CN1294590A - 通过2－硫代黄嘌呤制备3－取代腺嘌呤的方法 - Google Patents

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Abstract

考虑上述和其它目的,本发明包括一种具有通式(Ⅰ)的化合物,其中Z选自烷基,例如亚烷基如CH2、CH2CH2、CH(CH3);烯基如CH=CH;炔基如C≡C以及NH、N(C1－C3烷基)、O、S、C(O)CH2和OCH2;R1和R2选自氢和C1－C8直链或支链烷基或者C3－C8环烷基:R3是C1－C12直链或支链烷基;R4是任意地被OH取代的C3－C10环烷基,或者任意地被OH取代的C3－C10环烯基;R8是C1－C8直链或支链烷基,或者是C3－C8环烷基,它们可任意地被OH所取代;及其合成方法。

Description

通过2-硫代黄嘌呤 制备3-取代腺嘌呤的方法
本申请是1997年12月12日提交的60／069，371号临时申请的部分继续申请。
发明的背景
哮喘是一种复杂的疾病，涉及多种炎性和免疫细胞、致痉原、炎性介质、细胞因子和生长因子的共同作用。目前主要使用4类化合物治疗哮喘，即支气管扩张药(如β-肾上腺素受体激动剂)、消炎剂(如皮质甾类)、预防性抗变应剂(如色甘酸钠)和同时具有支气管扩张和消炎活性的黄嘌呤类(如茶碱)。
茶碱是较好的治疗哮喘首选药物。尽管由于其直接的支气管扩张作用而受到关注，但是目前相信茶碱的治疗价值还在于其消炎活性。其治疗机理目前还不清楚。但是，相信其多种细胞活性对其抗哮喘活性(包括抑制环核苷酸磷酸二酯酶、腺苷受体拮抗作用、释放儿茶酚胺的刺激作用和增加抑制性T-淋巴细胞的数量和活性的性能)是重要的。尽管所有这些均有利于其活性，可是仅抑制PDE会引起消炎和支气管扩张作用。但是，已知茶碱具有窄的治疗指数和许多不良副作用，这是很大的问题。
在上述活性中，茶碱的抑制环核苷酸磷酸二酯酶活性近来受到极大的关注。作为抗哮喘剂的分子靶，环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)受到了极大的关注。已知环3’，5’-腺苷单磷酸(cAMP)和环3’，5’-鸟苷单磷酸(cGMP)是调节细胞对多种激素、神经传递介质和内分泌物的功能效应的第二信使。抑制磷酸二酯酶，以及随后升高哮喘病理生理学的关键细胞中细胞内的3’，5’-腺苷单磷酸(cAMP)或3’，5’-鸟苷单磷酸(cGMP)，至少可获得两个重要的治疗效果。存在平滑肌松弛(导致支气管扩张)和消炎活性。
已知存在多种不同的PDE同功酶，它们具有不同的细胞分布。已经合成了许多对一种或另一种同功酶具有显著选择性的抑制剂。
同功酶选择性抑制剂的结构活性关系(SAR)详细描述在Theodore J．Torphy等发表在Drug News & Prospectives，6(4)May 1993 p203-214中名为“用于治疗哮喘的新的磷酸二酯酶抑制剂”的文章中。根据其cAMP或cGMP的水解特异性、被钙，钙调蛋白或cGMP调节的敏感性及其被各种化合物选择性抑制的性能，可将PDE酶分成5组。PDE I受Ca2+／钙调蛋白刺激。PDEII受cGMP刺激，并发现其存在于心脏和肾上腺中。PDE III受cGMP抑制，这种酶的抑制作用产生正性变力活性。PDE IV对cAMP有特异性，其抑制作用导致气道舒张、消炎和抗抑郁活性。PDE V在调节血管平滑肌中cGMP的含量方面是重要的，因此PDE V抑制剂可能具有心血管活性。
尽管许多结构活性关系研究得到的化合物具有PDE III抑制作用，但是PDEIV抑制剂结构类型的数量有限。业已研究了咯利普兰(rolipram)类似物，它具有下列结构式(A)：
以及RO-20-1724的类似物，它具有下列结构式(B)：美国专利4，308，278公开了式(C)化合物：其中，R1是C3-C6环烷基或苄基；R2和R3各自是氢或C1-C4烷基；R4是R2或烷氧基羰基；R5是氢或烷氧基羰基。
化合物(D)公开在美国专利3，636，039中。这些化合物是治疗高血压的苄基咪唑烷酮。
Figure 9881209800081
式D中取代基R1-R4代表各种基团，包括氢和低级烷基。
PCT WO87／06576公开了式E的抗抑郁剂：其中R1是具有7-11个碳原子的多环烷基；R2是甲基或乙基；X是O或NH；Y是任意地带有取代基的单环或双环杂环基团。
咯利普兰最初由于其抗抑郁活性而得到研究，它对PDE IV酶具有选择性抑制活性，因此这种化合物成为分类PDE酶亚型的一种标准试剂。显然作为PDE IV抑制剂它具有巨大的治疗潜力。早期的工作集中在CNS治疗目标的抑郁以及炎症上，随后扩大至相关疾病，例如痴呆，包括血管性痴呆、多梗塞性痴呆和Alzheimer氏病以及哮喘。在玻璃试管内，咯利普兰、RO-20-1724和其它PDE IV抑制剂显示出能抑制(1)在肥大细胞、嗜碱细胞、单核细胞和嗜曙红细胞中的介质合成／释放，(2)在中性白细胞和嗜曙红细胞中的呼吸爆发、化学趋化性和脱颗粒，和(3)淋巴细胞依赖促细胞分裂原的生长和分化(参见The PDE IV Family ofCalcium-Phosphodiesterases Enzymes，John A．Lowe，III，et alDrugs ofthe Future 1992，17(9)：799-807)。
PDE IV存在于哮喘的所有主要炎症细胞中，包括嗜曙红细胞、中性白细胞、T-淋巴细胞、巨噬细胞和内皮细胞。该抑制作用引起炎症细胞活性的向下调节以及气管和支气管中平滑肌细胞的松弛。另一方面，抑制存在于心肌中的PDE III可同时提高心肌收缩力和速率。这些是消炎剂不合需求的副作用。茶碱是一种非选择性PDE抑制剂，它抑制PDE III和PDE IV，同时产生抗哮喘作用和不合需求的心血管刺激作用。至于PDE同功酶之间已知的区别，显然茶碱同时具有消炎和支气管扩张的机会而不会产生太大的副作用。
许多西方国家最近十年哮喘的发病率和死亡率上升，这些国家已经将临床重点集中在这种疾病的炎症性质和吸入类固醇的优点。因此最好是开发一种药物，它同时具有支气管扩张和消炎性能。
显然选择性PDE IV抑制剂比茶碱更具效果并具有更少的副作用。临床研究证明了这一点。另外，要求提供的PDE IV抑制剂比咯利普兰更强和更具选择性，从而具有较低的IC50，以减少产生PDE IV抑制所需的药物量。
发明的目的和概述
因此，本发明的主要目的是提供新的化合物，与现有的化合物相比它们是更有效的选择性PDE IV抑制剂。
本发明另一个目的是提供新的化合物，作为有效的PDE IV抑制剂它们具有较小的PDE III抑制性能。
本发明另一个目的是提供一种对需要PDE IV抑制的病人进行治疗的方法。
本发明另一个目的是提供新的化合物，用于治疗与异常高的生理水平的炎症细胞因子(包括肿瘤坏死因子)有关的疾病。
本发明另一个目的是提供一种本发明新化合物的合成方法。
本发明再一个目的是提供一种疾病(例如哮喘，变态反应，炎症，抑郁症，痴呆，包括血管性痴呆、多梗塞性痴呆和Alzheimer氏病，由人黑免疫缺陷病毒引起的疾病和与异常高的生理水平的炎症细胞因子有关的疾病)的治疗方法。
由下面的详细描写可理解本发明的其它目的和优点。
考虑上述和其它目的，本发明包括具有下列通式(I)的化合物：
Figure 9881209800101
其中：
Z选自亚烷基，如CH2、CH2CH2、CH(CH3)；亚烯基，如CH=CH；亚炔基，如C≡C；以及NH、N(C1-C3烷基)、O、S、C(O)CH2和OCH2；
R1和R2分别选自氢和C1-C8直链或支链烷基或者C3-C8环烷基；
R3是C1-C12直链或支链烷基；
R4是任意地被OH取代的C3-C10环烷基，或者任意地被OH取代的C3-C10环烯基，
R8是C1-C8直链或支链烷基，或者是C3-C8环烷基，它们可任意地被OH所取代。
本发明还涉及使用式(I)化合物治疗病人的方法，该病人能从体内PDE IV酶活性的改进而受益。
本发明还包括式(I)化合物的制造方法，它包括下列5步合成步骤：本发明还涉及用上述化合物治疗哺乳动物的方法。
本发明的详细描述
本发明涉及具有通式(I)的化合物：
Figure 9881209800121
其中：
Z选自亚烷基，如CH2、CH2CH2、CH(CH3)；亚烯基，如CH=CH；亚炔基，如C≡C；以及NH、N(C1-C3烷基)、O、S、C(O)CH2和OCH2；
R1和R2分别选自氢和C1-C8直链或支链烷基或者C3-C8环烷基；
R3是C1-C12直链或支链烷基；
R4是任意地被OH取代的C3-C10环烷基，或者任意地被OH取代的C3-C10环烯基，
R8是C1-C8直链或支链烷基，或者是C3-C8环烷基，它们可任意地被OH所取代。
在本文中，下列术语的含义是本领域普通技术人员已知的，它们具体包括下列含义：
“烷基”是指具有单一游离键的直链或支链脂族烃基。烷基的例子包括甲基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、十六烷基等。支链烷基是指在直链烷基链上连接有一个或多个烷基(如甲基、乙基或丙基)。
术语“环烷基”是指具有单一游离键的非芳族单环或多环体系。单环烷基的例子包括环戊基、环己基和环庚基。多环烷基的例子包括金刚烷基和降冰片基。
术语“环烯基”是具有单一游离键并具有碳-碳双键的非芳族单环或多环体系。单环烯基的例子包括环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。多环烯基的例子有降冰片烯基。
术语“亚烷基”是指具有两根游离键的直链或支链脂族烃基。亚烷基的例子包括亚甲基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基等。
术语“亚烯基”是指具有两根游离键、含有碳-碳双键的直链或支链脂族烃基。
术语“亚炔基”是指具有两根游离键、含有碳-碳三键的直链或支链脂族烃基。
“烷氧基”是指烷氧基团，其中的烷基如前面所述。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
术语“环烷氧基”是指环烷氧基基团，其中环烷基如前面所述。环烷氧基的例子包括环戊氧基。
在本文中，术语“病人”是指人类和其它哺乳动物。
本发明还包括式I化合物的有机和无机盐、水合物、酯、前体药物和代谢产物。
本发明化合物可施用于需要PDE IV抑制的任何人。所述施用可以是口服、局部以栓剂给药、吸入或吹入，或者胃肠外给药。
本发明还包括上述化合物的所有药学上可接受的盐。本领域的普通技术人员可知本专利要求保护的化合物的酸加成盐是用已知方法使合适的酸与所述化合物反应制得的。或者，通过已知的方法使合适的碱与本发明化合物反应制得碱金属盐或碱土金属盐。例如，可通过所述化合物与氢化钠反应制得本发明化合物的钠盐。
可使用各种口服剂型，包括固体剂型，如片剂、gelcaps、胶囊剂、caplets、颗粒剂、锭剂和松散粉末，以及液态剂型，如乳剂、溶液和悬浮液。本发明化合物可单独给药，或者与本领域普通技术人员已知的各种药学上可接受的载体和赋形剂(包括，但不限于稀释剂、悬浮剂、增溶剂、粘合剂、缓释剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、润滑剂等)一起给药。
当将本发明化合物混入口服片剂中时，这种片剂可以是压制片、研制片、肠溶衣片、糖衣片、膜包衣片、多次压制片或多层片。液态口服剂型含有合适溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、着色剂和芳香剂，包括水性或非水性溶液、乳剂、悬浮液、由非泡腾颗粒重新构成的溶液和／或悬浮液。当将本发明化合物用于胃肠外注射时，它们可以是例如等渗灭菌溶液。另外，当将本发明化合物用于吸入时，可将其配制成干气溶胶或配制成水溶液或部分是水性溶液。
另外，当将本发明化合物加入口服剂型时，可以预料在肠胃道这些剂型会立即释放所述化合物，或者会在肠胃道控释和／或缓释。各种控释和／或缓释制剂是本领域普通技术人员众所周知的，并能用于本发明制剂中。可通过例如口服剂型进行包衣或者将本发明化合物加入控释和／或缓释基质中实现控释和／或缓释。
适用于口服制剂中的药学上可接受的载体和赋形剂的具体例子可参见药用赋形剂手册，American Pharmaceutical Association(1986)(在此引为参考)。用于制造固体口服剂型的技术和组分可参见药物剂型：片剂(Lieberman，Lachmanand Schwartz编)第二版，Marcel Dekker，Inc出版(在此引为参考)。制备片剂(压制的和模制的)、胶囊(硬或软明胶)和丸剂的技术和组分还可参见Remington的药物科学(Arthur Osol编)1553-1593(1980)(在此引为参考)。制备液态口服剂型的技术和组分可参见药物剂型：分散体系(Lieberman，Rieger and Banker编)，Marcel Dekker，Inc．出版(在此引为参考)。
当通过注射将本发明化合物经胃肠外给药(如连续输注或推注)时，该胃肠外给药制剂可以是悬浮液、溶液、在油性或水性基质中的乳剂，这种制剂还可包括药学上所需的添加剂，如稳定剂、悬浮剂、分散剂等。本发明化合物还可以是粉末状的，以便再配制成可注射的制剂。
本发明化合物的剂量取决于要治疗的疾病、病情严重程度、给药方法、给药频率、是否存在毒副作用以及具体使用的化合物等。
较好实例的详细描述
在本文中，符号“Et”表示乙基、“Bu”表示丁基、“But”表示叔丁基、“THF”表示四氢呋喃、“DMAC”表示二甲基乙酸(acetate)、“Ph”表示苯基、Z、R1、R2、R3、R4和R8指本申请限定的术语。
在合成步骤(a)中，使硫脲化合物(II)与酯(如氰基乙酸酯)反应，环化后例如如下所述形成尿嘧啶化合物(III)，
所述环化反应较好在约80-120℃下进行，尽管可使用其它温度范围(如约60-150℃)，并可在醇(如异丙醇)溶剂的存在下进行。在环化反应中可任选存在的其它试剂包括碱，如烷氧基钠或烷氧基钾，或其它碱金属盐(如硫酸钙、氯化钠、硫酸钾、碳酸钠、氯化锂、磷酸钾、硼酸钠、溴化钾、氟化钾、碳酸氢钠、氯化钙、氯化镁、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钙、硫酸镁和氟化钠)。烷氧化物的一个例子是乙氧基钠。
反应的步骤(b)包括使化合物(III)变成相应的酰胺(IV)。第二步包括例如如下所述的依次胺化、还原和酰胺化反应，
Figure 9881209800151
在步骤(b)的胺化步骤中，可在由无机酸(如磷酸)和亚硝酸盐(如亚硝酸钠)形成的亚硝化试剂的存在下进行该反应。该反应可在普通的有机溶剂(如DMSO或THF)中较好在约30-60℃的温度下进行，尽管也可使用其它温度范围(如约0-60℃)。
随后在醇或水溶剂的存在下，在约0-30℃的较好温度范围内(尽管也可使用其它温度范围)使之与连二亚硫酸钠或连二亚硫酸钾反应。或者，可使用本领域普通技术人员已知的许多其它还原剂或还原方法代替连二亚硫酸钠或连二亚硫酸钾进行还原步骤。所述其它还原剂的例子包括阮内镍，其它还原方法的例子包括催化氢化或通过氢化物还原。
步骤(b)的酰胺化反应可在碱(如三乙胺)的存在下用酸酐或酰氯进行。可在合适的溶剂(如THF和／或水)的存在下在约10-30℃，较好在0-5℃的温度下进行该反应。
本发明合成步骤(c)包括将化合物(IV)环化成相应的黄嘌呤化合物(V)。可在碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)或者非亲核试剂(如叔丁氧基钾(saspotassium))的存在下进行该环化反应。如下是步骤(c)的一个例子。
该反应较好在醇溶剂(如异丙醇)的存在下，在约60-100℃的温度下进行，尽管也可使用其它温度范围(如约40-120℃)。在成环后，将反应混合物中和并分离中性的产物。
在本发明步骤(d)中，例如如下所示使化合物(V)与合适的脱硫化合物(如阮内镍或镍铝合金)反应，形成化合物(VI)，
所述脱硫反应是在合适的醇溶剂(例如乙醇或1-丙醇)的存在下在约60-100℃的温度下进行的。
脱硫后，本发明合成步骤(e)包括依次卤化(如氯化)和取代而将形成的次黄嘌呤(hypoxanthine)(VI)的6-氧代基转化成氨基，如下所示形成本发明腺嘌呤化合物(I)，
该卤化步骤较好在约40-80℃的温度下进行，尽管可使用其它温度范围(如约20-100℃)。可在甲苯或其它烃溶剂(如二氯甲烷或氯仿)中进行该反应。卤化试剂较好是氯化试剂(如氯氧化磷、亚硫酰氯或草酰氯)。在醇溶液或水溶液中在约0-30℃的较好温度下与胺反应形成腺嘌呤，尽管可使用其它温度范围，如约0-60℃。
尽管参照具体化合物的制造和使用对本发明进行了描述，但是显然在不偏离本发明精神和范围的情况下可对其进行各种变化和改进。

Claims (15)

1．一种具有下列通式(I)的化合物的制造方法：
Figure 9881209800021
其中：
Z选自CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CH=CH、C=C、NH、N(C1-C3烷基)、O、S、C(O)CH2和OCH2；
R1和R2分别选自氢和C1-C8直链或支链烷基或者C3-C8环烷基；
R3是C1-C12直链或支链烷基；
R4是任意地被OH取代的C3-C10环烷基，或者任意地被OH取代的C3-C10环烯基；
R8是C1-C8直链或支链烷基，或者是C3-C8环烷基，它们可任意地被OH所取代；
所述方法包括下列步骤；
(a)使式(II)化合物与有效量的酯反应，
Figure 9881209800022
其中Z，R3和R4如上所定义，形成式(III)化合物，其中，Z、R3和R4如上所定义；
(b)使所述化合物(III)依次进行胺化、还原和酰胺化，形成化合物(IV)，
Figure 9881209800032
其中，Z、R3、R4和R8如上所定义；
(c)使所述化合物(IV)与有效量的碱反应，形成化合物(V)
Figure 9881209800033
其中，Z、R3、R4和R8如上所定义；
(d)使所述化合物(V)与有效量的脱硫化合物反应，形成化合物(VI)其中，Z、R3、R4和R8如上所定义；
(e)对化合物(VI)依次进行卤化和取代，形成所述权利要求1的化合物。
2．如权利要求1所述的方法，其特征在于R4是环戊基。
3．如权利要求2所述的方法，其特征在于R3是甲基。
4．如权利要求3所述的方法，其特征在于Z是CH2。
5．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(a)的酯是氰基乙酸酯。
6．如权利要求5所述的方法，其特征在于所述氰基乙酸酯是氰基乙酸乙酯。
7．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(a)是在乙氧基钠的存在下进行的。
8．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(b)的胺化是在由无机酸和亚硝酸盐形成的亚硝化试剂的存在下进行的。
9．如权利要求8所述的方法，其特征在于所述形成亚硝化试剂的无机酸是磷酸。
10．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(b)的还原是在连二亚硫酸钠或连二亚硫酸钾的存在下进行的。
11．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(b)的酰胺化是在酸酐或酰氯以及碱的存在下进行的。
12．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(c)是在碱的存在下进行的。
13．如权利要求12所述的方法，其特征在于所述碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
13．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(d)的脱硫化合物是阮内镍。
14．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(e)的卤化试剂选自氯化磷、亚硫酰氯和草酰氯。
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