)，6.71(d，J＝10Hz，1H)，4.66(d，J＝1Hz，1H)，4.20(br，1H)，3.20(m，2H)，3.1(m，2H)，3.0～1.0(m，18H)

¹³C-NMR(50MHz，CDCl₃)δ162.4(22)，148.3(3)，136.7-130.5(23，24，4，11，12)，121.4(i)，119.0(2)，91.9(5)，70.0(14)，66.6(6)，62.9(9)，60.5(17)，46.2(13)，43.7(16)，33.6(18)，32.1(15)，26.9，26.7(19，21)，26.3(8)，23.9(7)，23.4(10)，18.7(20)，

IR(KBr)：vcm^-13700～3200O-H stretch，3000～2800C-H stretch，1740C＝O Stretch.

三那布扶林1，3，5-环己烷三酸酯(1，3，5-Cyclohexane trioicacid trinalbuphine ester)

FAB MS(MH⁺)：1234(Int，47％)，

¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ＝6.79(d：J＝8Hz，1H)，6.65(d，J＝8Hz，1H)，5.10(br，1H)，4.65(d，J＝5Hz.1H).4.20-4.00(m，1H)，3.2-1.0(m，24H)

¹³C-NMR(50MHz，CDCl₃)δ171.6(2)，148.4(3)，133.1(4)，131.1，131.0(12，11)，121.3(1)，118.8(2)，91.7(5)，70.0(14)，66.5(6)，62.9(9)，60.5(17)，46.1(13)，43.6(16)，41.6(23)，33.6(18)，32.0(15)，30.1(24)，26.9，26.7，26.3(19，21，25)，25.3(8)，23.9(7)，23.3(10)，18.7(20).

IR(KBr)：vcm^-13700～3100O-H stretch，3000～2800C-H stretch，1750C＝O stretch.

四那布扶林苯均四酸酯(Pyromellitoyl tetranalbuphine ester)

FAB MS(MH^-)：1611(Int，48％)，

¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ8.57(S，2H)，6.79(d，J＝8Hz，4H)，6.65(d，J＝8Hz，4H)，5.10(br，4H)，4.65(d，J＝5Hz，1H)，4.15-4.01(m，4H)，3.15-3.06(m，8H)，2.91-1.19(m，76H).

¹³C-NMR(50MH₂，CDCl₃)δ163.0(22)，148.5(3)，134.1(24)，133.2(4)，131.4(12)，131.0(11)，121.7(1)，118.8(2)，91.8(5)，70.0(14)，66.5(6)，64.4(23)，62.9(9)，60.6(17)，46.2(13)，43.6(16)，33.6(8)，32.2(15)，27.0，26.8(19，21)，25.3(8)，23.8，23.5(7，10)，18.7(20).

IR(KBY)：Vcm^-13700～3100O-H stretch，3000～2800C-H

Stretch，1750C＝O stretch.

                           表2

    分析样品          半衰期                    参  数

Samples of analysis  Elimination    (Correlation coefficient of regression

                      Halflife                        line)

                       (min)

老鼠健全的血液       2.2±0.5                      -0.98±0.03

          血浆       2.8±-                        -0.994±-

          红血球     2.3±0.6                      -0.95±0.05

细胞

兔子键全的血液       14.9±1.3                     -0.985±0.003

          血浆       6.98±0.03                    -0.992±0.002

          红血球     26.2±4.8                     -0.953±0.03

    n＝3

    Date＝mean±S.E

                               表3

    分析样品              半衰期               参   数

Samples of analysis     Elimination    (Correlation coefficient of

                         Halflife            regression line)

                          (min)

犬健全的血液            30.5±0.8            -0.99943±0.0008

        血浆            27.8±0.5            -0.995±0.003

        红血球细胞      33.4±1.4            -0.966±0.007

人类健全的血液           8.8±0.4            -0.952±0.003

          血浆           9.0±0.4             0.93±0.02

          红血球细胞     7.7±0.4             0.94±0.03

n＝3

                           表4

                                         样品

          Ingredients                        实施例

                                 24           25           26           27           28         29

双那布扶林己二酸酯            35mg/0.7g    30mg/0.3g    25mg/2.5g    25mg/2.5g    30mg/3g    50mg/5.0g

羟基苯基甲酯Methvl naraben                                                                   1.8mg/5.0g

羟基苯基丙酯Propvl paraben                                                                   0.2mg/0.02g

普罗泥扣F68 Pluronic F68

普罗泥扣HSI5 Pluronic HSI5

诗本85Span85                                                         0.2mg/0.02g 0.2mg/0.02g 0.2mg/0.02g

匹苯黎NHA

匹苯泰BHT

西牟扶Cremophor EL

芝麻油Sesame oil              1ml/20ml     1ml/100ml    1ml/100ml    1ml/100ml    /100ml     /100ml

花生油Peanut oil

*Sebacoyl Dinalbuphine Ester.Lot No.A9611501

                                      表5

实施例	外观	确认	分析	备注
					24	淡白色油性溶液	通过(pass)	99.5％
25	淡白色油性溶液	通过(pass)	105.2％
					26	淡白色油性溶液	通过(pass)	97.0％97.3％
27	含白色结晶的淡白色油性溶液	通过(pass)	101.2％101.9％	45℃测试
					28	含白色结晶的淡白色油性溶液	通过	103.0％103.6％	45℃
29	淡白色油性溶液	通过	96.8％95.7％	RT1M浑浊溶液(turbidsolution)
					30	含白色结晶的淡白油性溶液	通过	107.0％106.7％
31	含白色结晶的淡白油性溶液	通过	102.2％	温度上升↑结晶ppt↑
					32	淡白色油性溶液	通过	101.4％101.3％
33	淡白色油性溶液	通过	101.5％
					34	淡白色油性溶液	通过	106.1％
35	淡白色油性溶液	通过	109.6％	司盘(SPAN85)0.02％

                                                       表6

参数	犬1	犬2	犬3	犬4	犬5	平均值	标准差SD
								A(μg/ml)	20.9	14.1	9.5	14.1	16.5	15.0	4.2
B(μg/ml)	0.46	0.22	0.32	0.36	0.21	0.32	0.10
								α(l/h)	8.54	6.85	23.02	4.76	6.74	9.98	7.41
β(l/h)	0.063	0.023	0.024	0.022	0.019	0.030	0.019
								k0(μg/kgfh)	129.9	149.9	199.1	249.5	174.9	180.6	46.4
t1/2，α(h)	0.08	0.10	0.03	0.15	0.10	0.09	0.04
								t1/2，β(h)	10.94	30.61	28.64	30.99	37.26	27.69	9.91
Abs.时间(h)	164.5	95.6	49.3	58.0	95.6	92.6	45.4
								Vc(l/kg)	13.88	10.21	14.95	10.65	24.50	14.84	5.77
Vss(l/kg)	360.9	450.1	428.1	303.6	1325	573.5	424
								k21(l/h)	0.25	0.13	0.78	0.14	0.10	0.28	0.29
k10(l/h)	2.20	1.21	0.71	0.75	1.23	1.22	0.60
								k12(l/h)	6.16	5.53	21.55	3.89	5.43	8.51	7.34
C最大(ng/ml)	59	112	197	255	123	149	77
								AUC(h-μg/ml)	9.73	11.88	13.75	19.23	13.64	13.65	3.52
F(％)	87.9	59.0	40.4	59.6	68.8	63.1	17.3
								AUMC(h2μg/ml)	934.4	915.0	886.2	1217.4	1063.0	983.2	156.1
MRT(H)	84.3	78.8	61.1	62.7	79.1	73.2	10.6
								CLt(ml/h/kg)	2.195	1.207	0.714	0.753	1.225	1.219	0.597

                       表7

参数	犬2	犬3
			剂量(mg/kg)	24.3	81.0
A(μg/ml)	14.1	59.0
			B(μg/ml)	0.22	0.51
α(l/h)	6.85	10.73
			β(l/h)	0,023	0,017
k0(μg/kgfh)	149.9	354.2
			t1/2，α(h)	0.10	0.07
t1/2，β(h)	30.6	41.9
			Abs.时间(h)	95.6	168.0
Vc(l/kg)	10.21	10.21
			Vss(l/kg)	450.1	860.6
k21(l/h)	0.13	0.11
			k10(l/h)	1.21	1.64
k12(l/h)	5.53	8.99
			C最大(ng/ml)	112	204
AUC(h-μg/ml)	11.88	36.23
			AUC/D(h-kg/ml)	0.478	0.488
F(％)	59.0	73.4
			AUMC(h2μg/ml)	915	5026
MRT(H)	78.8	127.2
			CLt(ml/h/kg)	1,207	1,641

                            表8

实施例	原料	产物
			2	氯化三甲基乙酰基(pivaloyl chloride)	三甲基乙酸那布扶林酯(Nalbuphine pivalate)
3	氯化苯甲酰基(benzoyl chloride)	苯甲酸那布扶林酯(Nalbuphine benzoate)
			4	氯化庚酰基(decanoyl chloride)	庚酸那布扶林酯(Nalbuphine enanthate)
5	氯化月桂酰基(decanoyl chloride)	月桂酸那布扶林酯(Nalbuphine decanoate)
			6	山萮酸酐	山萮酸那布扶林酯(Nalbuphine behenate)
7	芥子酐(erucic anhydride)	芥子酸那布扶林酯(Nalbuphine erucicate)
			8	花生酐(arachidic anhydride)	那布扶林花生酸酯(Nalbuphine arachidate)

                       表9

实施例	原料	产物
			10	氯化三甲基乙酰基(pivaloyl chloride)	三甲基乙酸那布扶林酯(Nalbuphine pivalate)
11	氯化苯甲酰基(benzoyl chloride)	苯甲酸那布扶林酯(Nalbuphine benzoate)
			12	氯化庚酰基(decanoyl chloride)	庚酸那布扶林酯(Nalbuphine enanthate)
13	氯化月桂酰基(decanoyl chloride)	月桂酸那布扶林酯(Nalbuphine decanoate)
			14	山萮酸酐	山萮酸那布扶林酯(Nalbuphine behenate)

Claims (20)

1.一种具有下面化学结构式(I)的那布扶林多元酯衍生物：

其中n为2到4的整数；R为一种含20到35个碳原子的直链或支链烷基或烷烯基的脂族基、一种含3到12个碳原子与经含1到8个碳原子的烷基或烷烯基取代的脂环基、或一种经含1到6个碳原子的直链或支链烷基或烷烯基取代的苯基。

2.一种制造一具有下面结构式(I)的化合物的方法，

其中n为2到4的整数：R为一种含20到35个碳原子的直链或支链烷基或烷烯基的脂族基、一种含3到12个碳原子与经含1到8个碳原子的烷基或烷烯基取代的脂环基、或一种经含1到6个碳原子的直链或支链烷基或烷烯基取代的苯基，该方法包含那布扶林或那布扶林盐与一种含羰基化合物的反应步骤，该含羰基化合物是择自由多元羧酸、多元羧酸酐与一种至少含两个羰基氯化物的多元羧酸衍生物所组成的群组。

3.如权利要求2所述的方法，其中该多元羧酸是择自由下列所组成的群组：己二酸、辛二酸、癸二酸、十二双酸、二十二烷双酸、3，3-二甲基戊二酸、1，3-环己烷二酸、对二苯甲酸、间二苯甲酸、苯三酸、1，3，5，-环己烷三酸、与苯均四酸。

4.如权利要求2所述的方法，其中该多元羧酸酐是择自由下列所组成的群组：己二酸酐、辛二酸酐、癸二酸酐、十二双酸酐、二十二烷双酸酐、3，3-二甲基戊二酸酐、1，3-环己烷二酸酐、对二苯甲酸酐、间二苯甲酸酐、苯三酸酐、1，3，5，-环己烷三酸酐、与苯均四酸酐。

5.如权利要求2所述的方法，其中该多元羧酸衍生物是择自由下列所组成的群组：己二酰氯、辛二酰氯、癸二酰氯、十二双酰氯、二十二烷双酰氯、3，3-二甲基戊二酰氯、1，3-环己烷二酰氯、对二苯甲酰氯、间二苯甲酰氯、苯三酰氯，1，3，5-环己烷三酰氯、与苯均四酰氯。

6.如权利要求2所述的方法，其中该反应是在一有机溶剂的存在下被完成。

7.如权利要求6所述的方法，其中该有机溶剂是择自由二氯甲烷及二氯乙烷所组成的群组。

8.如如利要求6所述的方法，其中该有机溶剂是二氯甲烷。

9.如权利要求2所述的方法，其中该那布扶林盐是那布扶林盐酸盐。

10.如权利要求2所述的方法，其中该反应是在一中和剂的存在下被完成，所述的中和剂是择自由二甲基胺、三甲基胺、2-吡啶碳酸酯、N，N-二甲基胺基吡啶、N，N’-双环烷双亚胺、4-二甲基胺吡啶、吡啶。

11.如权利要求10所述的方法，其中该反应是在pH值介于8到10之间下被完成。

12.如权利要求11所述的方法，其中该反应是在介于-10℃到100℃之间的温度下被完成。

13.如权利要求12所述的方法，其中该反应是在-10℃以上及室温以下的温度下被完成。

14.如权利要求2所述的方法，其中当n等于2时，该那布扶林与该含羰基化合物的摩尔比是大于1∶1。

15.如权利要求2所述的方法，其中当n等于3时，该那布扶林与该含羰基化合物的摩尔比是大于2∶1。

16.如权利要求2所述的方法，其中当n等于4时，该那布扶林与该含羰基化合物的摩尔比是大于3∶1。

17.一种药学组合物，其包含一那布扶林多元酯衍生物及一药学载体，该那布扶林多元酯衍生物具有一种下面结构式(I)的化合物：

其中n为2到4的整数；R为一种含20到35个碳原子的直链或支链烷基或烷烯基的脂族基、一种含3到12个碳原子与经含1到8个碳原子的烷基或烷烯基取代的脂环基、或一种经含1到6个碳原子的直链或支链烷基或烷烯基取代的苯基。

18.如权利要求17所述的药学组合物，其中该载体是择自由芝麻油、大豆油、及5％花生油乙酯所组成的群组。

19.如权利要求17所述的药学组合物，其中该载体是一稀释剂或一油。

20.如权利要求19所述的药学组合物，其中该载体是悬浮或溶解在油中。

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