CN103739591A - 7-(3-酰胺基-4-甲肟基-1-哌啶基)氟喹诺酮羧酸及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一类具有抗菌活性的氟喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法，以及含有它们的抗菌药物组合物。更具体的讲，本发明涉及一种喹诺酮抗菌候选物IMB-070593的一系列氨基酸前药，其7-位取代基为3-(取代)酰胺基-4-甲肟基-1-哌啶基。这些前药的水溶性明显大于IMB-070593，与IMB-070593及新氟喹诺酮类抗菌药物(如莫西沙星)相比，其具有更加优越的抗临床重要致病菌(如MRSA、MRSE)活性。

Description

7-(3-酰胺基-4-甲肟基-1-哌啶基)氟喹诺酮羧酸及其制备方法
技术领域
本发明属于医药化学领域，涉及具有抗革兰阳性耐药菌活性的氟喹诺酮羧酸衍生物及其制备方法，以及含有它们的抗菌药物组合物；具体地说，涉及7-[3-(取代)酰胺基-4-甲肟基-1-哌啶基]-1-环丙基-8-甲氧基氟喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法。
背景技术
自1962年萘啶酸(J Med Chem,1962，5:1063)问世以来，喹诺酮(包括萘啶酮)类药物已发展成为目前仅次于头孢菌素的一类广谱、高效、低毒性的抗感染化疗药物(中国医药工业杂志,2010,41:456)。由于广泛使用及不合理用药，细菌对这类药物的耐药性迅速增加，尤其是革兰阳性菌中的耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、耐甲氧西林表葡菌(MRSE)、耐万古霉素肠球菌(VRE)和耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)以及革兰阴性菌中的铜绿假单胞菌感染的不断出现，已经成为临床医师面临的棘手问题之一。人们迫切需要寻找到对这些耐药菌活性更强的新喹诺酮类抗菌药，以对付这些日益增多的耐药菌感染。
我们课题组曾设计合成了一系列7位具有4-肟基-3-氨基-1-哌啶基取代的氟喹诺酮类化合物，这类化合物普遍具有广谱抗菌活性(CN200710145608.3;药学学报,2008,43:819-827)。其中的代表候选物IMB-070593对革兰阳性菌(尤其是耐药株)的活性普遍优于左氧氟沙星、吉米沙星和莫西沙星。与第四代喹诺酮抗菌药莫西沙星相比，IMB-070593的药代动力学性质更佳，毒性(光毒性、肝毒性及心脏毒性)更小。它的缺点是水溶性较差，只能开发口服制剂，从而限制了它的应用范围。
为了克服上述现有技术所存在的缺陷，本发明人进行了广泛的研究，向IMB-070593的7位侧链氨基上引入各种氨基酰基取代基，设计合成了一系列IMB-070593的氨基酸前药，并测定了它们的水溶性及体内抗菌活性。最终发现，这些氨基酸前药具有意想不到的高水溶性及强抗菌活性，与相应的母药化合物IMB-070593及已上市的喹诺酮类抗菌药物莫西沙星相比，它们在口服及静脉注射给药时具有更加优越的抗革兰阳性菌(尤其是耐药株)活性。
发明内容
本发明的目的是提供一类由通式(I)和通式(I)/表示的喹诺酮羧酸类化合物及其药用盐。
Figure BDA0000452574310000022
其中：
R1代表H；R2代表H、CH3、(CH3)2CH、(CH3)2CHCH2、CH3CH2CH(CH3)、C6H5CH2、HOCH2、4-(OH)C6H4CH2、CH3CH(OH)；或者R1和R2一起代表具有-(CH2)3-结构的桥。
在本发明的式(I)和式(I)/化合物的哌啶结构片段中，与取代氨基相连的碳原子是不对称碳原子，因此可以R或S或R和S混合的形式存在，本发明包括所有这些异构体和混合物。
在本发明的式(I)和式(I)/化合物的哌啶结构片段中，由于含有甲肟基，因此通式(I)和(I)/化合物可以E型或Z型或E型和Z型混合物的形式存在，本发明通式(I)和(I)/化合物包括所有这些异构体和混合物。
本发明的式(I)和式(I)/化合物的在药学上可接受的非毒性的药用盐，包括与无机酸，如盐酸、硫酸形成的盐，与有机酸，如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸、苹果酸、丙氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、甲磺酸、对甲苯磺酸形成的盐。
本发明的式(I)和式(I)/化合物也可以溶剂化物(如水合物)的形式存在，因此，这些溶剂化物(如水合物)也包括在本发明的化合物之内。
本发明具体包括以下化合物，以及它们的药用盐、水合物：
A:7-(3-氨基乙酰氨基-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
B:7-{3-[(S)-2-氨基丙酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
C:7-{3-[(S)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
D:7-{3-[(S)-2-氨基-4-甲基戊酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
E:7-{3-[(S)-吡咯-2-甲酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
F:7-{3-[(S)-2-氨基-3-甲基戊酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
G:7-{3-[(S)-2-氨基-3-苯基丙酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
H:7-{3-[(S)-2-氨基-3-羟基丙酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
I:7-{3-[(S)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
J:7-{3-[(2S,3R)-2-氨基-3-羟基丁酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
K:7-{3-[(S)-2-((S)-2-氨基丙酰氨基)丙酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
L:7-[3-(2-氨基乙酰氨基)乙酰氨基-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
本发明还涉及式(I)和式(I)/化合物的制备方法,分别如反应路线1和反应路线2所示。
反应路线1：
Figure BDA0000452574310000041
在反应路线1中，R1和R2如前述的定义。
式(III)化合物可这样制备：在非极性溶剂中加入缩水剂，使IMB-070593与式(II)化合物通过缩合反应来制备式(III)化合物。
为了提高较贵的起始物IMB-070593的反应效率，使用过量的反应物式(II)化合物，例如对相对起始物为等摩尔到10倍摩尔量，优选等摩尔量到3倍摩尔量。在室温到100℃，有或无压力条件下搅拌反应IMB-070593和式(II)化合物0.5～10小时，来制备式(III)化合物。用于本反应的非极性溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃；所述的缩水剂选自N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)。
然后将式(III)化合物置于酸中，在-10℃～室温下搅拌0.5～5小时，脱除保护基，得式(I)化合物。用于本反应的酸选自三氟醋酸、盐酸。
反应路线2：
Figure BDA0000452574310000051
在反应路线2中，R1和R2如前述的定义。
在反应路线2中，为了提高较贵的起始物式(I)化合物的反应效率，使用过量的反应物式(II)化合物，例如对相对起始物为等摩尔到10倍摩尔量，优选等摩尔量到3倍摩尔量。在室温到100℃，有或无压力条件下搅拌反应式(I)化合物和式(II)化合物0.5～10小时，来制备式(IV)化合物。用于本反应的非极性溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃；所述的缩水剂选自N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)。
然后将式(IV)化合物置于酸中，在-10℃～室温下搅拌0.5～5小时，脱除保护基，得式(I)/化合物。用于本反应的酸选自三氟醋酸、盐酸。
在本发明中用作起始物的IMB-070593为已知化合物,并按现有出版物中已知的方法可容易地制得，例如郭慧元等，CN 200710145608.3;王秀云等，药学学报,2008,43:819-827。用作起始物的式(II)化合物也为已知化合物，并按现有出版物中已知的方法可容易地制得，例如刘明亮等，中国抗生素杂志2003，28:647-652；刘明亮等，中国抗生素杂志2004，29:590-591。
本发明还提供含有如上所定义的式(I)和式(I)/化合物，或其药用盐作为活性成分的抗菌组合物。
药物组合物含有的喹诺酮羧酸类化合物在组合物中的重量比为0.1～99.9%，药物可接受的载体在组合物中的重量比为0.1～99.9%。药物组合物以适合药用的制剂形式存在。药用的制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、混悬剂、注射剂、粉针剂、栓剂、霜剂、滴剂或贴剂。其中，所述片剂为糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂或缓释片剂；所述胶囊剂为硬胶囊剂、软胶囊剂、缓释胶囊剂；所述粉针剂为冻干粉针剂。
本发明的药物组合物，作为制剂形式，每剂中含有的发明化合物的有效量为0.1～1000mg，所述每剂指的是，每一制剂单位，如片剂的每片，胶囊的每粒，也可指每次服用剂量，如每次服用100mg。
本发明的药物组合物在制备成粉剂、片剂、可分散粉剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和软膏形式的固体或半固体药物制剂时，可使用固体载体。可使用的固体载体优选为选自稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、膨胀剂等中的一种或多种物质，或可为包封物质。在粉状制剂中，在载体中含有5～70%的微粒化活性成分。适宜的固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低沸点蜡、可可脂等。由于它们易于给药，片剂，粉剂、扁囊剂和胶囊等代表最有利的口服固体制剂。
本发明的液体制剂包括溶液、悬液和乳液。例如，非胃肠道给药的注射制剂可为水或水-丙二醇溶液形式，调节其等渗度，pH等使适于活体的生理条件。液体制剂还可制成在聚乙二醇、水溶液中的溶液形式。可通过将活性成分溶解在水中，再加入适量的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂，来制备口服水溶液。可将微粒化的活性成分分散在粘性物质如天然和合成胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它已知悬浮剂中制备适于口服的水悬液。
为了易于给药及剂量均一，将上述药物制剂配制成剂量单位形式是特别有利的。制剂的剂量单位形式指适于作为单一剂量的物理分离单位，每个单位含有产生所期望的治疗效果的计算好的预定量的活性成分。这种剂量单位形式可为包装形式，如片剂、胶囊或装在小管或小瓶中的粉剂，或装在管或瓶中的软膏、凝胶或霜剂。
虽然剂量单位形式中所含活性成分的量可以变化，但一般根据所选择活性成分的效力，调节在1～800mg范围内。
当本发明的式(I)活性化合物用作治疗细菌感染的药物时，优选在第一阶段给以6～14mg/kg体重的量。但给药剂量可随着病人的需要、欲治疗的感染的严重性、所选化合物等而变化。
本领域技术人员可按常规方法确定适于某种情况的优选剂量。一般，开始治疗的量低于活性成分的最佳剂量，然后逐渐增加给药剂量，直到达到最佳治疗效果。为治疗需要，总的日剂量可一次给药或分数次给药。
本发明还提供本发明的化合物或其药用盐在制备抗菌药物中的应用。特别是，口服灌胃给药和静脉给药时对金葡菌和表葡菌具有非常好的治疗效果。
本发明还提供本发明的药物组合物在制备抗菌药物中的应用。特别是，口服灌胃给药和静脉给药时对金葡菌和表葡菌具有非常好的治疗效果。
如上所述，本发明化合物具有很好的水溶性，其在水中的平衡溶解度是母药化合物IMB-070593的180-2000倍，非常适合制备注射制剂。这些化合物对重要的临床致病菌具有意想不到的强抗菌活性，与同类抗菌药物相比，其显著具有更加优越的体内保护作用，尤其是对包括MRSA在内的金葡菌、包括MRSE在内的表葡菌的体内活性是母药化合物IMB-070593和喹诺酮类抗菌药莫西沙星的1.8-4.4倍。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例17-[3-(2-叔丁氧羰基氨基)乙酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
向IMB-070593(2.078g,4.967mmol)和N-叔丁氧羰基甘氨酸(1.0g,5.712mmol)的二氯甲烷(42ml)溶液中加入二环己基碳二亚胺(DCC)(1.179g,5.712mmol)，室温下搅拌反应1.5小时。过滤，滤液减压蒸干，加入乙醚(25ml)充分搅拌后过滤，滤饼于60℃真空干燥，得黄色固体2.15g(收率75.2%),mp:139-140℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.68(s,1H),8.83(s,1H),7.90(d,J=11.7Hz,1H),7.12(d,J=5.4Hz,1H),5.09(s,1H),4.70-4.59(m,1H),4.18-4.14(m,1H),4.04-4.01(m,1H),3.92(s,3H),3.85(d,J=5.4Hz,1H),3.79(s,3H),3.72(q,J=6.9Hz,1H),3.62(d,J=9.0Hz,1H),3.34(d,J=14.2Hz,1H),3.26(t,J=11.9Hz,1H),3.04(t,J=10.3Hz,1H),2.34-2.32(m,1H),1.47(s,9H),1.30-1.19(m,2H),1.12-0.91(m,2H)。
MS-ESI(m/z):576.31。
实施例27-{3-[(S)-2-叔丁氧羰基氨基丙酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
同实施例1化合物的制备方法，IMB-070593与(S)-N-叔丁氧羰基丙氨酸反应得黄色标题化合物(收率77.3%)，mp:150-152℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.68(s,1H),8.83(s,1H),7.91(d,J=11.6Hz,1H),7.27-7.07(m,1H),4.98(s,1H),4.63(s,1H),4.21(s,1H),4.22-4.10(m,1H),4.03(s,1H),3.92(d,J=2.6Hz,3H),3.81(s,3H),3.61(d,J=7.7Hz,1H),3.36-3.24(m,2H),3.03(t,J=10.8Hz,1H),2.32(s,1H),1.44(t,J=8.8Hz,9H),1.38-1.26(m,3H),1.25-1.13(m,2H),1.01(s,2H)。
MS-ESI(m/z):590.32。
实施例37-{3-[(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
同实施例1化合物的制备方法，IMB-070593与(S)-N-叔丁氧羰基缬氨酸反应得黄色标题化合物(收率69.8%)，mp:130-131℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.77-14.59(m,1H),8.83(s,1H),7.91(d,J=11.6Hz,1H),7.01-6.89(m,1H),5.06(s,1H),4.73-4.58(m,1H),4.19-4.08(m,1H),4.07-4.01(m,1H),3.92(d,J=8.3Hz,3H),3.80(s,3H),3.61(s,1H),3.48(q,J=7.0Hz,1H),3.39-3.20(m,2H),3.06-2.99(m,1H),2.31(s,1H),2.21-2.08(m,1H),1.45(d,J=2.3Hz,9H),1.23-1.21(m,2H),1.09-0.88(m,8H)。
MS-ESI(m/z):618.65。
实施例47-{3-[(S)-2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
同实施例1化合物的制备方法，IMB-070593与(S)-N-叔丁氧羰基亮氨酸反应得黄色标题化合物(收率50.3%)，mp:142-143℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ14.67(s,1H),8.83(s,1H),7.91(d,J=11.6Hz,1H),7.26-7.02(m,1H),4.88(d,J=19.8Hz,1H),4.64(s,1H),4.14(d,J=17.1Hz,1H),4.06-4.00(m,1H),3.92(d,J=9.4Hz,3H),3.80(d,J=2.6Hz,3H),3.61(s,1H),3.46(d,J=10.3Hz,1H),3.39-3.21(m,2H),3.03(t,J=10.5Hz,1H),2.38-2.24(m,1H),1.94(d,J=9.8Hz,1H),1.70(s,2H),1.54-1.38(m,9H),1.38-1.30(m,1H),1.27(d,J=10.0Hz,1H),1.21-1.13(m,2H),1.04-1.00(m,1H),0.98-0.95(m,5H)。
MS-ESI(m/z):632.63。
实施例57-{3-[(S)-N-叔丁氧羰基吡咯-2-甲酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
同实施例1化合物的制备方法，IMB-070593与(S)-N-叔丁氧羰基脯氨酸反应得黄色标题化合物(收率80.1%)，mp:186-187℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.67(s,1H),8.83(s,1H),7.91(d,J=11.5Hz,1H),7.00(s,1H),4.63(s,1H),4.22(s,1H),4.10(d,J=15.4Hz,1H),4.03(d,J=3.9Hz,1H),3.91(d,J=2.6Hz,3H),3.86-3.75(m,3H),3.70-3.17(m,6H),3.03(s,1H),2.47-2.10(m,2H),2.00-1.84(m,2H),1.46(d,J=10.9Hz,9H),1.29-1.20(m,2H),1.00(d,J=4.4Hz,2H)。
MS-ESI(m/z):616.67。
实施例67-{3-[(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基戊酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
同实施例1化合物的制备方法，IMB-070593与(S)-N-叔丁氧羰基异亮氨酸反应得黄色标题化合物(收率63.2%)，mp:126-127℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.68(s,1H),8.83(s,1H),7.91(d,J=11.6Hz,1H),6.99(d,J=5.9Hz,1H),5.08(s,1H),4.67(d,J=4.1Hz,1H),4.21-3.98(m,3H),3.92(d,J=8.5Hz,3H),3.80(s,3H),3.61(s,1H),3.35(d,J=14.1Hz,1H),3.26(s,1H),3.03(d,J=9.6Hz,1H),2.30(s,1H),1.90-1.82(m,2H),1.46(s,9H),1.29-1.16(m,3H),1.01(s,2H),0.95-0.91(m,6H)。
MS-ESI(m/z):632.35。
实施例77-{3-[(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基丙酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
同实施例1化合物的制备方法，IMB-070593与(S)-N-叔丁氧羰基苯丙氨酸反应得黄色标题化合物(收率59.4%)，mp:149-150℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.68(s,1H),8.84(s,1H),7.92(d,J=11.6Hz,1H),7.40-7.27(m,2H),7.22(t,J=9.1Hz,3H),6.90-6.77(m,1H),5.07-5.01(m,1H),4.56(s,1H),4.40(s,1H),4.16-3.97(m,2H),3.85(d,J=10.0Hz,3H),3.79(s,3H),3.56(s,1H),3.31-2.75(m,5H),2.28(t,J=12.4Hz,1H),1.43(s,9H),1.28-1.20(m,2H),1.03(d,J=11.3Hz,2H)。
MS-ESI(m/z):666.31。
实施例87-{3-[(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-羟基丙酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
同实施例1化合物的制备方法，IMB-070593与(S)-N-叔丁氧羰基丝氨酸反应得黄色标题化合物(收率83.3%)，mp:133-135℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.64(s,1H),8.83(s,1H),7.92(d,J=11.6Hz,1H),7.15(s,1H),5.48(s,1H),4.84-4.61(m,1H),4.23(s,1H),4.17-3.97(m,3H),3.93(d,J=11.7Hz,3H),3.80(d,J=2.6Hz,3H),3.70-3.68(m,1H),3.64-3.43(m,1H),3.35-3.25(m,2H),3.12(t,J=10.3Hz,1H),2.37-2.31(m,1H),1.91(s,1H),1.47(d,J=10.2Hz,9H),1.29-1.19(m,2H),1.03(t,J=7.7Hz,2H)。
MS-ESI(m/z):606.24。
实施例97-{3-[(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-羟基苯基)丙酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
同实施例1化合物的制备方法，IMB-070593与(S)-N-叔丁氧羰基酪氨酸反应得黄色标题化合物(收率43.9%)，mp:151-153℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.73(s,1H),8.82(s,1H),7.89-7.84(m,1H),7.02(d,J=8.1Hz,2H),6.98-6.76(m,1H),6.72(d,J=8.3Hz,2H),5.14(d,J=35.9Hz,1H),4.56(s,1H),4.37(s,1H),4.06(d,J=12.0Hz,2H),3.87(d,J=10.9Hz,3H),3.80(d,J=4.7Hz,3H),3.76-3.46(m,2H),3.22(d,J=11.9Hz,2H),3.03-2.89(m,2H),2.38-2.23(m,1H),1.44(s,9H),1.26-1.19(m,2H),1.12-0.94(m,2H)。
MS-ESI(m/z):682.22。
实施例107-{3-[(2S,3R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-羟基丁酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
同实施例1化合物的制备方法，IMB-070593与(2S,3R)-N-叔丁氧羰基苏氨酸反应得黄色标题化合物(收率47.7%)，mp:134-136℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.64(s,1H),8.83(s,1H),7.92(d,J=11.6Hz,1H),7.33(s,1H),5.42(s,1H),4.74-4.65(m,1H),4.42-4.33(m,1H),4.17-4.03(m,3H),3.92(t,J=4.3Hz,3H),3.80(s,3H),3.61(s,1H),3.29(dd,J=22.8,13.8Hz,2H),3.11(t,J=11.4Hz,1H),2.43-2.26(m,1H),1.80(s,1H),1.46(d,J=11.6Hz,9H),1.26-1.20(m,5H),1.01(s,2H)。
MS-ESI(m/z):620.21。
实施例117-(3-氨基乙酰氨基-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
-5℃下，向三氟乙酸(8.0ml,108.042mmol)中分批加入实施例1化合物(1.036g,1.800mmol)，同温搅拌反应3小时。减压浓缩，残余物中加入乙醚(10ml)，充分搅拌后过滤。滤饼溶于甲醇(2ml)，用稀氨水调pH7.0，二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并萃取液，饱和食盐水洗(50ml×1)，无水硫酸钠干燥，减压蒸干。所得固体悬浮于乙醚(20ml)中，室温搅拌2小时后过滤，滤饼真空干燥，得黄色固体0.520g（收率60.7%)，mp:136-137℃,
Figure BDA0000452574310000111
0°(c=0.501,MeOH)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),8.14(s,1H),7.90(d,J=8.9Hz,1H),4.71(s,1H),4.03-3.81(m,6H),3.62(s,1H),3.49-3.12(m,6H),2.41(s,2H),1.25-1.21(m,2H),1.02(d,J=17.5Hz,2H)。
MS-ESI(m/z):476.23。
HRMS-ESI(m/z):C22H27O6N5F,Calcd:476.193899;Found:476.19389。
实施例127-(3-氨基乙酰氨基-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸一水合物
将实施例11化合物(0.475g,1mmol)溶于5%醋酸(8mL)，室温搅拌下，用1N氢氧化钠溶液调pH7，放置析出固体。过滤，干燥，得7-(3-氨基乙酰氨基-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸一水合物0.349g(类白色固体，收率70.7%)。
元素分析结果如下：
C22H28FN5O7·H2O C H N F
计算值 53.54 5.72 14.19 3.85
实测值 53.57 5.73 14.15 3.86
实施例137-{3-[(S)-2-氨基丙酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
同实施例11化合物的制备方法，实施例2化合物与三氟乙酸反应，得浅黄色标题化合物(收率61.2%),mp:133-134℃,
Figure BDA0000452574310000121
:-2.800°(c=0.500,MeOH)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.38-8.00(m,1H),7.87(d,J=11.7Hz,1H),4.67(s,1H),4.06(s,2H),3.93(s,3H),3.82(s,3H),3.57(d,J=13.5Hz,2H),3.31(d,J=11.1Hz,2H),3.11(s,1H),2.55-2.30(m,1H),1.38-1.33(m,2H),1.26-1.19(m,3H),1.03(s,2H)。
MS-ESI(m/z):490.25。
HRMS-ESI(m/z):C23H29O6N5F,Calcd:490.20964;Found:490.20968。
实施例147-{3-[(S)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
同实施例11化合物的制备方法，实施例3化合物与三氟乙酸反应，得浅黄色标题化合物(收率70.0%),mp:154-156℃,:-24.303°(c=0.502,MeOH)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.70(s,1H),8.29-8.24(m,1H),7.77(d,J=10.6Hz,1H),4.59-4.55(m,1H),4.16(s,1H),3.83(s,3H),3.76(d,J=5.2Hz,3H),3.73-3.58(m,1H),3.56-3.41(m,1H),3.28-3.16(m,1H),3.03(d,J=3.5Hz,2H),2.60-2.50(m,1H),1.98-1.94(m,1H),1.91-1.72(m,1H),1.21-0.91(m,4H),0.87(d,J=6.8Hz,1H),0.80(d,J=6.8Hz,2H),0.74-0.70(m,3H)。
MS-ESI(m/z):518.35。
HRMS-ESI(m/z):C25H33O6N5F,Calcd:518.24094;Found:518.24080。
实施例157-{3-[(S)-2-氨基-4-甲基戊酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
同实施例11化合物的制备方法，实施例4化合物与三氟乙酸反应，得浅黄色标题化合物(收率71.5%),mp:109-110℃,
Figure BDA0000452574310000131
:-20.370°(c=0.108,MeOH)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.71(s,1H),8.46-8.23(m,1H),7.77(d,J=10.6Hz,1H),4.55-4.49(m,1H),4.17(s,1H),3.83(s,3H),3.76(d,J=8.3Hz,3H),3.69(s,1H),3.48-3.21(m,3H),3.03(t,J=16.1Hz,1H),2.64(d,J=6.4Hz,1H),1.72(s,1H),1.56(s,1H),1.41(s,1H),1.35-0.96(m,5H),0.86-0.81(m,3H),0.77-0.73(m,3H)。
MS-ESI(m/z):532.40。
HRMS-ESI(m/z):C26H35O6N5F,Calcd:532.25659;Found:532.25671。
实施例167-{3-[(S)-吡咯-2-甲酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
同实施例11化合物的制备方法，实施例5化合物与三氟乙酸反应，得浅黄色标题化合物(收率46.3%)，mp:157-158℃,
Figure BDA0000452574310000132
:-19.167°(c=0.240,MeOH)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.45-8.39(m,1H),7.87(d,J=11.7Hz,1H),4.67(s,1H),4.04-3.98(m,2H),3.92(d,J=7.8Hz,3H),3.81(s,4H),3.57(d,J=12.5Hz,1H),3.31-3.27(m,2H),3.15(t,J=10.7Hz,1H),3.05-2.93(m,2H),2.51-2.31(m,1H),2.15-2.10(m,1H),2.00-1.95(m,1H),1.88-1.56(m,2H),1.24-1.19(m,2H),1.02(s,2H)。
MS-ESI(m/z):516.36。
HRMS-ESI(m/z):C25H31O6N5F,Calcd:516.22529;Found:516.22545。
实施例177-{3-[(S)-2-氨基-3-甲基戊酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
同实施例11化合物的制备方法，实施例6化合物与三氟乙酸反应，得浅黄色标题化合物(收率88.3%)，mp:136-138℃,
Figure BDA0000452574310000141
:-26.683°(c=0.401,MeOH)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(d,J=3.5Hz,1H),7.91-7.57(m,1H),7.46(s,1H),4.71(s,1H),4.13-4.04(m,3H),3.90(d,J=6.9Hz,3H),3.80(d,J=11.7Hz,3H),3.57-3.47(m,1H),3.34-3.19(m,3H),2.41(s,1H),2.13(s,1H),1.63-1.58(m,1H),1.22(d,J=6.4Hz,4H),1.06-0.97(m,6H),0.92(s,2H)。
MS-ESI(m/z):532.33。
HRMS-ESI(m/z):C26H35O6N5F,Calcd:532.25659;Found:532.25653。
实施例187-{3-[(S)-2-氨基-3-苯基丙酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
同实施例11化合物的制备方法，实施例7化合物与三氟乙酸反应，得浅黄色标题化合物(收率82.4%),mp:123-125℃,
Figure BDA0000452574310000142
:-13.316°(c=0.766,MeOH)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.72(s,1H),8.28(d,J=4.6Hz,1H),7.90-7.70(m,1H),7.40-6.90(m,5H),4.54(s,1H),4.17(s,1H),3.83(d,J=8.0Hz,3H),3.76-3.66(m,4H),3.47(d,J=5.7Hz,2H),3.31(s,2H),3.23-3.07(m,1H),2.96-2.91(m,2H),2.74-2.51(m,1H),1.26-0.83(m,4H)。
MS-ESI(m/z):566.40。
HRMS-ESI(m/z):C29H33O6N5F,Calcd:566.24094;Found:566.24108。
实施例197-{3-[(S)-2-氨基-3-羟基丙酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
同实施例11化合物的制备方法，实施例8化合物与三氟乙酸反应，得浅黄色标题化合物(收率66.2%),mp:114-116℃,
Figure BDA0000452574310000143
:-9.009°(c=0.444,MeOH)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.71(s,1H),8.36(d,J=5.1Hz,1H),7.83-7.73(m,1H),4.76(s,1H),4.56-4.52(m,1H),4.17(s,1H),3.84(d,J=0.9Hz,3H),3.81-3.70(m,4H),3.60-3.35(m,4H),3.26-3.25(m,2H),3.11-2.96(m,1H),2.56-2.51(m,1H),1.13-0.96(m,4H)。
MS-ESI(m/z):506.28。
HRMS-ESI(m/z):C23H29O7N5F,Calcd:506.20455;Found:506.20465。
实施例207-{3-[(S)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
同实施例11化合物的制备方法，实施例9化合物与三氟乙酸反应，得浅黄色标题化合物(收率83.4%),mp:138-140℃,:-14.144°(c=0.502,MeOH)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.11(d,J=15.9Hz,1H),8.71(d,J=4.5Hz,1H),8.23(t,J=8.0Hz,1H),7.82-7.77(m,1H),6.95(t,J=7.6Hz,2H),6.62-6.56(m,2H),4.53(s,1H),4.19-4.16(m,1H),3.83(d,J=7.8Hz,3H),3.74(d,J=10.8Hz,3H),3.67(d,J=7.8Hz,1H),3.54-3.44(m,1H),3.42-3.34(m,2H),3.26-3.16(m,1H),3.15-2.89(m,2H),2.79(d,J=11.0Hz,1H),2.65-2.53(m,1H),1.16-1.01(m,4H)。
MS-ESI(m/z):582.30。
HRMS-ESI(m/z):C29H33O7N5F,Calcd:582.23585;Found:582.23593。
实施例217-{3-[(2S,3R)-2-氨基-3-羟基丁酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
同实施例11化合物的制备方法，实施例10化合物与三氟乙酸反应，得浅黄色标题化合物(收率73.3%)，mp:111-113℃,:-15.254°(c=0.118,MeOH)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.71(s,1H),8.38(d,J=7.0Hz,1H),7.80-7.77(m,1H),4.63-4.50(m,1H),4.22-4.10(m,1H),3.91-3.80(m,4H),3.79-3.59(m,4H),3.51-3.47(m,1H),3.31-3.12(m,2H),3.10-3.02(m,1H),2.99(d,J=4.1Hz,1H),2.60-2.51(m,1H),1.29-1.23(m,1H),1.13-1.11(m,2H),1.04-0.97(m,3H),0.91-0.73(m,1H)。
MS-ESI(m/z):520.28。
HRMS-ESI(m/z):C24H31O7N5F,Calcd:520.22020;Found:520.22083。
实施例227-[3-(2-叔丁氧羰基氨基乙酰氨基)乙酰氨基-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
同实施例1化合物的制备方法，实施例11化合物与N-叔丁氧羰基甘氨酸反应，得黄色标题化合物(收率30.8%)，mp:122-124℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.71(s,1H),8.83(s,1H),7.90(d,J=11.6Hz,1H),6.97(d,J=5.6Hz,1H),6.75(s,1H),5.07(s,1H),4.72-4.56(m,1H),4.11(d,J=7.0Hz,1H),4.06-3.95(m,3H),3.93(s,3H),3.86(d,J=3.7Hz,2H),3.78(s,3H),3.61(d,J=10.0Hz,1H),3.34-3.24(m,2H),3.07(t,J=10.5Hz,1H),2.42-2.26(m,1H),1.45(s,9H),1.26-1.21(m,2H),1.07-0.98(m,2H)。
MS-ESI(m/z):633.17。
实施例237-{3-[(S)-2-((S)-2-叔丁氧羰基氨基丙酰氨基)丙酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
同实施例1化合物的制备方法，实施例13化合物与(S)-N-叔丁氧羰基丙氨酸反应，得黄色标题化合物(收率71.5%)，mp:126-128℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.68(s,1H),8.83(s,1H),7.90(d,J=11.6Hz,1H),7.18-6.92(m,1H),6.71(d,J=20.8Hz,1H),4.93(s,1H),4.70-4.58(m,1H),4.53-4.48(m,1H),4.16(s,1H),4.16-4.03(m,2H),3.92(d,J=4.0Hz,3H),3.79(d,J=1.5Hz,3H),3.59(s,1H),3.40-3.18(m,2H),3.14-2.97(m,1H),2.34-2.32(m,1H),1.63-1.29(m,15H),1.28-1.16(m,2H),1.09-0.87(m,2H)。
MS-ESI(m/z):661.33。
实施例247-[3-(2-氨基乙酰氨基)乙酰氨基-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
同实施例11化合物的制备方法，实施例22化合物与三氟乙酸反应，得浅黄色标题化合物(收率54.8%)。mp:121-123℃,:0°(c=0.132,MeOH)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),7.98-7.80(m,2H),7.11(d,J=5.9Hz,1H),4.75-4.56(m,1H),4.14-4.10(m,1H),4.07-4.00(m,2H),3.97(d,J=5.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.79(s,3H),3.60(d,J=8.0Hz,1H),3.52-3.44(m,1H),3.44(s,1H),3.35-3.19(m,2H),3.09(t,J=10.7Hz,1H),2.46-2.22(m,1H),1.27-1.18(m,2H),1.13-0.95(m,2H)。
MS-ESI(m/z):533.32。
HRMS-ESI(m/z):C24H30O7N6F,Calcd:533.21545;Found:533.21660。
实施例257-[3-(2-氨基乙酰氨基)乙酰氨基-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐
回流搅拌下，向实施例24化合物(0.533g,1mmol)的绝对无水乙醇悬浊液(10ml)中加入1.5倍摩尔量的6N盐酸(溶清)，继续搅拌0.5小时，降至室温，析出固体。过滤，干燥，得7-[3-(2-氨基乙酰氨基)乙酰氨基-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐0.418g(类白色固体，收率73.4%)。
元素分析结果如下：
C24H23F2N5O4·HCl C H N F Cl
计算值 50.66 5.31 14.77 3.34 6.23
实测值 50.68 5.33 14.76 3.32 6.22
根据本领域的常规制盐方法，制备下述的盐，例如：
7-[3-(2-氨基乙酰氨基)乙酰氨基-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乳酸盐；
7-[3-(2-氨基乙酰氨基)乙酰氨基-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲磺酸盐；
7-[3-(2-氨基乙酰氨基)乙酰氨基-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸硫酸盐；
7-[3-(2-氨基乙酰氨基)乙酰氨基-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸马来酸盐；
以上仅为列举，还包括其他常规药物用盐。
实施例26 7-{3-[(S)-2-((S)-2-氨基丙酰氨基)丙酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
同实施例11化合物的制备方法，实施例23化合物与三氟乙酸反应，得浅黄色标题化合物(收率34.7%),mp:120-121℃,
Figure BDA0000452574310000181
:-27.193°(c=0.228,MeOH)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),7.89-7.84(m,1H),7.75(t,J=7.8Hz,1H),7.28-7.10(m,1H),4.66-4.62(m,1H),4.56-4.47(m,1H),4.13-4.00(m,2H),3.92(d,J=4.6Hz,3H),3.80(s,3H),3.68-3.44(m,2H),3.32-3.25(m,2H),3.08(t,J=10.4Hz,1H),2.34(t,J=12.7Hz,1H),1.44-1.33(m,5H),1.26-1.21(m,3H),1.03(s,2H)。
MS-ESI(m/z):561.44。
HRMS-ESI(m/z):C26H34O7N6F,Calcd:561.24675;Found:561.24691。
实施例27
包衣片
片芯处方:
Figure BDA0000452574310000182
取上述成分混合均匀，制粒后过筛整粒，干燥、压片制成100片片芯。
包衣液处方:
欧巴代(Opadry)5g，80%乙醇适量包衣。
实施例28胶囊
处方：
Figure BDA0000452574310000183
Figure BDA0000452574310000191
制备方法：
取处方量原辅料，分别过筛，加入5%聚乙烯吡咯烷酮醇液和吐温80制软材，用20目筛制粒，在室温15℃下晾干，加入十二烷基硫酸钠，混合均匀，按0.27g/S装入0号胃溶胶囊，取样化验，溶出限度为Q=80%，含量应为标示量的90-110%。
实施例29注射剂的制备
取1g实施例24化合物，加入适量注射用水使溶解，加入波洛沙姆10g，加入氯化钠4g，右旋糖苷10g，加入葡萄糖4g，甘露醇5g，混合均匀，加入注射用水至1000ml，制成10瓶静脉注射剂。
实施例30颗粒剂的制备
取实施例16的化合物，按照药剂学上常规方法制备成颗粒剂。
实施例31丸剂的制备
取实施例15的化合物，按照药剂学上常规方法制备成丸剂。
实施例32注射剂的制备
取1g实施例26化合物，加入适量注射用水使溶解，加入波洛沙姆15g，加入氯化钠4g，右旋糖苷12g，加入葡萄糖4g，甘露醇5g，混合均匀，加入注射用水至1000ml，制成10瓶静脉注射剂。
实验例1
本实验例在于测定化合物的平衡溶解度。
本发明的目标化合物的溶解度测定是通过高效液相外标法峰面积法计算。
已知浓度的配制：精密配制各实施例化合物和IMB-070593的水溶液(C对照)。
饱和浓度的配制：将0.5ml蒸馏水置于1.5ml离心管中，缓慢加入各实施例化合物和IMB-070593超声(200W,40kHz)至不再溶解，分别用封口膜封好，放入恒温摇床中，于37℃下振摇72小时，以10000r/min离心5分钟，制得饱和溶液(C未知)。
色谱条件 色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱(4.6mm×250mm,5μm)；流动相：乙腈-缓冲盐(0.1%的磷酸溶液，三乙胺调pH3.0)为30-70%；流速：为1.0ml/min；检测波长：294nm；柱温：25℃；进样量为10μl。
在此色谱条件下进行线性关系、精密度、准确度以及稳定性考察后，取适量离心后的上清液置于10ml试管中，超过线性范围的样品经用蒸馏水稀释至适当质量浓度，取10μl进样测定(A测定)。另取相应已知浓度对照溶液，同法测定(A对照)。
在一定线性范围内，可采用公式C未知/C对照=A测定/A对照(稀释样品需乘以稀释倍数，得出C未知)。在20℃下，部分实施例化合物的平衡溶解度见表1。
表1部分实施例化合物的平衡溶解度
Figure BDA0000452574310000201
实验结果表明，这些实施例化合物在水中的平衡溶解度是母药化合物IMB-070593的180-2000倍，非常适合制备注射制剂。
实验例2
本实验例在于研究本发明化合物的体内抗菌活性。
试验用药均用0.9%生理盐水配制,剂量组间距为1:0.65～1:0.8,每个化合物均设5个剂量组。
取健康昆明种小鼠,体重18～22g,按性别、体重随机均匀分组,每组10只,雌雄各半,分别给小鼠腹腔注射最小致死量(1MLD)的感染菌液,每只鼠0.5mL。感染后,分别给小鼠口服灌胃和静脉注射含有不同浓度的待测化合物药液,每只鼠每次0.5ml,口服给药4小时后再灌胃1次,同时设感染对照组,记录感染后7天内小鼠死亡数。实验结果运用DAS110软件中的Bliss法计算半数有效剂量ED50及95%可信限,并进行统计学处理。
表2实施例11和24等化合物与对照药对小鼠腹腔感染致病菌的体内疗效（ED50:mg/kg）
Figure BDA0000452574310000211
*口服给药；**静脉给药
由表2可见，实施例11、13、15、17、18、21、24、26化合物口服灌胃给药或静脉给药时对金葡菌MSSA12-1、金葡菌MRSA10-2或表葡菌MRSE10-4的体内疗效是对照药IMB-070593和莫西沙星的1.8-4.4倍。
实验例3
本实验例在于研究本发明化合物的口服急性毒性。
为测定本发明化合物的口服急性毒性，对实施例11、13、16、19、20、24化合物进行了急性毒性实验，将含不同浓度的这两个化合物的溶液口服给于雄性小鼠，剂量为0.1ml/10g体重，7天后分别记数死鼠量，用Bliss程序计算各化合物的半数致死量（LD50）。结果列于表3。
表3实施例11和24等化合物的小鼠口服急性毒性
实验化合物 LD50(mg/kg) 实验化合物 LD50(mg/kg)
实施例11 >3000 实施例19 >3000
实施例13 >3000 实施例20 >3000
实施例16 >3000 实施例24 >3000
实验结果表明，这些化合物毒性很低，非常适合药用。
申请人想进一步说明的是，上述实验例中仅选用本发明部分化合物作为实验用药，本发明其他化合物与上述化合物结构相近，且具有相同或者相近的有益效果，为了节约篇幅就不在一一列举。对于本领域的技术人员而言，能够预见到其取得的效果。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.式(I)所示化合物或其药用盐：
Figure FDA0000452574300000011
式中：
R1代表H；R2代表H、CH3、(CH3)2CH、(CH3)2CHCH2、CH3CH2CH(CH3)、C6H5CH2、HOCH2、4-(OH)C6H4CH2、CH3CH(OH)；或者R1和R2一起代表具有-(CH2)3-结构的桥。
2.式(I)/所示化合物或其药用盐：
Figure FDA0000452574300000012
式中：
R1代表H；R2代表H、CH3、(CH3)2CH、(CH3)2CHCH2、CH3CH2CH(CH3)、C6H5CH2、HOCH2、4-(OH)C6H4CH2、CH3CH(OH)；或者R1和R2一起代表具有-(CH2)3-结构的桥。
3.根据权利要求1或2的化合物或其药用盐，其特征在于，其化合物为：
7-(3-氨基乙酰氨基-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
7-{3-[(S)-2-氨基丙酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
7-{3-[(S)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
7-{3-[(S)-2-氨基-4-甲基戊酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
7-{3-[(S)-吡咯-2-甲酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
7-{3-[(S)-2-氨基-3-甲基戊酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
7-{3-[(S)-2-氨基-3-苯基丙酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
7-{3-[(S)-2-氨基-3-羟基丙酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
7-{3-[(S)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
7-{3-[(2S,3R)-2-氨基-3-羟基丁酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
7-{3-[(S)-2-((S)-2-氨基丙酰氨基)丙酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
7-[3-(2-氨基乙酰氨基)乙酰氨基-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
4.根据权利要求1或2的化合物或其药用盐，其特征在于，所述药用盐，包括与无机酸形成的盐，或与有机酸形成的盐。
5.一种制备权利要求1的化合物或其药用盐的方法，其特征在于，其包括如下步骤：
1)在非极性溶剂中加入缩水剂，于室温到100℃，使IMB-070593与式(II)化合物进行缩合反应0.5～10小时，得式(III)化合物，
Figure FDA0000452574300000031
其中，R1和R2的定义同权利要求1；
2）然后将式(III)化合物置于酸中，在-10℃～室温下,搅拌反应0.5～5小时，脱除保护基，得式(I)化合物。
6.一种制备权利要求2的化合物或其药用盐的方法，其特征在于，其包括如下步骤：
1)在非极性溶剂中加入缩水剂，于室温到100℃，使式(I)化合物与式(II)化合物进行缩合反应0.5～10小时，得式(IV)化合物；
其中，R1和R2的定义同权利要求2；
2）然后将式(IV)化合物置于酸中，在-10℃～室温下,搅拌反应0.5～5小时，脱除保护基，得式(I)/化合物。
7.根据权利要求5或6的制备方法，其特征在于，所述的非极性溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃；所述的缩水剂选自N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)或N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)；所述的酸选自三氟醋酸或盐酸。
8.一种用于胃肠道或非胃肠道给药的抗菌药物组合物，含有权利要求1或2的化合物或其药用盐。
9.根据权利要求8的抗菌药物组合物，其特征在于，该组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、混悬剂、注射剂、粉针剂、栓剂、霜剂、滴剂或贴剂，其中所述片剂为糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂或缓释片剂；所述胶囊剂为硬胶囊剂、软胶囊剂或缓释胶囊剂；所述粉针剂为冻干粉针剂。
10.权利要求1或2的化合物或其药用盐在制备抗菌的药物中的应用。
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