CN1914180A - 作为激素敏感性脂肪酶抑制剂的吲唑衍生物 - Google Patents

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S·佩特里
G·米勒
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Abstract

本发明涉及通式I或II吲唑衍生物、其可药用盐及其作为药物的用途，其中各基团具有说明书中给出的含义。

Description

作为激素敏感性脂肪酶抑制剂的吲唑衍生物
本发明涉及通式I或II吲唑衍生物、其可药用盐及其作为药物的用途。
WO 03/035005描述了刺激大麻素受体的吲唑衍生物，DE 24 58 965描述了3-氨基吲唑甲酸衍生物。在WO 2004/046090和US 2004/0097485中还分别有苯基氨甲酰基吲唑和3-氨基-5-苯基吲唑-1-甲酰胺的描述，这两份文献仅在本申请的优先权文件提交之后不久公开。
本发明涉及通式I或II吲唑衍生物及其生理上可耐受的盐和互变异构形式，
Figure A20058000379800071
其中各含义为：
W -(C＝O)-、-(S＝O)-、-(SO2)-；
X ＝C(-R)-或＝N-；
Y -O-或-N(R1)；
R 氢、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷基-O-(C1-C3)-亚烷基、羟基、(C1-C6)-烷硫基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、COOR4、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、硝基、五氟硫基、(C6-C10)-芳基、(C5-C12)-杂芳基、CO-NR2R3、O-CO-NR2R3、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-NR2R3或者未取代或者单-或多-F-取代的(C1-C6)-烷氧基；
R1 H、(C1-C6)-烷基、苄基；
R2 H、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基苯基、(C6-C10)-芳基，其中苯基和芳基可以任选地被卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、羟基、(C1-C6)-烷硫基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、硝基取代，或者是四甲基四氢萘；
R3 H、(C1-C6)-烷基；或者
R2和R3可以与携带它们的氮原子一起形成单环饱和或部分不饱和的4-至7-元环系或者二环饱和或部分不饱和的8-至14-元环系，所述环系的单独成员可以被一至三个来自下列的原子或原子基团代替：-CHR5-、-CR5R5-、-(C＝R5)-、-NR5-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-，条件是来自下列的两个单元可以不相邻：-O-、-S-、-SO-、-SO2-；
R4氢、(C1-C6)-烷基、苄基；
R5(C1-C6)-烷基、卤素、三氟甲基、COOR4、环丙基、亚环丙基；条件是在W＝CO的式(I)化合物中，
a)如果Y＝N(R1)，其中R1＝H或(C1-C6)-烷基，则R2和R3与携带它们的氮原子一起形成单环或二环环系，或者
b)Y-R1、R2和R3不能同时具有下列含义：Y-R1＝OH，R2＝任选被取代的(C6-C10)-芳基，R3＝H。
优选的式I和II化合物是其中Y是-O-的那些或者其中W是-(C＝O)-的那些。
优选的式I和II化合物进一步是如下定义的那些，其中：NR2R3是单环饱和5-至6-元环系，该环系在4位包含来自下列的原子或原子成员：-CHR5-、-CR5R5-、-(C＝R5)-、-NR5-、-O-、-S-。
进一步优选的式I和II化合物是如下定义的那些，其中：X在4、5和7位是＝C(-R)-，其中R＝氢。
特别优选的式I或II化合物是如下定义的那些，其中：
W是-(C＝O)-；
X是＝C(-R)-或＝N-；
Y是-O-；
R是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、羟基、氨基、COOR4、三氟甲基、(C1-C6)-烷基磺酰基、硝基、五氟硫基、(C6-C10)-芳基、CO-NR2R3、O-CO-NR2R3或O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基；
R1是H、(C1-C6)-烷基、苄基；
R2是(C1-C6)-烷基、苄基、(C6-C10)-芳基或四甲基四氢萘；
R3是H、(C1-C6)-烷基；或者
R2和R3与携带它们的氮原子一起可以形成单环饱和的5-至6-元环系或者二环饱和或部分不饱和的9-至10-元环系，所述环系的单独成员可以被一至两个来自下列的原子或原子基团代替：-CHR5-、-CR5R5-、-(C＝R5)-、-NR5-、-O-、-S-，条件是来自下列的两个单元可以不相邻：-O-、-S-；
R4是氢、(C1-C6)-烷基或苄基；
R5是(C1-C6)-烷基、卤素、三氟甲基、COOR4、环丙基、亚环丙基。
特别优选的式I化合物进一步是如下定义的那些，其中：
W是-(C＝O)-；
X是＝C(-R)-或＝N-；
Y是-O-；
R是氢、卤素、硝基、羟基或(C1-C6)-烷基；
R1是H或(C1-C6)-烷基；
R2是(C1-C6)-烷基、苄基或(C6-C10)-芳基；
R3是(C1-C6)-烷基；或者
R2和R3与携带它们的氮原子一起可以形成单环饱和的5-至6-元环系或者二环饱和或部分不饱和的9-至10-元环系，所述环系的单独成员可以被来自下列的原子或原子基团代替：-CHR5-、-NR5-；且
R5是(C1-C6)-烷基或环丙基。
特别优选的式II化合物还是如下定义的那些，其中：
W是-(C＝O)-；
X是＝C(-R)-或＝N-；
Y是-O-；
R是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、羟基、氨基、COOR4、三氟甲基、(C1-C6)-烷基磺酰基、硝基、五氟硫基、(C6-C10)-芳基、CO-NR2R3、O-CO-NR2R3或O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基；
R1是H、(C1-C6)-烷基或苄基；
R2是(C1-C6)-烷基、(C6-C10)-芳基或四甲基四氢萘；
R3是H、(C1-C6)-烷基；或者
R2和R3与携带它们的氮原子一起可以形成单环饱和的5-至6-元环系或者二环饱和或部分不饱和的9-至10-元环系，所述环系的单独成员可以被一至两个来自下列的原子或原子基团代替：-CHR5-、-CR5R5-、-(C＝R5)-、-NR5-、-O-、-S-，条件是来自下列的两个单元可以不相邻：-O-、-S-；
R4是氢、(C1-C6)-烷基、苄基；且
R5是(C1-C6)-烷基、卤素、三氟甲基、COOR4、环丙基、亚环丙基。
非常特别优选的式II化合物是如下定义的那些，其中：NR2R3是哌啶，它在4位包含原子成员CHR5。
本发明涉及盐、外消旋物、外消旋混合物和纯对映异构体形式的式I或II化合物，以及涉及它们的非对映异构体及其混合物。
取代基R、R1、R2、R3、R4、R5中的烷基原子团可以是直链或支链的。卤素是氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。
芳基表示单环或二环芳族环系，它在一个或两个环中包含6至10个碳原子，并且可以任选和彼此独立地被一至四个取代基、优选一或两个取代基取代，正如本文所述。
可药用盐尤其适合于药物应用，因为它们在水中的溶解度强于其原始或基本化合物。这些盐必须具有可药用阴离子或阳离子。本发明化合物的适宜的可药用酸加成盐是无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸例如是盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，所述的有机酸例如是醋酸、苯磺酸、苯甲酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、羟乙酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸。适宜的可药用碱盐是铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)，以及氨基丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。
具有不可药用阴离子的盐同样属于本发明的范围，可作为用于制备或纯化可药用盐的中间体的有用中间体和/或用于非治疗(如体外)应用。
如本文所用的术语“生理功能衍生物”涉及本发明式I或II化合物的任何生理可耐受的衍生物，例如酯，当施用于哺乳动物如人时能够形成(直接或间接)式I或II化合物或其活性代谢物。
生理功能衍生物包括本发明化合物的前药，例如H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61所述。此前药能够在体内代谢为本发明的化合物。这些前药本身可具有活性或无活性。
本发明化合物还可存在于多种多晶型形式，例如为无定形和晶状多晶型形式。本发明化合物的所有多晶型形式属于本发明的范围并且是本发明的另一方面。
下文中“式I或II化合物”的所有称谓涉及如上所述的式I或II化合物以及如本文所述的它们的盐、溶剂化物和生理功能衍生物。
用途
本发明的通式I或II化合物对激素敏感性脂肪酶HSL具有惊人的抑制效应，HSL是脂肪细胞中的一种别构酶，它被胰岛素所抑制，负责脂肪细胞中脂肪的分解，从而负责转移脂肪成分进入血流。因此抑制这种酶等同于本发明化合物的胰岛素样效应，最终引起血液游离脂肪酸和血液葡萄糖的减少。它们因此可以用于代谢紊乱，例如非胰岛素依赖型糖尿病、糖尿病综合征和直接的胰腺损伤。
这种类型的化合物特别适合于治疗和/或预防
1.-脂肪酸代谢紊乱和葡萄糖利用紊乱
-牵涉有抗胰岛素性的紊乱
2.糖尿病，尤其2型糖尿病，包括预防与之有关的后遗症，在这一点上具体地有
-高血糖
-抗胰岛素性的提高
-葡萄糖耐量的提高
-胰腺β细胞的保护
-大血管与微血管紊乱的预防
3.血脂异常及其后遗症，例如动脉粥样硬化、冠心病、脑血管紊乱等，尤其以一种或多种下列因素为特征的那些(但不限于此)：
-高血浆甘油三酯浓度、高餐后血浆甘油三酯浓度
-低HDL胆固醇浓度
-低ApoA脂蛋白浓度
-高LDL胆固醇浓度
-低密度LDL胆固醇颗粒
-高ApoB脂蛋白浓度
4.各种其它可能与代谢综合征有关的病症，例如：
-肥胖(超重)，包括向心性肥胖
-血栓形成、凝固性过高和前血栓形成状态(动脉和静脉)
-高血压
-心力衰竭，例如(但不限于)随后的心肌梗塞、高血压性心脏病或心肌病
5.其它可能牵涉有炎性反应或细胞分化的紊乱或病症有：
-动脉粥样硬化，例如(但不限于)冠状动脉硬化，包括心绞痛或心肌梗塞，中风
-血管再狭窄或再闭塞
-慢性炎性肠病，例如节段性回肠炎和溃疡性结肠炎
-胰腺炎
-其它炎性状态
-视网膜病
-脂肪细胞肿瘤
-脂肪瘤癌，例如脂肪肉瘤
-实体肿瘤和赘生物，例如(但不限于)胃肠道癌、肝癌、胆道癌与胰腺癌、内分泌肿瘤、肺癌、肾癌与尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等
-急性与慢性骨髓增殖紊乱和淋巴瘤
-血管生成
-神经变性紊乱
-阿尔茨海默氏病
-多发性硬化症
-帕金森氏病
-红斑鳞屑性皮肤病，例如银屑病
-寻常痤疮
-其它受PPAR调节的皮肤紊乱和皮肤病症
-湿疹和神经性皮炎
-皮炎，例如脂溢性皮炎或光照性皮炎
-角膜炎和角化病，例如脂溢性角化病、老年角化病、光化性角化病、光诱导性角化病或毛囊角化病
-瘢痕瘤和瘢痕瘤预防
-疣，包括湿疣或尖锐湿疣
-人乳头瘤病毒(HPV)感染，例如生殖器乳头瘤，病毒性疣，例如传染性软疣、粘膜白斑病
-丘疹性皮肤病，例如扁平苔癣
-皮肤癌症，例如基底细胞癌、黑素瘤或皮肤T-细胞淋巴瘤
-局限性良性表皮肿瘤，例如皮肤角化病、表皮痣
-冻疮
-高血压
-X综合征
-多囊卵巢综合征(PCOS)
-哮喘
-骨关节炎
-红斑狼疮(LE)或炎性风湿症，例如类风湿性关节炎
-脉管炎
-消瘦(恶病质)
-痛风
-缺血/再灌注综合征
-急性呼吸窘迫综合征(ARDS)
-脂肪营养不良和脂肪营养不良状态，还用于治疗药物副作用(例如治疗HIV或肿瘤的药物后的副作用)
制剂
达到预期生物效应所需的本发明化合物的量依赖于许多因素，例如选择的具体化合物、预期用途、给药方式和患者的临床病症。日剂量通常是每天和每千克体重0.3mg至100mg(通常是3mg至50mg)，例如3-10mg/kg/天。静脉注射剂量可以是例如0.3mg至1.0mg/kg，可适宜地按照每千克和每分钟10ng至100ng输注给药。适用于此目的的输液可含有例如每毫升0.1ng至10mg，一般是1ng至10mg。单次剂量可含有例如1mg至10g的活性成分。因此，注射用的安瓿剂可含有例如1mg至100mg，可口服给药的单剂量制剂(例如片剂或胶囊)可含有例如0.05至1000mg，一般是0.5至600mg。在上述病症的治疗中，式I或II化合物可以使用化合物本身，但是优选使用含有可接受载体的药物组合物形式。载体当然必须是可接受的，即与组合物的其它成分相容并且对患者健康无害。载体可以是固体或液体或两者均有，优选与化合物配制成单剂量，例如片剂，其可含有以重量计0.05％至95％的活性成分。同样可以存在其它药物活性物质，包括其它本发明化合物。本发明的药物组合物可按照已知制药方法之一来制造，所述方法基本包括将成分与药理学上可接受的载体和/或赋形剂混合。
本发明的药物组合物是适合于经口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和胃肠道外给药(例如皮下、肌内、真皮内或静脉内)给药的那些，虽然最适宜的给药方式在各个体案例中视所治疗病症的性质和严重度以及应用于各案例的式I或II化合物的性质而定。包衣制剂和包衣缓释制剂也属于本发明的范围。优选耐酸和耐胃液的制剂。适宜的耐胃液的包衣包含醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和异丁烯酸及异丁烯酸甲酯的阴离子聚合物。
适于口服给药的药物组合物可以是独立单位的形式，例如胶囊、扁囊剂、可吸片剂(suckable tablet)或片剂，它们各自包含规定量的式I或II化合物；例如散剂或颗粒；例如水或非水液体的溶液或混悬液；或者例如水包油或油包水型乳剂。正如已经提到的，这些组合物可由任何适宜的制药方法制备，其中包括将活性成分和载体(可包括一种或多种添加成分)接触的步骤。组合物通常如下制备：将活性成分及液体和/或细微分开的固体载体均匀单相混和，然后若需要将产品成形。因此，例如片剂可通过将化合物的粉末或颗粒压制或模制来制备，其中酌情加入一种或多种添加成分。压制片剂可通过将自由流动形式(如粉末或颗粒)的化合物压片来制备，酌情与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性剂/分散剂在合适的机器中混和。模制片剂可通过将粉末形式的用惰性液体稀释剂润湿的化合物在合适的机器中模制来制备。
适合于经口(舌下)给药的药物组合物包含可吸片剂，其含有式I或II化合物与矫味剂(通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)，以及包含锭剂，其含有惰性基质(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)和化合物。
适合于胃肠道外给药的药物组合物优选包含式I或II化合物的无菌含水制剂，此制剂优选与预期受体的血液等张。这些制剂优选经静脉内给药，尽管也可经皮下、肌内或真皮内注射给药。这些制剂优选如下制备：将化合物与水混合并且使所得溶液灭菌且与血液等张。可注射的本发明组合物通常含有以重量计0.1至5％的活性化合物。
适合于直肠给药的药物组合物优选是单剂量栓剂的形式。这些制剂可通过将式I或II化合物与一种或多种常规固体载体(例如可可脂)混合并使所得混合物成型来制备。
适合于皮肤局部用药的药物组合物优选是软膏剂、乳剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油。可用的载体是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、乙醇和这些物质的两种或多种联用。活性成分通常存在的浓度以组合物重量计为0.1至15％，例如0.5至2％。
经皮给药也是可能的。适合于经皮用药的药物组合物是适合于长期近距离接触患者表皮的单一药囊的形式。这种药囊于酌情缓冲的水溶液中适宜地含有活性成分，溶解和/或分散于粘性物或分散于聚合物中。适宜的活性成分的浓度为约1％至35％，优选约3％至15％。一个特别的可能性是活性成分通过电转运或离子导入法被释放，例如如PharmaceuticalResearch，2(6)：318(1986)中所述。
式I和II化合物的突出之处在于对代谢紊乱的有利影响。它们有益地影响脂质和糖代谢，特别是它们降低甘油三酯水平，适合于预防和治疗II型糖尿病和动脉硬化及其不同后遗症。
与其它药物的组合
本发明化合物可以单独或者与一种或多种其它药理活性物质组合给药，所述物质例如对代谢紊乱或经常与之有关的紊乱具有有利的影响。这类药物的实例有
1.降低血液葡萄糖的药物，即抗糖尿病剂，
2.治疗血脂异常的活性成分，
3.抗动脉粥样硬化药物，
4.抗肥胖剂，
5.抗炎活性成分，
6.治疗恶性肿瘤的活性成分，
7.抗血栓形成活性成分，
8.治疗高血压的活性成分，
9.治疗心力衰竭的活性成分，和
10.治疗和/或预防由糖尿病导致或与糖尿病有关的并发症的活性成分。
它们可以与本发明的式I或II化合物组合，特别是用于使功效协同改善。活性成分组合的给药可通过将活性成分分别施用于患者来进行，或者可以以多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品的形式来进行。
可以提到的实例有：
抗糖尿病剂
适宜的抗糖尿病剂例如在Rote Liste 2001，第12章或者USP Dictionaryof USAN and International Drug Names，US Pharmacopeia，Rockville2001中有公开。抗糖尿病剂包括所有胰岛素和胰岛素衍生物，例如Lantus(参见www.lantus.com)或Apidra，和其它速效胰岛素(参见US 6,221,633)，GLP-1受体调节剂，如WO 01/04146或另处所述，例如在Novo Nordisk A/S的WO 98/08871中公开的那些。
口服有效的降血糖活性成分优选包括磺脲类、双胍类、格列奈类(meglitinides)、氧杂二氮杂环戊烷二酮类、噻唑烷二酮类、糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、GLP-1激动剂、DPP-IV抑制剂、钾通道开放剂(例如WO 97/26265和WO 99/03861中公开的那些)、胰岛素敏化剂、参与刺激糖原异生和/或糖原分解的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取的调节剂、改变脂质代谢与引起血液脂质组成变化的化合物、降低食物摄取的化合物、PPAR及PXR调节剂以及作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分。
在本发明的一种实施方案中，式I或II化合物与胰岛素组合给药。
在本发明的一种实施方案中，式I或II化合物与影响肝葡萄糖产生的物质组合给药，例如糖原磷酸化酶抑制剂(参见WO 01/94300、WO02/096864、WO 03/084923、WO 03/084922、WO 03/104188)。
在一种实施方案中，式I或II化合物与磺脲类组合给药，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲。
在一种实施方案中，式I或II化合物与作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分组合给药，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈。
在一种实施方案中，式I或II化合物与双胍类组合给药，例如二甲双胍。
在进一步的实施方案中，式I或II化合物与格列奈类组合给药，例如瑞格列奈。
在一种实施方案中，式I或II化合物与噻唑烷二酮类组合给药，例如环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或由Dr.Reddy′s Research Foundation的WO 97/41097中公开的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)-苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
在一种实施方案中，式I或II化合物与DPPIV抑制剂组合给药，例如WO 98/19998、WO 99/61431、WO 99/67278、WO 99/67279、WO 01/72290、WO 02/38541、WO 03/040174中所述，特别是P 93/01(1-环戊基-3-甲基-1-氧代-2-戊铵氯化物)、P-31/98、LAF237(1-[2-[3-羟基金刚烷-1-基氨基]乙酰基]吡咯烷-2-(S)-甲腈)、TS021((2S，4S)-4-氟-1-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈单苯磺酸盐)。
在本发明的一种实施方案中，式I或II化合物与PPARγ激动剂组合给药，例如罗格列酮、吡格列酮。
在一种实施方案中，式I或II化合物与对SGLT-1和/或-2有抑制作用的化合物组合给药，例如直接或间接公开在PCT/EP03/06841、PCT/EP03/13454和PCT/EP03/13455中的那些。
在一种实施方案中，式I或II化合物与α-糖苷酶抑制剂组合给药，例如米格列醇或阿卡波糖。
在一种实施方案中，式I或II化合物与不止一种的上述化合物组合施用，例如与磺脲和二甲双胍组合、与磺脲和阿卡波糖组合、与瑞格列奈和二甲双胍组合、与胰岛素和磺脲组合、与胰岛素和二甲双胍组合、与胰岛素和曲格列酮组合、与胰岛素和洛伐他汀组合，等等。
脂质调节剂
在本发明的一种实施方案中，式I或II化合物与HMGCoA还原酶抑制剂组合给药，例如洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、ivastatin、伊伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀。
在本发明的一种实施方案中，式I或II化合物与胆汁酸再吸收抑制剂组合给药(例如参见US 6,245,744、US 6,221,897、US 6,277,831、EP 0683773、EP 0683 774)。
在本发明的一种实施方案中，式I或II化合物与聚合胆汁酸吸收剂组合给药，例如考来烯胺、考来维仑。
在本发明的一种实施方案中，式I或II化合物与胆固醇吸收抑制剂组合给药，例如WO 0250027所述，例如依泽替米贝、替奎安、帕马苷。
在本发明的一种实施方案中，式I或II化合物与LDL受体诱导剂组合给药(例如参见US 6,342,512)。
在一种实施方案中，式I或II化合物与膨胀剂组合给药，优选不溶性膨胀剂(参见例如角豆胶/Caromax(Zunft H J；等人，用于治疗高胆固醇血症的角豆胶浆的制备，ADVANCES IN THERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6.)，Caromax是含有角豆胶的产品，来自Nutrinova，NutritionSpecialties & Food Ingredients GmbH，Industriepark Hoechst，65926Frankfurt/Main))。与Caromax的组合在一个制剂中是可能的，或者式I化合物与Caromax可分别施用。Caromax在本文中还能够以食品(如焙烤产品或穆兹利棒)的形式施用。
在本发明的一种实施方案中，式I或II化合物与PPARα激动剂组合给药。
在本发明的一种实施方案中，式I或II化合物与混合型PPARα/γ激动剂组合给药，例如AZ 242(Tesaglitazar，(S)-3-(4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基)-2-乙氧基丙酸)、BMS 298585(N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸)或者如WO 99/62872、WO 99/62871、WO 01/40171、WO 01/40169、WO 96/38428、WO 01/81327、WO 01/21602、WO 03/020269、WO 00/64888或WO00/64876所述。
在本发明的一种实施方案中，式I或II化合物与贝特类组合给药，例如非诺贝特、吉非贝齐、氯贝特、苯扎贝特。
在本发明的一种实施方案中，式I或II化合物与烟碱酸或烟酸组合给药。
在本发明的一种实施方案中，式I或II化合物与CETP抑制剂组合给药，例如CP-529,414(torcetrapib)。
在本发明的一种实施方案中，式I或II化合物与ACAT抑制剂组合给药。
在本发明的一种实施方案中，式I或II化合物与MTP抑制剂组合给药，例如英普他派。
在本发明的一种实施方案中，式I或II化合物与抗氧化剂组合给药。
在本发明的一种实施方案中，式I或II化合物与脂蛋白脂肪酶抑制剂组合给药。
在本发明的一种实施方案中，式I或II化合物与ATP柠檬酸裂解酶抑制剂组合给药。
在本发明的一种实施方案中，式I或II化合物与角鲨烯合成酶抑制剂组合给药。
在本发明的一种实施方案中，式I或II化合物与脂蛋白(a)拮抗剂组合给药。
抗肥胖剂
在本发明的一种实施方案中，式I或II化合物与脂肪酶抑制剂组合给药，例如奥利司他。
在一种实施方案中，其它活性成分是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。
在另一种实施方案中，其它活性成分是西布曲明。
在进一步的实施方案中，式I或II化合物与下列药物组合给药：CART调节剂(参见“可卡因-苯丙胺-调节的转录物对小鼠能量代谢、焦虑和胃排空的影响”，Asakawa，A，等人M.：Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗剂例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}酰胺盐酸盐(CGP 71683A)、MC4激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-酰胺(WO 01/91752))、阿立新(orexin)拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A))、H3激动剂(3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙烷-1-酮草酸盐(WO 00/63208))；TNF激动剂、CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙胺(WO 00/66585))、CRF BP拮抗剂(例如尿皮质素(urocotin))、尿皮质素激动剂、β3激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-乙氨基]-乙醇盐酸盐(WO 01/83451))、MSH(促黑激素)激动剂、CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基-乙基)噻唑-2-基氨甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO 99/15525))、5-羟色胺再摄取抑制剂(例如右旋芬氟拉明)、混合型5-羟色胺能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO 00/71549)、5-羟色胺激动剂例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO 01/09111)、蛙皮素激动剂、甘丙肽(galanin)拮抗剂、生长激素(例如人生长激素)、生长激素释放化合物(6-苯甲氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO01/85695))、TRH激动剂(参加例如EP 0 462 884)、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素(leptin)激动剂(参见例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.瘦素激动剂作为治疗肥胖症的可能途径，Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)、DA激动剂(溴隐亭、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂(例如WO 00/40569)、PPAR调节剂(例如WO 00/78312)、RXR调节剂或TR-β激动剂。
在本发明的一种实施方案中，其它活性成分是瘦素。
在一种实施方案中，其它活性成分是右旋苯丙胺、苯丙胺、吗吲哚或芬特明。
在一种实施方案中，式I或II化合物与下列药物组合给药：对冠状循环和血管系统有作用的药物(例如ACE抑制剂(例如雷米普利))、作用于血管紧张素-肾素系统的药物、钙拮抗剂、β阻滞剂等。
在一种实施方案中，式I或II化合物与具有抗炎效应的药物组合给药。
在一种实施方案中，式I或II化合物与用于癌症疗法和癌症预防的药物组合给药。
将被领会到的是，本发明化合物与一种或多种上述化合物和任选的一种或多种其它药理活性物质的每一适宜组合被视为落入本发明的保护范围。
在下列酶测定系统中测试本发明的式I或II化合物的活性：
                      底物制备：
              NAG(NBD单酰甘油)底物的制备：
将6mg磷脂酰胆碱和6mg磷脂酰肌醇各自溶于1ml氯仿。将10mgNAG溶于1ml氯仿。将两份磷脂酰肌醇溶液(例如83.5μl)和一份磷脂酰胆碱溶液(例如41.5μl)与100μl NAG溶液一起吸移至塑料闪烁容器中(测定中的最终浓度：0.0375mg磷脂/ml；0.05mg/NAG/ml)。使N2气流经过上方，完全除去氯仿(总体积225μl)。经过干燥的底物可以在4℃下贮存长达3天。为了制备插入有NAG的磷脂囊/团(在测定当天)，将经过干燥的底物溶于20ml测定缓冲液(25mM Tris/HCl，pH 7.4；150mM NaCl)，用超声探针(Branson Sonifier Type II，standard microtip)进行两次超声处理：第1次处理设置为2，2×1分钟，其间在冰上1分钟；第2次处理设置为4，2×1分钟，其间在冰上1分钟。在这种工艺期间，由于NAG插入囊/团中的磷脂分子之间，底物溶液的颜色从黄色(最大消光波长481nm)变为红色(最大消光波长550nm)。在用作底物之前(下面2小时内)，将溶液在冰上温育15分钟。
                      间接NAG测定：
测定在1.5ml Eppendorf容器或96-孔板中进行，温度30℃，时间60分钟。为了发现HSL抑制剂，在16.6％DMSO的存在下向测定缓冲液(25mM Tris/HCl，pH 7.4；150mM NaCl)中引入10μl供试物质。加入180μl底物溶液(含有20μg/ml磷脂酰胆碱、10μg/ml磷脂酰肌醇、50μg/ml NAG的测定缓冲液)。在30℃下预温育15分钟后，吸移入20μl酶在测定缓冲溶中的溶液(稀释1至4倍)，立即在比色杯光度计(0.5ml比色杯)或微量滴定平板读数器中测量480nm下的消光性。在30℃下温育60分钟后，再次测量消光性。480nm下的消光性的增加是酶活性的量度。在标准条件下，20μg部分纯化的HSL引起消光性发生0.4＝4000arb.单位的变化。
                    直接NAG测定：
作为底物溶液消光性变化测量的替代选择，借助相分离/薄层色谱法研究HSL反应产物。为此，在2ml Eppendorf容器中向温育混合物(总体积200μl，参见间接NAG测定)中加入1.3ml甲醇/氯仿/庚烷(10∶9∶7)，再加入0.4ml 0.1M NaOH。剧烈混合(10秒)后，借助离心(800xg，20分钟，室温)引发相分离。从上层水相取相等的体积(例如0.4ml)，在光度计中测定481nm下的消光性。就薄层色谱法而言，将水相干燥(SpeedVac)，然后溶于50μl四氢呋喃。将5μl样品在硅胶Si-60平板(Merck)上点样。进行色谱法，以78ml乙醚/22ml石油醚/1ml冰乙酸作为流动相。借助Phosphorimaging(Molecular Dynamics，Storm 840 and ImageQuantSoftware)测定所释放的荧光NBD-脂肪酸的量，激发波长为460nm，发射波长为540-560nm。
                    酶制备物：
                部分纯化HSL的制备：
按照已公布的方法(例如S.Nilsson等人，Anal.Biochem.158，1986，399-407；G.Fredrikson等人，J.Biol.Chem.256，1981，6311-6320；H.Tornquist等人，J.Biol.Chem.251，1976，813-819)，借助胶原酶处理，从未经处理的雄性大鼠(Wistar，220-250g)的附睾脂肪组织得到离体大鼠脂肪细胞。将来自10只大鼠的脂肪细胞用均浆化缓冲液(25ml Tris/HCl，pH 7.4，0.25M蔗糖，1mM ETDA，1mM DTT，10μg/ml亮抑酶肽，10μg/ml抗蛋白酶，20μg/ml抑胃酶肽)浮选洗涤三次，每次50ml，最后溶于10ml均浆化缓冲液。将脂肪细胞在含特氟隆玻璃均浆器(Braun-Melsungen)中均浆化，在1500rpm下冲击10次，温度15℃。将匀浆离心(Sorvall SM24试管，5000rpm，10分钟，4℃)。取出顶部脂肪层与沉淀之间的下清液，重复离心。将所得下清液再次离心(Sorvall SM24试管，20,000rpm，45分钟，4℃)。取出下清液，加入1g肝素-琼脂糖(Pharmacia-Biotech，CL-6B，用25mMTris/HCl，pH 7.4，150mM NaCl洗涤5次)。在4℃下温育60分钟(每隔15分钟振荡)后，将混合物离心(Sorvall SM24试管，3000rpm，10分钟，4℃)。向上清液加入冰乙酸调至pH 5.2，在4℃下温育30分钟。离心(Sorvall SS34，12,000rpm，10分钟，4℃)收集沉淀，混悬在2.5ml的20mM Tris/HCl，pH 7.0，1mM EDTA，65mM NaCl，13％蔗糖，1mM DTT，10μg/ml亮抑酶肽/抑胃酶肽/抗蛋白酶中。将混悬液用25mM Tris/HCl，pH 7.4，50％甘油，1mM DTT，10μg/ml亮抑酶肽/抑胃酶肽/抗蛋白酶在4℃下透析过夜，然后在羟基磷灰石柱中上柱(0.1g/1ml混悬液，用10mM磷酸钾，pH 7.0，30％甘油，1mM DTT平衡)。将柱子用四体积平衡缓冲液洗涤，流速20至30ml/h。用一体积含有0.5M磷酸钾的平衡缓冲液洗脱HSL，然后透析(见上)，在4℃下超滤(Amicon Diafio PM 10 Filter)浓缩5-至10-倍。经过部分纯化的HSL可以在-70℃下贮存4至6周。
                       测定：
为了制备底物，将25-50μCi[3H]三油酰甘油(甲苯溶液)、6.8μmol未标记三油酰甘油和0.6mg磷脂(磷脂酰胆碱/磷脂酰肌醇3∶1w/v)混合，用N2干燥，然后借助超声处理(Branson 250，microtip，设置1-2，2×1分钟，间隔1分钟)溶于2ml 0.1M KPi(pH 7.0)。加入1ml KPi和重新超声处理(在冰上4×30秒，间隔30秒)后，加入1ml 20％BSA(KPi溶液)(三油酰甘油的最终浓度为1.7mM)。就反应而言，将100μl底物溶液吸移至100μl HSL溶液中(如上制备HSL，稀释在20mM KPi，pH 7.0，1mM EDTA，1mMDTT，0.02％BSA，20μg/ml抑胃酶肽，10μg/ml亮抑酶肽中)，在37℃下温育30分钟。加入3.25ml甲醇/氯仿/庚烷(10∶9∶7)和1.05ml 0.1M K2CO3、0.1M硼酸(pH 10.5)，继之以充分混合，最后离心(800xg，20分钟)。相分离后，取出一当量上层相(1ml)，借助液体闪烁测量法测定放射性。
                     评价：
在正常情况下在四种独立的混合物中测试各物质。通过与未受抑制的对照反应相比，测定供试物质对HSL酶活性的抑制作用。从最少10种浓度供试物质的抑制图计算IC50。利用GRAPHIT，Elsevier-BIOSOFT软件包分析数据。
在本测定法中，实施例1至103化合物的抑制IC50为1nM-1μM。
本发明的通式I或II化合物借助本身已知的方法制备，例如用氨甲酰氯IV酰化取代或未取代的吲唑III(方法A)，或者通过两个阶段制备，其中先使吲唑III与光气或等价物如氯碳酸三氯甲基酯或碳酸二(三氯甲基)酯反应，再使所得吲唑碳酰氯与胺或苯胺反应(方法B)。就其中R3是氢的化合物而言，还可以使吲唑III与适当的异氰酸酯R2-N＝C＝O反应。
Figure A20058000379800251
由于在这些反应中通常释放出酸，建议加入碱，例如吡啶、三乙胺、氢氧化钠溶液或碱金属碳酸盐，以促进反应。反应可以在宽泛的温度范围内进行。已经证实在0℃至所用溶剂沸点下操作是有利的。所用溶剂的实例有亚甲基氯、THF、DMF、甲苯、乙酸乙酯、正庚烷、二烷、乙醚或吡啶。如果使用无水条件，则在质子惰性溶剂如THF或DMF中的强碱如氢化锂、氢化钠或叔丁醇钾还已被证实是适宜的。
用作起始化合物III的吲唑或相应的氮杂-取代的衍生物是商业上可获得的或者可以借助文献中已知的过程制备(例如L.Baiocchi，G.CorsiSynthesis(1978)，633-648，I.Sekikawa等人，J.Het.Chem.(1973)，931-932)。
按照公知的方法，借助色谱法分离和纯化式I或II化合物。
下列详细实施例用于解释而非限制本发明。
实施例
实施例1：4-甲基哌啶-1-甲酸1H-吲唑-3-基酯
将300mg(2.24mmol)1H-吲唑-3-醇溶于25ml THF，冷却至-20℃。滴加1.3ml(2.46mmol)光气的甲苯溶液(20％)，将反应混合物搅拌90分钟，在此期间温热至室温。将反应混合物浓缩，再次用数毫升甲苯排空。将残余物溶于15ml THF，滴加265μl(2.2mmol)4-甲基哌啶，将混合物在室温下搅拌3小时，浓缩，经制备型HPLC纯化(PR18，乙腈/水0.1％TFA)。收率：347mg(60％)，M+H+：260.4。
实施例2：4-甲基哌啶-1-碳酰氯
将9g(90.75mmol)4-甲基哌啶和13.9ml(100mol)三乙胺溶于100mlTHC，在-30℃下加入54.9ml(100mmol)光气的甲苯溶液(20％)，将混合物搅拌2.5小时，在此期间温热至室温。将反应混合物浓缩，残余物与亚甲基氯混合，滤出，浓缩滤液。粗产物(12.7g)未经进一步纯化进行反应。
实施例3：4-甲基哌啶-1-甲酸4-氟-1H-吲唑-3-基酯
将100mg(0.66mmol)4-氟-1H-吲唑-3-醇与116.8mg(0.72mmol)4-甲基哌啶-1-碳酰氯(实施例2)在10ml吡啶中回流加热4小时，放置过夜。加入24mg 4-甲基-哌啶-1-碳酰氯，继之以另外回流加热2小时，同时在真空中蒸馏除去吡啶，将残余物溶于水，用乙酸乙酯萃取。将有机相浓缩，经制备型HPLC纯化(PR18，乙腈/水0.1％TFA)。收率：56mg(31％)，M+H+：278.1。
实施例4：4-甲基哌啶-1-甲酸1-甲基-1H-吲唑-3-基酯
将80.1mg(0.31mmol)4-甲基哌啶-1-甲酸1H-吲唑-3-基酯(实施例1)、38.1mg(0.34mmol)叔丁醇钾和48.2mg(0.34mmol)碘代甲烷在室温下搅拌48小时。在真空中蒸馏除去溶剂，将残余物溶于水，用乙酸乙酯萃取。将有机相浓缩，经制备型HPLC纯化(PR18，乙腈/水0.1％TFA)。收率：7mg(8％)，M+H+：274.1。
实施例5：
将100mg(0.56mmol) 6-硝基-1H-吲唑-3-醇与135.3mg(0.83mmol)4-甲基哌啶-1-碳酰氯(实施例2)在10ml吡啶中回流加热5小时，放置过夜。在真空中蒸馏除去吡啶，将残余物溶于水，用乙酸乙酯萃取。将有机相浓缩，经制备型HPLC纯化(PR18，乙腈/水0.1％TFA)。收率：5mg(3％)的A：(3-羟基-6-硝基吲唑-1-基)-(4-甲基-哌啶-1-基)甲酮，M+H+：305.1和64mg(38％)的B：4-甲基哌啶-1-甲酸6-硝基-1H-吲唑-3-基酯，M+H+：305.1。
实施例6：4-甲基哌啶-1-甲酸5-硝基-1H-吲唑-3-基酯
将200mg(1.12mmol)5-硝基-1H-吲唑-3-醇与180.4mg(1.67mmol)4-甲基哌啶-1-碳酰氯(实施例2)在20ml吡啶中回流加热5小时，放置过夜。在真空中蒸馏除去吡啶，将残余物溶于水，用乙酸乙酯萃取。将有机相浓缩，经制备型HPLC纯化(PR18，乙腈/水0.1％TFA)。收率：48mg(14％)，M+H+：304.99。
实施例7：4-甲基哌啶-1-甲酸6-氨基-1H-吲唑-3-基酯
在10％钯/碳的存在下，在2巴氢压和室温下，将30mg(0.1mmol)4-甲基哌啶-1-甲酸6-硝基-1H-吲唑-3-基酯(实施例5B)在15ml乙醇中氢化2.5小时。抽滤出催化剂，浓缩滤液。收率：21mg(76％)，M+H+：275.2。
实施例8：
使用2g(14.9mmol)1H-吲唑-3-醇重复实施例1。在这种情况下有可能分离到A：4-甲基哌啶-1-甲酸1H-吲唑-3-基酯以及异构产物B：(3-羟基吲唑-1-基)-(4-甲基哌啶-1-基)甲酮和C：2-(4-甲基哌啶-1-羰基)-1，2-二氢吲唑-3-酮。
实施例9：4-甲基哌啶-1-甲酸1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基酯
a)1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-醇：将5g(26.94mmol)2-氯烟酸乙酯与4.76g(80.82mmol)水合肼(85％)在10ml乙醇中回流加热6小时。浓缩反应混合物。收率：3.5g(96％)，M+H+：135.9。
b)将300mg(2.2mmol)1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-醇与538.2mg(3.3mmol)4-甲基哌啶-1-碳酰氯(实施例2)在25ml吡啶中回流加热4小时，放置过夜。加入24mg 4-甲基哌啶-1-碳酰氯，继之以进一步回流加热2小时，在真空中蒸馏除去吡啶，将残余物溶于水，用乙酸乙酯萃取。将有机相浓缩，经制备型HPLC纯化(PR18，乙腈/水0.1％TFA)。收率：99mg(17％)，M+H+：261.28。
实施例10：
将500mg(2.16mmol)1H-吲唑-3-基胺(与硫酸的复合物)、419.3mg(2.59mmol)4-甲基哌啶-1-碳酰氯(实施例2)与300μl(4.32mmol)三乙胺在30ml吡啶中回流加热5小时，放置过夜。加入302μl三乙胺和390mg 4-甲基哌啶-1-碳酰氯，继之以另外加热2.5小时。在真空中蒸馏除去吡啶，将残余物溶于水，用乙酸乙酯萃取。将有机相浓缩，经制备型HPLC纯化(PR18，乙腈/水0.1％TFA)。收率：55mg(10％)的A：4-甲基哌啶-1-甲酸(1H-吲唑-3-基)酰胺，M+H+：259.1和36.4mg(7％)的B：(3-氨基吲唑-1-基)-(4-甲基哌啶-1-基)甲酮，M+H+：259.1。
实施例11：4-三氟甲基哌啶-1-碳酰氯
将碳酸二(三氯甲基)酯(840mg，2.83mmol)溶于30ml亚甲基氯，在冰浴中缓慢加入2.06ml(25.24mmol)吡啶。30分钟后，分批缓慢加入4-三氟甲基哌啶盐酸盐(1.45g，7.65mmol)。除去冰浴后，继续搅拌90分钟，滤出沉淀，用正庚烷洗涤，浓缩滤液。所得产物(1.9g)仍然含有一些盐，直接进一步反应。
实施例12：4-三氟甲基哌啶-1-甲酸6-羟基-4-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基酯
将4-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3，6-二醇(1g，6.05mmol)、4-三氟甲基哌啶-1-碳酰氯(1.436g，6.6mmol)与三乙胺(1.68ml，12.11mmol)在25ml吡啶中在室温下搅拌1小时。加入0.5ml三乙胺，继之以搅拌2小时，浓缩，加入乙酸乙酯和水。抽滤出所得沉淀，干燥。收率：765mg(37％)的4-三氟甲基哌啶-1-甲酸6-羟基-4-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基酯。分离出有机相，浓缩，经制备型HPLC纯化(PR18，乙腈/水0.1％TFA)。收率：96mg(5％)的4-三氟甲基哌啶-1-甲酸6-羟基-4-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基酯.M+H+：345.13；102mg(3％)的4-三氟甲基哌啶-1-甲酸4-甲基-3-(4-三氟甲基哌啶-1-碳酰氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基酯，M+H+：524.20；106mg(3％)的4-三氟甲基哌啶-1-甲酸6-羟基-4-甲基-1-(4-三氟甲基哌啶-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基酯，M+H+：524.52；54mg(1.3％)的4-三氟甲基哌啶-1-甲酸4-甲基-3-(4-三氟甲基哌啶-1-碳酰氧基)-1-(4-三氟甲基哌啶-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基酯，M+H+：703.36。
实施例13：4-甲基哌嗪-1-甲酸4-甲基-3-(4-三氟甲基哌啶-1-碳酰氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基酯；与三氟乙酸的复合物
将4-三氟甲基哌啶-1-甲酸6-羟基-4-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基酯(300mg，0.87mmol)、4-甲基哌嗪-1-碳酰氯盐酸盐(191mg，0.96mmol)与三乙胺(0.48ml，3.48mmol)在10ml吡啶中在室温下搅拌5小时。加入0.4ml三乙胺和100mg 4-甲基哌嗪-1-碳酰氯盐酸盐，继之以搅拌1小时，浓缩，加入乙酸乙酯和水，调至pH 8。分离出有机相(多次萃取)，浓缩，经制备型HPLC纯化(PR18，乙腈/水0.1％TFA)。收率：125mg(25％)的4-甲基哌嗪-1-甲酸4-甲基-3-(4-三氟甲基哌啶-1-碳酰氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基酯；与三氟乙酸的复合物，M+H+：471.24；82mg(13％)4-三氟甲基哌啶-1-甲酸6-羟基-4-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基酯；与三氟乙酸的复合物，M+H+：471.27。
实施例14：6-硝基-1H-吲唑-3-醇
将2-氟-4-硝基苯甲酸甲基酯(5g，25.11mmol)和水合肼(1.34ml，27.62mmol)溶于250ml乙醇，回流加热11小时。另外加入0.26ml水合肼，另外回流加热6小时，浓缩混合物，加入乙酸乙酯和水。抽滤出所沉淀的残余物，干燥。经制备型HPLC纯化(PR18，乙腈/水0.1％TFA)，得到1.39g产物，M+H+：180.05。
实施例15：6-氟-1H-吲唑-3-醇
将2-氨基-4-氟苯甲酸(25g，161.2mmol)混悬在250ml水和39ml浓盐酸中。在0℃下，滴加低于10℃的亚硝酸钠(11.2g，161.2mmol)的30ml水溶液。在室温下30分钟后，加入亚硫酸钠(69g，400mmol)的250ml水溶液。搅拌2小时后，加入30ml浓盐酸，混合物放置过夜。然后回流加热9小时，冷却，用碳酸氢钠调至pH 5.5。抽滤出沉淀，干燥。收率：19.8g，(81％)，M+H+：152.94。
实施例16：3-羟基-1H-吲唑-6-甲酸
将2-氨基对苯二甲酸二甲基酯(5g，23.9mmol)溶于40ml水和6ml浓盐酸。在0℃下，滴加低于10℃的亚硝酸钠(1.65g，23.9mmol)的5ml水溶液。在室温下30分钟后，加入亚硫酸钠(11.02g，87.42mmol)的40ml水溶液。搅拌1小时后，加入10ml浓盐酸，混合物放置过夜。然后在80℃下加热24小时，冷却，用氢氧化钠溶液调至pH 5.5。抽滤出沉淀，干燥。收率：2.29g，(54％)，M+H+：179.04。
实施例17：3-羟基-4-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸
将5-氨基-2H-吡唑-3-醇(3.1g，31.6mmol)混悬在100ml甲醇中。然后加入甲醇钠(5.1g，95mmol)和2，4-二氧代戊酸乙酯(5g，31.6mmol)，将混合物回流加热12小时。在旋转蒸发器上除去溶剂，向残余物加入水，抽滤出沉淀，用稀盐酸调节滤液至pH 6。抽滤出所沉淀的产物(均为沉淀)，干燥。收率：4.9g(70％)，M+H+：194.09。
类似于所述实施例制备下列化合物：
  实施例                           名称   M+H+
  18   3-甲基哌啶-1-甲酸1H-吲唑-3-基酯   260.2
  19   (3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3-羟基-吲唑-1-基)-甲酮   294.3
  20   (3-羟基-吲唑-1-基)-吡咯烷-1-基-甲酮   232.3
  21   (3-羟基-吲唑-1-基)-硫吗啉-4-基-甲酮   264.4
  22   (3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(3-羟基-吲唑-1-基)-甲酮   294.5
  23   3-羟基-吲唑-1-甲酸甲基-苯基-酰胺   268.3
  24   3-甲基-哌啶-1-甲酸1-甲基-1H-吲唑-3-基酯   274.4
  25   (3-甲氧基-吲唑-1-基)-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮   274.4
  26   3-羟基-吲唑-1-甲酸二丁基酰胺   290.16
  27   二乙基-氨基甲酸1H-吲唑-3-基酯   234.11
  28   二异丙基-氨基甲酸1H-吲唑-3-基酯   262.13
  29   哌啶-1-甲酸1H-吲唑-3-基酯   246.10
  30   (1，3-二氢-异吲哚-2-基)-(3-羟基-吲唑-1-基)-甲酮   280.12
  31   4-甲基-哌啶-1-甲酸6-三氟甲基-1H-吲唑-3-基酯   328.16
  32   4-甲基-哌啶-1-甲酸6-氟-1H-吲唑-3-基酯   278.13
  33   4-甲基-哌啶-1-甲酸6-氯-1H-吲唑-3-基酯   294.06
  34   4-甲基-哌啶-1-甲酸6-甲基-1H-吲唑-3-基酯   274.12
  35   (6-氯-3-羟基-吲唑-1-基)-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮   294.12
  36   (3-羟基-吲唑-1-基)-(八氢-异吲哚-2-基)-甲酮   286.16
  37   八氢-异吲哚-2-甲酸1H-吲唑-3-基酯   286.17
  38   3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸1H-吲唑-3-基酯   294.13
39   4-甲基-哌啶-1-甲酸6-氯-4-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基酯 309.14
40   (3-羟基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮 261.17
41   4-甲基-哌啶-1-甲酸4-甲基-3-(4-甲基-哌啶-1-碳酰氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基酯 416.24
42   4-甲基-哌啶-1-甲酸6-羟基-4-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基酯 291.20
  43   (6-氟-3-羟基-吲唑-1-基)-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮   278.18
  44   (6-氟-3-羟基-吲唑-1-基)-(八氢-异吲哚-2-基)-甲酮   304.20
45   (3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-氟-3-羟基-吲唑-1-基)-甲酮 312.17
  46   八氢-异吲哚-2-甲酸6-氟-1H-吲唑-3-基酯   304.21
  47   哌啶-1-甲酸6-氟-1H-吲唑-3-基酯   264.17
  48   甲基-苯基-氨基甲酸6-氟-1H-吲唑-3-基酯   286.17
  49   3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸6-氟-1H-吲唑-3-基酯   312.13
  50   4-甲基-哌啶-1-甲酸1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基酯   261.15
  51   4-甲基-哌啶-1-甲酸6-溴-1H-吲唑-3-基酯   338.08
  52   3-(4-甲基-哌啶-1-碳酰氧基)-1H-吲唑-6-甲酸甲基酯   318.17
53   (5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸1H-吲唑-3-基酯 364.8
54   3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸6-氯-4-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基酯 343.16
55   4-甲基-哌啶-1-甲酸6-三氟甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基酯 329.19
  56   (6-氟-3-甲氧基-吲唑-1-基)-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮   292.20
  57   4-甲基-哌啶-1-甲酸5，6-二氟-1H-吲唑-3-基酯   296.25
  58   (3，4-二氢-1H-酞嗪-2-基)-(6-氟-3-羟基-吲唑-1-基)-甲酮   313.15
59   (6-氯-3-羟基-4-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮 343.12
60   4-甲基-哌啶-1-甲酸1-苄基-6-羟基-4-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基酯 381.27
  61   4-甲基-哌啶-1-甲酸6-甲磺酰基-1H-吲唑-3-基酯   338.17
62   4-甲基-哌啶-1-甲酸6-羟基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基酯 277.15
63   (3，6-二羟基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮 277.15
64   (6-氯-3-羟基-4-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮 309.13
65   琥珀酸甲基酯4-甲基-3-(4-甲基-哌啶-1-碳酰氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基酯 405.26
66   4-甲基-哌嗪-1-甲酸6-氟-1H-吲唑-3-基酯；与三氟乙酸的复合物 279.15
67   3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基酯 295.18
  68   4，4-二氟-哌啶-1-甲酸6-氟-1H-吲唑-3-基酯   300.25
69   4，4-二氟-哌啶-1-甲酸4-甲基-3-(4-甲基-哌啶-1-碳酰氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基酯 438.31
70   6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-甲酸6-氟-1H-吲唑-3-基酯 318.11
  71   哌啶-1，4-二甲酸4-苄基酯1-(6-氟-1H-吲唑-3-基)酯   398.26
  72   硫吗啉-4-甲酸6-氟-1H-吲唑-3-基酯   282.13
  73   4-三氟甲基-哌啶-1-甲酸6-氟-1H-吲唑-3-基酯   332.16
  74   2，6-二甲基-吗啉-4-甲酸6-氟-1H-吲唑-3-基酯   294.18
  75   4-苯基-哌嗪-1-甲酸6-氟-1H-吲唑-3-基酯   341.21
  76   吗啉-4-甲酸6-氟-1H-吲唑-3-基酯   266.15
77   3，4-二氢-1H-酞嗪-2-甲酸6-氟-1H-吲唑-3-基酯；与三氟乙酸的复合物 313.14
78   4，4-二氟-哌啶-1-甲酸6-羟基-4-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基酯 313.17
79   4，4-二氟-哌啶-1-甲酸6-氯-4-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基酯 331.14
  80   4-甲基-哌啶-1-甲酸4，6-二氟-1H-吲唑-3-基酯   296.17
  81   哌啶-1，4-二甲酸单-(6-氟-1H-吲唑-3-基)酯   308.20
  82   4-氟-哌啶-1-甲酸6-氟-1H-吲唑-3-基酯   282.10
  83   4-环丙基-哌嗪-1-甲酸6-氟-1H-吲唑-3-基酯   305.24
  84   哌嗪-1，4-二甲酸苄基酯6-氟-1H-吲唑-3-基酯   399.13
85   4-氟-哌啶-1，4-二甲酸4-乙基酯1-(6-氟-1H-吲唑-3-基)酯 354.13
  86   (4-环丙基-哌嗪-1-基)-(6-氟-3-羟基-吲唑-1-基)-甲酮   305.35
  87   4，4-二甲基-哌啶-1-甲酸6-氟-1H-吲唑-3-基酯   292.19
  88   4-甲基-哌啶-1-甲酸6-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基酯   292.13
  89   4-(3，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸1H-吲唑-3-基酯   351,17
90   4-三氟甲基-哌啶-1-甲酸6-氯-4-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基酯 263.07
  91   4-甲基-哌啶-1-甲酸5-氟-1H-吲唑-3-基酯   278.22
92   4-三氟甲基-哌啶-1-甲酸4-甲基-3-(4-甲基-哌啶-1-碳酰氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基酯 470.18
  93   4-亚环丙基-哌啶-1-甲酸6-氟-1H-吲唑-3-基酯   302.14
94   4-环丙基-哌嗪-1-甲酸6-羟基-4-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基酯 318.21
95   哌啶-1，4-二甲酸4-苄基酯1-[4-甲基-3-(4-甲基-哌啶-1-碳酰氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基]酯 536.40
  96   3-甲基-哌啶-1-甲酸6-五氟硫基1H-吲唑-3-基酯   386.32
97   4-甲基-3-(4-甲基-哌啶-1-碳酰氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸 319.17
98   4-甲基-哌啶-1-甲酸4-甲基-6-(4-甲基-哌啶-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基酯 400.26
99   4-甲基-哌啶-1-甲酸4-甲基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基酯 351.34
  100   4-三氟甲基-哌啶-1-甲酸4，6-二氟-1H-吲唑-3-基酯   350.11
101   4-甲基-哌啶-1-甲酸6-(4-甲基-哌啶-1-羰基)-1H-吲唑-3-基酯 385.25
  102   6-氯-3-羟基吲唑-1-甲酸苄基酰胺   302.10
  103   6-氯-3-羟基吲唑-1-甲酸己基酰胺   296.16

Claims (22)

1.式I或II的吲唑衍生物及其生理上可耐受的盐和互变异构形式，
Figure A2005800037980002C1
其中各含义为：
W-(C＝O)-、-(S＝O)-、-(SO2)-；
X＝C(-R)-或＝N-；
Y-O-或-N(R1)；
R氢、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷基-O-(C1-C3)-亚烷基、羟基、(C1-C6)-烷硫基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、COOR4、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、硝基、五氟硫基、(C6-C10)-芳基、(C5-C12)-杂芳基、CO-NR2R3、O-CO-NR2R3、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-NR2R3或者未取代或者单-或多-F-取代的(C1-C6)-烷氧基；
R1H、(C1-C6)-烷基、苄基；
R2H、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基苯基、(C6-C10)-芳基，其中苯基和芳基可以任选地被卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、羟基、(C1-C6)-烷硫基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、硝基取代，或者是四甲基四氢萘；
R3H、(C1-C6)-烷基；或者
R2和R3可以与携带它们的氮原子一起形成单环饱和或部分不饱和的4-至7-元环系或者二环饱和或部分不饱和的8-至14-元环系，所述环系的单独成员可以被一至三个来自下列的原子或原子基团代替：-CHR5-、-CR5R5-、-(C＝R5)-、-NR5-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-，条件是来自下列的两个单元可以不相邻：-O-、-S-、-SO-、-SO2-；
R4氢、(C1-C6)-烷基、苄基；
R5(C1-C6)-烷基、卤素、三氟甲基、COOR4、环丙基、亚环丙基；
条件是在W＝CO的式(I)化合物中，
a)如果Y＝N(R1)，其中R1＝H或(C1-C6)-烷基，则R2和R3与携带它们的氮原子一起形成单环或二环环系，或者
b)Y-R1、R2和R3不能同时具有下列含义：Y-R1＝OH，R2＝任选被取代的(C6-C10)-芳基，R3＝H。
2.如权利要求1所要求的式I或II吲唑衍生物，其中Y是-O-。
3.如权利要求1或2所要求的式I或II吲唑衍生物，其中W是-(C＝O)-。
4.式I和II的吲唑衍生物，其中：NR2R3是单环饱和5-至6-元环系，所述环系在4位包含来自下列的原子或原子成员：-CHR5-、-CR5R5-、-(C＝R5)-、-NR5-、-O-、-S-。
5.如权利要求1至4所要求的式I或II吲唑衍生物，其中：X在4、5和7位是＝C(-R)-，其中R＝氢。
6.如权利要求1至5所要求的式I或II吲唑衍生物，其中：
W是-(C＝O)-；
X是＝C(-R)-或＝N-；
Y是-O-；
R是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、羟基、氨基、COOR4、三氟甲基、(C1-C6)-烷基磺酰基、硝基、五氟硫基、(C6-C10)-芳基、CO-NR2R3、O-CO-NR2R3或O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基；
R1是H、(C1-C6)烷基、苄基；
R2是(C1-C6)-烷基、苄基、(C6-C10)-芳基或四甲基四氢萘；
R3是H、(C1-C6)-烷基；或者
R2和R3与携带它们的氮原子一起可以形成单环饱和的5-至6-元环系或者二环饱和或部分不饱和的9-至10-元环系，所述环系的单独成员可以被一至两个来自下列的原子或原子基团代替：-CHR5-、-CR5R5-、-(C＝R5)-、-NR5-、-O-、-S-，条件是来自下列的两个单元可以不相邻：-O-、-S-；
R4是氢、(C1-C6)-烷基或苄基；
R5是(C1-C6)-烷基、卤素、三氟甲基、COOR4、环丙基、亚环丙基。
7.如权利要求1至6所要求的式I吲唑衍生物，其中：
W是-(C＝O)-；
X是＝C(-R)-或＝N-；
Y是-O-；
R是氢、卤素、硝基、羟基或(C1-C6)-烷基；
R1是H或(C1-C6)-烷基；
R2是(C1-C6)-烷基、苄基或(C6-C10)-芳基；
R3是(C1-C6)-烷基；或者
R2和R3与携带它们的氮原子一起可以形成单环饱和的5-至6-元环系或者二环饱和或部分不饱和的9-至10-元环系，所述环系的单独成员可以被来自下列的原子或原子基团代替：-CHR5-、-NR5-；且
R5是(C1-C6)-烷基或环丙基。
8.如权利要求1至6所要求的式II吲唑衍生物，其中：
W是-(C＝O)-；
X是＝C(-R)-或＝N-；
Y是-O-；
R是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、羟基、氨基、COOR4、三氟甲基、(C1-C6)-烷基磺酰基、硝基、五氟硫基、(C6-C10)-芳基、CO-NR2R3、O-CO-NR2R3或O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基；
R1是H、(C1-C6)-烷基或苄基；
R2是(C1-C6)-烷基、(C6-C10)-芳基或四甲基四氢萘；
R3是H、(C1-C6)-烷基；或者
R2和R3与携带它们的氮原子一起可以形成单环饱和的5-至6-元环系或者二环饱和或部分不饱和的9-至10-元环系，所述环系的单独成员可以被一至两个来自下列的原子或原子基团代替：-CHR5-、-CR5R5-、-(C＝R5)-、-NR5-、-O-、-S-，条件是来自下列的两个单元可以不相邻：-O-、-S-；
R4是氢、(C1-C6)-烷基、苄基；且
R5是(C1-C6)-烷基、卤素、三氟甲基、COOR4、环丙基、亚环丙基。
9.如权利要求1至6和8所要求的式II吲唑衍生物，其中：NR2R3是哌啶，它在4位包含原子成员CHR5。
10.药物，包含一种或多种如权利要求1至9中一项或多项所要求的式I或II吲唑衍生物。
11.对激素敏感性脂肪酶有抑制作用的药物，包含一种或多种如权利要求1至9中一项或多项所要求的式I或II吲唑衍生物。
12.对激素敏感性脂肪酶有抑制作用的药物，包含一种或多种如权利要求1至9中一项或多项所要求的式I或II吲唑衍生物和一种或多种对代谢紊乱或与之有关的紊乱具有有利作用的活性成分。
13.对激素敏感性脂肪酶有抑制作用的药物，包含一种或多种如权利要求1至9中一项或多项所要求的式I或II吲唑衍生物和一种或多种抗糖尿病剂。
14.对激素敏感性脂肪酶有抑制作用的药物，包含一种或多种如权利要求1至9中一项或多项所要求的式I或II吲唑衍生物和一种或多种脂质调节剂。
15.如权利要求1至9中一项或多项所要求的式I或II吲唑衍生物在治疗和/或预防脂肪酸代谢紊乱和葡萄糖利用紊乱中的用途。
16.如权利要求1至9中一项或多项所要求的式I或II吲唑衍生物在治疗和/或预防其中牵涉有抗胰岛素性的紊乱中的用途。
17.如权利要求1至9中一项或多项所要求的式I或II吲唑衍生物在治疗和/或预防糖尿病和与之有关的后遗症中的用途。
18.如权利要求1至9中一项或多项所要求的式I或II吲唑衍生物在治疗和/或预防血脂异常及其后遗症中的用途。
19.如权利要求1至9中一项或多项所要求的式I或II吲唑衍生物在治疗和/或预防与代谢综合征有关的病症中的用途。
20.如权利要求1至9中一项或多项所要求的式I或II吲唑衍生物与至少一种其它活性成分的组合在治疗和/或预防脂肪酸代谢紊乱和葡萄糖利用紊乱中的用途。
21.如权利要求1至9中一项或多项所要求的式I或II吲唑衍生物与至少一种其它活性成分的组合在治疗和/或预防其中牵涉有抗胰岛素性的紊乱中的用途。
22.生产药物的方法，所述药物包含一种或多种如权利要求1至9中一项或多项所要求的式I或II吲唑衍生物，该方法包含将活性成分与可药用载体混合，并将该混合物转化为适合于给药的形式。
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