CN1483731A - 高免疫抑制活性的水溶性雷公藤内酯醇衍生物及其应用 - Google Patents

高免疫抑制活性的水溶性雷公藤内酯醇衍生物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了下列具有免疫抑制活性的水溶性雷公藤内酯醇(triptolide)衍生物，其结构式分别为I，II，IIIa，IIIb，其中R1和R2的定义见说明书中的权利要求书部分；制备结构式I，II，IIIa，IIIb的化学合成方法；以及这些化合物在治疗自动免疫缺陷疾病和与免疫抑制相关的炎症中的应用。

Description

高免疫抑制活性的水溶性雷公藤内酯醇衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，更具体地，本发明涉及具有高免疫抑制活性的水溶性雷公藤内酯醇(triptolide)衍生物，其制备方法和这些衍生物在治疗与免疫抑制有关的疾病中的用途。
背景技术
免疫抑制因子被广泛应用于治疗类风湿性关节炎，哮喘，系统红斑狼疮(SLE)，牛皮癣，多重硬皮症，动脉粥样硬化，肾炎，I-型糖尿病等自动免疫缺陷疾病和与免疫相关的炎症。免疫抑制因子也是目前解决器官移植后异体排斥的最有效治疗手段。最常用的免疫抑制因子有硝基咪脞硫嘌呤(azathyopurine)，皮质甾酮(corticosterroids)，氨甲喋呤(methotrexate)，环磷酰胺(cyclophospamide)，6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)，长春新碱(vincristine)，西乐葆(celebrox)，环孢菌素A(cyclosporine A)，FK506等。但是这些药物并非都是完全有效，大多数都伴有较高毒性。
免疫抑制的活性与免疫系统的T，B细胞密切相关。T，B细胞分泌产生多种细胞因子。每种细胞因子都有其特定的生理功能，因而其所反映的医疗领域也不尽相同。简单的检测某种化合物对T，B细胞的抑制程度来判断此化合物的免疫抑制活性的高低是不充分的。相反，对T，B细胞的抑制程度目前常被用来检测一个化合物细胞毒性。例如，同是免疫抑制因子的环孢菌素A和氨甲喋呤抑制的细胞因子不同，环孢菌素A主要抑制白介II(IL-2)，对白介I(IL-I)抑制作用很弱，其主要临床应用是防止器官移植后异体排斥。而氨甲喋呤对IL-II的抑制作用较弱，但对IL-I有较强的抑制作用，主要用于与免疫抑制有关的炎症，如类风湿性关节炎。虽然目前已发现的细胞因子多达数十种，大多数的细胞因子的生理功能仍然不清楚，但IL-1，IL-2，IL-6，TNF，iNOS等细胞因子在免疫调节中的生理功能以及与治疗领域的相关性比较清楚。因此在做动物试验之前能就化合物对这些细胞因子的作用进行研究，对以后的动物试验的目标和实验方案的制定有指导意义。
中国药用植物雷公藤已被证明具有很强的免疫抑制活性。其粗提物(如市上有售的雷公藤多甙片)已被临床用于治疗类风湿性关节炎，哮喘，系统红斑狼疮(SLE)，牛皮癣等自动免疫缺陷疾病。用雷公藤中提取的化合物雷公藤内酯醇(triptolide)做防止器官移植后异体排斥的研究也表明其活性接近于环孢菌素A。雷公藤植物的显著免疫抑制活性引起国内外相关实验室的注意，并进行了多方面的研究。其研究领域涉及以下方面：
1.从雷公藤植物中分离提纯有效的免疫调节化合物。迄今已从雷公藤植物中分离得到100种以上的化合物。如雷公藤内酯醇(triptolide)，16-羟基雷公藤内酯醇，山海棠素(triptophenolide)，雷公藤乙素(tripdiolide)，雷公藤氯内酯醇(tripchorolide)等化合物。其中对雷公藤内酯醇的免疫调节和抗肿瘤活性研究较多。由于雷公藤内酯醇的免疫抑制活性最高，在植物中的含量相对较高，可作结构改造的位点较多，因而得到较广泛的研究。
2.对有高免疫抑制活性的雷公藤内酯醇作化学结构改造，以降低先导化合物雷公藤内酯醇的毒性。围绕这方面的研究工作已有如下专利和文章发表：美国专利(US Patent)：6,150,539，6,004,999，5,972,998，5,962,516，和5,663.335；PCT专利申请：WO 00/12483；中国专利CN1027371C，ZL专利号89106941.0。
3.天然产物雷公藤内酯醇的化学全合成：Yang D等，有机化学(J.Org.Chem.)2000 Apr.7；65(7)：2208-17。
4.用细胞培养法生产天然产物雷公藤内酯醇：美国专利：US Patent4,328,309。
虽然雷公藤内酯醇的免疫抑制活性相当高，但由于如下缺点限制了它的临床应用：1.毒性高，其LD50为0.85mg/kg体重，并有生殖毒性。2.水溶解性低，无法作静脉(iv)注射。3.细胞膜通透性(permeability)低(我们未发表实验结果)，口服效果不好。
围绕这些问题，一些实验室对雷公藤内酯醇的化学结构改造做了一系列工作。其中US Patent 5,962,516中的14-丁二酸酐雷公藤内酯醇提高了水溶解性。US Patent 6,150,539的8-羟基雷公藤内酯醇和PCT专利申请WO00/63212的12-硫氢酸基雷公藤内酯醇都在保持原有化合物活性同时，在降低先导化合物雷公藤内酯醇的毒性方面取得成功。其中12-硫氢酸基雷公藤内酯醇的LD50为74mg/kg体重，其毒性比先导化合物雷公藤内酯醇的LD50为0.85mg/kg体重降低了约87倍。但这些从雷公藤内酯醇衍生而来的类似物的水溶性仍然很低，细胞膜通透性也低。
PCT专利申请WO 02/28862提供了水溶性雷公藤内酯醇衍生物的一些信息。US Patent 6,150,539给出了一些水溶性的雷公藤内酯醇衍生物，但没有给出这些水溶性的雷公藤内酯醇衍生物的免疫抑制活性实验数据。目前我们所看到的已发表的资料中具有水溶性好，又有高免疫抑制活性的水溶性的雷公藤内酯醇衍生物仍以US Patent 5,962,516中的14-丁二酸酐雷公藤内酯醇为好，其在抗肿瘤和器官移植中的应用见诸于美国专利(US Patent United States Patent)6,329,148和移植(Transplantation)2000 Nov 27；70(10)：1442-7。
发明概述
本发明的第一个方面是提供了三类具有水溶性和免疫抑制活性的新型雷公藤内酯醇衍生物化学结构：
第I类雷公藤内酯醇衍生物是：
Figure A0213068600071
                      结构式I
其中R1是H，磷酸酯 或亚磷酸酯
Figure A0213068600073
。在本发明的第I类化合物中，优选R1是磷酯
Figure A0213068600074
，X1和X2是Na。
第II类雷公藤内酯醇衍生物是
Figure A0213068600081
                       结构式II
其中R1是H，含有1-4个碳原子的烷基，或-AC，或-C(＝O)(CH2)nCO2，(其中，n为1-4的整数)，或磷酸酯 ，或亚磷酸酯 。X1和X2是Na，或K，或NH4.R2是H，或-SCN或-Cl(或-Br)。在本发明的第II类化合物中，优选R1是磷酸酯 和丁二酸酐[-C(＝O)(CH2)4CO2]，X1和X2是Na，R2是-SCN。
第III类雷公藤内酯醇衍生物是
Figure A0213068600085
或
Figure A0213068600086
结构式IIIa                                  结构式IIIb
其中R2是H，或-SCN，或-Cl，或-Br。
本发明的另一个目的是提供合成生产这些水溶性高的雷公藤内酯醇新衍生物的合成方法。具体来说从下述两种先导化合物制备上述三类水溶性雷公藤内酯醇衍生物的方法(详细方法见实例1-7)。
第一种先导化合物是雷公藤内酯醇：
                           雷公藤内酯醇(T)
美国专利(US Patent 5,962,516)描述了从雷公藤内酯醇制备14-丁二酸酐雷公藤内酯醇及其钠盐的方法，但本专利所发明的磷酰化制备的雷公藤内酯-14-β-磷酸二钠具有更高的水溶解性。
第二种先导化合物是12-β-硫氰酸基-13-α-羟基雷公藤内酯醇(12-β-thiocyano-13-α-hydroxy triptolide)：
Figure A0213068600092
        12-β-硫氰酸基-13-α-羟基雷公藤内酯醇(T-SCN)
本发明的又一个目的是提供这些水溶性高的雷公藤内酯醇新衍生物免疫抑制活性的分子生物学证据(实施例8，9)。证明了这些雷公藤内酯醇新衍生物显著抑制了细胞因子IL-1，IL-2，IL-6，iNOS的产生以及显著抑制了Cox-2的产生。
本发明的又一个目的是提供这些水溶性高的雷公藤内酯醇新衍生物低毒性的动物实验证据(实施例10)。本发明由T-SCN而制备的水溶性雷公藤内酯醇衍生物的毒性显著降低，例如12-β-硫氰酸基雷公藤内酯-13-β-14-α-磷酸钠的LD50为126mg/kg体重，其毒性大大低于雷公藤内酯醇的LD50(0.85mg/kg体重)，而且其免疫抑制活性也相当高。
本发明的又一个目的是提供这些水溶性高的雷公藤内酯醇新衍生物治疗自动免疫缺陷疾病的动物实验证据。例如在对DNC引起小鼠迟发性超敏反应的影响实验(实施例11)和大鼠棉球肉芽肿法抗炎试验(实施例12)中WDY系列雷公藤内酯醇新衍生物均有显著的免疫抑制活性和抗炎活性。
附图说明
图1：本发明的水溶性雷公藤内酯醇衍生物对IL-2的作用(medium：空白对照，PHA：脂多糖，CsA：环胞菌素A)。
图2：本发明的水溶性雷公藤内酯醇衍生物对IL-1，IL-6，iNOS的作用(medium：空白对照，PHA：脂多糖，CsA：环胞菌素A)。
图3：本发明的水溶性雷公藤内酯醇衍生物对HT-29细胞PGE2含量(pg/ml)的影响(对照＝22.93pg/ml，消炎痛(indo)＝1.3pg/ml，WDY4＝4.22pg/ml，WDY7＝4.97pg/ml)。
在以下的12个实施例中将对本发明作详细说明。实施例1：12-β-硫氰酸基雷公藤内酯-13-α-14-β-磷酸钠(以下简称WDY1)的制备
Figure A0213068600101
在氮气保护下，三颈瓶中加251mg T-SCN(0.600mmol)，再加入20ml吡啶，加入0.28mlPOCl3(3.000mmol)，最后加入40mgDMAP，密封，室温反应24小时后，用冰浴冷却水解，调节PH到8。减压浓缩至干，用乙腈溶解样品，除去无机盐。TLC检测：正丁醇∶水∶冰醋酸(10∶1∶1)展开，主点为产物点WDY1，含有极少量T-SCN和其它副产物。乙腈溶解，加入2g 75～300目硅胶拌样，除尽乙腈，75～300目硅胶柱层析分离，正丁醇∶水(20∶1)TLC跟踪检测，收集产物点，合并，减压蒸除溶剂，加少量溶剂用乙醚沉淀，静置一小时后，过滤得到粉状固体，用干燥枪干燥，收率为75％.水溶解度大于100mg/ml.Rf值为0.24，(正丁醇/水/冰醋酸10∶1∶1)，显色剂为Kedd’s试剂，呈紫红色。MS ESI+m/z：C21H23NSO8PNa计算值：504.0858，测量值：504.0857。MS ESI-m/z：C21H23NSO8P计算值：480.0877，测量值：480.0888。IR(KBr)cm-1：3417，2938，2156，1749，1674，1247，1109，10001HNMR，δppm：0.84(3H，s，18-CH3)，1.01(3H，d，J＝6Hz，16-CH3)，1.04(3H，s，17-CH3)，1.34(1H，m，1-αH)，1.46(1H，m，1-βH)，1.80(1m，t，J＝14.4Hz，6-βH)，1.94(1H，m，2-H)，2.13(1H，m，2-H)，2.20(1H，m，6-αH)，2.35(1H，m，15-H)，3.09(1H，m，5-H)，3.51(1H，br，7-H)，3.71(1H，s，12-H)，4.25(1H，br，11-H)，4.61(1H，br，14-H)，4.85(2H，dd，J1＝36Hz，J2＝17.2Hz，19-H)；
13CNMR，δppm：15.4(18-C)，17(2-C)，19.2(16-C)，20(17-C)，21.8(6-C)，29.5(1-C)，32.7(15-C)，35.0(10-C)，39(5-C)，55.7(11-C)，56.0，56.2(8-C)，56.7(7-C)，62.5(12-C)，66.0(9-C)，70.8(19-C)，77.5(14-C)，83.7(13-C)，112(SCN)，123(3-C)，163(4-C)，173.6(20-C)。
31PNMR，δppm：4.57.实施例2：12-β-硫氰酸基-13-α-羟基雷公藤内酯-14-β-丁二酸单酯(以下简称WDY6)的制备
室温下，向50ml的三颈瓶中加入80mg12-β-硫氰酸基-13-α-14-β-羟基雷公藤内酯醇(T-SCN)(0.191mmol)，8ml吡啶，加入4ml DMF和24mgDMAP，最后加入3.2g丁二酸酐(3.820mmol)，密封搅拌反应一周后，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷抽提数次，合并二氯甲烷，TLC检查：氯仿∶甲醇(10∶1)，主点为WDY6和极少量未反应的12-β-硫氰酸基-13-α-14-β-羟基雷公藤内酯醇。减压浓缩，蒸干溶剂，用H硅胶，氯仿∶甲醇(14∶1)柱层析得纯品。收率为90％。Rf：0.30。熔点为127-129℃。水溶解度大于30mg/ml。
元素分析：C25H29SNO9，计算值％：C，57.79。H，5.63。N，2.70。实测值％：C，57.66.H，5.91.N，3.05.
IR：3435，2970，2152，1745，1673，1157，1022，993。
1HNMR，δppm：0.79(3H，d，J＝6.4Hz，16-CH3)，0.89(3H，s，18-CH3)，0.97(3H，d，J＝6.4Hz，17-CH3)，1.29(1H，m，1-αH)，1.44(1H，m，1-βH)，1.83(1m，t，J＝14.4Hz，6-βH)，1.95(1H，m，15-H)，1.99(1H，m，2-H)，2.15(1H，m，2-H)，2.23(1H，m，6-αH)，2.46～2.51(4H，-CH2CH2-)，2.69(1H，m，5-H)，3.52(1H，d，J＝6.4Hz，7-H)，3.96(1H，d，J＝5.2Hz，12-H)，4.03(1H，d，J＝6.03Hz，11-H)，4.53(1H，s，14-H)，4.84(2H，dd，J1＝42Hz，J2＝18.4Hz19-H)；5.53(1H，s，13-OH)，12(1H，br，-COOH)。
13CNMR，δppm：14.3(18-C)，15.7(17-C)，16.3(16-C)，16.8(2-C)，22.2(6-C)，28.8～28.9(-CH2CH2-)，29.4(15-C)，30.1(1-C)，35.2(10-C)，39.5(5-C)，50.9(12-C)，57.7(11-C)，59.0(8-C)，62.1(7-C)， 67.1(9-C)，70.6(19-C)，74.2(14-C)，75.6(13-C)，114.0(SCN)，123.5(3-C)，162.2(4-C)，170.8(-CO-)，173.38～173.43(-COOH，20-C)。实施例3：雷公藤内酯-14-β-磷酸二钠(以下简称WDY 7)的制法的制备
在氮气保护下，三颈瓶中加入180mgT(0.500mmol)，10ml吡啶，缓慢滴加0.14ml POCl3(1.50mmol)，滴加完毕，密封反应2～3小时，冰浴冷却水解，用碳酸氢钠调节PH＝9，减压浓缩至干，用甲醇溶解样品，除去无机盐。TLC检查：正丁醇∶水∶冰醋酸(4∶1∶1)，主点为WDY7，含有极少量T以及其它副产物。用正丁醇∶水(15∶2)硅胶柱层析。TLC检查，合并WDY7，减压浓缩至干，用四氢呋喃溶解、乙醚沉淀得到纯品167mg，收率为(75％)，Rf值为0.32。水溶解度大于100mg/ml。
MS：ESI+m/z：C20H24O9PNa2计算值：485.0956，测定值：485.0953.
IR(KBr)cm-1：3424，2971，2935，2878，1748，1671，1445，1226，1118，1035，975.
1HNMR；δppm：0.70(3H，d，J＝7.2Hz，16-CH3)，0.88(3H，d，J＝6.8Hz，17-CH3)，0.96(3H，s，18-CH3)，1.25(1H，m，1-αH)，1.30(1H，m，1-βH)，1.82(1H，t，J＝13.8Hz，6-βH)，1.96(1H，m，2-H)，2.08(1H，m，2-H)，2.13(1H，m，6-αH)，2.21(1H，m，15-H)，2.55(1H，m，5-H)，3.36(1H，m，7-H)，3.83(1H，m，11-H)，4.11(1H，d，J＝11.6Hz，14-H)，4.83(2H，dd，J1＝35.0Hz，J2＝17.4Hz，19-H)。
13CNMR，δppm：14.4(18-C)，17.1(2-C)，17.5(16-C)，18.0(17-C)，23.1(6-C)，26.0(15-C)，29.7(1-C)，35.7(10-C)，40.3(5-C)，54.7(12-C)，55.5(11-C)，60.8(7-C)，71.0(19-C)，75(14-C)，123.8(3-C)，163.2(4-C)，174.1(20-C)，61.1，64.2，65.2，65.3(8-C，9-C，13-C)。实施例4：雷公藤内酯-14-β-亚磷酸钠(以下简称WDY4)的制法的制备
在氮气保护下，25ml的三颈瓶中加入200mg T(0.556mmol)和20ml吡啶后，缓慢滴加0.10mlPCl3(1.149mmol)，待加料完毕，停止通入氮气，密封反应1小时后，将反应瓶用冰水浴冷却，向反应液中缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液水解，并将PH值调节至8。将溶剂减压蒸干后，加入氯仿/甲醇(5/2)溶解，除去无机盐。TLC检查：正丁醇∶水∶冰醋酸(4∶1∶1)，WDY4为主要点，含少量其它副产物。用H硅胶22克，氯仿∶甲醇(5∶2)柱层析。TLC检查，合并产物，减压蒸除溶剂，再少量洗脱液溶解后，乙醚沉淀得到纯品70mg，收率50％，Rf值为0.46，显色剂为Kedd’s试剂，呈紫红色。水溶解度大于100mg/ml。
IR(KBr)cm-1：3424，2965，2365，1750，1627，1226，1028，972。
1HNMR，δppm：0.74(3H，d，J＝7.2Hz，16-CH3)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz，17-CH3)，0.94(3H，s，18-CH3)，1.25(1H，m，1-αH)，1.32(1H，m，1-βH)，1.80(1H，t，J＝14.2Hz，6-βH)，1.94(1H，m，2-H)，2.10(1H，m，2-H)，2.20(1H，m，6-αH)，2.33(1H，m，15-H)，2.59(1H，m，5-H)，3.29(1H，m，7-H)，3.52(1H，d，J＝3.2Hz，11-H)，3.82(1H，d，J＝3.2Hz，12-H)，4.03(1H，d，J＝12.4Hz，14-H)，4.83(2H，m，19-H)，6.7(1H，d，J＝595.6Hz，P-H)。
13CNMR，δppm：13.9(18-C)，16.7(2-C)，17.0(16-C)，17.5(17-C)，22.8(6-C)，26.3(15-C)，29.2(1-C)，35.3(10-C)，40.1(5-C)，54.3(12-C)，54.9(11-C)，60.4(7-C)，70.3(19-C)，73.(C-14，d，J＝22.8Hz)，123.2(3-C)，162.5(4-C)，173.2(20-C)，63.5，64.5，64.6(8-C，9-C，13-C)。
31PNMR，δppm：1.34(d，JP-H＝599Hz)。实施例5：12-β-氯雷公藤内酯-13-α-14-β-磷酸钠(以下简称WDY2)的制备
Figure A0213068600151
在氮气保护下，三颈瓶中加入108mg T(0.3mmol)，30ml吡啶和39mgDMAP后，滴加1.5ml POCl3(16.37mmol)，待加料完毕，停止通入氮气，密封室温反应24小时，冰浴冷却水解，用饱和碳酸氢钠调节PH＝8，减压浓缩至干，用四氢呋喃溶解样品，除去无机盐。TLC检查：正丁醇∶水∶冰醋酸(10∶1∶1)，主点为WDY2，含有极少量T和其它副产物。所得样品用硅胶正丁醇∶水(15∶2)柱层析。TLC检查，合并WDY2，浓缩蒸干，用少量四氢呋喃溶解、乙醚沉淀得到纯品115.2mg，收率80％，Rf值为0.33，显色剂为Kedd’s试剂，呈紫红色。水溶解度大于100mg/ml。
元素分析：C20H23O7ClPNa计算值％：C49.96，H4.82，实测值％：C49.75，H4.43。
IR(KBr)cm-1：3428，2930，1741，1634，1244，1023，582
1HNMR，δppm：0.78(3H，d，J＝6.8Hz，16-CH3)，0.96(3H，d，J＝6.8Hz，17-CH3)，1.0(3H，s，18-CH3)，1.36(1H，m，1-αH)，1.38(1H，m，1-βH)，1.89(1H，m，6-βH)，2.06(1H，m，2-H)，2.16(1H，m，15-H)，2.21(1H，m，2-H)，2.39(1H，m，6-αH)，3.05(1H，d，J＝12.8Hz，5-H)，3.54(1H，d，J＝2.4Hz，12-H)，3.86(1H，d，J＝2.8Hz，11-H)，4.44(1H，s，14-H)，4.63(1H，s，7-H)，4.83(2H，m，19-H)。
13CNMR，δppm：15.0(18-C)，16.8(16-C)，17.6(2-C)，18.0(17-C)，28.5(6-C)，28.9(15-C)，29.9(1-C)，37.0(10-C)，37.5(5-C)，53.4(12-C)，57.8(11-C)，63.7(7-C)，70.7(19-C)，74.6(14-C)，124.0(3-C)，163.3(4-C)，173.5(20-C)，61.8，61.9，62.9，81.4(8-C，9-C，13-C)。
31PNMR，δppm：2.96。实施例6：12-β-硫氰酸基-13-α-羟基雷公藤内酯-14-β-磷酸二钠(以下简称WDY3)的制备
Figure A0213068600171
在氮气保护下，三颈瓶中加41.9mgT-SCN(0.100mmol)，再加入5ml吡啶，加入8mgDMAP，最后加入0.018mlPCl3(0.200mmol)，密封，室温反应，加入0.065ml对甲氧基苄醇(0.520mmol)，室温反应十分钟后，加入0.200ml 30％H2O2室温反应半小时后，用冰浴冷却并加入饱和NaHCO3水解。减压浓缩至干，用乙酸乙酯溶解样品，除去无机盐，用饱和氯化钠水溶液洗涤数次，并用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至干，用乙腈溶解转移到塑料试管中，再加入0.300ml HF(48％)反应72小时，TLC检测：正丁醇∶水∶冰醋酸(4∶1∶1)展开，主点为产物点，含有极少量T-SCN和其它副产物。乙腈溶解加入2g 75～300目硅胶拌样，除尽乙腈，75～300目硅胶柱层析分离，正丁醇∶水(15∶2)，TLC跟踪检测，收集产物点，合并，减压蒸除溶剂，加少量溶剂用乙醚沉淀，静置一小时后，过滤得到粉状固体，用干燥枪干燥，Rf值为0.24，(正丁醇/水/冰醋酸4∶1∶1)，显色剂为Kedd’s试剂，呈紫红色。产物水溶解度大于100mg/ml。实施例7：12-β-硫氰酸基雷公藤内酯-13-α-羟基-14-β-亚磷酸钠和12-β-硫氰酸基雷公藤内酯-14-β-羟基-13-α-亚磷酸钠(以下简称WDY5)
在三颈瓶中加80mgT-SCN(0.191mmol)，再加入8ml吡啶，搅拌溶解，再加入8ml醋酐，在室温下密封反应一周，然后于40℃反应10小时后，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取三次并合并二氯甲烷，用饱和NaHCO3三次，再用饱和NaCl水溶液洗涤至中性，最后用无水Na2SO4干燥24小时，减压蒸馏浓缩除去溶剂得粗品TLC检查，氯仿∶甲醇(10∶1)，乙酰化T-SCN为主点，含少量T-SCN。丙酮溶解，加入0.5克硅胶拌样，硅胶柱层析，氯仿∶甲醇(15∶1)洗脱，TLC检查，收集乙酰化T-SCN馏分，得70mg。在氮气保护的三颈瓶中，将70mg乙酰化T-SCN溶于2ml吡啶中，再加入0.1mlPCl3，在室温下密封反应30分钟后，冰水冷却，水解，并加入40ml二氯甲烷，用水洗两次、合并水相的60ml，TLC检查，正丁醇∶水∶冰醋酸(4∶1∶1)，基本无杂质。向上述60ml水溶液中加入40ml饱和Na2CO3水溶液，室温下水解18小时，用稀H2SO4中和使PH＝7，减压蒸馏除水，乙醇除盐，TLC检查，正丁醇∶水∶冰醋酸(10∶1∶1)，产物点明显，但有较多杂质点。用氯仿∶甲醇(4∶1)，硅胶柱层析得WDY5。Rf值为0.54。产物水溶解度大于100mg/ml。实施例8：WDY系列化合物对细胞因子IL-1，IL-2、IL-6以及iNOS的作用
细胞因子，前列腺素类以及一氧化氮均为免疫系统的重要介质，且表达在许多与自动免疫缺陷症和炎症疾病相关的组织和细胞中。为了研究药物对这些炎症介质生成的抑制作用，应用实时逆转录多聚酶链反应定量检测了IL-1，IL-2，IL-6以及iNOS mRNA表达水平，这些炎症因子是由LPS或PHA刺激大鼠脾脏淋巴细胞而诱导产生。环孢菌素A和WDY4完全抑制了LPS或PHA诱导的IL-2mRNA表达(图1)，WDY-4也完全抑制IL-6和iNOS的mRNA表达(图2)。而环孢菌素A对这两种因子的作用较弱。WDY1和WDY6的免疫抑制活性也很好，动物试验结果显示这两种化合物的毒性很低。提示本发明及其衍生物在治疗自动免疫缺陷症和炎症疾病的有效作用。实验方法
按照标准方法从Lewiz大鼠中获得脾细胞，并将其接种于6孔培养板内，细胞密度为1×106/ml。向培养细胞内加入适当浓度的化合物，在37℃预培养15分钟再加入1μg/ml LPS(Sigma产品)或1μg/ml PHA(Sigma产品)，在37℃，5％CO2条件下培养2小时，用Qiagen公司的RNA制备试剂盒提取脾细胞总RNA。
按照厂商(Perkin Elmer applied Biosystems)提供的ABI TaqMan检测试剂盒说明进行RT-PCR实验，在包含2mM脱氧核苷酸混合物，100mMDTT，40单位RNase抑制剂，50ng随机引物，15单位Thermoscript逆转录酶的反应体系中将脾细胞mRNA(1μg)逆转录为互补DNA(cDNA)，反应条件为25℃，10分钟，48℃，45分钟，90℃，5分钟，然后冷却至4℃。用TaqMan PCR技术在ABI 7700序列检测器上测定了IL-1、IL-2、IL-6、iNOS和亲环素的表达水平，反应体系包括1×TaqMan Universal MasterMix，900nM正向(上游)和反向(下游)引物，200nM TaqMan探针，加入50nM引物和探针，热循环条件为95℃，15分钟，60℃，1分钟，共进行40个循环。用相关标准曲线计算目的mRNA和亲环素的mRNA表达产量。结果见图1和图2。实施例9：用PGE2酶活性法检测本发明对COX-2的抑制作用
用Cayman公司PGE2EIA试剂盒检测了本发明对COX-2催化花生四烯酸生PGE2的影响。将适当密度的HT-29人结肠癌细胞接种在含10％小牛血清和适量青、链霉素的RPMI 1640培养液中，待次日细胞贴壁后换用新的培养液并加入本发明(WDY4和WDY7，10ug/ml)，以消炎痛(100ug/ml)作为阳性对照，不加药物为阴性对照。药物作用24小时后，弃去旧培养液，并用PBS洗涤两次，加入1ml包含40μM花生四烯酸(AA)的无血清培养基，37℃作用30分钟，收集上清，按试剂盒操作说明进行衍生化过夜，并检测和计算PGE2的生成量，结果见附图3。实施例10：WDY1静脉注射LD50结果
WDY1用水配制，设5个剂量组(150，135，122，109，98mg/kg体重)，每组10只昆明种小鼠(动物合格证号：川实动管第99-30号)，雌雄各半，尾静脉注射(iv)，确定WDY1的急毒LD50为126mg/kg体重。
 剂量(mg/kg)  Log(D)  小鼠数  小鼠死亡数  小鼠死亡率  LD50  95％limit
 150  2.1761  10  9  90 126 119-133
 135  2.1303  10  8  80
 122  2.0864  10  4  40
 109  2.0374  10  1  10
 98  1.9912  10  0  0
 Y＝-38.1841+20.56654log(D)(G＝0.2063235
实施例11：WDY对DNC引起小鼠迟发性超敏反应的影响
原理：二硝基氟苯(dinitrofluorobenzene，DNEB)为半抗原，将其溶液涂抹于腹壁皮肤后，与皮肤蛋白结合成全抗原，由此刺激TLC增殖成致敏淋巴细胞。4-7天后将其再次涂抹于皮肤，可使局部产生迟发型变态反应(水肿)，一般在抗原攻击后24-48小时达高峰，故于此时测定局部肿胀。
评定：检测药物对细胞免疫的作用外，还常被采用制备细胞免疫功能增高和低下模型。迟发型超敏反应是致敏机体在抗原攻击24-48小时后发生的组织损伤。高峰期测定组织肿胀度可代表迟发型超敏反应强度。1.试验材料
试药：WDY1、WDY6、WDY7均系类白色粉末，临用前用生理盐水配成所需浓度。
动物：昆明种小鼠110只，动物合格证号：川实动管第99-30号。
试剂：2，4二硝基氯苯(DNCB)，批号：20000101，由上海试剂一厂生产。临用前用丙酮配成50％、2％、0.5％和0.15％几种浓度。2.试验方法：根据中国卫生部颁发新药(西药)临床前研究指导原
则的抗炎免疫药物药效学指导原则设计.
剂量设置：按下表1进行分组和给药：
表1
  组别 剂量      浓度      给药量×次数    给药(mg/ kg   (mg/ml    (ml/10g×               方式)         )         次)
  模型组 NS        -         0.1×10         ip.
  WDY1低WDY1中WDY1高 2.4       0.24      0.1×10         ip.6         0.6       0.1×10         ip.15        1.5       0.1×10         ip.
  WDY6低WDY6由WDY6高 3.2       0.32      0.1×10         ip.8         0.8       0.1×10         ip.20        2         0.1×10         ip.
  WDY7低WDY7中WDY7高 0.05      0.005     0.1×5          ip.0.14      0.014     0.1×5          ip.0.4       0.04      0.1×5          ip.
  环孢菌素-A 100       10        0.1×10         po.
致敏：每只小鼠背部脱毛一小块，用微量注射器将50％的DNCB丙酮溶液2μl滴于裸露的皮肤上，致敏动物。
给药：致敏当日即按上表开始给药，每天一次，连续十天(其中WDY7是隔日给药)。
激发：给药后第十天，每只小鼠腹部脱毛三处，大小约为d＝1cm，分别用2％、0.5％、0.15％的DNCB丙酮溶液各20μl滴于裸露的三处皮肤上，激发动物。
评价指标：于激发后24h、48h、72h观察动物三处皮肤的反应，按下表进行计分，取三处皮肤计分之和作为评价指标，与对照组比较。
附表2：皮肤反应强度的判断标准
级别(计分)         皮肤反应
0                  完全无反应
0.5                稍有颜色改变或皮疹
1.0                颜色改变明显(黄或红色)，但无隆起或水肿
2.0                颜色改变明显(黄或红色)，且有隆起或水肿
3.0                红肿且稍有坏死
4.0                坏死，结痂3.试验结果
表3
组别                       激发后时间
24h             48h               72h
  模型组 2.4±0.84       3.30±0.71        3.30±1.3
  阳性对照(环孢素A) 0.6±0.21**     0.85±0.34**      1.55±0.50**
  WDY1低WDY1由WDY1高 0.55±0.37**    0.90±0.51**      1.25±0.75**0.80±0.79**    1.15±1.11**      1.50±0.97**0.30±0.26**    0.70±0.26**      0.85±0.24**
  WDY6低WDY6由WDY6高 0.45±0.37**    0.40±0.32**      0.55±0.37**0.50±0.58**    0.85±0.47**      0.83±0.25**0.25±0.26      0.55±0.37**      0.55±0.28**
  WDY7低WDY7由WDY7高 0.40±0.21**    0.40±0.21**      0.75±0.26**0.20±0.26**    0.41±0.21**      0.65±0.34**0.0±0.0**      0.17±0.29**      0.17±0.29**
实施例12：WDY1、WDY6、WDY7抗炎试验(棉球肉芽肿法)
原理：棉球植入大鼠体内引起结缔组织增生，这种肉芽增生与临床上某些炎症后期病理改变相似，用于评定药物抗结缔组织增殖作用。比较用药组与阴性对照组肉芽肿重量的差异，各用药组抑制率，经比较有显著性差异，则认为该药对该炎症模型有抗炎作用。阳性药为氢化可的松。1.实验材料
动物：Wister大鼠110只，雄性，体重200-250g。试药：WDY1、WDY6、WDY7。阳性样品：氢化可的松。2.实验方法：根据中国卫生部颁发新药(西药)临床前研究指导原则的抗炎免疫药物药效学指导原则设计。
110只动物在戍巴妥钠ip30mg/kg麻醉下，右腹下植入消毒干棉球20mg，第二天按表1分组给药，末次给药后24小时，处死大鼠，剥离棉球，剃除脂肪组织，放入60℃烤箱中烘烤1小时，取出棉球称重，将称得的重量减去原棉球重量20mg，作为肿胀程度并以mg/100g体重表示，同时用药组与对照组进行比较。3.实验结果
  表4WDY1、WDY6、WDY7抗炎试验(棉球肉芽肿法)结果
                                 平均肉芽肿( X±  肿胀抑
                   给药    鼠数剂量次数     组别
                   途径    (只)  SD，折成          制
                                 mg/100g)          率(％)--           对照组    iv      9     68.0±39.940mg/kg×8   氢化可    Po      9     39.3±22.2        42.2
         的松2.5mg/kg×8  WDY       iv      8     36.5±11.2        46.35mg/kg×8    WDY1     iv      9     36.9±9.9         45.710mg/kg×8   WDY1     iv      9     27.7±6.2         59.32.5mg/kg×8  WDY6     iv      8     39.0±18.2        42.65mg/kg×8    WDY6     iv      9     36.0±11.8        47.110mg/kg×8   WDY6     iv      8     34.7±10.2        49.00.025mg/kg   WDY7     iv(隔   8     39.8±9.5         41.50.06mg/kg×      WDY7     iv(隔   8     30.2±4.6         55.60.125mg/kg   WDY7     iv(隔   9     29.4±6.1         56.8
如表4所示氢化可的松组与对照组比较，其棉球肉芽肿重量明显小于对照组。WDY1、WDY6、及WDY7均有明显抗棉球肉芽肿的作用。三样品高中剂量及WDY1低剂量其棉球芽肿与对照组比较均显著的减小，且有一定的正量效关系。

Claims (10)

1.一种雷公藤内酯醇衍生物，其结构式为：
Figure A0213068600021
                        结构式I
其中R1是H，或磷酸酯
Figure A0213068600022
或亚磷酸酯
Figure A0213068600023
，X1和X2是Na，或K，或NH4。
2.制备权利要求1所述的化合物的方法，包括将先导化合物雷公藤内酯醇与三氯氧磷，三氯化磷，或其它磷酯酰卤、磷酸酯、亚磷酯酰卤、亚磷酸酯等化合物反应的步骤。
3.一种雷公藤内酯醇衍生物，其结构式为：
                       结构式II
其中R1是H，或含有1-4个碳原子的烷基，或-C(＝O)(CH2)nCO2，其中，n为1-4的整数，或磷酸酯
Figure A0213068600031
，或亚磷酸酯 X1和X2是Na，或K，或NH4，R2是H，或-SCN或-Cl，或-Br。
4.制备权利要求3所述的化合物的方法，包括将第二种先导化合物12-β-硫氰酸基-13-α-羟基雷公藤内酯醇酯化和磷酯化的步骤。
5.一种雷公藤内酯醇衍生物，其结构式为：
Figure A0213068600033
或
Figure A0213068600034
结构式IIIa                                      结构式IIIb其中R2是H，或-SCN，或-Cl，或-Br。
6.制备权利要求5所述的化合物的方法，包括将第二种先导化合物12-β-硫氰酸基-13-α-羟基雷公藤内酯醇与三氯氧磷或其它磷酯酰卤、磷酸酯，亚磷酸酯等化合物反应，或者将第一种先导化合物雷公藤内酯醇与三氯氧磷或其它磷酯酰卤、亚磷酯酰卤等化合物反应的步骤。
7.权利要求1，3，和5中任一项的化合物在制备作为免疫抑制剂或者抗炎剂的药物中的用途。
8.根据权利要求7的用途，其中所述的免疫抑制剂或者抗炎剂用于治疗那些与淋巴T，B细胞生长，细胞因子IL-1，IL-2，IL-6，iNOS的产生，以及Cox-2的产生有关的疾病。
9.根据权利要求8的用途，其中所述的疾病是自动免疫缺陷疾病和炎症。
10.根据权利要求11的用途，其中所述的疾病是类风湿性关节炎，哮喘，系统红斑狼疮，牛皮癣，多重硬皮症，动脉粥样硬化，I-型糖尿病，肾炎。
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