CN110248950A - 作为异羟肟酸的前体药的化合物或其盐、冷冻干燥制剂、LpxC抑制剂及抗菌剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于，提供显示出强抗菌活性、且相对于水的溶解性优异的化合物或其盐、以及含有上述的化合物或其盐的冷冻干燥制剂、LpxC抑制剂、以及抗菌剂。根据本发明，可以提供以通式[1]表示的化合物或其盐，式中，R1表示氢原子等，R2表示氢原子等，R3表示氢原子等，R4表示氢原子等，n表示0或1。

Description

作为异羟肟酸的前体药的化合物或其盐、冷冻干燥制剂、LpxC 抑制剂及抗菌剂
技术领域
本发明涉及对尿苷二磷酸(UDP)－3－O－酰基－N－乙酰葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)具有优异的抑制活性的(2S)－2－((4－((4－((1S)－1，2－二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)－N－羟基－N’,2－二甲基丙二酰胺的前体药。
背景技术
LpxC是负责脂质A的合成的酶。脂质A是外膜(日文原文：外膜)形成所必需的成分，例如是革兰氏阴性菌的生存所必需的。因而，强烈期望的是，抑制LpxC的活性的化合物对于包含绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌能够成为有效的抗菌剂。
例如，已知有具有优异的LpxC抑制活性的(2S)－2－((4－((4－((1S)－1，2－二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)－N－羟基－N’，2－二甲基丙二酰胺(以下有时也称作“化合物A”。)(专利文献1)。
为了使药物发挥药效，需要将药物在吸收部位溶解。因此，在经口施用难以溶解于水中的药物的情况下，自消化道的吸收不够充分，有难以发挥药效的情况。另外，在非经口施用、特别是在静脉内施用的情况下，需要将药物以溶解了的形态施用。
迄今为止，已知有包含化合物A及增溶剂的制剂(专利文献2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2014/142298号小册子
专利文献2：国际公开第2016/039433号小册子
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的目的在于，提供相对于水的溶解性优异、通过抑制LpxC而对以绿脓杆菌为代表的革兰氏阴性菌及其耐药菌显示出强抗菌活性的化合物或其盐、以及含有上述的化合物或其盐的冷冻干燥制剂、LpxC抑制剂、以及抗菌剂。
用于解决问题的方法
此种状况下，本发明人进行了深入研究，结果发现，以下述的通式[1]表示的化合物或其盐相对于水的溶解性优异、对于以绿脓杆菌为代表的革兰氏阴性菌及其耐药菌显示出强抗菌活性，从而完成了本发明。
本发明提供以下内容。
[1]一种化合物或其盐，其以通式[1]表示：
[化1]
(式中，R1表示氢原子、以式－P(O)(OH)2表示的基团或羟基保护基团，R2表示氢原子、以式－P(O)(OH)2表示的基团或羟基保护基团，或者R1及R2任选一起形成任选被取代的C1－3亚烷基或以式－P(O)(OH)－表示的基团，
R3表示氢原子或C1－6烷基，
R4表示氢原子或C1－6烷基，
n表示0或1。)
[2]根据[1]中记载的化合物或其盐，其中，
R1为氢原子。
[3]根据[1]或[2]中记载的化合物或其盐，其中，R2为氢原子。
[4]根据[1]～[3]中任一项记载的化合物或其盐，其中，R3为氢原子或C1－3烷基。
[5]根据[1]～[4]中任一项记载的化合物或其盐，其中，R4为氢原子或C1－3烷基。
[6]根据[1]～[3]中任一项记载的化合物或其盐，其中，n为0。
[7]根据[1]～[5]中任一项记载的化合物或其盐，其中，n为1，R3为氢原子或甲基，R4为氢原子。
[8]一种冷冻干燥制剂，其含有[1]～[7]中任一项记载的化合物或其盐。
[9]一种LpxC抑制剂，其含有[1]～[7]中任一项记载的化合物或其盐。
[10]一种抗菌剂，其含有[1]～[7]中任一项记载的化合物或其盐。
本发明还提供以下内容。
[A]一种注射用制剂，其含有：
(1)[1]～[6]中任一项记载的化合物或其盐、以及
(2)选自糖类、糖醇类、具有羟基的氨基酸类及具有羟基的羧酸类中的一种或两种以上。
[B]根据[A]中记载的注射用制剂，其中，
糖类为选自海藻糖、麦芽糖、葡萄糖、乳糖、白糖(日文原文：白糖)、果糖、葡聚糖及环糊精中的一种或两种以上，
糖醇类为选自D－山梨醇、木糖醇、肌醇、异麦芽糖及D－甘露醇中的一种或两种以上，
具有羟基的羧酸类为选自乳酸、酒石酸及柠檬酸中的一种或两种以上，
具有羟基的氨基酸类为选自丝氨酸及苏氨酸中的一种或两种。
[C]一种冷冻干燥制剂，其含有：
(1)[1]～[6]中任一项记载的化合物或其盐、以及
(2)选自糖类、糖醇类、具有羟基的氨基酸类及具有羟基的羧酸类中的一种或两种以上。
[D]根据[C]中记载的冷冻干燥制剂，其中，
糖类为选自海藻糖、麦芽糖、葡萄糖、乳糖、白糖、果糖、葡聚糖及环糊精中的一种或两种以上，
糖醇类为选自D－山梨醇、木糖醇、肌醇、异麦芽糖及D－甘露醇中的一种或两种以上，
具有羟基的羧酸类为选自乳酸、酒石酸及柠檬酸中的一种或两种以上，
具有羟基的氨基酸类为选自丝氨酸及苏氨酸中的一种或两种。
本发明还提供以下内容。
[a]一种以通式[1a]表示的化合物的制造法，
[化4]
(式中，R1及R2具有与上述相同的意味。)
其特征在于，
使以通式[3]表示的化合物与以通式[2]表示的化合物反应后，进行水解反应。
[化2]
(式中，R1及R2具有与上述相同的意味。)
[化3]
(式中，Xa表示卤素原子，Xb表示卤素原子，Xc表示卤素原子，Xd表示卤素原子，p表示0或1。)
[b]根据[a]中记载的制造法，其中，R1为氢原子。
[c]根据[a]或[b]中记载的制造法，其中，R2为氢原子。
[d]根据[a]～[c]中任一项记载的制造法，其中，p为1。
[e]根据[a]～[d]中任一项记载的制造法，其中Xa、Xb、Xc及Xd为氯原子。
本发明还提供以下内容。
＜a＞一种LpxC的抑制方法，该方法包括向对象施用以通式[1]表示的化合物或其盐。
[化5]
(式中，R1表示氢原子、以式－P(O)(OH)2表示的基团或羟基保护基团，R2表示氢原子、以式－P(O)(OH)2表示的基团或羟基保护基团，或者R1及R2任选一起形成任选被取代的C1－3亚烷基或以式－P(O)(OH)－表示的基团，
R3表示氢原子或C1－6烷基，
R4表示氢原子或C1－6烷基，
n表示0或1。)
＜b＞一种抑制菌的方法，该方法包括向对象施用以上述通式[1]表示的化合物或其盐。
＜c＞一种以上述通式[1]表示的化合物或其盐，其用于在抑制LpxC的处置中使用。
＜d＞一种以上述通式[1]表示的化合物或其盐，其用于在抗菌的处置中使用。
＜e＞一种以上述通式[1]表示的化合物或其盐的使用，其用于制造LpxC抑制剂。
＜f＞一种以上述通式[1]表示的化合物或其盐的使用，其用于制造抗菌剂。
发明效果
本发明的化合物显示出强抗菌活性，相对于水的溶解性优异，作为药物而言有用。
具体实施方式
以下，对本发明进行详述。
本说明书中，只要没有特别指出，“％”就是指“质量％”。
本说明书中，只要没有特别指出，则各用语具有下面的意味。
所谓卤素原子，是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
所谓C1－6烷基，例如是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基及己基等直链状或支链状的C1－6烷基。
所谓C1－3烷基，是指甲基、乙基、丙基或异丙基。
所谓C2－6烯基，例如是指乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、1，3－丁二烯基、戊烯基及己烯基等直链状或支链状的C2－6烯基。
所谓芳基，例如是指苯基或萘基。
所谓芳基C1－6烷基，例如是指苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基及萘甲基等芳基C1－6烷基。
所谓C1－3亚烷基，是指亚甲基、亚乙基或亚丙基。
所谓C1－6烷氧基，例如是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基及己氧基等直链状或支链状的C1－6烷氧基。
所谓C1－6烷氧基C1－6烷基，例如是指甲氧基甲基及1－乙氧基乙基等C1－6烷氧基C1－6烷基。
所谓C2－12烷酰基，例如是指乙酰基、丙酰基、戊酰基、异戊酰基及特戊酰基等直链状或支链状的C2－12烷酰基。
所谓芳酰基，例如是指苯甲酰基或萘甲酰基。
所谓酰基，例如是指甲酰基、琥珀酰基、戊二酰基、马来酰基、邻苯二甲酰基、C2－12烷酰基或芳酰基。
所谓C1－6烷氧基羰基，例如是指甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基及1，1－二甲基丙氧基羰基等直链状或支链状的C1－6烷氧基羰基。
所谓芳基C1－6烷氧基羰基，例如是指苄氧基羰基及苯乙氧基羰基等芳基C1－6烷氧基羰基。
所谓芳氧基羰基，例如是指苯氧基羰基或萘氧基羰基。
所谓C1－6烷基磺酰基，例如是指甲磺酰基、乙磺酰基及丙磺酰基等C1－6烷基磺酰基。
所谓芳基磺酰基，例如是指苯磺酰基、对甲苯磺酰基或萘磺酰基。
所谓甲硅烷基，例如是指三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或三丁基甲硅烷基。
作为羟基保护基团，包括所有通常的能够作为羟基的保护基团使用的基团，例如可以举出W.Greene等在《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in OrganicSynthesis)第4版、第16～299页、2007年、约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons，INC.)中记载的基团。具体而言，例如可以举出C1－6烷基、C2－6烯基、芳基C1－6烷基、C1－6烷氧基C1－6烷基、酰基、C1－6烷氧基羰基、芳基C1－6烷氧基羰基、C1－6烷基磺酰基、芳基磺酰基、甲硅烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。这些基团可以由选自取代基组A中的一个以上的基团取代。
作为氨基保护基团，包括所有通常的能够作为氨基的保护基团使用的基团，例如可以举出W.Greene等在《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in OrganicSynthesis)第4版、第696～926页、2007年、约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons，INC.)中记载的基团。具体而言，例如可以举出芳基C1－6烷基、C1－6烷氧基C1－6烷基、酰基、C1－6烷氧基羰基、芳基C1－6烷氧基羰基、芳氧基羰基、C1－6烷基磺酰基、芳基磺酰基或甲硅烷基。这些基团可以由选自取代基组A中的一个以上的基团取代。
作为羧基保护基团，包括所有通常的能够作为羧基的保护基团使用的基团，例如可以举出W.Greene等在《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in OrganicSynthesis)第4版、第533～643页、2007年、约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons，INC.)中记载的基团。具体而言，可以举出C1－6烷基、C2－6烯基、芳基C1－6烷基、C1－6烷氧基C1－6烷基或甲硅烷基。这些基团可以由选自取代基组A中的一个以上的基团取代。
作为磷酸保护基团，包括所有通常的能够作为磷酸保护基团使用的基团，例如可以举出W.Greene等在《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in OrganicSynthesis)第4版、第934～985页、2007年、约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons，INC.)中记载的基团。具体而言，可以举出C1－6烷基、芳基或芳基C1－6烷基。这些基团可以由选自取代基组A中的一个以上的基团取代。
作为脂肪族烃类，例如可以举出戊烷、己烷、环己烷或十氢化萘。
作为卤代烃类，例如可以举出二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷。
作为醇类，例如可以举出甲醇、乙醇、丙醇、2－丙醇、丁醇或2－甲基－2－丙醇。
作为醚类，例如可以举二乙醚、二异丙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、苯甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚或二乙二醇二乙醚。
作为酮类，例如可以举出丙酮、2－丁酮或4－甲基－2－戊酮。
作为酯类，例如可以举出乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯。
作为酰胺类，例如可以举出N，N－二甲基甲酰胺、N，N－二甲基乙酰胺或1－甲基－2－吡咯烷酮。
作为腈类，例如可以举出乙腈或丙腈。
作为芳香族烃类，例如可以举出苯、甲苯或二甲苯。
本说明书中，取代基组具有下面的意味。
取代基组A：卤素原子、氰基、硝基、C1－6烷基、芳基、C1－6烷氧基、桥氧基(オキソ基)。
本发明的化合物中，作为优选的化合物，可以举出以下的化合物。
R1为氢原子、以式－P(O)(OH)2表示的基团或羟基保护基团。
优选R1为氢原子或以式－P(O)(OH)2表示的基团的化合物，更优选R1为氢原子的化合物。
R2为氢原子、以式－P(O)(OH)2表示的基团或羟基保护基团。
优选R2为氢原子或以式－P(O)(OH)2表示的基团的化合物，更优选R2为氢原子的化合物。
优选R1为氢原子、R2为氢原子的化合物。
作为另一方式，R1及R2一起为任选被取代的C1－3亚烷基或以式－P(O)(OH)－表示的基团。
R1及R2一起形成的C1－3亚烷基可以由选自取代基组A中的1个以上的基团取代。
优选R1及R2一起为以式－P(O)(OH)－表示的基团的化合物。
R3为氢原子或C1－6烷基。
优选R3为氢原子或C1－3烷基的化合物，更优选R3为氢原子或甲基的化合物。
R4为氢原子或C1－6烷基。
优选R4为氢原子或C1－3烷基的化合物，更优选R4为氢原子或甲基的化合物，进一步优选R4为氢原子的化合物。
优选R3为氢原子或甲基、R4为氢原子或甲基的化合物，更优选R3为氢原子或甲基、R4为氢原子化合物。
n为0或1。
优选n为0的化合物。
作为另一方式，本发明的化合物优选以通式[1a]表示的化合物。
[化6]
(式中，R1及R2具有与上述相同的意味。)
R1及R2的优选的范围与上述相同。
本发明的化合物优选以下的表中表示的化合物。
[化7]
[表1]
作为通式[1]的化合物的盐，可以举出通常所知的磷酸的盐。
作为磷酸的盐，例如可以举出与钠及钾等碱金属的盐；与钙及镁等碱土金属的盐；铵盐；以及与三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N－二甲基苯胺、N－甲基哌啶、N－甲基吗啉、二乙胺、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N－苄基－β－苯乙胺、1－二苯羟甲胺(ephenamine)及N，N'－二苄基亚乙基二胺等含氮有机碱的盐等。
在上述的盐当中，作为优选的盐，可以举出药理学上容许的盐。
在通式[1]的化合物或其盐中，在存在异构体(例如光学异构体、几何异构体及互变异构体等)的情况下，本发明包含这些异构体，另外，包含溶剂合物、水合物及各种形状的晶体。
本发明的化合物可以与一种或两种以上的医药上容许的载体、赋形剂或稀释剂组合而制成药物的制剂。
作为上述的载体、赋形剂及稀释剂，例如包含水、乳糖、葡萄糖(デキストロース)、果糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、淀粉、胶质物(ガム)、明胶、藻朊酸盐(アルギネート)、硅酸钙、磷酸钙、纤维素、水糖浆(水シロップ)、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、对羟基苯并山梨酸烷基酯(アルキルパラヒドロキシベンゾソルベート)、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸、甘油、以及芝麻油、橄榄油及大豆油等各种油等。
另外，在上述的载体、赋形剂或稀释剂中，根据需要，可以混合一般所使用的增量剂、粘合剂、崩解剂、pH调节剂及溶解剂等添加剂，利用常用的制剂技术，制备片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、液剂、乳剂、悬浮剂、软膏剂、注射剂、皮肤贴剂等经口或非经口用药物。
本发明的化合物的施用方法、施用量及施用次数可以根据患者的年龄、体重及症状适当地选择。通常，对于成人，利用经口或非经口(例如注射、点滴及向直肠部位的施用等)施用，在1天中将0.01～1000mg/kg分割为1次到多次施用即可。
本发明的化合物优选作为注射剂施用。
优选将包含本发明的化合物的药物组合物作为液剂、冷冻液剂或冷冻干燥制剂提供，更优选冷冻干燥制剂。
下面，对本发明化合物的制造法进行说明。
本发明化合物可以通过将本身公知的方法组合来制造，例如可以依照下面所示的制造法来制造。
[制造法1]
[化8]
(式中，R1、R2、Xa、Xb、Xc、Xd及p具有与上述相同的意味。)
作为以通式[2]表示的化合物，例如可以举出(S)－2－(4－((4－((S)－2，2－二甲基－1，3－二氧戊环－4－基)苯基)乙炔基)－N－甲基苯甲酰胺)－N1－羟基－N3，2－二甲基丙二酰胺。
作为以通式[3]表示的化合物，例如可以举出三氯氧磷及焦磷酰氯等。
以通式[1a]表示的化合物可以通过在碱的存在下使以通式[3]表示的化合物与以通式[2]表示的化合物反应后、施加水解反应而制造。
(1－1)以通式[2]表示的化合物与以通式[3]表示的化合物的反应
作为该反应中所使用的溶剂，只要是不对反应造成不良影响的溶剂，就没有特别限定，例如可以举出脂肪族烃类、卤代烃类、醇类、醚类、酮类、酯类、酰胺类、腈类、芳香族烃类、二甲亚砜及水，它们也可以混合使用。作为优选的溶剂，可以举出醚类。
溶剂的使用量相对于以通式[2]表示的化合物为1～50倍量(v/w)即可，优选为2～10倍量(v/w)。
作为该反应中所使用的碱，可以举出有机碱，例如可以举出吡啶。
碱的使用量相对于以通式[2]表示的化合物为1～50倍摩尔即可，优选为1～5倍摩尔。
该反应在－50～100℃、优选在－30～30℃实施30分钟～12小时即可。
(1－2)水解反应
作为该反应中所使用的溶剂，只要是不对反应造成不良影响的溶剂，就没有特别限定，例如可以举出脂肪族烃类、卤代烃类、醇类、醚类、酮类、酯类、酰胺类、腈类、芳香族烃类、二甲亚砜及水，它们也可以混合使用。作为优选的溶剂，可以举出醚类。
溶剂的使用量相对于以通式[2]表示的化合物为1～50倍量(v/w)即可，优选为2～10倍量(v/w)。
水解反应优选为使用酸的水解反应。
作为该反应中所使用的酸，可以举出无机酸，例如可以举出盐酸。
酸的使用量相对于以通式[2]表示的化合物为1～50倍摩尔即可，优选为1～5倍摩尔。
该反应在－50～100℃、优选在－30～30℃实施30分钟～12小时即可。
[制造法2]
[化9]
(式中，Ra表示磷酸保护基团，Xe表示溴原子或碘原子，R1、R2、R3及R4具有与上述相同的意味。)
作为以通式[4]表示的化合物，例如可以举出磷酸二叔丁酯((((2S)－2－((4－氯苯甲酰基)(甲基)氨基)－2－甲基－3－(甲基氨基)－3－氧代)丙酰基)氨基)氧甲基酯。
作为以通式[5]表示的化合物，例如可以举出(4S)－4－(4－乙炔基苯基)－2，2－二甲基－1，3－二氧戊环。
(2－1)
以通式[6]表示的化合物可以通过在碱的存在的条件下或其不存在的条件下、在铜催化剂存在的条件下或其不存在的条件下、在配体的存在的条件下或其不存在的条件下、在钯催化剂的存在下、使以通式[5]表示的化合物与以通式[4]表示的化合物反应而制造。
该反应利用国际公开第2011/132712号小册子等中记载的方法或参照其的方法进行即可。
作为该反应中所使用的溶剂，只要是不对反应造成不良影响的溶剂，就没有特别限定，可以举出脂肪族烃类、卤代烃类、醇类、醚类、酮类、酯类、酰胺类、芳香族烃类、二甲亚砜及水，它们也可以混合使用。作为优选的溶剂，可以举出醚类。
在该反应中，作为根据所需使用的碱，例如可以举出甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、吡啶、二甲基氨基吡啶及三乙胺等有机碱；氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钾及碳酸钠等无机碱等。作为优选的碱，可以举出三乙胺。
碱的使用量只要相对于以通式[4]表示的化合物为1～50倍摩尔即可，优选为1～10倍摩尔。
该反应中，作为根据所需使用的铜催化剂，例如可以举出溴化铜及碘化铜等。
铜催化剂的使用量只要相对于以通式[4]表示的化合物为0.01～50倍摩尔即可，优选为0.1～5倍摩尔。
该反应中，作为根据所需使用的配体，例如可以举出三－叔丁基膦、三环己基膦、三苯基膦、三甲苯基膦、亚磷酸三丁酯、亚磷酸三环己酯、亚磷酸三苯酯、1，1’－双(二苯基膦基)二茂铁、2，2’－双(二苯基膦基)－1，1’－联萘、2－二环己基膦基－2’，6’－二甲氧基联苯、2－二环己基膦基－2’，4’，6’－三异丙基联苯、2－(二叔丁基膦基)－2’，4’，6’－三异丙基联苯及2－(二叔丁基膦基)联苯，它们也可以组合使用。
配体的使用量只要相对于以通式[4]表示的化合物为0.00001～1倍摩尔即可，优选为0.001～0.1倍摩尔。
该反应中，作为所用的钯催化剂，例如可以举出钯－碳及钯黑等金属钯；氯化钯及氯化钯(II)钠三水合物等无机钯盐；乙酸钯等有机钯盐；四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、双(乙腈)二氯化钯(II)、双(苄腈)二氯化钯(II)、1，1’－双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、双(三环己基膦)二氯化钯(II)、双(三－邻甲苯基膦)二氯化钯(II)、双(三－叔丁基膦)二氯化钯(II)、(1，3－双(2，6－二异丙基苯基)咪唑亚基)(3－氯吡啶基)二氯化钯(II)、以及双(二叔丁基(4－二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)等有机钯络合物；以及聚合物担载双(乙酸)三苯基膦钯(II)及聚合物担载二(乙酸)二环己基苯基膦钯(II)等聚合物固定化有机钯络合物等，它们也可以组合使用。
钯催化剂的使用量只要相对于以通式[4]表示的化合物为0.00001～1倍摩尔即可，优选为0.001～0.1倍摩尔。
以通式[5]表示的化合物的使用量只要相对于以通式[4]表示的化合物为1～50倍摩尔即可，优选为1～5倍摩尔。
该反应在－50～200℃、优选在－10～50℃实施10分钟～48小时即可。
该反应优选在非活性气体(例如氮气、氩气)气氛下实施即可。
(2－2)
以通式[1b]表示的化合物可以通过对以通式[6]表示的化合物进行脱保护而制造。
脱保护反应例如可以利用Greene的《有机合成中的保护基团》(Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis)第5版、第1203～1262页、2014年、约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons，INC.)中记载的方法来进行。
下面对作为本发明化合物的制造原料的通式[4]的化合物的制造法进行说明。
[制造例A]
[化10]
(式中，Rb表示氨基保护基团，Rc表示羧基保护基团，Xf表示卤素原子，Xg表示卤素原子，R1、R2、R3、R4、Ra及Xe具有与上述相同的意味。)
(A－1)
作为以通式[7]表示的化合物，例如可以举出磷酸二叔丁酯氯甲酯。
以通式[10]表示的化合物可以通过在使以通式[7]表示的化合物与N－羟基邻苯二甲酰亚胺反应后、进行脱保护而制造。该反应例如可以利用第4版实验化学讲座(第4版実験化学講座)、第20卷、第344～345页、1992年、丸善中记载的方法或参照其的方法来制造。
(A－2)
作为以通式[11]表示的化合物，例如可以举出(2R)－2－(苄氧基羰基(甲基)氨基)－3－乙氧基－2－甲基－3－氧代丙酸。
以通式[12]表示的化合物可以通过使以通式[10]表示的化合物在缩合剂的存在下、在碱的存在的条件下或其不存在的条件下、与以通式[11]表示的化合物反应而制造。该反应例如可以利用国际公开第2011/132712号小册子中记载的方法或参照其的方法来制造。
(A－3)
以通式[13]表示的化合物可以通过对以通式[12]表示的化合物进行脱保护而制造。该反应例如可以利用《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in OrganicSynthesis)第4版、第16～299页、2007年、约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons，INC.)中记载的方法等来进行。
(A－4)
以通式[15]表示的化合物可以通过使以通式[13]表示的化合物在缩合剂的存在下、在碱的存在的条件下或其不存在的条件下、与甲胺反应而制造。该反应例如可以利用国际公开第2011/132712号小册子中记载的方法或参照其的方法来制造。
(A－5)
作为以通式[16]表示的化合物，例如可以举出4－碘苯甲酰氯。
以通式[4]表示的化合物可以通过使以通式[16]表示的化合物在碱的存在的条件下或其不存在的条件下、与以通式[15]表示的化合物反应而制造。该反应例如可以利用国际公开第2011/132712号小册子中记载的方法或参照其的方法来制造。
在上述的制造法中所使用的化合物中，具有能够进行保护的取代基、例如氨基、羟基或羧基等的化合物可以预先将这些基团用通常的保护基团保护起来，在反应后利用本身公知的方法将这些保护基团脱去。
[制造法3]
[化11]
(式中，R1、R2、R3、R4及Ra具有与上述相同的意味。)
作为以通式[2]表示的化合物，例如可以举出(S)－2－(4－((4－((S)－2，2－二甲基－1，3－二氧戊环－4－基)苯基)乙炔基)－N－甲基苯甲酰胺)－N1－羟基－N3，2－二甲基丙二酰胺。
(3－1)
以通式[17]表示的化合物可以通过对以通式[2]表示的化合物施加水解反应而制造。
作为该反应中所使用的溶剂，只要不对反应造成不良影响的溶剂，就没有特别限定，例如可以举出脂肪族烃类、卤代烃类、醇类、醚类、酮类、酯类、酰胺类、腈类、芳香族烃类、二甲亚砜及水，它们也可以混合使用。作为优选的溶剂，可以举出腈类。
溶剂的使用量只要相对于以通式[2]表示的化合物为1～50倍量(v/w)即可，优选为2～10倍量(v/w)。
水解反应优选为使用酸的水解反应。
作为该反应中所使用的酸可以举出无机酸，例如可以举出盐酸。
酸的使用量只要相对于以通式[2]表示的化合物为1～50倍摩尔即可，优选为1～5倍摩尔。
该反应在－50～100℃、优选在－30～50℃实施30分钟～3天即可。
(3－2)
以通式[10]表示的化合物可以利用制造例A中记载的方法来制造。
以通式[18]表示的化合物可以通过使以通式[17]表示的化合物在缩合剂的存在的条件下或其不存在的条件下、与以通式[10]表示的化合物反应来制造。
该反应例如可以利用国际公开第2011/132712号小册子中记载的方法或参照其的方法来进行。
(3－3)
以通式[1b]表示的化合物可以通过对以通式[18]表示的化合物进行脱保护而制造。该反应例如可以利用《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in OrganicSynthesis)第4版、第16～299页、2007年、约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons，INC.)中记载的方法等来进行。
下面，对本发明的药物组合物的制造法进行说明。
[制造法4]冷冻干燥制剂
对包含本发明的化合物的水溶液进行冷冻干燥，由此可以制成冷冻干燥制剂。
该工序只要依照通常实施的冷冻干燥的方法进行即可。例如可以依照《医药品的实际(医薬品の実際)》第11卷、制剂的单位操作和机械(製剤の単位操作と機械)、仲井由宣编、第388～396页(1988年、广川书店)中记载的《15.2冷冻干燥的实际(15.2凍結乾燥の実際)》进行。
在本发明的冷冻干燥制剂中，可以加入用于进行溶解性、外观的改良或保存稳定性改善的添加物。
作为添加物，例如可以举出氨基酸类、聚醚类、糖类、糖醇类、盐类、具有羟基的羧酸类、尿素、乙基尿素、肌酸酐、烟酰胺、氨丁三醇、精制大豆卵磷脂、卵清蛋白、牛血清白蛋白及聚山梨酯80等，它们可以使用一种或混合使用两种以上。
作为用作添加物的氨基酸类，例如可以举出甘氨酸、L－丙氨酸、L－苯丙氨酸、L－缬氨酸、L－亮氨酸、L－异亮氨酸、牛磺酸、DL－蛋氨酸、L－丝氨酸、L－苏氨酸、L－谷氨酰胺、L－谷氨酸钠、乙酰色氨酸及L－组氨酸等。
作为用作添加物的聚乙二醇类，例如可以举出聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000及聚乙二醇6000等。
作为用作添加物的糖类，例如可以举出海藻糖、麦芽糖、葡萄糖、乳糖、白糖、果糖、葡聚糖及环糊精等。
作为用作添加物的糖醇类，例如可以举出D－山梨醇、木糖醇、肌醇、异麦芽糖及D－甘露醇等。
作为用作添加物的盐类，例如可以举出乙酸钠、乳酸钠、L－酒石酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠、苯甲酸钠及辛酸钠等。
作为用作添加物的具有羟基的羧酸，例如可以举出乳酸、酒石酸及柠檬酸等。
作为优选的添加物，可以举出糖类、糖醇类、具有羟基的氨基酸类及具有羟基的羧酸类。
作为具有羟基的氨基酸类，例如可以举出L－丝氨酸或L－苏氨酸。作为更优选的添加物，可以举出D－山梨醇、葡萄糖、D－苏氨酸及柠檬酸。
另外，本发明的制剂根据需要可以添加通常所使用的渗透压调节剂、pH调节剂、缓冲剂、增溶剂、稳定化剂、表面活性剂、无痛剂和/或防腐剂等。
作为渗透压调节剂，例如可以举出氯化钠、甘油及丙二醇等。
作为pH调节剂和/或缓冲剂，例如可以举出盐酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、乳酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸及苯甲酸等酸；碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸三钠、柠檬酸二钠、脱氧胆酸钠及亚硫酸钠等盐；氢氧化钠、氨丁三醇、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、L－精氨酸及L－赖氨酸等碱。
作为增溶剂，例如可以举出聚乙二醇(マクロゴール)及精制大豆卵磷脂等。
作为稳定化剂，例如可以举出亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、焦磷酸钠、硫代硫酸钠、间磺基苯甲酸钠、甲醛次硫酸氢钠、乙二胺、乙二胺四乙酸钠、巯基乙酸、葡糖酸钠、L－谷氨酸钾、L－赖氨酸－L－谷氨酸盐、硫酸软骨素钠、白蛋白、L－天冬氨酸、L－半胱氨酸及二丁基羟基甲苯等。
作为表面活性剂，例如可以举出脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇及聚山梨酯等。
作为无痛剂，例如可以举出利多卡因、普鲁卡因、美普卡因及苄醇等。
作为防腐剂，例如可以举出甲酚、苯酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、苯扎氯铵及苄索氯铵等。
在本发明的冷冻干燥制剂的制造中，灭菌处理等只要依照通常实行的步骤实施即可。
本发明的冷冻干燥制剂可以用注射用水等溶解，作为注射用制剂提供。
由冷冻干燥制剂制备的注射用制剂的pH优选为3.0～8.0，更优选为3.5～7.5，进一步优选为4.0～6.5。
由冷冻干燥制剂制备的注射用制剂中的本发明的化合物的含量优选为1～100mg/mL，更优选为2～50mg/mL。
本发明的化合物的施用量根据用法、患者的年龄、性别、疾病的状况、其他条件等适当地确定，然而通常对于成人而言1天施用0.1～1000mg/kg即可。
本发明的液剂、冷冻液剂及冷冻干燥制剂的制造优选不使用有机溶剂。因此，这些制剂不会存在残留溶剂，对于人体而言安全。
利用实施例、参考例、比较例及试验例对本发明进行说明，然而本发明并不受它们限定。
在没有特别记载的情况下，硅胶柱色谱为快速柱色谱，其载体为富士SILYSIA化学株式会社、B.W.硅胶、BW－300；反相硅胶柱色谱的载体为株式会社YMC、ODS-A。
洗脱液的混合比为容量比。
NMR谱图显示出质子NMR，内部基准如下所示，以ppm表示δ值。
氘代氯仿(CDCL3)：四甲基硅烷(0.00ppm)
氘代二甲亚砜(DMSO-d6)：四甲基硅烷(0.00ppm)
氘代甲醇(CD3OD)：甲醇(CH3OH)(3.30ppm)
重水(D2O)：水(H2O)(4.65ppm)
在NMR谱图中，例如[1.81],1.82(3H,s)的记载表示非对映异构体混合物的来自于各非对映异构体的峰在1.81及1.82被作为单峰观测到，总质子数为3H。
各简写符号具有以下的意味。
ESI：电喷雾离子化法
IPE：二异丙基醚
THP：四氢－2H－吡喃－2－基
s：单峰
d：二重峰
dd：双二重峰
m：多重峰
实施例1
[化12]
在氮气气氛下在室温下向反应容器中依次加入乙腈33mL及吡啶6.7mL。然后在冰浴下向反应混合物中加入焦磷酰氯10.5g。将反应混合物搅拌15分钟后，在同一温度加入(S)－2－(4－((4－((S)－2，2－二甲基－1，3－二氧戊环－4－基)苯基)乙炔基)－N－甲基苯甲酰胺)－N1－羟基－N3，2－二甲基丙二酰胺10g、乙腈50mL及吡啶1.68mL的混合物。在同一温度下，将反应混合物搅拌3小时后，冷却到－30℃。在同一温度下，向反应混合物中依次加入水20mL及浓盐酸20mL，在－15℃搅拌2小时。然后，将反应混合物冷却到－35℃，一次性加入22％碳酸钠水溶液194mL。在10℃以下以维持pH 7.0～7.5的方式一边搅拌反应混合物一边每次5mL地加入3次22％碳酸钠水溶液。向反应混合物中加入乙酸乙酯130mL，滤取固形物，用水20mL清洗而得到固形物1。合并滤液及洗液，分取水层，得到水溶液1。
同样地，在氮气气氛下在室温下向反应容器中依次加入乙腈100mL以及吡啶20.1mL。在冰浴下，向反应混合物中加入焦磷酰氯31.5g。将反应混合物搅拌30分钟后，在同一温度下加入(S)－2－(4－((4－((S)－2，2－二甲基－1，3－二氧戊环－4－基)苯基)乙炔基)－N－甲基苯甲酰胺)－N1－羟基－N3，2－二甲基丙二酰胺30g、乙腈150mL及吡啶5mL的混合物。在同一温度下，将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物冷却到－35℃，依次加入水60mL及浓盐酸60mL。将反应混合物在－20～－15℃搅拌3小时30分钟。然后，将反应混合物冷却到－40℃，一次性加入22％碳酸钠水溶液580mL。将反应混合物在2℃搅拌20分钟，加入22％碳酸钠水溶液40mL并调整为pH7.2。向反应混合物中加入乙酸乙酯400mL，滤取固形物，用水60mL清洗而得到固形物2。合并滤液及洗液，分取水层，得到水溶液2。
然后，将所得的水溶液1及水溶液2合并，加入乙腈。在外浴温度35～40℃下在减压下蒸馏除去溶剂，将液量设为约250mL。滤取所得的悬浮液的固形物，用水40mL清洗而得到固形物3。合并滤液及洗液，得到水溶液3。
将固形物1、固形物2及固形物3合并，加入甲醇300mL，在室温下搅拌30分钟。过滤混合物，将固形物用甲醇40mL清洗。向所得的滤液中加入水溶液3及乙腈，在外浴温度35℃以下在减压下蒸馏除去溶剂，将液量设为约200mL。将所得的水溶液用反相硅胶柱色谱[洗脱液；乙腈：水＝5：95]纯化。收集包含所需的化合物的级分，在外浴温度35℃以下在减压下蒸馏除去溶剂，将液量设为约400mL。向所得的水溶液中加入1mol/L盐酸，调整为pH7.3。将所得的水溶液用反相硅胶柱色谱[洗脱液；乙腈：水＝5：95]纯化。收集包含所需的化合物的级分，在外浴温度35℃以下在减压下蒸馏除去溶剂，将液量设为约100mL，设为水溶液4。
然后，向反应容器中加入乙醇4800mL并搅拌，在室温下用20分钟加入水溶液4。将所得的混合物在冰浴下搅拌1小时后，在同一温度下滤取固形物。将所得的固形物用乙醇100mL清洗后，在外浴温度10℃下减压干燥4小时，由此作为白色固体得到(((S)－2－(4－((4－((S)－1，2－二羟基乙基)苯基)乙炔基)－N－甲基苯甲酰胺)－2－甲基－3－(甲基氨基)－3－氧代丙酰胺)氧基)膦酸的钠盐34.0g。
1H-NMR(600MHz,D2O)δ
值:1.73(3H,s),2.65(3H,s),3.07(3H,s),3.58-3.64(2H,m),4.69(1H,dd,J＝6.6,4.8Hz),7.30(2H,d,J＝8.4Hz),7.43(2H,d,J＝8.4Hz),7.49(2H,d,J＝8.4Hz),7.56(2H,d,J＝7.8Hz)；
MS(ESI):518[M-H]-
参考例1
[化13]
向(2S)－2－(4－碘－N－甲基苯甲酰胺)－N1，2－二甲基－N3－((四氢－2H－吡喃－2－基)氧基)丙二酰胺1.00g、(2S)－2－(4－乙炔基苯基)－2－((四氢－2H－吡喃－2－基)氧基)乙烷－1－醇1.06g、双(三苯基膦)二氯化钯(II)143mg及碘化铜(I)77mg中，加入四氢呋喃10mL。在氮气气氛下、在冰浴中向反应混合物中加入三乙胺1.1mL，在同一温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液及乙酸乙酯，用1mol/L盐酸调整为pH6.4，分取有机层。将有机层用饱和氯化钠水溶液清洗后，向有机层中加入碱性硅胶(富士SILYSIA株式会社、DNH)0.15g，用无水硫酸镁干燥。滤除不溶物后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱[洗脱液；丙酮：氯仿＝50：50]纯化，得到褐色泡状固体。向所得的固体中加入乙酸乙酯以及IPE，滤取固形物，作为淡褐色固体得到(2S)－2－(4－((4－((1S)－2－羟基－1－((四氢－2H－吡喃－2－基)氧基)乙基)苯基)乙炔基)－N－甲基苯甲酰胺)－N1，2－二甲基－N3－((四氢－2H－吡喃－2－基)氧基)丙二酰胺1.08g。
1H-NMR(400MHz,CDCL3)δ
值:1.46-1.69(4H,m),1.69-1.86(9H,m),2.11-2.14(1H,m),[2.85]2.86(3H,d,J＝3.9Hz),[3.17]3.20(3H,s),[3.01-3.04]3.29-3.32(1H,m),3.55-3.63(1H,m),[3.55-3.63]3.85-3.90(1H,m),3.65-3.75(4H,m),4.00-4.04(1H,m),[4.52-4.54]4.82-4.85(1H,m),[4.73-4.76]4.90-4.92(1H,m),[4.96]5.00(1H,s),7.33(1H,d,J＝8.3Hz),7.39(1H,d,J＝8.3Hz),7.49-7.59(6H,m),[6.98-6.99]7.62-7.63(1H,m),[10.10]10.50(1H,s)
比较例1
[化14]
向(2S)－2－(4－((4－((1S)－2－羟基－1－((四氢－2H－吡喃－2－基)氧基)乙基)苯基)乙炔基)－N－甲基苯甲酰胺)－N1，2－二甲基－N3－((四氢－2H－吡喃－2－基)氧基)丙二酰胺303mg中，加入乙腈3mL及吡啶162μL，在冰浴下搅拌。在同一温度下，向反应混合物中加入焦磷酰氯138μL。将反应混合物在冰浴下搅拌1小时30分钟后，将反应混合物在冰浴下注入碳酸氢钠841mg与水3mL的混合物中。将反应混合物在同一温度下搅拌30分钟后，用浓盐酸将pH调整为pH1以下。将反应混合物在同一温度下搅拌1小时30分钟后，加入乙酸乙酯10mL。然后，将反应混合物的pH用饱和碳酸氢钠水溶液及20％氢氧化钠水溶液调整为pH7.9。分取水层，在减压下浓缩到1/3左右。将所得的混合物用反相硅胶柱色谱[洗脱液；乙腈：水＝4：96]纯化，进行冷冻干燥，由此作为淡黄色粉末得到(S)－2－羟基－2－(4－((4－(((S)－1－(羟基氨基)－2－甲基－3－(甲基氨基)－1，3－二氧代丙烷－2－基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)乙炔基)苯基)乙基磷酸酯的钠盐182mg。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ
值:1.66(3H,s),2.66(3H,s),3.03(3H,s),3.68-3.86(2H,m),4.80-4.83(1H,m),7.37(2H,d,J＝8.0Hz),7.42(2H,d,J＝7.8Hz),7.51(2H,d,J＝8.0Hz),7.58(2H,d,J＝7.8Hz)；
MS(ESI):564[M+2Na]+,518[M-H]-
比较例2
[化15]
向(S)－2－(4－((4－((S)－2，2－二甲基－1，3－二氧戊环－4－基)苯基)乙炔基)－N－甲基苯甲酰胺)－N1－羟基－N3，2－二甲基丙二酰胺200mg中加入乙腈2mL后，依次加入琥珀酸酐80mg及吡啶129μL，将反应混合物在室温下搅拌5小时30分钟。向反应混合物中依次加入琥珀酸酐40mg以及吡啶32μL，在室温下彻夜搅拌。向反应混合物中加入乙酸乙酯及水，用6mol/L盐酸调整为pH1.3。分取有机层，用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。向所得的残渣中，依次加入四氢呋喃3mL、水150μL及对甲苯磺酸一水合物15mg。将反应混合物在室温下搅拌3小时30分钟后，加入水300μL。将反应混合物在室温下搅拌1小时30分钟后，加入水150μL并彻夜静置。向反应混合物中加入乙酸乙酯及水，分取有机层。将所得的有机层用无水硫酸钠干燥后，滤除不溶物，在减压下蒸馏除去溶剂。向所得的残留物中加入乙酸乙酯及IPE，滤取固形物，作为白色固体得到4－(((S)－2－(4－((4－((S)－1，2－二羟基乙基)苯基)乙炔基)－N－甲基苯甲酰胺)－2－甲基－3－(甲基氨基)－3－氧代丙酰胺)氧基)－4－氧代丁酸195mg。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ
值:1.84(3H,s),2.65-2.68(2H,m),2.76-2.82(2H,m),2.80(3H,d,J＝2.0Hz),3.18(3H,s),3.61-3.63(2H,m),4.69-4.72(1H,m),7.41(2H,d,J＝8.2Hz),7.51(2H,d,J＝8.2Hz),7.56(2H,d,J＝8.6Hz),7.61(2H,d,J＝8.6Hz)；
MS(ESI):562[M+Na]+
比较例2的化合物与实施例1的化合物相比不稳定，在100mmol/L的Tris-盐酸缓冲液(pH7.4)中也会分解而易于产生化合物A。
参考例2
[化16]
向N－羟基邻苯二甲酰亚胺1g中加入N，N－二甲基甲酰胺10mL。对反应混合物进行冰浴，依次加入60％油性氢化钠294mg及磷酸二叔丁酯(氯甲基)酯1.9g。将反应混合物在70℃到80℃之间搅拌5小时。向反应混合物中加入60％油性氢化钠88mg，在60℃到70℃之间搅拌2小时30分钟。冷却反应混合物，加入乙酸乙酯及水，分取有机层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、1mol/L盐酸及饱和氯化钠水溶液依次清洗。用无水硫酸钠脱水干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱[洗脱液梯度；己烷：乙酸乙酯＝100：0～0：100]纯化，作为黄色油状物得到磷酸二叔丁酯(((1，3－二氧代异吲哚啉－2－基)氧基)甲基)酯0.99g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ值:1.44(18H,s),5.59(2H,d,J＝10.8Hz),7.72-7.80(2H,m),7.82-7.90(2H,m)
参考例3
[化17]
向磷酸二叔丁酯(((1，3－二氧代异吲哚啉－2－基)氧基)甲基)酯0.79g中加入二氯甲烷30mL。在冰浴下，向反应混合物中加入甲基肼125μL，在同一温度下搅拌1小时30分钟。过滤固形物，在减压下蒸馏除去溶剂。向残渣中加入二氯甲烷5mL，过滤固形物。在减压下蒸馏除去溶剂，作为黄色油状物得到磷酸(氨基氧基)甲基酯二叔丁基酯692mg。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ值:1.51(18H,s),5.17(2H,d,J＝11.2Hz)
参考例4
[化18]
向(S)-2-(4-((4-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)苯基)乙炔基)-N-甲基苯甲酰胺)-N1-羟基-N3，2-二甲基丙二酰胺2.0g中加入乙腈18mL及1mol/L盐酸8.3mL，将反应混合物在室温下彻夜搅拌。然后将反应混合物在40℃搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温后，加入乙腈9mL及1mol/L盐酸4.6mL，在室温下彻夜搅拌。向反应混合物中加入乙腈9mL及1mol/L盐酸8.3mL，在40℃搅拌4小时30分钟。将反应混合物冷却到室温后，在减压下蒸馏除去溶剂。向所得的混合物中加入乙腈20mL，在减压下蒸馏除去溶剂并使水共沸。将所得的残渣用硅胶柱色谱[洗脱液；氯仿：甲醇＝15：1]纯化，作为白色固体得到(S)－2－(4－((4－((S)－1，2－二羟基乙基)苯基)乙炔基)－N－甲基苯甲酰胺)－2－甲基－3－(甲基氨基)－3－氧代丙酸610mg。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ值:1.66(3H,s),2.69(2H,d,J＝4.8Hz),3.02(3H,s),3.41-3.52(2H,m),4.57(1H,t,J＝6.0Hz),4.63-5.00(1H,brs),5.10-5.60(1H,brs),7.38-7.45(2H,m),7.48-7.60(4H,m),7.62-7.70(2H,m),8.40-8.50(1H,m),13.94(1H,s)
参考例5
[化19]
向(S)－2－(4－((4－((S)－1，2－二羟基乙基)苯基)乙炔基)－N－甲基苯甲酰胺)－2－甲基－3－(甲基氨基)－3－氧代丙酸275mg中加入磷酸(氨基氧基)甲基酯二叔丁基酯597mg、N，N－二甲基甲酰胺20mL、N，N－二异丙基乙胺181μL及O－(7－氮杂苯并三唑－1－基)－N，N，N’，N’－四甲基脲鎓六氟磷酸盐402mg，在室温下搅拌3小时30分钟。向反应混合物中加入乙酸乙酯及水，分取有机层。将有机层用10％柠檬酸水溶液及饱和氯化钠水溶液依次清洗后，用无水硫酸钠脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱色谱[洗脱液；氯仿：甲醇＝80：20]纯化，作为无色油状物得到磷酸二叔丁酯((((S)－2－(4－((4－((S)－1，2－二羟基乙基)苯基)乙炔基)－N－甲基苯甲酰胺)－2－甲基－3－(甲基氨基)－3－氧代丙酰胺)氧基)甲基)酯210mg。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ值:1.45(9H,s),1.51(9H,s),1.80(3H,s),2.87(3H,d,J＝4.8Hz),3.17(3H,s),3.58-3.85(2H,m),4.80-4.88(1H,m),5.31(2H,d,J＝14.8Hz),7.30-7.40(2H,m),7.48-7.65(6H,m),8.20-8.32(1H,s),11.34(1H,s)
实施例2
[化20]
向磷酸二叔丁酯((((S)－2－(4－((4－((S)－1，2－二羟基乙基)苯基)乙炔基)－N－甲基苯甲酰胺)－2－甲基－3－(甲基氨基)－3－氧代丙酰胺)氧基)甲基)酯210mg中加入丙酮6mL及水6mL，在50℃到60℃搅拌4小时。向反应混合物中加入乙腈20mL，在减压下浓缩混合物。向所得的混合物中加入26％氨水52μL，调整为pH7.8，用反相硅胶柱色谱[洗脱液；乙腈：水＝10：90]纯化。收集包含所需的化合物的级分，进行冷冻干燥，由此作为白色固体的对应的铵盐得到(((S)－2－(4－((4－((S)－1，2－二羟基乙基)苯基)乙炔基)－N－甲基苯甲酰胺)－2－甲基－3－(甲基氨基)－3－氧代丙酰胺)氧基)甲基二氢磷酸酯91mg。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ值:1.88(3H,s),2.83(3H,s),3.22(3H,s),3.73-3.84(2H,m),4.70-4.93(1H,m),5.08-5.30(2H,m),7.44-7.52(2H,m),7.57-7.77(6H,m)；MS(ESI):548[M-H]-
实施例4～9
将实施例1的化合物的10％水溶液520mg及以下的表2所示的添加剂填充到小瓶中。
将小瓶冷却到－60℃，将内容物冷冻。其后，在真空下(50Pa以下)升温到搁板温度－10℃，在相同压力、相同温度下进行一次干燥。在样品温度达到－10℃以上后，将搁板温度升温到0℃，在相同压力、相同温度下进行二次干燥。在样品温度与设定温度基本上一致、没有样品温度的变化时设为干燥结束，盖紧，由此得到实施例4～9的冷冻干燥制剂。
[表2]
试验例1溶解度
取实施例1及实施例2的化合物1.2mg，一边搅拌一边加入生理盐水，直至利用目视可以确认溶解为止，算出溶解度。实施例1及实施例2的化合物的溶解度大于100mg/mL。
作为原体的化合物A的饱和溶解度为0.2mg/mL，实施例1及实施例2的化合物与化合物A相比，水溶性大幅度改善。
试验例2小鼠的多剂耐性绿脓杆菌尿路感染模型试验
小鼠使用了ICR系雌性SPF小鼠(5周龄：1组5只)。接种菌液是将在M-H琼脂(Mueller-Hinton agar)平板上在37℃培养一夜的绿脓杆菌临床分离株(S-2838株)悬浮于灭菌生理食盐液中而制备。感染是将接种菌液0.2mL(约103CFU/mouse)接种于小鼠的尿道内而引起。将试验化合物用灭菌生理食盐水溶解，感染2小时后进行一次尾静脉内施用。记录感染次日的肾内活菌数并算出平均值。
其结果是，作为试验化合物施用了实施例1的化合物12.5mg/kg的组及施用了实施例2的试验化合物25mg/kg的组与没有施用试验化合物的对照组相比，观察到4log CFU/kidney以上的肾内活菌数的降低。作为试验化合物施用了比较例1的化合物25mg/kg的组与没有施用试验化合物的对照组相比，没有观察到4log CFU/kidney以上的肾内活菌数的降低。
实施例1及实施例2的化合物与比较例1的化合物相比，观察到尿路感染模型中的优异的抗绿脓杆菌活性。
试验例3保存稳定性试验
将实施例4～9中得到的各冷冻干燥制剂在25℃或－20℃保存1个月。
利用HPLC法测定保存后的实施例1的化合物的纯度，利用以下的式子求出残存率。将结果表示于表3中。
残存率(％)＝(保存后的化合物A的HPLC纯度/试验开始时的化合物A的HPLC纯度)×100
＜HPLC测定条件＞
检测器：液相色谱1200系列(安捷伦科技)
测定波长：254nm
色谱柱：XBridge C18 4.6×150mm(Waters)
柱温：40℃
流速：1.0mL/分钟
流动相A：水/(0.2mol/L甲酸缓冲液(pH3))＝90/10
流动相B：乙腈/(0.2mol/L甲酸缓冲液(pH3))＝90/10
梯度循环：0min(A液/B液＝90/10)、15min(A液/B液＝70/30)、20min(A液/B液＝0/100)、30min(A液/B液＝0/100)
[表3]
各冷冻干燥制剂的-20℃下的1个月残存率为97％以上，显示出良好的保存稳定性。特别是添加有糖醇的实施例4的冷冻干燥制剂在25℃下1个月的残存率也为97％以上，显示出良好的保存稳定性。
产业上的可利用性
本发明的化合物显示出强抗菌活性，相对于水的溶解性优异，作为药物而言有用。

Claims (10)

1.一种化合物或其盐，其以通式[1]表示：
式中，R1表示氢原子、以式－P(O)(OH)2表示的基团或羟基保护基团，R2表示氢原子、以式－P(O)(OH)2表示的基团或羟基保护基团，或者R1及R2任选一起形成任选被取代的C1－3亚烷基或以式－P(O)(OH)－表示的基团，
R3表示氢原子或C1－6烷基，
R4表示氢原子或C1－6烷基，
n表示0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
R1为氢原子。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，
R2为氢原子。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，其中，
R3为氢原子或C1－3烷基。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其盐，其中，
R4为氢原子或C1－3烷基。
6.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，其中，
n为0。
7.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物或其盐，其中，
n为1，R3为氢原子或甲基，R4为氢原子。
8.一种冷冻干燥制剂，其含有权利要求1～7中任一项所述的化合物或其盐。
9.一种LpxC抑制剂，其含有权利要求1～7中任一项所述的化合物或其盐。
10.一种抗菌剂，其含有权利要求1～7中任一项所述的化合物或其盐。
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