CN1281458A - 具有pde iv抑制活性的嘌呤化合物及其合成方法 - Google Patents

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CN1281458A CN98812064A CN98812064A CN1281458A CN 1281458 A CN1281458 A CN 1281458A CN 98812064 A CN98812064 A CN 98812064A CN 98812064 A CN98812064 A CN 98812064A CN 1281458 A CN1281458 A CN 1281458A
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D·卡瓦拉
M·蔡辛
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Abstract

本发明包括一种具有通式(Ⅰ)的化合物,其中Y1是N或CH,Z选自烷基,例如亚烷基如CH2、CH2CH2、CH(CH3);烯基如CH=CH;炔基如C≡C以及NH、N(C1－C3烷基)、O、S、C(O)CH2和OCH2;R1和R2选自氢和C1－C8直链或支链烷基或者C3－C8环烷基;R3是C1－C12直链或支链烷基;R4是任意地被OH取代的C3－C10环烷基,或者任意地被OH取代的C3－C10环烯基;R8是C1－C8直链或支链烷基,或者是C3－C8环烷基,它们可任意地被OH所取代;及其合成方法。

Description

具有PDE Ⅳ抑制活性的嘌呤化合物及其合成方法
本申请是1997年12月12日提交的60／069，371号临时申请的部分继续申请。
发明的背景
哮喘是一种复杂的疾病，涉及多种炎性和免疫细胞、致痉原、炎性介质、细胞因子和生长因子的共同作用。目前主要使用4类化合物治疗哮喘，即支气管扩张药(如β-肾上腺素受体激动剂)、消炎剂(如皮质甾类)、预防性抗变应剂(如色甘酸钠)和同时具有支气管扩张和消炎活性的黄嘌呤类(如茶碱)。
茶碱是较好的治疗哮喘首选药物。尽管由于其直接的支气管扩张作用而受到关注，但是目前相信茶碱的治疗价值还在于其消炎活性。其治疗机理目前还不清楚。但是，相信其多种细胞活性对其抗哮喘活性(包括抑制环核苷酸磷酸二酯酶、腺苷受体拮抗作用、释放儿茶酚胺的刺激作用和增加抑制性T-淋巴细胞的数量和活性的性能)是重要的。尽管所有这些均有利于其活性，可是仅抑制PDE起消炎和支气管扩张作用。但是，已知茶碱具有窄的治疗指数和许多不良副作用，这是很大的问题。
在上述活性中，茶碱的抑制环核苷酸磷酸二酯酶活性近来受到极大的关注。作为抗哮喘剂的分子靶，环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)受到了极大的关注。已知环3’，5’-腺苷单磷酸(cAMP)和环3’，5’-鸟苷单磷酸(cGMP)是调节细胞对多种激素、神经传递介质和内分泌物功能效应的第二信使。抑制磷酸二酯酶，以及随后升高哮喘病理生理学的关键细胞中3’，5’-腺苷单磷酸(cAMP)或3’，5’-鸟苷单磷酸(cGMP)，至少可获得两个重要的治疗效果。存在平滑肌松弛(导致支气管扩张)和消炎活性。
已知存在多种不同的PDE同功酶，它们具有不同的细胞分布。已经合成了许多对一种或另一种同功酶具有显著选择活性的抑制剂。
同功酶选择性抑制剂的结构活性关系(SAR)详细描述在Theodore J．Torphy等发表在Drug News & Prospectives，6(4)May 1993，p203-214中名为“用于治疗哮喘的新的磷酸二酯酶抑制剂”的文章中。根据其cAMP或cGMP的水解特异性、对钙，钙调蛋白或cGMP调节的敏感性及其被各种化合物选择性抑制的特性，可将PDE酶分成5组。PDE Ⅰ受Ca2+／钙调蛋白刺激。PDE Ⅱ受cGMP刺激，并发现其存在于心脏和肾上腺中。PDE Ⅲ受cGMP抑制，这种酶的抑制作用产生正性变力活性。PDE Ⅳ对cAMP其特异性，其抑制作用导致气道松弛、消炎和抗抑郁活性。PDE Ⅴ在调节血管平滑肌中cGMP的含量方面是重要的，因此PDE Ⅴ抑制剂可能具有心血管活性。
尽管许多结构活性研究得到的化合物具有PDE Ⅲ抑制作用，但是PDE Ⅳ抑制剂结构类型的数目相对有限。业已研究了咯利普兰(rolipram)类似物，它具有下列结构式(A)：以及RO-20-1724的类似物，它具有下列结构式(B)：美国专利4，308，278公开了式(C)化合物：
Figure 9881206400143
其中，R1是C3-C6环烷基或苄基；R2和R3各自是氢或C1-C4烷基；R4是R2或烷氧基羰基；R5是氢或烷氧基羰基。
化合物(D)公开在美国专利3，636，039中。这些化合物是用于治疗高血压的苄基咪唑烷酮。式D中取代基R1-R4代表各种基团，包括氢和低级烷基。
PCT WO87／06576公开了式E的抗抑郁剂：其中R1是具有7-11个碳原子的多环烷基；R2是甲基或乙基；X是O或NH；Y是任意地带有取代基的单环或双环杂环基团。
咯利普兰最初由于其抗抑郁活性而得到研究，它对PDE Ⅳ酶具有选择性抑制活性，因此这种化合物成为分类PDE酶亚型的一种标准药物。显然作为PDE Ⅳ抑制剂它具有巨大的治疗潜力。早期的工作集中在作为CNS治疗目标的抑郁以及炎症，随后扩大至相关疾病，例如痴呆，包括血管性痴呆、多梗塞性痴呆和Alzheimer氏病以及哮喘。在玻璃试管内，咯利普兰、RO20-1724和其它PDE Ⅳ抑制剂显示出能抑制(1)在肥大细胞、嗜碱细胞、单核细胞和嗜曙红细胞中介质合成／释放，(2)在中性白细胞和嗜曙红细胞中的呼吸爆发、化学趋化性和脱颗粒，和(3)淋巴细胞依赖致分裂原的生长和分化(参见The PDE Ⅳ Family ofCalcium-Phosphodiesterases Enzymes，John A．Lowe，Ⅲ，et alDrugs ofthe Future 1992，17(9)：799-807)。
PDE Ⅳ存在于哮喘的所有主要炎症细胞中，包括嗜曙红细胞、中性白细胞、T-淋巴细胞、巨噬细胞和内皮细胞。该抑制作用向下调节炎症细胞的活性，并松弛气管和支气管中的平滑肌细胞。另一方面，抑制存在于心肌中的PDE Ⅲ可同时提高心肌收缩力和速率。这些是消炎剂不合需求的副作用。茶碱是一种非选择性PDE抑制剂，它抑制PDE Ⅲ和PDE Ⅳ，同时产生抗哮喘作用和不合需求的心血管刺激作用。对于PDE同功酶之间已知的区别，显然茶碱具有消炎和支气管扩张的机会而不会产生太大的副作用。
许多西方国家在最近十年哮喘的发病率和死亡率在上升，这些国家已经将临床重点集中在这种疾病的炎症性质和吸入类固醇的优点。因此最好开发一种药物，它同时具有支气管扩张性能和消炎性能。
显然选择性PDE Ⅳ抑制剂比茶碱更具效果并具有更少的副作用。临床研究证明了这一点。另外，要求提供的PDE Ⅳ抑制剂比咯利普兰更具强和更有选择性，从而具有较低的IC50，能减少进行PDE Ⅳ抑制所需的药物量。
近年来，提出数种不同的化合物作为可能的治疗组合物，它们具有所需的PDE Ⅳ抑制作用但无上述副作用。但是，这些工作主要涉及开发具体化合物类型的非特异性衍生物，即咯利普兰类似物、苯并噁唑类、腺嘌呤类、硫代黄嘌呤类等。并且这些工作导致无数具有宽PDE Ⅳ IC50范围的化合物。所公开的通式通常包括数种PDE Ⅳ抑制水平差和／或缺乏足够的特异性的化合物。结果，这些工作通常不能确保通式中的各种具体衍生物兼有所需的高PDE Ⅳ抑制活性和选择性。
现在发现许多具有3-环戊氧基-4-甲氧基苄基取代基的稠杂环结构表现出PDE Ⅳ抑制活性。
发明的目的和概述
因此，本发明的主要目的是提供新的化合物，与现有的化合物相比它们是更有效的选择性PDE Ⅳ抑制剂。
本发明另一个目的是提供新的化合物，作为有效的PDE Ⅳ抑制剂它们具有较小的PDE Ⅲ抑制性能。
本发明另一个目的是提供对需要PDE Ⅳ抑制的病人进行治疗的方法。
本发明另一个目的是提供新的化合物，用于治疗与异常高生理水平的炎症细胞因子(包括肿瘤坏死因子)有关的疾病。
本发明另一个目的是提供一种本发明新化合物的合成方法。
本发明再一个目的是提供一种治疗疾病(例如哮喘，变态反应，炎症，抑郁症，痴呆，包括血管性痴呆、多梗塞性痴呆和Alzheimer氏病，由人类免疫缺陷病毒引起的疾病和与异常高生理水平的炎症细胞因子有关的疾病)的方法。
由下面的详细描写可理解本发明的其它目的和优点。
考虑上述和其它目的，本发明包括具有下列通式(Ⅰ)的化合物：
Figure 9881206400171
其中：
Y1和Y2分另选自N或CH；
Z选自亚烷基，如CH2、CH2CH2、CH(CH3)；亚烯基，如CH=CH；亚炔基，如C≡C；以及NH、N(C1-C3烷基)、O、S、C(O)CH2和OCH2；
R1和R2分别选自氢和C1-C8直链或支链烷基或者C3-C8环烷基；
R3是C1-C12直链或支链烷基；
R4是任意地被OH取代的C3-C10环烷基，或者任意地被OH取代的C3-C10环烯基；
R8是C1-C8直链或支链烷基，或者是C3-C8环烷基，它们可任意地被OH所取代。
本发明还涉及使用式(Ⅰ)化合物治疗病人的方法，该病人能从体内PDE Ⅳ酶活性的改变而受益。
本发明还包括式(Ⅰ)化合物的制造方法，它包括总体上用流程1、2、3和4表示的合成步骤。这些流程中所述的条件仅是说明性的而非限定性的。
流程1
Figure 9881206400181
流程3
本发明还涉及用上述化合物治疗哺乳动物的方法。
本发明的详细描述
本发明涉及具有通式(Ⅰ)的化合物：其中：
Y1和Y2分另选自N或CH；
Z选自亚烷基，如CH2、CH2CH2、CH(CH3)；亚烯基，如CH=CH；亚炔基，如C≡C；以及NH、N(C1-C3烷基)、O、S、C(O)CH2和OCH2；
R1和R2分别选自氢和C1-C8直链或支链烷基或者C3-C8环烷基；
R3是C1-C12直链或支链烷基；
R4是任意地被OH取代的C3-C10环烷基，或者任意地被OH取代的C3-C10环烯基，
R8是C1-C8直链或支链烷基，或者是C3-C8环烷基，它们可任意地被OH所取代。
在本文中，下列术语的含义是本领域普通技术人员已知的，它们具体包括下列含义：
“烷基”是指具有单一游离键的直链或支链脂族烃基。烷基的例子包括甲基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、十六烷基等。支链烷基是指在直链烷基链上连接有一个或多个烷基(如甲基、乙基或丙基)。
术语“环烷基”是指具有单一游离键的非芳族单环或多环体系。单环烷基的例子包括环戊基、环己基和环庚基。多环烷基的例子包括金刚烷基和降冰片基。
术语“环烯基”是指具有单一游离键并具有碳-碳双键的非芳族单环或多环体系。单环烯基的例子包括环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。多环烯基的例子有降冰片烯基。
术语“亚烷基”是指具有两根游离键的直链或支链脂族烃基。亚烷基的例子包括亚甲基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基等。
术语“亚烯基”是指具有两根游离键且含有碳-碳双键的直链或支链脂族烃基。
术语“亚炔基”是指具有两根游离键且含有碳-碳三键的直链或支链脂族烃基。
“烷氧基”是指烷氧基团，其中的烷基如前面所述。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
术语“环烷氧基”是指环烷氧基基团，其中环烷基如前面所述。环烷氧基的例子包括环戊氧基。
在本文中，术语“病人”是指人类和其它哺乳动物。
本发明还包括式Ⅰ化合物的有机和无机盐、水合物、酯、前体药物和代谢产物。
本发明化合物可施用于需要PDE Ⅳ抑制的任何人。所述施用可以是口服、局部、栓剂给药吸入或吹入，或者胃肠外给药。
本发明还包括上述化合物的所有药学上可接受的盐。本领域的普通技术人员可知本申请要求保护的化合物的酸加成盐是用已知方法使合适的酸与所述化合物反应制得的。或者，通过已知的方法使合适的碱与本发明化合物反应制得碱金属盐或碱土金属盐。例如，可通过所述化合物与氢化钠反应制得本发明化合物的钠盐。
可使用各种口服剂型，包括固体剂型，如片剂、gelcaps、胶囊剂、caplets、颗粒剂、锭剂和松散粉末，以及液体剂型，如乳剂、溶液和悬浮液。本发明化合物可单独给药，或者与本领域普通技术人员已知的各种药学上可接受的载体和赋形剂(包括，但不限于稀释剂、悬浮剂、增溶剂、粘合剂、缓释剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、润滑剂等)一起给药。
当将本发明化合物混入口服片剂中时，这种片剂可以是压制的、研制的、包肠溶衣的、包糖衣的、膜包衣的、多次压制或多层的。液体口服剂型包括含有合适溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、着色剂和芳香剂的水性或非水性溶液、乳剂、悬浮液、由非泡腾颗粒重新构成的溶液和／或悬浮液。当将本发明化合物用于胃肠外注射时，它们可以是例如等渗灭菌溶液。另外，当将本发明化合物用于吸入时，可将其配制成干气溶胶或配制成水溶液或部分是水溶液。
另外，当将本发明化合物加入口服剂型时，可以预料在肠胃道这些剂型会立即释放所述化合物，或者会在肠胃道进行受控和／或缓慢释放。各种受控和／或缓释制剂是本领域普通技术人员众所周知的，并能用于本发明制剂中。可通过例如口服剂型的包衣或者将本发明化合物加入受控和／或缓释基质中实现受控和／或缓慢释放。
适用于口服制剂的药学上可接受的载体和赋形剂的具体例子可参见药用赋形剂手册，American Pharmaceutical Association(1986)(在此引为参考)。用于制造固体口服剂型的技术和组分可参见药物剂型：片剂(Lieberman，Lachman andSchwartz编)第二版，Marcel Dekker，Inc出版(在此引为参考)。制备片剂(压制的和模制的)、胶囊(硬或软明胶)和丸剂的技术和组分还可参见Remington的药物科学(Arthur Osol编)1553-1593(1980)(在此引为参考)。制备液体口服剂型的技术和组分可参见药物剂型：分散体系(lieberman，Rieger and Banker编)，Marcel Dekker，Inc．出版(在此引为参考)。
当通过注射将本发明化合物胃肠外给药(如连续输注或推注)时，该胃肠外给药制剂可以是悬浮液、溶液、在油性或水性基质中的乳剂，这类制剂还可包括药学上所需的添加剂，如稳定剂、悬浮剂、分散剂等。本发明化合物还可以是粉末状的，以便制成可注射的制剂。
本发明化合物的剂量取决于要治疗的疾病、病情严重程度、给药方法、给药频率、是否存在毒副作用以及具体使用的化合物等。
较好实例的详细描述
在本文中，符号“Et”表示乙基、“Bu”表示丁基、“But”表示叔丁基、“THF”表示四氢呋喃、“DMAC”表示二甲基乙酸(acetate)、“Ph”表示苯基、Z、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4和R8指本申请限定的术语。
流程1中用于制造图Ⅰ黄嘌呤化合物(其中Z是CH2，Y1是N)的合成路径描述如下。
在该合成流程的步骤(a)中，使用两步步骤，在酸的存在下使用苯甲醛化合物(Ⅲ)并随后通过还原剂还原对化合物(Ⅱ)进行还原胺化，如下所示制得化合物(Ⅳ)：其中X1是酰胺基，X2是氨基，Z是CH2。本反应步骤中的酸可以是任何合适的酸，如对甲苯磺酸(tosic acid)。本步骤中可使用任何合适的还原剂，例如硼烷阴离子如硼氢化钠。反应步骤(a)可在合适的溶剂(如甲醇或THF)中进行。
步骤(b)的反应包括环化化合物(Ⅳ)，如下所示形成次黄嘌呤化合物(hypoxanthine)(Ⅴ)：
Figure 9881206400232
其中X1是羧酰胺基，Z是CH2，Y1是N。形成的化合物(V)中Y2是CH时该环化反应是用合适的酯，较好是用原甲酸三乙酯实现的。形成的化合物(Ⅴ)中Y2是N时，该环化反应是用亚硝酸实现的。
合成流程的步骤(c)包括依次卤化(如氯化)和取代而将化合物(Ⅴ)的6-氧代基转化成胺，例如如下所示形成化合物(Ⅰ)，
Figure 9881206400241
其中Z是CH2，Y1是N。
卤化试剂较好是氯化剂(如氧氯化磷、亚硫酰氯或草酰氯)。该卤化步骤可在合适的溶剂(如DMF)中进行。随后在醇溶液或水溶液中使卤化中间体与胺反应形成化合物(Ⅴ)。该卤化和取代反应可在任何合适的温度范围内进行，较好在小于50℃的温度下进行。
流程2描述的合成路径是流程1的改进形式。流程2可制得Z是CH2、Y1和Y2是CH的式Ⅰ化合物。在流程2中，咪唑原料取代有酯而非酰胺。流程2黄嘌呤化合物的制造方法描述如下：
在该合成流程的步骤(a)中，使用两步步骤，在酸的存在下使用苯甲醛化合物(Ⅲ)并随后通过还原剂还原对化合物(Ⅱ)进行还原胺化，如下所示制得化合物(Ⅳ)：
Figure 9881206400242
其中X1是酯(如乙酯)，X2是氨基，Z是CH2。本反应步骤中的酸可以是任何合适的酸，如对甲苯磺酸。本步骤中可使用任何合适的还原剂，例如硼烷阴离子如硼氢化钠。反应步骤(a)可在合适的溶剂(如甲醇或THF)中进行。
步骤(b)的反应包括环化化合物(Ⅳ)，形成次黄嘌呤化合物(Ⅴ)：
Figure 9881206400251
其中X1是酯(如乙酯)，Z是CH2，Y1和Y2是CH。可使用丙烯酸酯(如3-乙氧基丙烯酸乙酯)与碱，如烷氧基钠或烷氧基钾(如叔丁醇钾)进行该环化反应。
该合成流程的步骤(c)包括依次卤化(如氯化)和取代而将化合物(Ⅴ)的6-氧代基转化成胺，例如如下所示形成化合物(Ⅰ)，其中Z是CH2，Y1和Y2是CH。
卤化剂较好是氯化剂(如氧氯化磷、亚硫酰氯或草酰氯)。该卤化步骤可在合适的溶剂(如DMF)中进行。随后在醇溶液或水溶液中使卤化中间体与胺反应形成化合物(Ⅴ)。该卤化和取代反应可在任何合适的温度范围内进行，较好在小于约50℃的温度下进行。
流程3描述的合成路径是流程2的改进形式。流程3可制得Y1和Y2是CH的式Ⅰ化合物。在流程3中，咪唑原料被卤素二取代。流程3黄嘌呤化合物的制造方法描述如下：
在该合成流程的步骤(a)中，使用X1和X2位置取代有卤素(较好是溴)的化合物(Ⅱ)作为原料。通过例如与氰化(cyanine)亚铜反应用氰基(cyanine)取代两个卤素中的一个，形成的腈水解成羧酸，随后转化成酯。形成酯后，通过与式(Ⅵ)化合物反应用胺取代另一个溴，如下所示制得化合物(Ⅵ)：其中X1是卤素(如溴)。
步骤(b)的反应包括环化化合物(Ⅳ)，形成次黄嘌呤化合物(Ⅴ)：
Figure 9881206400271
其中Y1和Y2是CH。
可使用丙烯酸酯(如3-乙氧基丙烯酸乙酯)与碱，如烷氧基钠或烷氧基钾(如叔丁醇钾)进行该环化反应。
该合成流程的步骤(c)包括依次卤化(如氯化)和取代而将化合物(Ⅴ)的6-氧代基转化成胺，例如如下所示形成本发明化合物(Ⅰ)，其中Y1和Y2是CH。
卤化剂较好是氯化剂(如氧氯化磷、亚硫酰氯或草酰氯)。该卤化步骤可在合适的溶剂(如DMF)中进行。随后在醇溶液或水溶液中使卤化中间体与胺反应形成化合物(Ⅴ)。该卤化和取代反应可在任何合适的温度范围内进行，较好在小于约50℃的温度下进行。
流程4描述的合成路径使用与流程1和流程3相似的化学方法。流程4可制得Y1是N的式Ⅰ化合物。在流程3中，咪唑原料被卤素二取代。流程3黄嘌呤化合物的制造方法描述如下：
在该合成流程的步骤(a)中，使用X1和X2位置取代有卤素(较好是溴)的化合物(Ⅱ)作为原料。通过例如与氰化(cyanine)亚铜反应用氰基(cyanine)取代两个溴中的一个，并使得到的腈反应形成酰胺。形成酰胺后，通过与式(Ⅹ)化合物反应用胺取代另一个溴，如下所示制得化合物(Ⅳ)：
Figure 9881206400281
其中X1是酰胺。
步骤(b)的反应包括环化化合物(Ⅳ)，形成次黄嘌呤化合物(Ⅴ)：
Figure 9881206400282
其中Y1是N。
为得到Y2是CH的化合物(Ⅴ)，可使用合适的酯，较好是原甲酸三乙酯进行环化反应。为得到Y2是N的化合物(Ⅴ)，可使用亚硝酸进行环化反应。
该合成流程的步骤(c)包括依次卤化(如氯化)和取代而将化合物(Ⅷ)的6-氧代基转化成胺，例如如下所示形成本发明化合物(Ⅰ)，
Figure 9881206400291
其中Y1是N。
卤化剂较好是氯化剂(如氧氯化磷、亚硫酰氯或草酰氯)。该卤化步骤可在合适的溶剂(如DMF)中进行。随后在醇溶液或水溶液中使卤化中间体与胺反应形成化合物(Ⅴ)。该卤化和取代反应可在任何合适的温度范围内进行，较好在小于约50℃的温度下进行。
实施例1
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤标题化合物是使用下列合成路径制得的：
Figure 9881206400301
该路径的反应条件如下。该路径的反应还可在本领域已知的其它合适条件下进行，本实施例公开的具体条件是非限定性的。
(ⅰ)制备盐酸2-甲基丙亚胺酸甲酯
(a)将一水浴放置在一个16kg的磅秤上。将一4升锥形烧瓶放入该水浴并装上温度计和气体输入管。将一机械搅拌装置悬挂在该烧瓶上，并使两者具有足够的间隙以便将物料加入该烧瓶中。向烧瓶中加入甲基叔丁基醚(3．0升)并将冰水加入水浴中。启动搅拌器并将其设置在中速搅拌。
(b)使用所述磅秤称出重量。在一小时内通过所述气体输入管向甲基叔丁基醚中加入无水氯化氢气体(420克)。控制加料速率将反应混合物的温度控制在低于20℃。
(c)无水氯化氢气体加料完成后，将溶液冷却至5℃。
(d)将甲醇(387．4g)和异丁腈(717．0g)合并并混合5分钟，形成均匀的溶液。
(e)将步骤(d)制得的溶液滴加至所述反应混合物中，滴加的速率能使该反应混合物的温度保持在低于10℃。将形成的透明溶液温热至室温(23℃)并持续搅拌过夜。在搅拌过夜的过程中，产物从溶液中结晶。
(f)在冰／水浴中将稠的白色悬浮液冷却至低于5℃并搅拌约2小时。
(g)在一个与Gast叶轮真空泵相连的4升抽滤瓶上装配带有SharkskinTM滤纸的253mm Buchner漏斗。启动真空泵，用甲基叔丁基醚(100ml)湿润滤纸并将其抽吸就位。在确认滤纸完全覆盖漏斗后，对步骤(f)制得的悬浮液进行真空抽滤并用甲基叔丁基醚(500ml)洗涤之。
(h)将第一批产物(盐酸2-甲基丙亚胺酸甲酯)空气干燥、称重、转移至聚乙烯袋中，并在室温储存。
(i)将步骤(g)得到的滤液在不搅拌的情况下在冰箱(-10℃)中放置3天。在放置过程中，产物从溶液中结晶析出。
(j)在一个与Gast叶轮真空泵相连的4升抽滤瓶上装配带有SharkskinTM滤纸的150mm Buchner漏斗。启动真空泵，用甲基叔丁基醚(100ml)湿润滤纸并将其抽吸就位。在确认滤纸完全覆盖漏斗后，对步骤(i)制得的悬浮液进行真空抽滤并用甲基叔丁基醚(200ml)洗涤之。
(k)将第二批产物(盐酸2-甲基丙亚胺酸甲酯)空气干燥、称重、转移至聚乙烯袋中，并在室温储存。
(l)将步骤(j)得到的滤液在不搅拌的情况下在冰箱(-10℃)中放置2星期。在放置过程中，产物从溶液中结晶析出。
(m)在一个与Gast叶轮真空泵相连的4升抽滤瓶上装配带有SharkskinTM滤纸的150mm Buchner漏斗。启动真空泵，用甲基叔丁基醚(100ml)湿润滤纸并将其抽吸就位。在确认滤纸完全覆盖漏斗后，对步骤(1)制得的悬浮液进行真空抽滤并用甲基叔丁基醚(200ml)洗涤之。
(n)将第三批产物(盐酸2-甲基丙亚胺酸甲酯)空气干燥、称重、转移至聚乙烯袋中，并在室温储存。
(ⅱ)制备N-氰基-2-甲基丙亚胺酸酯
(a)向顶上装有机械搅拌器和温度计的一个25升聚丙烯罐中加入盐酸2-甲基丙亚胺酸甲酯(1507．0g)和冷(约2℃)氨基氰的50％水溶液(111．8g)。
(b)启动搅拌器并将其设置在高速以便进行剧烈搅拌。在2．25小时内以200-300g一批分批加入十二水合磷酸氢二钠(5910．0g)。用pH试纸监测反应混合物的pH。通过分批加入水(4×300．0ml)而在十二水合磷酸氢二钠加料期间将pH保持在5-6。
(c)加料完成后，将淤浆搅拌1小时。淤浆增稠。加入水(500ml)和甲基叔丁基醚(1．0升)并再将淤浆搅拌2小时。
(d)在一个与Gast叶轮真空泵相连的抽滤装置中装配带有SharkskinTM滤纸的18．6cm Buchner漏斗。用甲基叔丁基醚(100．0ml)湿润滤纸并将其抽吸就位。在确认滤纸完全覆盖漏斗后，对步骤(c)制得的溶液进行真空抽滤并用甲基叔丁基醚(2×500ml)洗涤滤饼。
(e)将滤液转移至5升的分液漏斗中，使之静置分层约10分钟。将两层分离。将下层(水相)转移至第二个5升分液漏斗中。将上层(有机相)排入合适的容器中备用。
(f)用甲基叔丁基醚(500．0ml)洗涤步骤(e)得到的水层，并将该两相混合物静置分层10分钟。将下层(水相)排入合适的容器中并丢弃。
(g)将步骤(f)得到的有机相与步骤(e)得到的有机相合并。
(h)向合并的有机相中加入硫酸钠(100．0g)。用玻璃搅棒将该混合物间歇缓慢搅拌约30分钟。
(i)在一个与Gast叶轮真空泵相连的抽滤装置上装配带有SharkskinTM滤纸的过滤漏斗。用甲基叔丁基醚(100．0ml)湿润滤纸并将其抽吸就位。在确认滤纸完全覆盖漏斗后，对步骤(h)制得的溶液进行真空抽滤并用甲基叔丁基醚(250．0ml)洗涤滤饼。
(j)将合并的滤液和洗涤液分批转移至与旋转蒸发器相连的3升旋转蒸发球中。在真空(约23-26英寸汞柱真空度)中将全部含产物的溶液浓缩至恒重。产物N-氰基-2-甲基丙亚胺酸甲酯直接用于下一步骤。
(ⅲ)N-氰基-N’-氰基甲基异丁脒(2-Methylpropion-N-cyano-N’-cyanomethylamidine)
(a)在一个5升的四颈圆底烧瓶上装配机械搅拌器、气体分散管、带有压力补偿臂的500ml加液漏斗和温度计。将该装置放入一个空的水浴中并加入甲醇(300ml)。启动搅拌器并用氮气对该溶液鼓泡30分钟。
(b)向该反应器中加入N-氰基-2-甲基丙亚胺酸甲酯(264．6g)和盐酸氨基乙腈(317．8g)。对反应混合物搅拌并用氮气鼓泡15分钟。
(c)在加液漏斗中加入三乙胺(408．4g)。在空的水浴中加入冰水并将反应混合物冷却至低于20℃。
(d)以将反应混合物的温度保持在低于40C的速率加入三乙胺(408．4g)。加料完成后将混合物在室温搅拌约12小时。用TLC分析法检测反应完成。
(e)将一个4升聚丙烯烧杯放入一个空的水浴中，在其上装上机械搅棒器并加入水(2．0升)。启动搅拌器并将其设定在高速以便进行剧烈搅棒。将由步骤(d)得到的烧瓶中的物料倒入水中并继续进行搅拌。
(f)向水浴中加入冰／水混合物进行冷却，并将剧烈搅拌保持约1．5小时。在此期间，结晶的产物呈奶油色固体。
(g)在一个与Gast叶轮真空泵相连的抽滤装置上装配带有SharkskinTM滤纸的18．6cm Buchner漏斗。用水(100ml)湿润滤纸并将其抽吸就位。在确认滤纸完全覆盖漏斗后，对步骤(f)制得的溶液进行抽滤并用冰冷的水(300ml)洗涤滤饼。
(h)在过滤器上将滤饼在空气中干燥约2小时(直至向接受器中下滴的滤液可忽略为止)。
(i)将固体放置在称重的玻璃干燥盘上并放入干燥烘箱中。在55℃使用高真空泵(29英寸汞柱真空度)将该固体真空干燥至恒重约需72小时。
(j)从烘箱中取出干燥的化合物(N-氰基-N’-氰基甲基)异丁脒。称重，并转移至琥珀色玻璃瓶中，在环境温度储存之。
(ⅳ)制备4-氨基-5-氰基-2-(2-甲基乙基)咪唑
(a)在一5升三颈圆底烧瓶上装配机械搅拌器、氮气入口管和温度计。向该烧瓶中加入N-氰基-N’-氰基甲基异丁脒(450g)和四氢呋喃(2．0升)并启动搅拌器。在环境温度将混合物搅拌30分钟。
(b)在2小时内向该多相混合物中分批加入叔丁醇钾(673g)。通过控制加料速率而将温度保持在30-40℃。在30℃的温度下，得到均匀的溶液。
(c)加入叔丁醇钾以后，在40℃将浅棕色溶液再搅拌10分钟。用薄层色谱法(TLC)检测反应完成。
(d)向该反应混合物中加入甲醇(500ml)并用冰浴将该溶液冷却至5℃。
(e)在一小时内加入浓盐酸(600g，36％的溶液)，加料的速率使得使用冰浴的反应混合物的温度保持在低于20℃。
(f)在一个与Gast叶轮真空泵相连的4升抽滤装置上装配带有滤纸的27cmBuchner漏斗。用甲醇(10ml)湿润滤纸并将其抽吸就位。在确认滤纸完全覆盖漏斗后，对步骤(e)制得的溶液液进行真空抽滤并收集之。
(g)随后用甲醇(2×500ml)洗涤沉淀并收集洗涤液。
(h)合并步骤(f)和(g)得到的滤液，将其转移至与旋转蒸发器相连的3升蒸发球中。在减压(约25英寸汞柱真空度)下将球中的物料浓缩至最小体积。
(i)向该3升蒸发球中加入甲苯(2．250ml)，并再次浓缩球中的物料。
(j)向含棕色透明溶液的3升蒸发球中加入乙酸乙酯(1500ml)，并将溶液加热回流1小时。
(k)在一个与Gast叶轮真空泵相连的4升抽滤装置上装配带有滤纸的10cmBuchner漏斗。用乙酸乙酯(10ml)湿润滤纸并将其抽吸就位。在确认滤纸完全覆盖漏斗后，对步骤(j)制得的热乙酸乙酯混合物进行澄清并收集滤液。
(1)将滤液在冰箱(5℃)中放置过夜。产物发生沉淀。
(m)在一个与Gast叶轮真空泵相连的2升抽滤装置上装配带有滤纸的24cmBuchner漏斗。用乙酸乙酯(10ml)湿润滤纸并将其抽吸就位。在确认滤纸完全覆盖漏斗后，对步骤(1)制得的悬浮液进行过滤。
(n)用冷的(5℃)乙酸乙酯(250ml)对产物(4-氨基-5-氰基-2-(2-甲基乙基)咪唑)进行洗涤并空气干燥。
(o)将步骤(m)得到的滤液转移至与旋转蒸发器相连的3升蒸发球中。在减压下(27英寸汞柱真空度)将蒸发球中的物料浓缩至约500ml。
(p)将旋转蒸发球及其所含物料在冰浴中放置5小时，加入的产物产生结晶。
(q)在一个与Gast叶轮真空泵相连的1升抽滤装置上装配带有滤纸的10cmBuchner漏斗。用乙酸乙酯(10ml)湿润滤纸并将其抽吸就位。在确认滤纸完全覆盖漏斗后，对步骤(p)制得的溶液进行抽滤。
(r)用冷乙酸乙酯(100ml)对产物(4-氨基-5-氰基-2-(2-甲基乙基)咪唑)进行洗涤。
(s)合并湿的第一批产物和第二批产物(分别由步骤(n)和步骤(r)得到)，并在真空干燥烘箱中在60℃干燥过夜。
(v)制备4-氨基-2-(2-甲基乙基)咪唑-5-羧酰胺
(a)将一个2升的三颈圆底烧瓶放入电热罩中，装上机械搅拌器、加液漏斗和温度计。向烧瓶中加入硫酸(96．3％，152．6g)并启动搅拌器。
(b)向加液漏斗中加入水(10．8g)。将水滴加至处于搅拌状态的酸中。加料完成后将混合物搅拌约5分钟以确保其均匀。
(c)分批加入4-氨基-5-氰基-2-(2-甲基乙基)咪唑(131．6g)直至温度达到约90℃。以较慢的速度进行加料以便将反应混合物的温度保持在高于90℃，但不超过100℃。加料时间约为2小时。加料完成后，通过温热将90-100℃的温度保持30分钟。随后通过TLC分析反应混合物反应的完全程度。
(d)将带有稠的反应混合物的2升三颈圆底烧瓶从电热罩中取出并放入水浴。该水浴中已放有冰水混合物并将经搅拌的反应混合物冷却至约40℃。
(e)向该反应混合物中边充分搅拌边小心地加入甲醇(250ml)，其加料的速率使得用冰浴冷却的反应混合物的温度保持在低于40℃。
(f)加料完成后，在用冰浴冷却至低于20℃的同时对反应混合物进行搅拌。设定搅拌器使之快速搅拌并在3小时内分批加入碳酸氢钠(450．0g)。
(g)向该稠淤浆中加入水(250．0ml)并将混合物搅拌1小时，直至形成颗粒沉淀。
(h)将一个20cm Buchner漏斗装在2升过滤烧瓶接受器上，将该装置与Gast叶轮真空泵相连。将滤纸放置在该漏斗中并开启真空泵。用甲醇(20ml)湿润滤纸并将其抽吸就位。在确认滤纸完全覆盖漏斗后，对悬浮液进行真空过滤。
(i)用甲醇(250ml)洗涤滤饼。用手压该滤饼以便开裂最少，持续进行抽吸直至很少观察到滤液滴入接受器中。
(j)将滤液转移至3升圆底烧瓶中，放在旋转蒸发器上并浓缩至体积约500ml。
(k)从蒸发器中取出烧瓶并将其放入冰水冷却浴中。在烧瓶上装上机械搅拌器并在冷却至5℃的同时将物料搅拌约4小时。
(1)将一个14cm Buchner漏斗装在2升过滤烧瓶接受器上，将该装置与Gast叶轮真空泵相连。将滤纸放置在该漏斗中并开启真空泵。用甲醇(20ml)湿润滤纸并将其抽吸就位。在确认滤纸完全覆盖漏斗后，对悬浮液进行真空过滤。
(m)将滤饼放置在称重的玻璃干燥盘中并在真空烘箱(30英寸汞柱真空度)中在60℃干燥约15小时。
(n)从烘箱中取出干燥产物(4-氨基-2-(2-甲基乙基)咪唑-5-羧酰胺)，称重，转移至聚乙烯袋中并储存在环境温度。
(o)将步骤(1)得到的滤液转移至1升圆底烧瓶中，在旋转蒸发器上将其浓缩至约100ml体积。
(p)将一个10cm Buchner漏斗装在2升过滤烧瓶接受器上，将该装置与Gast叶轮真空泵相连。将滤纸放置在该漏斗中并开启真空泵。用甲醇(20ml)湿润滤纸并将其抽吸就位。在确认滤纸完全覆盖漏斗后，对悬浮液进行真空过滤。
(q)将滤饼放置在称重的玻璃干燥盘中并在真空烘箱(30英寸汞柱真空度)中在60℃干燥过夜共14小时。
(r)从烘箱中取出干燥产物(4-氨基-2-(2-甲基乙基)咪唑-5-羧酰胺)，称重，转移至聚乙烯袋中并储存在环境温度。
(s)将步骤(n)(第一批产物)和步骤(r)(第二批产物)得到的干燥产物合并，称重，转移至聚乙烯袋中，并储存在环境温度下。
(ⅵ)制备4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基氨基)-2-(2-甲基乙基)咪唑-5-羧酰胺
(a)将在一个250ml三颈圆底烧瓶放入电热罩中并装上机械搅拌器和温度计。加入甲醇(60ml)并开始搅拌。依次加入4-氨基-2-(2-甲基乙基)咪唑-5-羧酰胺(12．6g)、对甲苯磺酸单水合物(0．14g)和3-环戊基氧基-4-甲氧基苯甲醛(17．6g)的甲醇(15ml)溶液，并对悬浮液进行搅拌。
(b)将反应混合物搅拌1小时。然后用TLC分析该反应混合物，以监测4-氨基-2-(2-甲基乙基)咪唑-5-羧酰胺(原料)的消耗情况。
(c)在反应烧瓶上装上蒸馏头和水冷蒸馏冷凝管及接受瓶。将加热罩接通Variac电源变压器。将电源变压器设定在约30％功率并开启。将反应混合物加热至沸点。
(d)达到沸点后，溶剂开始蒸出。通过常压蒸馏除去大约30ml溶剂。停止加热用空的水浴代替加热罩。
(e)向水浴中加入冰／水混合物。边搅拌边冷却该混合物，直至温度降至低于20℃，除去冰浴。
(f)向混合物中加入甲苯(30ml)。在烧瓶上装上粉末加料漏斗，变搅拌边在约10分钟内加入硼氢化钠(5．96g)在乙醇(40ml)中的悬浮液。
(g)将加热罩与Variac电源变压器相连。该电源变压器设定在约30％功率并开启之。将反应混合物加热至约40℃。
(h)将反应混合物在40℃加热约1小时。用TLC监测亚胺的还原过程。
(i)当确定反应完成后，停止加热并将搅拌的混合物冷却至室温。
(j)将反应混合物倒入水(60ml)中并用乙酸乙酯(3×70ml)萃取该水溶液。
(k)合并有机萃取液并用硫酸镁(10g)处理之。丢弃水溶液。
(1)将一个5．3cm Buchner漏斗装在500ml过滤烧瓶接受器上，将该装置与Gast叶轮真空泵相连。将滤纸放置在该漏斗中并开启真空泵。用乙酸乙酯(5ml)湿润滤纸并将其抽吸就位。在确认滤纸完全覆盖漏斗后，对悬浮液进行真空过滤。用乙酸乙酯(约20ml)洗涤干燥剂。
(m)将溶液转移至500ml单颈圆底烧瓶中，将该圆底烧瓶与旋转蒸发器相连。将该溶液浓缩至约60ml体积。
(n)从旋转蒸发器中取出烧瓶并放入处于电磁搅拌板上的空水浴中。加入乙酸乙酯(30ml)并开始搅拌。将冰／水加入水浴中并在冷却的情况下将混合物搅拌4小时。
(o)将一个5．3cm Buchner漏斗装在250ml过滤烧瓶接受器上，将该装置与Gast叶轮真空泵相连。将滤纸放置在该漏斗中并开启真空泵。用乙酸乙酯(约5ml)湿润滤纸并将其抽吸就位。在确认滤纸完全覆盖漏斗后，对悬浮液进行真空过滤。用乙酸乙酯(约10ml)洗涤固体。用手压滤饼以减少裂缝，保持抽吸直至很少观察到滤液滴入接受器中。
(p)将滤饼放在称重的玻璃干燥盘上，在真空烘箱(约2mm汞柱真空度)中在约60℃干燥约15小时。
(q)从烘箱中取出于产物(4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基氨基)-2-(2-甲基乙基)咪唑-5-羧酰胺)，称重，转移至棕色玻璃瓶中并在环境温度下储存。
(ⅶ)制备4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-8-(2-甲基乙基)次黄嘌呤
(a)将一个250ml三颈圆底烧瓶放入电热罩中，将其置于电磁搅拌板上并装上带有水冷却蒸馏冷凝管的蒸馏头和温度计。在烧瓶中放入磁性搅拌条，加入4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基氨基)-2-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(2-甲基乙基)咪唑-5-羧酰胺(17．5g)，原甲酸三乙酯(12ml)，对甲苯磺酸单水合物(约50mg)和甲苯(50ml)，并开启搅拌器。
(b)将加热罩与Variac电源变压器相连。将变压器设定在约30％功率并开启。
(c)持续进行加热并升高温度直至观察到混合物发生回流。
(d)保持回流并控制蒸馏。此时混合物的内部温度升至110℃。随后用TLC分析反应混合物。
(e)从加热罩中取出含有反应混合物的250ml三颈圆底烧瓶并将其放置在水浴中。在水浴中加入冰／水混合物并在搅拌下将反应混合物冷却至约5℃。
(f)在冷却下将反应混合物持续搅拌约1小时。
(g)将一个8．3cm Buchner漏斗装在250ml过滤烧瓶接受器上，将该装置与Gast叶轮真空泵相连。将滤纸放置在该漏斗中并开启真空泵。用甲苯(10ml)湿润滤纸并将其抽吸就位。在确认滤纸完全覆盖漏斗后，对悬浮液进行真空过滤。
(h)用甲苯(25ml)洗涤滤饼。用手压实滤饼以将裂缝减至最少，并保持抽吸直至很少观察到滤液滴入接受器中。
(i)将滤饼放置在称重的玻璃干燥盘中，在60℃的真空烘箱(2mm汞柱真空度)中干燥约15小时。
(j)从烘箱中取出干燥产物(4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-8-(2-甲基乙基)次黄嘌呤)，称重，转移至棕色玻璃瓶中并在环境温度下储存。
(k)将步骤(h)得到的滤液转移至250ml单颈圆底烧瓶中，将其置于旋转蒸发器上，将体积浓缩至约20ml。
(1)从蒸发器上取下烧瓶，用乙酸乙酯(30ml)进行处理并将其放入冰／水浴中。在冷却至低于5℃的情况下将物料电磁搅拌约2小时。
(m)将一个4．3cm Buchner漏斗装在150ml过滤烧瓶接受器上，将该装置与Gast叶轮真空泵相连。将滤纸放置在该漏斗中并开启真空泵。用乙酸乙酯(2ml)湿润滤纸并将其抽吸就位。在确认滤纸完全覆盖漏斗后，对悬浮液进行真空过滤。
(n)用乙酸乙酯(10ml)洗涤滤饼。用手压实滤饼以将裂缝减至最少，并保持抽吸直至很少观察到滤液滴入接受器中。
(o)将滤饼放置在称重的玻璃干燥盘中，在60℃的真空烘箱(2mm汞柱真空度)中干燥约15小时。
(p)从烘箱中取出干燥产物(4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-8-(2-甲基乙基)次黄嘌呤)，称重，转移至棕色玻璃瓶中并在环境温度下储存。
(ⅷ)制备3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤
(1)在放置在空的塑料冷却浴中的一个12升三颈圆底反应瓶上装上搅拌器，6英寸粉末漏斗，500ml压力补偿加液漏斗、温度计和氮气鼓泡器。通过粉末漏斗加入二氯甲烷(5．0升)和N，N-二甲基甲酰胺(390ml)。开始通入氮气。
(2)在塑料冷却浴中加入冰／水混合物。开启搅拌器并将反应混合物冷却至5-10℃。
(3)向加液漏斗中加入氧氯化磷(475ml)，随后将其加入反应混合物中，加入的速率(约15ml／min)能将反应混合物的温度保持在低于15℃。加料完成后，将混合物搅拌30分钟。
(4)分批加入次黄嘌呤使反应温度保持在低于15℃。用二氯甲烷(335ml)清洗物料容器并将洗液加入反应混合物中。
(5)将反应混合物温热至室温(16℃)并将其搅拌约16小时。
(6)出空冷却浴并将冰／水混合物加入该冷却浴中，将反应混合物的温度降至低于10℃。
(7)以约21ml／min的速度向反应溶液中滴加水(1．0升)(总滴加时间为48分钟)。
(8)加水完成后，在外部冷却的情况下将反应混合物搅拌约半小时。
(9)向反应溶液中加入二异丙醚(4．0升)并将混合物搅拌约10分钟。
(10)停止搅拌反应混合物。将二相溶液装入22升分液漏斗中。用二氯甲烷(415ml)清洗反应容器并将洗液倒入该22升分液漏斗中。
(11)加入水(2．0升)用高速搅拌器将该二相溶液搅拌约15分钟，随后静置分层。将下层(有机相)排入合适的容器中。丢弃上层(水相)。
(12)将下层(有机相)装入该22升分液漏斗中。加入二氯甲烷(415ml)清洗该容器并将洗液倒入所述分液漏斗中。加入水(2．0升)，用高速搅拌器将该混合物搅拌约10分钟，随后静置分层。将下层(有机相)排入合适的容器中。丢弃上层(水相)。
(13)将下层(有机相)装入该22升分液漏斗中。加入二氯甲烷(420ml)清洗该容器并将洗液倒入所述分液漏斗中。加入水(2．0升)，用高速搅拌器将该混合物搅拌约10分钟，随后静置分层。将下层(有机相)排入合适的容器中。丢弃上层(水相)。
(14)将下层(有机相)装入该22升分液漏斗中。加入-氯甲烷(415ml)清洗该容器并将洗液倒入所述分液漏斗中。加入水(2．0升)，用高速搅拌器将该混合物搅拌约10分钟，随后静置分层。将下层(有机相)排入合适的容器中。丢弃上层(水相)。
(15)将下层(有机相)装入该22升分液漏斗中。加入二氯甲烷(415ml)清洗该容器并将洗液倒入所述分液漏斗中。加入水(2．0升)，用高速搅拌器将该混合物搅拌约10分钟，随后静置分层。将下层(有机相)排入合适的容器中。丢弃上层(水相)。
(16)将下层(有机相)装入该22升分液漏斗中。加入二氯甲烷(420ml)清洗该容器并将洗液倒入所述分液漏斗中。向混合物中加入二异丙醚(2×2．5升)和水(3．0升)，用高速搅拌器将该混合物搅拌15分钟，随后至少静置30分钟使之分层。将下层(有机相)排入20升Buchi旋转蒸发器球。丢弃上层(水相)。
(17)使用Gast叶轮真空泵(26-28英寸汞柱)在20升Buchi旋转蒸发器上在低于40℃的浴温下浓缩该批物质。直至冷凝器中观察不到冷凝液为止。用NMR检测反应混合物中DMF残余量。
(18)向该混合物中加入二氯甲烷(2．0升)并在旋转蒸发器上不抽真空地将混合物旋转至均匀。
(19)在一个置于空的塑料冷却浴的12升三颈圆底反应器上装上搅拌器和6英寸粉末加料漏斗和500ml加液漏斗。开启搅拌器并通过粉末漏斗加入70％(2．0升)。
(20)在冷却浴中加入冰／水混合物，将步骤(19)得到的溶液冷却至低于5℃。
(21)通过加液漏斗将步骤(18)得到的反应混合物加入压力补偿的滴液漏斗中，随后将其加入反应器中，加料的速率使温度保持在低于25℃。使用二氯甲烷(1．0升)清洗反应混合物容器(步骤18的容器)并将洗液加入反应器。
(22)在冰浴中将反应混合物搅拌约1小时，随后将混合物温热(17℃)过夜(约13小时)。随后用TLC监测反应，直到转化成标题化合物。
(23)在确定反应完成后，将反应混合物转移至20升Buchi旋转蒸发器球中。使用二氯甲烷(500ml)清洗反应器(来自步骤22)并将洗液加入旋转蒸发器球。
(24)使用Gast叶轮真空泵(25-27英寸汞柱)在BuchiTM旋转蒸发器上浓缩反应混合物。直至观察不到冷凝液。
(25)将步骤(24)的稠油溶解在二氯甲烷(2．0升)中。
(26)将反应混合物转移至一个22升分液漏斗中。用二氯甲烷(510ml)清洗旋转蒸发球并将洗液加入所述分液漏斗。随后加入水(20升)，使用高速搅拌器将分液漏斗中的物料搅拌约2分钟。静置约10分钟使二相混合物分层。
(27)将下层有机相排入合适的容器中，并将其转移至一个22升分液漏斗中，丢弃上层(水相)。使用二氯甲烷(480ml)清洗容器并将洗液加入该分液漏斗。接着，向分液漏斗加入1N氢氧化钠(2．0升)并将混合物搅拌约2分钟。让该二相混合物静置约10分钟。
(28)将下层有机相排入合适的容器中，并将其转移至一个22升分液漏斗中，丢弃上层(水相)。使用二氯甲烷(500ml)清洗容器并将洗液加入该分液漏斗。接着，向分液漏斗加入1N氢氧化钠(2．0升)并将混合物搅拌约2分钟。让该二相混合物静置约10分钟。
(29)将下层有机相排入合适的容器中，并将其转移至一个22升分液漏斗中，丢弃上层(水相)。使用二氯甲烷(480ml)清洗容器并将洗液加入该分液漏斗。在每次加料后对溶液搅拌约2分钟。将该二相混合物静置约10分钟。
(30)丢弃上层(水相)。将下层有机相排入合适的容器中，加入脱色碳(300g)并将混合物搅拌约5分钟。
(31)在一个12升三颈圆底反应器上装上气体出／入适配器并在一个颈口装上带滤纸的BuchnerTM漏斗(1860mm)。剩下一个未使用的颈口用玻璃塞封闭。将过滤装置连接在Gast叶轮真空泵上。
32)开启真空泵。用二氯甲烷(110ml)湿润滤纸，将其抽吸就位并干涂硅藻土(200g)。确认滤纸完全覆盖以后，过滤步骤(30)得到的反应混合物。用二氯甲烷(510ml)洗清反应混合物容器并将洗液加入漏斗。使用二氯甲烷(1．0升)清洗滤饼。
(33)将滤液转移至20升Buchi旋转蒸发器并用Gast叶轮真空泵(25-27英寸汞柱)浓缩之，直至容器中观察不到冷凝液为止。
(34)在置于加热罩的22升三颈圆底反应器上装上水冷垂直冷凝管、搅拌器和6英寸粉末加料漏斗。
(35)向步骤(33)的旋转蒸发球加入乙腈(8．0升)。在乙腈中搅拌形成的固体悬浮液并将其转移至22升反应器中。使用乙腈(2×4．0升)清洗旋转蒸发球并将洗液加入该22升反应器中。
(36)将混合物回流约15分钟。关闭热源并让该混合物冷却(1-2℃)至回流温度之下。
(37)加入脱色碳(306g)并将混合物回流约10分钟。
(38)在一个置于水浴中的22升三颈圆底反应器上装上气体出／入适配器并在一个颈口装上带滤纸的Buchner漏斗(186mm)。剩下一个未使用的颈口用玻璃塞封闭。将过滤装置连接在Gast叶轮真空泵上。
(39)开启真空泵。用乙腈(110ml)湿润滤纸，将其抽吸就位并干涂硅藻土(223g)。确认滤纸完全覆盖以后，通过漏斗趁热过滤步骤(37)得到的反应混合物。用温热(约50℃)乙腈(2×500ml)清洗反应混合物容器并用洗液清洗滤饼。
(40)反应器装上搅拌器。开启搅拌器并将冰／水加入水浴中。将滤液冷却至低于5℃并保持至少15分钟。
(41)将由带橡皮抽吸套管的BuchnerTM漏斗(253mm)组成的抽滤装置放置在一个20升大口瓶顶部以接纳滤液。在漏斗上装上滤纸。将过滤装置与Gast叶轮真空泵相连。
(42)开启真空泵。用乙腈(110ml)湿润滤纸，将其抽吸就位。确认滤纸完全覆盖以后，过滤步骤(5．40)的22升反应容器中的物料。依次用冷(低于5℃)乙腈(2×500ml)和乙酸异丙酯(2×500ml)洗涤滤出的固体。将滤饼空气干燥至观察不到漏斗尖端有下滴物。
(43)将固体从过滤器转移至一个20升Buchi旋转蒸发器球。使用Gast叶轮真空泵(大于25英寸汞柱)在50℃在旋转蒸发器上将固体真空干燥约18小时，随后用HPLC分析之。
(44)在带3．0升溶剂储器的大玻璃柱上装上氮气管(line)并放置在垂直支架上。向该柱加入硅胶(4．8kg)的二氯甲烷(12．0升)淤浆。从底部放去二氯甲烷，直至液面恰好高于装填的硅胶。在储器的顶部加入海砂(1．5kg)。
(45)在一个5升圆底烧瓶中，将粗产物(部分1-602．1g，部分2-588．8g)溶解在二氯甲烷(2升)中。将溶液逐渐倒入该硅胶柱上。使用二氯甲烷(1升)清洗该5升圆底烧瓶并将洗液倒入该硅胶柱中。
(46)逐渐分批将2％的甲醇在二氯甲烷中的溶液(5×4升)倒入该硅胶柱。在该柱上放置顶部压力管装置，用氮气对该硅胶柱加压并收集流分(约1升)。
(47)逐渐分批将5％的甲醇在二氯甲烷中的溶液(5×4升)倒入该硅胶柱。在该柱上放置顶部压力管装置，用氮气对该硅胶柱加压并收集流分(约1升)。
(48)以与蒸发速率相当的速率将所有需要的流分(Par 1：流分20-42；Par 2：流分17-34)吸入20升旋转蒸发球中。使用二氯甲烷(50ml)清洗各个流分烧瓶，并将洗液加入旋转蒸发球。
(49)在约50℃将粗产物(合并的Par 1和Par 2)在旋转蒸发器中干燥18小时。
(50)在置于加热罩中的22升三颈圆底反应器中装上水冷凝管、顶部搅拌体系和6英寸粉末漏斗。
(51)将乙腈(2×4．0升)转移至带有粗产物的旋转蒸发器球(来自步骤49)中。将该粗产物在乙腈中形成淤浆。
(52)将步骤5．51的悬浮液转移至该22升反应器中并再加入乙腈(1．0升)。将混合物加热回流至固体溶解(约45分钟)。
(53)在一个22升三颈圆底反应器上装上气体出／入适配器，在其一个颈口装上带滤纸的BuchnerTM漏斗(186mm)。用玻璃塞封闭剩下的未使用颈口。将该过滤装置与Gast叶轮真空泵相连。
(54)开启真空泵。用乙腈(100ml)湿润滤纸，将其抽吸就位并涂覆硅藻土(200g)。确认滤纸完全覆盖以后，过滤步骤(52)的溶液。使用温热的乙腈(333ml)洗涤硅藻土垫。再使用乙腈(2×333ml)清洗所述22升反应器，洗液用于洗涤滤饼。
(55)将该22升反应器放置在冰／水浴中并用顶部搅拌装置代替BuchnerTM漏斗。启动搅拌并将溶液冷却至3-5℃，在该温度下保持约15分钟。
(56)在BuchnerTM漏斗(253mm)上通过Sharkskin滤纸(用乙腈(100ml)湿润)将该22升反应器中的物料真空过滤至一20升玻璃罐中。滤饼依次用冷的(小于5℃)乙腈(2×250ml)和乙酸异丙酯(2×250ml)洗涤。将滤饼空气干燥至观察不到漏斗尖端有下滴物。
(57)将滤饼转移至一个20升Buchi旋转蒸发器球中。使用Gast叶轮真空泵(大于25英寸汞柱)在旋转蒸发器上在50℃将滤饼真空干燥约15小时。
(58)从冷却至室温的蒸发器中取出标题化合物。
尽管参照具体化合物的制造和使用对本发明进行了说明，但是在不偏离本发明精神和范围的情况下可对本发明进行各种变化和改进。

Claims (32)

1．一种通式(Ⅰ)的化合物的制造方法：
Figure 9881206400021
其中：
Y1是N，Y2选自N或CH；
Z选自CH2；
R1和R2分别选自氢和C1-C8直链或支链烷基或者C3-C8环烷基；
R3是C1-C12直链或支链烷基；
R4是任意地被OH取代的C3-C10环烷基，或者任意地被OH取代的C3-C10环烯基；
R8是C1-C8直链或支链烷基，或者是C3-C8环烷基，它们可任意地被OH所取代；
所述方法包括下列步骤：
(a)使化合物(Ⅱ)与苯甲醛化合物(Ⅲ)反应，
Figure 9881206400022
其中X1是羧酰胺基，X2是氨基；其中R3和R4如上所限定；
接着使生成的化合物与还原剂反应，形成化合物(Ⅳ)
Figure 9881206400032
其中Z、X1、R3、R4和R8如上所限定；
(b)使化合物(Ⅳ)环化成下述化合物(Ⅴ)
Figure 9881206400033
其中Y1、Z、R3、R4、R8如上所限定，当使用酯进行环化反应时，Y2是CH，当使用 亚硝酸进行环化反应时，Y2是N；
(c)通过依次卤化和取代将所述化合物(Ⅴ)转化成胺得化合物(Ⅰ)。
2．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述与化合物(Ⅲ)的反应是在酸存在下进行的。
3．如权利要求2所述的方法，其特征在于所述酸选自对甲苯磺酸。
4．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述还原剂是硼烷阴离子。
5．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述酯是原甲酸三乙酯。
6．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述卤化剂是氯化剂。
7．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述式Ⅰ化合物是3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤。
8．一种通式(Ⅰ)的化合物的制造方法：其中：
Y1和Y2是CH；
Z选自CH2；
R1和R2分别选自氢和C1-C8直链或支链烷基或者C3-C8环烷基；
R3是C1-C12直链或支链烷基；
R4是任意地被OH取代的C3-C10环烷基，或者任意地被OH取代的C3-C10环烯基；
R8是C1-C8直链或支链烷基，或者是C3-C8环烷基，它们可任意地被OH所取代；
所述方法包括下列步骤：
(a)使化合物(Ⅱ)与苯甲醛化合物(Ⅲ)反应，其中X1是酯，X2是氨基；
Figure 9881206400052
其中R3和R4如上所限定；
接着使生成的化合物与还原剂反应，形成化合物(Ⅳ)
Figure 9881206400053
其中Z、X1、R3、R4和R9如上所限定；
(b)使化合物(Ⅳ)与环化试剂反应，形成下述化合物(Ⅴ)其中Y1、Y2、Z、R3、R4和R8如上所限定；
(c)通过依次卤化和取代将所述化合物(Ⅴ)转化成胺得化合物(Ⅰ)。
9．如权利要求8所述的方法，其特征在于所述与化合物(Ⅲ)的反应是在酸存在下进行的。
10．如权利要求9所述的方法，其特征在于所述酸选自对甲苯磺酸。
11．如权利要求8所述的方法，其特征在于所述酯是乙酯。
12．如权利要求8所述的方法，其特征在于所述环化试剂是3-乙氧基丙烯酸乙酯。
13．如权利要求8所述的方法，其特征在于所述卤化剂是氯化剂。
14．如权利要求8所述的方法，其特征在于所述式1化合物是3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤。
15．一种通式(Ⅰ)的化合物的制造方法：
Figure 9881206400062
其中：
Y1和Y2是CH；
Z选自CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CH=CH、C≡C、NH、N(C1-C3烷基)、O、S、C(O)CH2和OCH2；
R1和R2分别选自氢和C1-C8直链或支链烷基或者C3-C8环烷基；
R3是C1-C12直链或支链烷基；
R4是任意地被OH取代的C3-C10环烷基，或者任意地被OH取代的C1-C10环烯基；
R8是C1-C8直链或支链烷基，或者是C3-C8环烷基，它们可任意地被OH所取代；
所述方法包括下列步骤：
(a)使化合物(Ⅱ)与氰化物(cyanine)反应，
Figure 9881206400071
其中X1和X2是卤素；除去一个卤素，将形成的腈水解成酯，并使形成的酯与化合物(Ⅹ)反应其中Z、R3和R4如上所限定；用胺取代剩余的卤素，形成化合物(Ⅳ)其中X1是酯基，Z、R3、R4和R8如上所限定；
(b)使化合物(Ⅳ)与环化试剂反应，形成下述化合物(Ⅴ)
Figure 9881206400082
其中Y1、Y2、Z、R3、R4和R8如上所限定；
(c)通过依次卤化和取代将所述化合物(Ⅴ)转化成胺，形成化合物(Ⅰ)。
16．如权利要求15所述的方法，其特征在于所述化合物(Ⅱ)的X1和X2是溴。
17．如权利要求15所述的方法，其特征在于所述环化试剂是3-乙氧基丙烯酸乙酯。
18．如权利要求15所述的方法，其特征在于所述卤化剂是氯化剂。
19．如权利要求15所述的方法，其特征在于所述化合物(Ⅳ)的酯是乙酯。
20．如权利要求15所述的方法，其特征在于所述式Ⅰ化合物是3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤。
21．一种通式(Ⅰ)的化合物的制造方法：
Figure 9881206400091
其中：
Y1和Y2是CH；
Z选自CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CH=CH、C≡C、NH、N(C1-C3烷基)、O、S、C(O)CH2和OCH2；
R1和R2分别选自氢和C1-C8直链或支链烷基或者C3-C8环烷基；
R3是C1-C12直链或支链烷基；
R4是任意地被OH取代的C3-C10环烷基，或者任意地被OH取代的C3-C10环烯基；
R8是C1-C8直链或支链烷基，或者是C3-C8环烷基，它们可任意地被OH所取代；
所述方法包括下列步骤：
(a)使化合物(Ⅱ)与氰化物(cyanine)反应，
Figure 9881206400092
其中X1和X2是卤素；除去一个卤素，使形成的腈反应生成酰胺，并使形成的酰胺与化合物(Ⅹ)反应其中Z、R3和R4如上所限定；用胺取代剩余的卤素，形成化合物(Ⅳ)
Figure 9881206400102
其中X1是羧酰胺，Z、R3、R4和R8如上所限定；
(b)使化合物(Ⅳ)环化成下述化合物(Ⅴ)其中Y1、Z、R3、R4和R8如上所限定，当使用酯进行环化反应时，Y2是CH，当使用亚硝酸进行环化反应时，Y2是N；
(c)通过依次卤化和取代将所述化合物(Ⅴ)转化成胺，形成化合物(Ⅰ)。
22．如权利要求21所述的方法，其特征在于所述化合物(Ⅱ)的X1和X2是溴。
23．如权利要求21所述的方法，其特征在于当Y1是CH时，所述环化试剂是原甲酸三乙酯。
24．如权利要求21所述的方法，其特征在于所述卤化剂是氯化剂。
25．如权利要求15所述的方法，其特征在于所述式Ⅰ化合物是3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤。
26．一种通式(Ⅰ)的化合物：
Figure 9881206400111
其中：
Y1和Y2分别选自CH和N；
Z选自CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CH=CH、C≡C、NH、N(C1-C3烷基)、O、S、C(O)CH2和OCH2；
R1和R2分别选自氢和C1-C8直链或支链烷基或者C3-C8环烷基；
R3是C1-C12直链或支链烷基；
R4是任意地被OH取代的C3-C10环烷基，或者任意地被OH取代的C3-C10环烯基；
R8是C1-C8直链或支链烷基，或者是C3-C8环烷基，它们可任意地被OH所取代。
27．如权利要求26所述的化合物，其特征在于R4是环戊基。
28．如权利要求27所述的化合物，其特征在于R3是甲基。
29．如权利要求28所述的化合物，其特征在于Z是CH2。
30．权利要求26所述化合物的药物组合物。
31．一种在需要抑制PDE Ⅳ的哺乳动物中选择性抑制PDE Ⅳ的方法，它包括给予有效量的权利要求26所述的化合物。
32．一种哺乳动物的选自哮喘、变态反应、炎症、痴呆、特应性疾病、鼻炎、和与细胞因子生理水平异常升高有关的疾病的治疗方法，它包括给予有效量的权利要求26所述的化合物。
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