CN101039944A - 具有cdk1抗增殖活性的1,5-二氮杂萘唑烷酮类 - Google Patents
具有cdk1抗增殖活性的1,5-二氮杂萘唑烷酮类 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101039944A CN101039944A CNA2005800351115A CN200580035111A CN101039944A CN 101039944 A CN101039944 A CN 101039944A CN A2005800351115 A CNA2005800351115 A CN A2005800351115A CN 200580035111 A CN200580035111 A CN 200580035111A CN 101039944 A CN101039944 A CN 101039944A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- naphthyridine
- methylene
- formula
- dihydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及式(I)的1,5-二氮杂萘唑烷酮类,涉及所述化合物的制备方法,还涉及含有它们的药剂。这些化合物是CDK1的抑制剂并显示抗增殖活性。因此将它们用作抗癌药剂。
Description
本发明的领域涉及1,5-二氮杂萘唑烷酮(azolidinone)衍生物,该衍生物显示CDK1抗增殖活性并且用作抗癌剂。
依赖于细胞周期蛋白的蛋白激酶(CDKs)是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶,在调节细胞-周期不同阶段之间的转换中发挥关键作用,所述转换如从G1中的静止期(有丝分裂和为了新一轮细胞分裂的DNA复制开始之间的间歇)到S(活跃DNA合成期)的进展,或从G2向M期的进展,其中发生活跃的有丝分裂和细胞分裂。(参见,例如,以下编辑文章:Science,274:1643-1677(1996);和Ann.Rev.Cell Dev.Biol,13:261-291(1997))。CDK复合物通过调节细胞周期蛋白亚单位(例如,细胞周期蛋白A,B1,B2,D1,D2,D3和E)和催化激酶亚单位(例如,CDK1,CDK2,CDK4,CDK5和CDK6)的缔合而形成。如名称所暗含,CDKs显示对细胞周期蛋白亚单位的绝对依赖以便磷酸化它们的目标底物,不同的激酶/细胞周期蛋白对发挥作用来调节通过细胞-周期特定阶段的进展。
如上所示,这些蛋白激酶是一类调节多种细胞功能的蛋白质(酶)。这伴随着蛋白质底物上特定氨基酸的磷酸化,导致底物蛋白质的构象改变。构象变化调节底物的活性或它与其它结合配体的相互作用的能力。蛋白激酶的酶活性是指激酶将磷酸基团加至底物上的速率。它可以例如通过测定作为时间的函数的转化为产物的底物的量来测量。底物的磷酸化在蛋白激酶的活性位点处发生。
由于CDKs如CDK1用作细胞分裂的一般激活剂,所以CDK1的抑制剂可以用作抗增殖剂。这些抑制剂可以用于开发在抑制解除管制的细胞周期进展方面的治疗剂干预。
根据本发明,已经公开了下式化合物,
其中
Y是-S-或-NH-;
R1选自氢,低级烷基,环烷基,低级烷氧基-低级烷基,-C(O)O-[CH2CH2O]p-R4,-C(O)-R3和R2-(X)n-;
R3选自氢,低级烷基,含有3至6个碳原子的环烷基和
R4是氢或低级烷基;
X选自低级亚烷基,羟基-低级亚烷基,环亚烷基,和一-或二-卤代低级亚烷基;
R2是
4至6元杂环烷基环,所述杂环烷基环含有3至5个碳原子和1至2个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子,和
5或6元杂芳环,所述杂芳环含有1至2个选自由氧、硫和氮组成的组的杂原子;
R5和R6独立地选自由羟基,羟基-低级烷基,氢,低级烷基,卤素,全氟-低级烷基和低级烷氧基组成的组;
n是1至2的整数;并且
p是0至6的整数;或
化合物的N-氧化物,其中R2在所述杂芳环中含有氮;砜类,其中R2在杂环烷基环或杂芳环中含有硫;或其药用盐,抑制CDKs特别是CDK1的活性。本发明的药剂和含有这些药剂的药物组合物有效用于治疗各种与不受控制或不需要的细胞增殖相关的疾病或病症状态,如癌症、自身免疫疾病、病毒性疾病、真菌性疾病、神经变性病症和心血管疾病。
抑制和/或调节CDKs、特别是CDK1的活性使得这些式I化合物和含有这些化合物的组合物有效用于治疗通过激酶活性介导的疾病,特别是作为抗肿瘤剂用于治疗癌症中,更具体而言用于实体瘤例如乳腺癌、肺癌、结肠癌和前列腺癌的治疗中。
如这里所指出,式I化合物是潜在的抗增殖剂并有效用于介导和/或抑制CDKs、特别是CDK1的活性,由此提供抗肿瘤剂用于治疗癌症或其它与不受控制的或异常的细胞增殖相关的疾病。
式I中的优选化合物是下式的化合物:
其中
R1′选自氢,低级烷基,环烷基,低级烷氧基-低级烷基,-C(O)O-[CH2CH2O]p-R4,-C(O)-R3;和
R3,R4,Y和p如上;或
其药用盐,
和下式的化合物:
其中
R1″是R2-(X)n-;和
R2,X,Y和n如上;或
化合物的N-氧化物,其中R2在所述杂芳环中含有氮;砜类,其中R2在杂环或杂芳环中含有硫;或其药用盐。
在化合物I和I-B中,其中R1,和R1″含有芳基部分,优选的芳基部分是取代的苯基。如这里所用,卤素包括全部四种卤素例如氯、氟、溴和碘。
本文所用的术语“低级烷基”,单独或者组合,是指含有1至6个碳原子的一价直链或支链饱和烃基,如甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,仲丁基,异丁基,叔丁基,正戊基,正己基等。
术语“环烷基”是指环状低级烷基取代基,其是指一价未取代的3至6元饱和烃环。优选的环烷基取代基有环丙基,环丁基,环己基等,环丙基是特别优选的。
术语“低级烷氧基”是指由含有1至6个碳原子的低级烷基形成的直链或支链-O-低级烷基,如甲氧基,乙氧基,正丙氧基,异丙氧基,正丁氧基,叔丁氧基等。
术语“芳基”是指一价的单-或二-环未取代的芳族烃环,如苯基或萘基,优选苯基。
术语“杂环烷基”是指含有3至5个碳原子和1或2个选自由氧、氮或硫组成的组的杂原子的4至6元单环饱和环。优选的杂环烷基基团包括吗啉基,噻喃基或四氢吡喃基。
术语“杂芳环”是指含有4至5个碳原子和1至2个选自由氧、氮或硫组成的组的杂原子的一价5或6元单环杂芳环。优选的杂芳基基团包括噻吩基,硫代吡咯(thioazole),吡啶基,呋喃基等。
术语“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指-OH。
术语“羟基-低级烷基”是指如上限定的低级烷基,其被羟基取代,优选单取代。
术语“低级亚烷基”是指含有1至6个碳原子的二价饱和直链或支链烃取代基。
术语“环亚烷基”或“环低级亚烷基”是指环低级链烯基取代基,其是二价的,未取代的,3至6元的,饱和的烃环。优选的环亚烷基取代基是环亚丙基和环亚丁基。
术语“低级烷酰基低级亚烷基”是指用低级烷酰基氧基取代、优选单取代的低级亚烷基取代基,其中“低级烷酰基氧基”是指基团-C(O)O-低级烷基并且“低级烷基”如上所限定。
术语“低级烷氧基-低级亚烷基”表示用低级烷氧基取代、优选单取代的如上文所限定的低级亚烷基取代基,其中低级烷氧基如上所限定。
术语“羟基低级亚烷基”表示用羟基取代、优选单取代的低级亚烷基取代基。
术语“低级烷氧基-低级烷基”是指用低级烷氧基取代、优选单取代的如上所限定的低级烷基取代基,其中所述低级烷氧基如上所限定。
术语“全氟-低级烷基”是指任何低级烷基,其中低级烷基的全部氢由氟取代或置换。优选的全氟-低级烷基是三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基,特别优选三氟甲基。
术语“药用盐”是指保留了式I、II、III、IV和V化合物的生物学功效和性质,并由合适的非毒性有机或无机酸、或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括从无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨磺酸、磷酸和硝酸衍生的那些盐,和从有机酸如对-甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等衍生的那些盐。碱加成盐的实例包括从铵、钾、钠和季铵的氢氧化物衍生的那些盐。为了获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度,药物化合物(即,药物)形成盐的化学修饰是药物化学家公知的技术。参见,例如H.Ansel等,Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems(第6版,1995)第196页和第1456-1457页。
式I的化合物包括两个实施方案,即,
其中R1如上;和
其中R1如上。
式I-C的化合物包括两个实施方案:
其中R1′如上,和
其中R1”如上。
式I-D的化合物包括两个实施方案,即
其中R1’如上;和
其中R1″如上。
根据本发明,可以从下式的化合物制备式I-C、I-C1和I-C2的化合物:
经由下列反应方案1将式II的化合物转化成包括I-C1和I-C2化合物的式I-C的化合物,其中R1如上所限定。
方案1
产生式I-C化合物的式III-A化合物与式II化合物的反应在封闭系统中在100℃至200℃的高温下在高沸点有机溶剂例如苯或甲苯中进行。以此方式在高温度和压力下进行该反应。这个反应是特别有利的,其中需要制备式I-C化合物,其中R1基团或者在链X或者在环P中含有卤素。用下列反应方案2,可以通过将绕单宁与R1-NH2反应而直接形成式III-A化合物,其中R1如上所限定:
方案2
从式VII化合物制备包括式I-D1和I-D2的式I-D化合物
利用式VII化合物作为原料,通过下列反应方案3制备式I-D化合物,其中R1如上:
方案3
通过将伯胺转化成仲胺或酰胺的任何常规方法,通过烷基或环烷基卤化物或卤化酰基与伯胺的反应,将式VII化合物与式VI化合物反应而形成式VIII化合物。通过以到此之前所描述的方式的Knoevenegel反应连同式III-A和II化合物形成式I-C化合物的反应,将式VIII化合物与式II化合物反应而形成式I-D化合物。
其中R3和R4如上并且p优选是0。
在式I,I-B,I-C2和I-D2的化合物中,n优选是1。在这个情况下,
优选是苯基或者是含有1至2个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的4至6-元杂芳环。
在包括式I-D2和I-C2化合物的式I-B化合物中,其中R1″是R2-(X)n,n可以是1或2。在n是0的情况下,化合物的优选类别是其中
是苯基的那些化合物。在n是0并且R2是苯基的情况下化合物的优选类别是下列那些化合物,其中R5和R6或者都是氢或者R5和R6之一是氢并且另外一个是卤素,低级烷氧基或低级烷基或者R5和R6都是卤代或全氟代的低级烷基。
另一方面,式I-B化合物的另一种优选类别是R1″是R2-(X)n-并且n是1的那些。包括在这个化合物类别内的是其中X是环低级亚烷基优选环丙烯的那些化合物。关于其中n是1并且X是环低级亚烷基的这个类别的化合物,包括在
是苯基并且R5和R6都是氢或R5和R6之一是氢并且另一个是低级烷基的那些化合物。
其中R2是苯基的式I-B化合物的另一个类别是其中R5和R6是氢或卤素或全氟低级烷基的那些化合物,其中R5和R6的至少之一是卤素或全氟代低级烷基。根据本发明的另一个实施方案是那些式I-B的优选化合物,其中n是1并且X是低级亚烷基。这个类别化合物的优选实施方案是其中R2是
并且
是苯基的化合物。关于本发明的该实施方案,优选的实施方案是其中R5和R6都是氢,或R5和R6是氢或低级烷基、全氟代低级烷基或卤素的那些化合物,其中R5和R6的至少之一不是氢。
其中n是1并且X是低级亚烷基的式I-B的另一类化合物是其中
是含有1至2个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子的杂芳环的那些化合物。其中
是杂芳环的化合物类别的优选化合物是含有1个杂原子优选是硫的那些杂芳环。在此情况下,R5和R6优选都是氢或R5和R6的之一可以是氢且另一个是卤素、全氟代低级烷基或低级烷基。
按照本发明的药物组合物可以备选地或除式I化合物之外,包含作为活性成分的药用前体药物、药学活性代谢物、和这些化合物和代谢物的药用盐。这些化合物、前体药物、多聚体、盐和代谢物有时在本文中合称为“活性剂”或“药剂”。
在药剂是固体的情形中,本领域技术人员应当理解本发明的化合物和盐可以以不同晶体或多晶型形式存在,所有这些都意欲被包括在本发明和具体通式的范围内。
治疗有效量的本发明的活性剂可以用于治疗通过调整或调节蛋白激酶CDK1而介导的疾病。“有效量”意欲是指显著抑制真核细胞增殖和/或防止真核细胞去分化并且对于指示效用有效的药剂的量,所述真核细胞例如哺乳动物、昆虫、植物或真菌细胞,所述指示效用例如特定的治疗剂治疗。
对应于该量的给定药剂的量将依赖于多种因素而变化,所述因素如具体化合物、疾病状况及其严重程度、需要治疗的受试者或宿主的本体(例如重量),尽管如此可以根据围绕该病例的具体情形以本领域已知的方式常规测定,所述具体情形包括例如施用的特定药剂、给药途径、被治疗的病症和被治疗的受试者或宿主。“治疗”意欲是指在受试者如哺乳动物(例如,人)中疾病状况至少缓和,所述受试者至少部分受CDK1蛋白激酶活性的影响,所述缓和包括:防止疾病状况在哺乳动物中发生,特别是当所述哺乳动物被发现易患所述疾病状况但是还未确诊含有该疾病状况;调节和/或抑制所述疾病状况;和/或减轻所述疾病状况。
本发明进一步涉及例如在哺乳动物组织中通过施用本发明的药剂来调节或抑制蛋白激酶CDK1活性的方法。药剂作为抗增殖剂的活性容易通过已知的方法来测量,例如在MTT测定中通过使用全细胞培养物。本发明药剂作为CDK1蛋白激酶活性的调节剂的活性可以通过本领域技术人员可利用的任何方法来测量,包括体内和/或体外测定。对于活性测量的适当测定的实例包括在国际公布号WO 99/21845;Parast等,Biochemistry,37,16788-16801(1998);Connel1-Crowley and Harpes,Cell Cycle:Materials andMethods,(Michele Pagano,ed.Springer,Berlin,Germany)(1995);国际公布号WO 97/34876;和国际公布号WO 96/14843中描述的那些。这些性质可以例如通过使用一种或多种在以下实施例中列举的生物学测试方法来评估。
本发明的活性剂可以配制成如下所述的药物组合物。本发明的药物组合物包含有效的调整、调节或抑制量的式I化合物和惰性、药用载体或稀释剂。在药物组合物的一个实施方案中,提供有效水平的本发明的药剂以便提供包括抗增殖活性的治疗益处。“有效水平”是指其中增殖被抑制或控制的水平。以适合于给药方式的单位剂量形式制备这些组合物,所述给药例如肠胃外或口服给药。
本发明的药剂可以以常规剂型施用,该剂型通过将治疗有效量的作为活性剂的药剂(例如式I化合物)和适当的药物载体或稀释剂按照常规方法组合来制备。这些方法可以包括混和、造粒和压片或者如果合适将组分溶解为所需制剂。
所用的药物载体可以是固体或液体。固体载体的实例有乳糖、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。液体载体的实例有糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地,载体或稀释剂可以包括本领域已知的延时或缓释材料,如单独的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或加上蜡、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸酯等。
可以采用各种各样的药物形式。因此,如果使用固体载体,制剂可以是片剂化,放置在硬明胶胶囊中,以粉末或球丸形式或以药片或锭剂形式。固体载体的量可以变化。如果使用液体载体,制剂将是以下形式:糖浆、乳剂、软明胶胶囊、无菌注射液或在安瓿或小瓶中的混悬液或非水性液体混悬液。
为了获得稳定的水溶性剂型,可以将本发明药剂的药用盐溶解在有机或无机酸的水溶液中。如果不能获得可溶性盐形式,那么药剂可以溶解在适当的助溶剂或助溶剂的组合中。
应当理解用于本发明组合物中的药剂的实际剂量将根据所用的具体复合物、配制的具体组合物、给药方式和具体位置、被治疗的宿主和疾病而变化。鉴于对于药剂的实验数据,本领域技术人员使用常规剂量测定试验可以确定一组给定条件的最佳剂量。
本发明的组合物可以以通常已知用于制备药物组合物的方式制备,例如使用常规技术如混和、溶解、造粒、制糖衣丸、水飞(levigating)、乳化、包囊化、捕集或冻干。药物组合物可以以常规方式、使用一种或多种生理学上可接受的载体来配制,所述载体可以选自赋形剂和助剂,其促进将活性化合物加工为可以药用的制剂。
对于口服给药。化合物可以容易地通过将化合物与本领域已知的药用载体组合来配制。这些载体能够使得本发明的化合物被配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体剂、凝胶剂、糖浆、淤浆、混悬剂等,用于受治疗的患者的口服摄入。用于口服使用的药物制剂可以如下获得:使用固体赋形剂混和以活性成分(药剂),任选地研磨获得的混合物,如果需要,在加入适当助剂后将颗粒混合物加工以获得片剂或糖衣丸的核。
现在通过下列实施例进一步阐明本发明,其不意味着限制本发明的范围。在所述实施例中,温度以摄氏度(℃)给出,除非明确地另外声明。
实施例
实施例1
2-甲基-[1,5]二氮杂萘
将水(20mL)中的5-氨基-2-甲基吡啶(3.56g,33mmol)、甘油(12.14g,132mol)、和浓H2SO4(34.9g,356mmol)的悬浮液在150℃用油浴加热7小时。在冷却至室温后,将反应混合物倾入200mL水中,并加入100mLAtOEt。将所述混合物在冰浴中冷却并用4.0N NaOH将pH调节至13而得到悬浮液。通过过滤收集固体,用AtOEt洗涤。将所述滤出液用AtOEt(5×150mL)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤并经过Na2SO4干燥而得到深棕色油状物(5.3g),然后将其用Biotage柱纯化,以MeOH中2%CH2Cl2的梯度洗脱而得到作为棕色固体的2-甲基-[1,5]二氮杂萘(2.5g,52.6%),在不进一步纯化的条件下用于下一步骤中。
实施例2
[1,5]二氮杂萘-2-甲醛
向1,4-二噁烷(5mL)中的2-甲基-1,5-二氮杂萘(216.0mg,1.5mmol)的悬浮液加入SeO2(183.0mg,1.65mmol)并将反应混合物回流0.5小时,当TLC显示没有原料留下时,然后将其冷却至室温并通过C盐过滤。在减压下除去所述溶剂并通过Biotage柱(AcOEt∶nHex=3∶1)纯化而得到作为白色固体的[1,5]二氮杂萘-2-甲醛(142.3mg,60.0)。LR-ES m/e 159(MH+)。
实施例3
(5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-4-氧代-4,5-二氢-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
向微波管中甲苯中的N-叔丁氧羰基-假乙内酰硫脲(43.3mg,0.2mmol)、和1,5-二氮杂萘-6-甲醛(34.8mg,0.22mmol)的悬浮液加入苯甲酸和哌啶。将反应混合物加热而得到浅黄色溶液并且然后用微波加热至120℃保持10min。然后将反应混合物冷却至室温并用甲苯稀释。通过过滤收集所述固体并用甲苯、丙酮和乙醚洗涤而得到作为浅黄色固体的(5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-4-氧代-4,5-二氢-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯:48.6mg(68.1%),HR-ES(+)m/e计算的C17H16N4O3S(M+H)+357.1016,实测的357.1015。
实施例4
2-氨基-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-噻唑-4-酮
将微波管中二甲苯(1mL)中的(5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-4-氧代-4,5-二氢-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(20.0mg,0.056mmol)的悬浮液加热而得到浅黄色溶液并且然后用微波加热至170℃保持1小时。然后将反应混合物冷却至室温并用甲苯稀释。通过过滤收集所述固体并用甲苯、丙酮和乙醚洗涤而得到作为浅黄色固体的2-氨基-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-噻唑-4-酮:5.6mg(39.2%),HR-ES(+)m/e计算的C12H8N4OS(M+H)+256.0419,实测的256.0422。
实施例5
5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-2-(2-苯基-环丙基氨基)-噻唑-1-4-酮
向微波管中甲苯(1mL)中的2-(反式)-苯基环丙基氨基(phenylcyclopylamino)-噻唑-4-酮(38.0mg,0.16mmol)、和1,5-二氮杂萘-6-甲醛(31.6mg,0.20mmol)的悬浮液加入苯甲酸(2.0mg,0.02mmol)和哌啶(1.7μM,0.02mmol)。将反应混合物用微波加热至150℃保持0.5小时。然后将反应混合物冷却至室温并用甲苯稀释。通过过滤收集所述固体并用甲苯、CH2Cl2和乙醚洗涤而得到作为棕色固体的5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-2-(2-苯基-环丙基氨基)-噻唑-1-4-酮:21.6mg(36.2%).HR-ES(+)m/e计算的C21H16N4OS(M+H)+373.1118,实测的373.1117。
实施例6
2-(2-氯-苄基氨基)-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-噻唑-酮
向微波管中甲苯(1mL)中的2-(2-氯-苄基氨基)-噻唑-4-酮(77.0mg,0.32mmol),和1,5-二氮杂萘-6-甲醛(63.2mg,0.40mmol)的悬浮液加入苯甲酸(2.0mg,0.02mmol)和哌啶(1.7μM,0.02mmol)。将反应混合物用微波加热至150℃保持10min并冷却至室温。将所述固体滤出,用甲苯洗涤而得到棕色固体,将其溶解在1mL热DMF中并用水稀释。收集沉淀并用水、丙酮和乙醚洗涤,干燥而得到作为浅棕色固体的2-(2-氯-苄基氨基)-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-噻唑-4-酮(45.6mg,37.4%)。HR-ES(+)m/e计算的C19H13ClN4OS(M+H)+381.0572,实测的381.0572。
实施例7
2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-噻唑-4-酮
向微波管中甲苯(1mL)中的2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮(36.2mg,0.16mmol)、和1,5-二氮杂萘-6-甲醛(31.6mg,0.20mmol)的悬浮液加入苯甲酸(2.0mg,0.02mmol)和哌啶(1.7μM,0.02mmol)。将反应混合物用微波加热至130℃保持10min。然后将反应混合物冷却至室温并用甲苯稀释。通过过滤收集所述固体并用甲苯、MeOH和乙醚洗涤而得到作为浅棕色固体的2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-噻唑-4-酮(25.7mg,43.9%)。HR-ES(+)m/e计算的C18H14N4OS2(M+H)+367.0682,实测的367.0683。
实施例8
2-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-噻唑-4-酮
向微波管中甲苯(1mL)中的2-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-噻唑-4-酮(41.4mg,0.16mmol),和1,5-二氮杂萘-6-甲醛(31.6mg,0.20mmol)的悬浮液加入苯甲酸(2.0mg,0.02mmol)和哌啶(1.7μM,0.02mmol)。将反应混合物用微波加热至130℃保持10min。然后将反应混合物冷却至室温并用甲苯稀释。通过过滤收集所述固体并用甲苯、MeOH和乙醚洗涤而得到棕色固体:32.6mg(51.1%),将其溶解在0.5mL热DMF并用水洗涤。收集所述沉淀并用水、丙酮和醚过滤,干燥而得到作为浅棕色固体的2-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-噻唑-4-酮(18.6mg,29.2%)。HR-ES(+)m/e计算的C19H12ClFN4OS(M+H)+399.0477,实测的399.0477。
实施例9
5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑酮
向微波管中甲苯(1mL)中的2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮(34.0mg,0.16mmol),和1,5-二氮杂萘-6-甲醛(31.6mg,0.2mmol)的悬浮液加入苯甲酸(2.0mg,0.02mmol)和哌啶(1.7μM,0.02mmol)。将反应混合物用微波加热至120℃保持5min,然后冷却至室温并用甲苯稀释。通过过滤收集所述固体并用甲苯、MeOH和乙醚洗涤而得到作为浅棕色固体的5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮(19.7mg,34.9%)。HR-ES(+)m/e计算的C17H12N4OS2(M+H)+353.0526,实测的353.0526。
实施例10
2-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-噻唑-4-酮
向微波管中甲苯(1mL)中的2-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-噻唑-4-酮(38.1mg,0.16mmol),和1,5-二氮杂萘-6-甲醛(31.6mg,0.2mmol)的悬浮液加入苯甲酸(2.0mg,0.02mmol)和哌啶(1.7μM,0.02mmol)。将反应混合物用微波加热至130℃保持10min,然后冷却至室温并用甲苯稀释。通过过滤收集所述固体并用甲苯、MeOH和乙醚洗涤而得到作为棕色固体的2-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-噻唑-4-酮(22.3mg,36.9%)。HR-ES(+)m/e计算的C20H15FN4OS(M+H)+379.1024,实测的379.1024。
实施例11
2-[(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-氨基]-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-噻唑-4-酮
向微波管中甲苯(1mL)中的2-[(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮(35.6mg,0.16mmol),和1,5-二氮杂萘-6-甲醛(31.6mg,0.2mmol)的悬浮液加入苯甲酸(2.0mg,0.02mmol)和哌啶(1.7μM,0.02mmol)。将反应混合物用微波加热至130℃保持10min,然后冷却至室温并用甲苯稀释。通过过滤收集所述固体并用甲苯、MeOH和乙醚洗涤而得到作为棕色固体的2-[(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-氨基]-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-噻唑-4-酮(10.6mg,18.3%)。HR-ES(+)m/e计算的C18H14N6OS(M+H)+363.1023,实测的363.1022。
实施例12
2-(2-氯-6-甲基-苄基氨基)-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-噻唑-4-酮
向微波管中甲苯(1mL)中的2-(2-氯-6-甲基-苄基氨基)-噻唑-4-酮(40.8mg,0.16mmol),和1,5-二氮杂萘-6-甲醛(31.6mg,0.2mmol)的悬浮液加入苯甲酸(2.0mg,0.02mmol)和哌啶(1.7μM,0.02mmol)。将反应混合物用微波加热至130℃保持15min,然后冷却至室温并用甲苯稀释。通过过滤收集所述固体并用甲苯、MeOH和乙醚洗涤而得到作为棕色固体的2-(2-氯-6-甲基-苄基氨基)-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-噻唑-4-酮(32.9mg,52.1%)。HR-ES(+)m/e计算的C20H15ClN4OS(M+H)+395.0728,实测的395.0728。
实施例13
2-(2-氯-4-氟-苄基氨基)-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-噻唑-4-酮
向微波管中甲苯(1mL)中的2-(2-氯-4-氟-苄基氨基)-噻唑-4-酮(41.4mg,0.16mmol),和1,5-二氮杂萘-6-甲醛(31.6mg,0.2mmol)的悬浮液加入苯甲酸(2.0mg,0.02mmol)和哌啶(1.7μM,0.02mmol)。将反应混合物用微波加热至130℃保持15min,然后冷却至室温并用甲苯稀释。通过过滤收集所述固体并用甲苯、MeOH和乙醚洗涤而得到作为棕色固体的2-(2-氯-4-氟-苄基氨基)-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-噻唑-4-酮(30.5mg,47.8%)。HR-ES(+)m/e计算的C19H12FClN4OS(M+H)+399.0477,实测的399.0476。
实施例14
2-(2-氯-苄基氨基)-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-1,5-二氢-咪唑-4-酮
将乙腈(1.5mL)中的2-氨基-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯*(46.62mg,0.20mmol)、2-氯苄基溴(41.0mg,0.20mmol)和K2CO3(41.4mg,0.30mmol)的悬浮液在氩气下加热回流3小时。冷却至室温并将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层经过Na2SO4干燥并浓缩而得到作为油状物的2-(2-氯-苄基氨基)-4-亚甲基-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(63.0mg,88.2%)。
根据由C-H Kwon等.J.Med.Chem.1991,34,1845-1849描述的方法制备2-氨基-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯。
向25-mL圆底烧瓶中的2-(2-氯-苄基氨基)-4-亚甲基-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(62.0mg,0.17mmol)、1,5-二氮杂萘-6-甲醛(31.6mg,0.2mmol)和iPrOH(5.0mL)的混合物加入哌啶(0.05mL)并且然后将悬浮液在回流下加热3.5小时而得到悬浮液。将反应混合物浓缩而得到棕色固体,将其用MeOH和乙醚洗涤。通过过滤收集所述固体而得到作为棕色固体的2-(2-氯-苄基氨基)-5-[1,5]-二氮杂萘-2-基亚甲基-1,5-二氢-咪唑-4-酮,(10.1mg,16.3%)。HR-ES(+)m/e计算的C19H14ClN5OS(M+H)+364.0960,实测的364.0959。
实施例15
(5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)
-氨基甲酸叔丁酯
将乙腈(1.5mL)中的2-氨基-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(46.62mg,0.20mmol)、Boc2O(52.3mg,0.24mmol)和DMAP(2.5mg,0.02mmol)的悬浮液在氩气下加热回流1小时。冷却至室温,将反应混合物浓缩并将残余物在EtOAc和水之间分配。将有机层经过Na2SO4干燥并浓缩而得到作为油状物的2-叔-丁氧羰基氨基-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(55.0mg,82.6%)。
向25-mL圆底烧瓶中的2-叔-丁氧羰基氨基-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(53.3mg,0.16mmol),1,5-二氮杂萘-6-甲醛(31.6mg,0.2mmol)和iPrOH(5.0mL)的混合物加入哌啶(0.05mL)并且然后将悬浮液在回流下加热3小时而得到悬浮液。将反应混合物冷却至室温并通过过滤收集所述固体而得到作为黄色固体的(5-[1,5]-二氮杂萘-2-基亚甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯,29.8mg(54.9%)。HR-ES(+)m/e计算的C17H17N5O3(M+H)+340.1404,实测的340.1404。
实施例16
N-(5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙酰胺
向CH2Cl2(4mL)中的2-氨基-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(46.6mg,0.20mmol),Et3N(26.0mg,0.26mmol)和DMAP(2.5mg,0.02mmol)的悬浮液逐滴加入Ac2O(24.5mg,0.24mmol),并且然后将反应混合物在氩气下加热回流1小时。冷却至室温,将反应混合物浓缩并将残余物在EtOAc和水之间分配。将有机层经过Na2SO4干燥并浓缩而得到作为油状物的2-乙酰氨基-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(54.0mg,98.2%)。
向25-mL圆底烧瓶中的2-乙酰氨基-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(47.1mg,0.17mmol),1,5-二氮杂萘-6-甲醛(31.6mg,0.2mmol)和iPrOH(5.0mL)的混合物加入哌啶(0.05mL)并且然后将悬浮液在回流下加热3小时而得到悬浮液。将反应混合物冷却至室温并通过过滤收集所述固体而得到作为黄色固体的N-(5-[1,5]-二氮杂萘-2-基亚甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙酰胺,15.3mg(31.8%)。HR-ES(+)m/e计算的C14H11N5O2(M+H)+282.0986,实测的282.0985。
实施例17
环丙烷羧酸(5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-
酰胺
将乙腈(4mL)中的2-氨基-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(100.0mg,0.43mmol),环丙烷羰酰氯(45.0mg,0.43mmol)和Hunig碱(83.0mg,0.64mmol)的悬浮液在氩气下加热回流0.5小时。冷却至室温,将反应混合物浓缩并将残余物在EtOAc和水之间分配。将有机层经过Na2SO4干燥并浓缩并且将所述残余物用AcOEt研磨而得到悬浮液。将所述固体过滤而得到作为油状物的2-(环丙烷羰基-氨基)-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(113.0mg,87.6%)。
向25-mL圆底烧瓶中的2-(环丙烷羰基-氨基)-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(109.6mg,0.36mmol),1,5-二氮杂萘-6-甲醛(47.4mg,0.30mmol)和iPrOH(5.0mL)的混合物加入哌啶(0.05mL)并且然后将悬浮液在回流下加热3.5小时而得到悬浮液。将反应混合物冷却至室温并通过过滤收集,用MeOH、和乙醚洗涤而得到作为浅棕色固体的环丙烷羧酸(5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-酰胺,32.6mg(35.4%)。HR-ES(+)m/e计算的C16H13N5O2(M)+307.1069,实测的307.1066。
实施例18
2-(2-氯-4-氟-苄基氨基)-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-1,5-二氢-咪唑-4-酮
将乙腈(10mL)中的2-氨基-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(93.2mg,0.40mmol),2-氯-4-氟-苄基溴(89.2mg,0.40mmol)和K2CO3(83.01mg,0.60mmol)的悬浮液在氩气下加热回流1小时。冷却至室温并将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层经过Na2SO4干燥并浓缩而得到残余物,将所述残余物用EtOAc研磨并过滤而得到作为白色固体的2-(2-氯-4-氟-苄基氨基)-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(73.0mg,48.7%)。
向25-mL圆底烧瓶中的2-(2-氯-4-氟-苄基氨基)-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(70.1mg,0.19mmol),1,5-二氮杂萘-6-甲醛(28.7mg,0.18mmol)和iPrOH(5.0mL)的混合物加入哌啶(0.05mL)并且然后将悬浮液在回流下加热4小时而得到悬浮液。将反应混合物冷却至室温并通过过滤收集所述固体,用MeOH、和乙醚洗涤而得到作为浅黄色固体的2-(2-氯-4-氟-苄基氨基)-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-1,5-二氢-咪唑-4-酮,30.6mg(43.0%)。HR-ES(+)m/e计算的C19H13FClN5O(M+H)+382.0866,实测的382.0866。
实施例19
5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-2-(2-三氟甲基-苄基氨基)-1,5-二氢-咪唑-4-酮
将乙腈(10mL)中的2-氨基-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(93.2mg,0.40mmol),2-三氟甲基-苄基溴(95.6mg,0.40mmol)和K2CO3(83.01mg,0.60mmol)的悬浮液在氩气下加热回流1小时。冷却至室温并将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层经过Na2SO4干燥并浓缩而得到残余物,将所述残余物用EtOAc研磨并过滤而得到作为白色固体的4-氧代-2-(2-三氟甲基-苄基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(75.0mg,48.1%)。
向25-mL圆底烧瓶中的4-氧代-2-(2-三氟甲基-苄基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(70.4mg,0.18mmol),1,5-二氮杂萘-6-甲醛(28.7mg,0.18mmol)和iPrOH(5.0mL)的混合物加入哌啶(0.05mL)并且然后将悬浮液在回流下加热4小时而得到悬浮液。将反应混合物冷却至室温并通过过滤收集所述固体,用MeOH、和乙醚洗涤。然后将所述固体从AcOEt-MeOH再结晶而得到作为浅黄色结晶材料的5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-2-(2-三氟甲基-苄基氨基)-1,5-二氢-咪唑-4-酮(11.6mg,16.2%)。HR-ES(+)m/e计算的C20H14F3N5O(M+H)+398.1223,实测的398.1222。
实施例20
2-(2,4-双-三氟甲基-苄基氨基)-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-1,5-二氢-咪唑
-4-酮
将乙腈(10mL)中的2-氨基-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(93.2mg,0.40mmol),2,4-双-三氟甲基-苄基溴(126.6mg,0.40mmol)和K2CO3(83.01mg,0.60mmol)的悬浮液在氩气下加热回流1小时。冷却至室温并将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层经过Na2SO4干燥并浓缩而得到残余物,将所述残余物用EtOAc研磨并过滤而得到作为白色固体的2-(2,4-双-三氟甲基-苄基氨基)-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(96.0mg,52.4%)。
向25-mL圆底烧瓶中的2-(2,4-双-三氟甲基-苄基氨基)-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(94.5mg,0.20mmol),1,5-二氮杂萘-6-甲醛(31.7mg,0.20mmol)和iPrOH(5.0mL)的混合物加入哌啶(0.05mL)并且然后将悬浮液在回流下加热4.5小时而得到悬浮液。将反应混合物冷却至室温并通过过滤收集所述固体,用MeOH、乙醚洗涤并在100℃真空干燥3h而得到作为浅黄色固体的2-(2,4-双-三氟甲基-苄基氨基)-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-1,5-二氢-咪唑-4-酮(21.6mg,23.2%)。HR-ES(+)m/e计算的C21H13F6N5O(M+H)+466.1097,实测的466.1098。
实施例21
3-甲基-噻吩-2-羧酸(5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-咪唑
-2-基)-酰胺
将乙腈(10mL)中的2-氨基-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(93.2mg,0.40mmol),3-甲基噻吩-2-羧基氯(64.0mg,0.40mmol)和K2CO3(83.01mg,0.60mmol)的悬浮液在氩气下加热回流1小时。冷却至室温,将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层经过Na2SO4干燥并浓缩而得到固体(112mg),将所述固体用柱(Biotage 40S)纯化,用50%nHex/EtOAc洗脱而得到作为白色固体的2-[(3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(45.0mg,31.7%)。
向25-mL圆底烧瓶中的2-[(3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(42.0mg,0.12mmol),1,5-二氮杂萘-6-甲醛(18.6mg,0.12mmol)和iPrOH(5.0mL)的混合物加入哌啶(0.05mL)并且然后将悬浮液在回流下加热4小时而得到悬浮液。将反应混合物冷却至室温并通过过滤收集所述固体,用MeOH、和乙醚洗涤而得到作为浅黄色固体的3-甲基-噻吩-2-羧酸(5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-酰胺(13.3mg,30.5%)。HR-ES(+)m/e计算的C18H13N5O2S(M+H)+364.0863,实测的364.0862。
实施例22
2-(2-甲基-苄基氨基)-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-1,5-二氢-咪唑-4-酮;与三
氟乙酸的化合物
将乙腈(10mL)中的2-氨基-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(93.2mg,0.40mmol),α-溴-邻-二甲苯(74.02mg,0.40mmol)和K2CO3(166.0mg,1.20 mmol)的悬浮液在氩气下加热回流1小时。冷却至室温,将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层经过Na2SO4干燥并浓缩而得到油状物,将所述油状物用制备的TLC纯化,用50%nHex/EtOAc洗脱而得到作为白色固体的2-(2-甲基-苄基氨基)-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(58.0mg,42.9%)。
向25-mL圆底烧瓶中的2-(2-甲基-苄基氨基)-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(55.0mg,0.16mmol),1,5-二氮杂萘-6-甲醛(28.5mg,0.18mmol)和iPrOH(5.0mL)的混合物加入哌啶(0.05mL)并且然后将悬浮液在回流下加热10小时而得到悬浮液。将反应混合物冷却至室温并浓缩至干燥。然后用RP-HPLC纯化而得到2-(2-甲基-苄基氨基)-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-1,5-二氢-咪唑-4-酮;作为浅橙色固体的与三氟乙酸的化合物(15.3mg,20.9%)。HR-ES(+)m/e计算的C20H17N5O(M+H)+344.1506,实测的344.1506。
实施例23
2-(4-甲基-苄基氨基)-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-1,5-二氢-咪唑-4-酮;与三
氟乙酸的化合物
将乙腈(8mL)中的2-氨基-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(93.2mg,0.40mmol),α-溴-对-二甲苯(74.02mg,0.40mmol)和K2CO3(83.01mg,0.60mmol)的悬浮液在氩气下加热回流2小时。冷却至室温,将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层经过Na2SO4干燥并浓缩而得到油状物(140.0mg),将所述油状物用制备的TLC纯化,用50%nHex/EtOAc洗脱而得到作为白色固体的2-(4-甲基-苄基氨基)-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(57.0mg,42.3%)。
向25-mL圆底烧瓶中的2-(4-甲基-苄基氨基)-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(55.0mg,0.16mmol),1,5-二氮杂萘-6-甲醛(28.5mg,0.18mmol)和iPrOH(5.0mL)的混合物加入哌啶(0.05mL)并且然后将悬浮液在回流下加热6小时而得到悬浮液。将反应混合物冷却至室温并浓缩至干燥。然后将残余物用RP-HPLC纯化而得到2-(4-甲基-苄基氨基)-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-1,5-二氢-咪唑-4-酮;作为浅橙色固体的与三氟乙酸的化合物(11.0mg,15.0%)。HR-ES(+)m/e计算的C20H17N5O(M+H)+344.1506,实测的344.1505。
实施例24
2-(2,4-二甲基-苄基氨基)-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-1,5-二氢-咪唑-4-酮;
与三氟乙酸的化合物
将乙腈(8mL)中的2-氨基-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(93.2mg,0.40mmol),2,4-二甲基苄基溴(79.64mg,0.40mmol)和K2CO3(83.01mg,0.60mmol)的悬浮液在氩气下加热回流45min。在EtOAc和水之间的分配而得到悬浮液。滤去所述固体而得到2-(2,4-二甲基-苄基氨基)-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(35.0mg)。将所述滤出液分离,干燥而得到油状物,将所述油状物用制备的TLC纯化,用50%nHex/EtOAc洗脱得到60.0mg的作为白色固体的2-(2,4-二甲基-苄基氨基)-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(总收率95.0mg,67.7%)。
向25-mL圆底烧瓶中的2-(2,4-二甲基-苄基氨基)-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(56.0mg,0.16mmol),1,5-二氮杂萘-6-甲醛(28.5mg,0.18mmol)和iPrOH(5.0mL)的混合物加入哌啶(0.05mL)并且然后将悬浮液在回流下加热6小时而得到悬浮液。将反应混合物冷却至室温并浓缩至干燥。然后将残余物用RP-HPLC纯化而得到2-(2,4-二甲基-苄基氨基)-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-1,5-二氢-咪唑-4-酮;作为浅橙色固体的与三氟乙酸的化合物(14.3mg,19.0%)。HR-ES(+)m/e计算的C21H19N5O(M+H)+358.1663,实测的358.1663。
实施例25
2-(4-甲氧基-苄基氨基)-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-1,5-二氢-咪唑-4-酮
将乙腈(6mL)中的2-氨基-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(93.2mg,0.40mmol),4-甲氧基苄基氯(56.24mg,0.40mmol)和Hunig碱(77.40mg,0.60mmol)的悬浮液在氩气下加热回流13小时。冷却至室温,将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层经过Na2SO4干燥并浓缩而得到油状物,将其通过制备的TLC纯化,用50%nHex/EtOAc洗脱而得到作为白色固体的2-(2-甲氧基-苄基氨基)-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(60.0mg,42.5%)。
向25-mL圆底烧瓶中的2-(2-甲氧基-苄基氨基)-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(55.0mg,0.16mmol),1,5-二氮杂萘-6-甲醛(28.5mg,0.18mmol)和iPrOH(5.0mL)的混合物加入哌啶(0.05mL)并且然后将悬浮液在回流下加热6小时而得到悬浮液。将反应混合物冷却至室温并浓缩至干燥。然后将残余物用RP-HPLC纯化而得到2-(2-甲氧基-苄基氨基)-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-1,5-二氢-咪唑-4-酮;作为浅橙色固体的与三氟乙酸的化合物(8.0mg,14.3%)。HR-ES(+)m/e计算的C20H17N5O2(M+H)+360.1455,实测的360.1456(MH+)。
实施例26
2-(4-甲氧基-3-甲基-苄基氨基)-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-1,5-二氢-咪唑
-4-酮
将乙腈(6mL)中的2-氨基-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(93.2mg,0.40mmol),4-甲氧基-3-甲基苄基氯(68.3mg,0.40mmol)和K2CO3(83.01mg,0.60mmol)的悬浮液在氩气下加热回流3小时。冷却至室温,将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层经过Na2SO4干燥并浓缩而得到半固体残余物(163mg),将其通过制备的TLC纯化,用CH2Cl2的5%MeOH洗脱而得到作为白色固体的2-(2-甲氧基-4-甲基-苄基氨基)-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(60.0mg,41.0%)。
向25-mL圆底烧瓶中的2-(2-甲氧基-4-甲基-苄基氨基)-4-氧代-4,5-二氢-咪唑-1-羧酸苯甲酯(73.5mg,0.20mmol),1,5-二氮杂萘-6-甲醛(47.5mg,0.30mmol)和iPrOH(5.0mL)的混合物加入哌啶(0.05mL)并且然后将悬浮液在回流下加热6小时而得到悬浮液。将反应混合物冷却至室温并浓缩至干燥。然后将残余物用RP-HPLC纯化而得到2-(2-甲氧基-4-甲基-苄基氨基)-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-1,5-二氢-咪唑-4-酮;作为浅橙色固体的与三氟乙酸的化合物(20.4mg,27.3%)。HR-ES(+)m/e计算的C20H17N5O2(M+H)+360.1455,实测的360.1456。
实施例27
本发明化合物的药理学性质可以通过许多药理学测定来证实。已经使用本发明的化合物和它们的盐进行了以下例举的药理学测定。本发明的化合物抑制CDK1/细胞周期蛋白B活性,Ki值小于5.0μM。这证明所有这些化合物具有抑制CDK1/细胞周期蛋白B的活性。
为了测定CDK1活性的抑制,进行FlashPlateTM(NENTM-Life ScienceProducts)测定或HTRF测定。两种类型的激酶测定都是使用重组人CDK1/细胞周期蛋白B复合物来进行的。在杆状病毒载体中的GST-细胞周期蛋白B(GST-cycB)和CDK1 cDNA克隆由Houston,TX的贝勒医学院的Dr.W.Harper提供。蛋白质在High FiveTM昆虫细胞中共表达,如前所述(Harper,J.W.等Cell 1993,75,805-816)在谷胱甘肽琼脂糖树脂(Pharmacia,Piscataway,NJ)上纯化该复合物。将6x-组氨酸标记的截短形式的成视网膜细胞瘤(Rb)蛋白(氨基酸386-928)用作CDK1/细胞周期蛋白B测定的底物(表达质粒由英国Welwyn Garden City,Roche Research Centre,分子病毒学系Dr.Veronica Sullivan提供)。Rb蛋白是被CDK1磷酸化的天然底物(参见Herwig和Strauss Eur.J.Biochem.卷246(1997)第581-601页和其中引用的参考文献)。在M15大肠杆菌菌株中62Kd蛋白的表达在IPTG诱导型启动子的控制下。通过超声处理裂解细胞,通过在pH8.0下将裂解物与用1mM咪唑预处理的Ni-螯合琼脂糖柱结合来进行纯化。然后用逐渐降低的pH缓冲液洗涤树脂数次至pH6.0,用500mM咪唑洗脱。洗脱的蛋白质对20mM HEPES[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸,钠盐]pH7.5,30%甘油,200mM NaCl,和1mM DTT(二硫苏糖醇)透析。将纯化的Rb融合蛋白贮液定量蛋白质浓度,等分并贮存在-70℃。
对于FlashPlate激酶测定,用10μg/ml的Rb蛋白包被96-孔FlashPlate,每孔使用100μl。在4℃下温育平板过夜,或在振荡器、室温下温育平板3小时。为了控制非特异性磷酸化,一行孔用100μl/孔包被缓冲液(20mMHEPES,0.2M NaCl)包被。然后用洗涤缓冲液(0.01%吐温20,在磷酸盐缓冲液中)冲洗平板两次。要测试的化合物(“测试化合物”)以5×终浓度加入到孔中。通过立即加入40μl反应混合物(25mM HEPES,20mM MgCl2,0.002%吐温20,2mM DTT,1μM ATP,4nM 33P-ATP)和足够量的酶来起始反应,获得高于背景至少10倍的计数。在振荡器上、室温下温育平板30分钟。用洗涤缓冲液洗涤平板4次,密封,并在TopCount闪烁计数器(Packard Instrument Co.,Downeers Grove,IL)上计数。作为CDK活性抑制衡量标准的Rb磷酸化抑制百分数根据下式确定:
100×[1-(测试化合物-非特异性的)/(总数-非特异性的)]
其中“测试化合物”指重复测试的每分钟的平均计数,“非特异性的”指当不加入CDK1/细胞周期蛋白B等时的每分钟平均计数,而“总数”指不加入化合物时每分钟的平均计数。IC50值为在所述测试条件下使蛋白激酶诱导的放射标记的掺入减少50%的测试化合物的浓度。抑制剂常数Ki的值通过下列等式计算:Ki=IC50/(1+[S]/Km),其中[S]是ATP浓度并且Km是米氏常数。
均匀时间分辨荧光(HTRF)激酶测定在96-孔聚丙烯平板(BDBiosciences,Bedford,MA)中进行。首先将测试化合物溶解在DMSO中,然后稀释激酶测定缓冲液1(25mM HEPES,pH7.0,8mM MgCl2,1.5mMDTT,和162μM ATP)中,DMSO浓度为15%。将CDK1/细胞周期蛋白B酶稀释在激酶测定缓冲液2(25mM HEPES,pH7.0,8mM MgCl2,0.003%吐温20,0.045%BSA,1.5mM DTT,和0.338μM Rb蛋白)中。为了起始激酶反应,将20μL的化合物溶液与40μL的CDK1/细胞周期蛋白B溶液在测定平板中混和,CDK1/细胞周期蛋白B和Rb的终浓度分别为0.1μg/mL和0.113μM,并在37℃下温育30分钟。加入15μL的抗-磷酸-Rb(Ser780)抗体(Cell Signaling Technology,Beverly,MA,),抗体的稀释度为1∶7692。在37℃下持续温育25分钟,之后向各孔中加入LANCE Eu-W1024标记的抗-兔IgG(1nM,PerkinElmer,Wellesley,MA)和与SureLight-别藻蓝蛋白(Allophucocyanin)(20nM,PerkinElmer,Wellesley,MA)缀合的抗-His抗体。在37℃下继续温育另外40分钟。在温育完成后,将35μL的反应混合物转移到新的384-孔黑色聚苯乙烯平板(Corning Incorporated,Corning,NY)上,并在340nm的激发波长和665/615nm的发射波长下在荧光平板读数器上读数。
应用于本发明主题化合物的显示CDK1/细胞周期蛋白B活性的Ki值的范围为约0.001μM至约5.000μM。一些实施例的具体数据如下:
实施例 | Ki(μM) |
4 | 4.6729 |
8 | 0.2791 |
12 | 0.0317 |
16 | 1.1764 |
20 | 0.7350 |
Claims (71)
1.一种式I的化合物,
其中
Y是-S-或-NH-;
R1选自氢,低级烷基,环烷基,低级烷氧基-低级烷基,-C(O)O-[CH2CH2O]p-R4,-C(O)-R3和R2-(X)n-;
R3选自氢,低级烷基,含有3至6个碳原子的环烷基和
R4是氢或低级烷基;
X选自低级亚烷基,羟基-低级亚烷基,环亚烷基,和一-或二-卤代低级亚烷基;
R2是
4至6元杂环烷基环,所述杂环烷基环含有3至5个碳原子和1至2个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子,和
5或6元杂芳环,所述杂芳环含有1至2个选自由氧、硫和氮组成的组的杂原子;
R5和R6独立地选自由羟基,羟基-低级烷基,氢,低级烷基,卤素,全氟-低级烷基和低级烷氧基组成的组;
n是1至2的整数;并且
p是0至6的整数;或
化合物的N-氧化物,其中R2在所述杂芳环中含有氮;
砜类,其中R2在所述杂环烷基环或杂芳环中含有硫;或
其药用盐。
3.权利要求2的化合物,其中芳基是苯基。
4.权利要求2的化合物,其中Y是-S-。
5.权利要求3的化合物,其中R1′是氢。
6.权利要求5的化合物,其中所述化合物是
2-氨基-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-噻唑-4-酮。
7.权利要求6的化合物,其中所述
R1′是-C(O)O-[CH2CH2O]p-R4,和
p和R4如权利要求1所限定。
8.权利要求6的化合物,其中p是0。
9.权利要求8的化合物,其中所述化合物是
(5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-4-氧代-4,5-二氢-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯。
10.权利要求3的化合物,其中Y是-NH-。
11.权利要求10的化合物,其中
R1′是-C(O)-R3,和
R3如权利要求1中所限定。
12.权利要求11的化合物,其中所述化合物是
N-(5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙酰胺。
13.权利要求11的化合物,其中所述化合物是环丙烷羧酸(5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-酰胺。
15.权利要求14的化合物,其中所述杂芳环含有1个杂原子。
16.权利要求15的化合物,其中所述杂原子是硫。
17.权利要求16的化合物,其中
R5和R6是氢或低级烷基。
18.权利要求17的化合物,其中所述化合物是
3-甲基-噻吩-2-羧酸(5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-酰胺。
19.权利要求10的化合物,其中
R1′是-C(O)O-[CH2CH2O]p-R4,和
R4和p如权利要求1中所限定。
20.权利要求19的化合物,其中p是0。
21.权利要求20的化合物,其中所述化合物是
(5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯。
23.权利要求22的化合物,其中芳基是苯基。
24.权利要求23的化合物,其中Y是-S-并且n是1。
25.权利要求24的化合物,其中X是环亚烷基。
26.权利要求25的化合物,其中所述环亚烷基是环丙烯。
28.权利要求27的化合物,其中R5和R6是氢。
29.权利要求28的化合物,其中所述化合物是
5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-2-(2-苯基-环丙基氨基)-噻唑-1(thiazo-1)-4-酮。
30.权利要求24的化合物,其中X是低级亚烷基。
32.权利要求31的化合物,其中
R5是氢或低级烷基,和
R6是卤素。
33.权利要求32的化合物,其中所述化合物是
2-(2-氯-6-甲基-苄基氨基)-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-噻唑-4-酮。
34.权利要求32的化合物,其中所述化合物是
2-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-噻唑-4-酮。
35.权利要求32的化合物,其中所述化合物是
2-(2-氯-苄基氨基)-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-噻唑-酮。
36.权利要求31的化合物,其中
R5和R6是卤素。
37.权利要求36的化合物,其中所述化合物是
2-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-噻唑-4-酮。
38.权利要求36的化合物,其中所述化合物是
2-(2-氯-4-氟-苄基氨基)-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-噻唑-4-酮。
40.权利要求39的化合物,其中所述杂芳环含有1个杂原子。
41.权利要求40的化合物,其中所述杂原子是硫。
42.权利要求41的化合物,其中
R5和R6是氢或低级烷基。
43.权利要求42的化合物,其中所述化合物是
5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑酮。
44.权利要求42的化合物,其中所述化合物是
2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-噻唑-4-酮。
45.权利要求39的化合物,其中所述杂芳环含有氮原子作为唯一的杂原子。
46.权利要求45的化合物,其中
R5和R6是氢或低级烷基。
47.权利要求46的化合物,其中所述化合物是
2-[(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-氨基]-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-噻唑-4-酮。
48.权利要求23的化合物,其中Y是-NH-。
49.权利要求48的化合物,其中n是1。
50.权利要求49的化合物,其中X是低级亚烷基。
52.权利要求51的化合物,其中
R5和R6是氢或低级烷基。
53.权利要求52的化合物,其中所述化合物是
2-(2-甲基-苄基氨基)-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-1,5-二氢-咪唑-4-酮。
54.权利要求52的化合物,其中所述化合物是
2-(4-甲基-苄基氨基)-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-1,5-二氢-咪唑-4-酮。
55.权利要求52,其中所述化合物是
2-(2,4-二甲基-苄基氨基)-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-1,5-二氢-咪唑-4-酮。
56.权利要求51的化合物,其中
R5是氢或低级烷基,和
R6是卤素或全氟-低级烷基。
57.权利要求56的化合物,其中所述化合物是
5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-2-(2-三氟甲基-苄基氨基)-1,5-二氢-咪唑-4-酮。
58.权利要求56,其中所述化合物是
2-(2-氯-苄基氨基)-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-1,5-二氢-咪唑-4-酮。
59.权利要求51的化合物,其中
R5和R6是卤素或全氟-低级烷基。
60.权利要求59的化合物,其中所述化合物是
2-(2-氯-4-氟-苄基氨基)-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-1,5-二氢-咪唑-4-酮。
61.权利要求51的化合物,其中
R5是氢或低级烷基和R6是低级烷氧基。
62.权利要求61的化合物,其中所述化合物是
2-(4-甲氧基-苄基氨基)-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-1,5-二氢-咪唑-4-酮。
63.权利要求61的化合物,其中所述化合物是
2-(4-甲氧基-3-甲基-苄基氨基)-5-[1,5]二氮杂萘-2-基亚甲基-1,5-二氢-咪唑-4-酮。
64.根据权利要求1的式I化合物的制备方法,其中Y是-S-,
其中
a)式II的化合物在式III-A化合物的存在下反应而得到根据权利要求1的式I的各自化合物
其中R1具有权利要求1中给出的含义,并且
b)将根据权利要求1的所述式I化合物从反应混合物中分离,并且,如果需要,将其转变成药用盐。
66.根据权利要求1的式I化合物用于癌症的治疗,所述癌症特别是乳腺癌、肺癌、结肠癌和前列腺癌。
67.一种药物组合物,所述组合物包含至少一种根据权利要求1的式I化合物以及药用辅剂。
68.权利要求67的药物组合物,其用于癌症的治疗,所述癌症特别是乳腺癌、肺癌、结肠癌和前列腺癌。
69.根据权利要求1的式I化合物在制备用于癌症治疗的药剂中的用途,所述癌症特别是乳腺癌、肺癌、结肠癌和前列腺癌。
70.通过根据权利要求64和65的方法制备的根据权利要求1的式I化合物。
71.基本上如这里前面所述的新的化合物、方法、组合物和用途。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US61880704P | 2004-10-14 | 2004-10-14 | |
US60/618,807 | 2004-10-14 | ||
PCT/EP2005/010716 WO2006040052A1 (en) | 2004-10-14 | 2005-10-05 | 1,5-naphthyridine azolidinones having cdk1 antiproliferative activity |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101039944A true CN101039944A (zh) | 2007-09-19 |
CN101039944B CN101039944B (zh) | 2010-05-05 |
Family
ID=36013291
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2005800351115A Expired - Fee Related CN101039944B (zh) | 2004-10-14 | 2005-10-05 | 具有cdk1抗增殖活性的1,5-二氮杂萘唑烷酮类 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7268231B2 (zh) |
EP (1) | EP1805174A1 (zh) |
JP (1) | JP2008516905A (zh) |
KR (2) | KR100875408B1 (zh) |
CN (1) | CN101039944B (zh) |
AU (1) | AU2005293835A1 (zh) |
BR (1) | BRPI0516488A (zh) |
CA (1) | CA2583192A1 (zh) |
MX (1) | MX2007004276A (zh) |
RU (1) | RU2405781C2 (zh) |
WO (1) | WO2006040052A1 (zh) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7304074B2 (en) * | 2005-04-05 | 2007-12-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted 1,5-naphthyridine azolinones |
TW200745066A (en) | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Novel PTP1B inhibitors |
FR2919608B1 (fr) * | 2007-08-01 | 2012-10-05 | Univ Rennes | Derives d'imidazolones,procede de preparation et applications biologiques |
CN101555248B (zh) * | 2009-05-22 | 2011-06-22 | 北京欧凯纳斯科技有限公司 | 一种多取代1,5-萘啶化合物的制备方法 |
GB201007286D0 (en) | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201020179D0 (en) | 2010-11-29 | 2011-01-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118652D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118656D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118675D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-14 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118654D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201209613D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201209609D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
RU2521390C1 (ru) * | 2013-03-14 | 2014-06-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен" | Производное роданина и средство для профилактики опухолевых заболеваний |
KR102479696B1 (ko) | 2014-03-26 | 2022-12-22 | 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 | Fgfr 억제제 및 igf1r 억제제의 조합물 |
JO3512B1 (ar) | 2014-03-26 | 2020-07-05 | Astex Therapeutics Ltd | مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز |
RU2715236C2 (ru) | 2014-03-26 | 2020-02-26 | Астекс Терапьютикс Лтд | Комбинации |
JOP20200201A1 (ar) | 2015-02-10 | 2017-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين |
US10478494B2 (en) | 2015-04-03 | 2019-11-19 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer |
ES2811845T3 (es) | 2015-09-23 | 2021-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heterociclos tricíclicos para el tratamiento del cáncer |
BR112018005625B1 (pt) | 2015-09-23 | 2023-11-14 | Janssen Pharmaceutica N.V | Compostos derivados de quinolina, piridopirazina, naftiridina e quinazolinona, composições farmacêuticas que os compreende e uso dos mesmos |
TW202041245A (zh) | 2019-03-08 | 2020-11-16 | 美商美威高能離子醫療系統公司 | 用於粒子治療系統之準直儀及降能器 |
IL297767B2 (en) * | 2020-04-30 | 2024-06-01 | Perha Pharmaceuticals | Novel imidazolones as protein kinase inhibitors in particular DYRK1A, CLK1 and/or CLK4 |
EP3904354A1 (en) * | 2020-04-30 | 2021-11-03 | Perha Pharmaceuticals | New imidazolone derivatives as inhibitors of protein kinases in particular dyrk1a, clk1 and/or clk4 |
TW202237585A (zh) | 2020-11-27 | 2022-10-01 | 瑞士商瑞森製藥公司 | Cdk抑制劑 |
WO2022149057A1 (en) | 2021-01-05 | 2022-07-14 | Rhizen Pharmaceuticals Ag | Cdk inhibitors |
EP4173674A1 (en) | 2021-10-26 | 2023-05-03 | Perha Pharmaceuticals | Imidazolone derivatives as inhibitors of protein kinases in particular dyrk1a, clk1 and/or clk4 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR0312650A (pt) * | 2002-07-10 | 2005-05-03 | Applied Research Systems | Derivados de benzeno fundido azolidinona-vinila |
DK1567112T3 (da) | 2002-11-22 | 2009-02-09 | Smithkline Beecham Corp | Thiazolidin-4-oner til at hæmme hYAK3-proteiner |
-
2005
- 2005-10-05 KR KR1020077008407A patent/KR100875408B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-10-05 CN CN2005800351115A patent/CN101039944B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-05 RU RU2007117765/04A patent/RU2405781C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-10-05 WO PCT/EP2005/010716 patent/WO2006040052A1/en active Application Filing
- 2005-10-05 MX MX2007004276A patent/MX2007004276A/es active IP Right Grant
- 2005-10-05 JP JP2007536046A patent/JP2008516905A/ja not_active Withdrawn
- 2005-10-05 US US11/244,022 patent/US7268231B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-05 AU AU2005293835A patent/AU2005293835A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-05 BR BRPI0516488-5A patent/BRPI0516488A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-10-05 EP EP05791894A patent/EP1805174A1/en not_active Withdrawn
- 2005-10-05 KR KR1020087018586A patent/KR20080075235A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-10-05 CA CA002583192A patent/CA2583192A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR100875408B1 (ko) | 2008-12-23 |
CN101039944B (zh) | 2010-05-05 |
US7268231B2 (en) | 2007-09-11 |
KR20080075235A (ko) | 2008-08-14 |
RU2007117765A (ru) | 2008-11-20 |
CA2583192A1 (en) | 2006-04-20 |
MX2007004276A (es) | 2007-05-16 |
US20060084673A1 (en) | 2006-04-20 |
WO2006040052A1 (en) | 2006-04-20 |
RU2405781C2 (ru) | 2010-12-10 |
KR20070053332A (ko) | 2007-05-23 |
BRPI0516488A (pt) | 2008-09-09 |
EP1805174A1 (en) | 2007-07-11 |
AU2005293835A1 (en) | 2006-04-20 |
JP2008516905A (ja) | 2008-05-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101039944A (zh) | 具有cdk1抗增殖活性的1,5-二氮杂萘唑烷酮类 | |
CN1036920C (zh) | 含杂环碳酸衍生物 | |
CN1271070C (zh) | 用作腺苷A2α受体的配体的三唑基-咪唑并吡啶和三唑基嘌呤类的衍生物及其作为药物的应用 | |
CN1308327C (zh) | 咪唑并吡啶衍生物 | |
CN1028758C (zh) | 吡唑并嘧啶酮类抗心绞痛剂的制备方法 | |
CN1083452C (zh) | 抑制蛋白质酪氨酸激酶介导的细胞增殖的吡啶并[2,3-d]嘧啶 | |
CN1092643C (zh) | 用于增强记忆的氨甲基苯基咪唑衍生物 | |
CN1099413C (zh) | 某些稠合n-吡咯甲酰苯胺;一类新的脑gaba受体配体 | |
CN1263756C (zh) | 咪唑并嘧啶衍生物和三唑并嘧啶衍生物 | |
CN1046722C (zh) | 杂环化合物及其制备和应用 | |
CN1950082A (zh) | 双环和桥连的含氮杂环化物 | |
CN1726216A (zh) | C-6修饰的吲唑基吡咯并三嗪 | |
CN1440403A (zh) | 喹唑啉二甲苯磺酸盐化合物 | |
CN1922185A (zh) | 作为激酶抑制剂的吡唑并三嗪类化合物 | |
CN1524080A (zh) | 作为pde4抑制剂的2,3-二氮杂萘酮哌啶子基衍生物 | |
CN1471523A (zh) | 咪唑类棉子糖激酶抑制剂 | |
CN101052618A (zh) | 用作治疗阿尔茨海默氏病的β-分泌酶抑制剂的2-氨基吡啶化合物 | |
CN1318057A (zh) | 用作cetp抑制剂的4-氨基取代的-2-取代的-1,2,3,4-四氢喹啉 | |
CN1582277A (zh) | 用作糖原合酶激酶3β抑制剂的酰胺衍生物 | |
CN101039943A (zh) | 作为抗癌剂的新型吖吲哚噻唑啉酮 | |
CN1303072C (zh) | 7-氧代吡啶并嘧啶 | |
CN1056879A (zh) | 吡咯衍生物及其制备方法 | |
CN88101286A (zh) | 新的1-烷基取代苯并咪唑衍生物的制备方法 | |
CN1726196A (zh) | 基于吡嗪的微管蛋白抑制剂 | |
CN101039939A (zh) | 作为cdk1抑制剂的喹唑啉基亚甲基噻唑啉酮类 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20100505 Termination date: 20111005 |