JP7449283B2 - ビアリール誘導体 - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１８年１０月２３日に出願された米国特許出願第６２／７４９，５９０号の利益を主張するものであり、その全体が参照によって明示的にここに組み込まれる。
［発明の分野］
本発明は、優れた組織非特異型アルカリホスファターゼ（tissuenon-specific alkaline phosphatase、以下、TNAP）阻害活性を有する新規なビアリール誘導体又はその薬理上許容される塩に関する。
本発明は、上記化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、弾性線維性仮性黄色腫(PXE)、乳児全身性動脈石灰化(GACI)、頭蓋骨幹端異形成症(CMD)、黄色靭帯骨化症(OYL)、CD73欠損性動脈石灰化(ACDC)、関節と動脈の石灰化(CALJA)、変形性関節症、骨関節炎、関節強直症、特発性乳児動脈石灰化(IIAC)、強直性脊椎炎(AS)、腫瘍性石灰沈着症(TC)、進行性骨異形成(POH)、Keutel症候群、慢性腎不全（糸球体腎炎、IgA腎症、高血圧性腎症および糖尿病性腎症を含む）と二次性副甲状腺過形成に伴う血管石灰化、転移性石灰化、カルシフィラキシス、石灰沈着性頚長筋炎、進行性骨化性線維異形成症(FOP)、石灰化性大動脈弁狭窄症、石灰化性心膜炎、アテローム硬化性血管石灰化、尿毒症性細小動脈石灰化症(CUA)、川崎病、肥満性および加齢性石灰化、脛骨動脈石灰化、骨転移(bone metastasis)、人口装具関連性石灰化(prosthetic calcification)、骨ページェット病、特発性基底核石灰化症(IBGC)、異所性骨化(HO)、石灰化大動脈弁疾患（大動脈弁狭窄症）、石灰性腱炎、後縦靱帯骨化症(OPLL)、前縦靱帯骨化症(OALL)、広汎性特発性骨増殖症(DISH)、半月板石灰化、あるいは、腹膜石灰化の治療薬及び／又は予防薬（好適には治療薬である）に関する。
更に、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する上記疾病の予防若しくは治療のための組成物、上記疾病の予防若しくは治療のための医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用、又は式（Ｉ）の化合物の薬理的な有効量を哺乳動物（好適には人である）に投与することを含む上記疾病の予防若しくは治療方法に関する。
［関連技術の説明］
生体内における石灰化は、骨芽細胞と破骨細胞の活性化バランス、血中リン・カルシウム濃度、及びそれらの濃度の恒常性を維持するために分泌される副甲状腺ホルモン又はビタミンＤによって厳密に調節されている（非特許文献１）。異所性石灰化は、例えば、弾性線維性仮性黄色腫(PXE)、乳児全身性動脈石灰化(GACI)、頭蓋骨幹端異形成症(CMD)、黄色靭帯骨化症(OYL)、CD73欠損性動脈石灰化(ACDC)、関節と動脈の石灰化(CALJA)、変形性関節症、骨関節炎、関節強直症、特発性乳児動脈石灰化(IIAC)、強直性脊椎炎(AS)、腫瘍性石灰沈着症(TC)、進行性骨異形成(POH)、Keutel症候群、慢性腎不全（糸球体腎炎、IgA腎症、高血圧性腎症および糖尿病性腎症を含む）と二次性副甲状腺過形成に伴う血管石灰化、転移性石灰化、カルシフィラキシス、石灰沈着性頚長筋炎、進行性骨化性線維異形成症(FOP)、石灰化性大動脈弁狭窄症、石灰化性心膜炎、アテローム硬化性血管石灰化、尿毒症性細小動脈石灰化症(CUA)、川崎病、肥満性および加齢性石灰化、脛骨動脈石灰化、骨転移(bone metastasis)、人口装具関連性石灰化(prosthetic calcification)、骨ページェット病、特発性基底核石灰化症(IBGC)、異所性骨化(HO)、石灰化大動脈弁疾患（大動脈弁狭窄症）、石灰性腱炎、後縦靱帯骨化症(OPLL)、前縦靱帯骨化症(OALL)、広汎性特発性骨増殖症(DISH)、半月板石灰化、あるいは、腹膜石灰化等の疾患で認められる。これらの病態では前記調節機構が破綻することで本来起きるべきではない組織（血管、軟部組織など）に石灰化が起こり、活動制限による著しい生活の質(QOL)の低下と心血管系リスクの増大をもたらすことが知られている（非特許文献２、非特許文献３）。異所性石灰化には有効な治療薬が存在しない。そのためアンメットメディカルニーズが非常に高い疾患であると言える（非特許文献４）。
TNAPはアルカリホスファターゼの１種であり、膜型、分泌型が存在する。TNAPは骨、肝、腎に発現するが、特に軟骨細胞及び骨芽細胞の基質小胞(Matrixvesicle)での発現が高い。この酵素は内在性石灰化抑制因子であるピロリン酸の分解を介して生体内での石灰化において重要な役割を担っていることが知られている（非特許文献５）。異所性石灰化病変部位での発現量増大及び活性上昇の報告が多数存在すること、及び、ヒトTNAPを過剰発現させたマウスにおいても異所性石灰化が起こることから、異所性石灰化におけるTNAPの重要性が示唆されている（非特許文献６、非特許文献７）。したがって、TNAPを阻害することは、血中および組織中ピロリン酸濃度を上昇させ異所性石灰化を抑制すると考えられる（非特許文献８）。
TNAP阻害活性を有するいくつかの化合物が知られている（例えば、特許文献１、２、又は、非特許文献９～１１を参照）。しかしながら、３位に置換基を有するビアリール化合物は開示されていない。
また、共通の骨格を有する開示された化合物は、本発明の化合物とは用途が異なる（特許文献３、４）。
国際公開第２００９／０１７８６３号（ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６３１０６） 国際公開第２０１３／１２６６０８号（米国公開第２０１５－００１１５５１号） 国際公開第２０１２／１７７６６８号 国際公開第２０１５／０８４８４２号
J.Bone Miner Res,2006年,第24巻,p.176-181 Clin.Kidery.J.,2014年,第7巻,p.167-173 Eur.Heart. J.,2014年,第35巻,p.1515-1525. Int.J.Nephrol.Renovasc.Dis.,2014年,第7巻,p.161-168 J.Histochem.Cytochem., 2002年,第50巻,p.333-340 J.Am.Soc.Nephrol.,2004年,第15巻,p.1392-1401 J.Bone Miner Res, 2013年,第7巻,p.1587-1598 J.Bone Miner Res,2007年,第22巻,p.1700-1710 Bioorg.Med.Chem.Lett., 2009年, 第19巻, p.222-225 J.Med.Chem., 2009年, 第52巻, p.6919-6925 Bioorg.Med.Chem., 2013年, 第21巻, p.7981-7987
本発明者等は、鋭意研究を重ねた結果、式（Ｉ）で表される化合物がその特異的な化学構造に基づいて、非常に優れたTNAP阻害活性を有し、更に医薬品としての物理化学的な特性（例えば安定性）においても優れた性質を有しており、異所性石灰化に関連する病態又は疾患の予防・治療薬として安全でかつ有用な医薬となることを見出した。これらの知見に基づいて本発明は完成された。
即ち、本発明の化合物は、TNAP阻害活性、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティ（bioavailability；以下BAともいう）、in vitro活性、in vivo活性、ex vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、安全性（例えば、心毒性又は肝毒性）等の点で優れた性質を有し、医薬［特に、弾性線維性仮性黄色腫(PXE)、乳児全身性動脈石灰化(GACI)、頭蓋骨幹端異形成症(CMD)、黄色靭帯骨化症(OYL)、CD73欠損性動脈石灰化(ACDC)、関節と動脈の石灰化(CALJA)、変形性関節症、骨関節炎、関節強直症、特発性乳児動脈石灰化(IIAC)、強直性脊椎炎(AS)、腫瘍性石灰沈着症(TC)、進行性骨異形成(POH)、Keutel症候群、慢性腎不全（糸球体腎炎、IgA腎症、高血圧性腎症および糖尿病性腎症を含む）と二次性副甲状腺過形成に伴う血管石灰化、転移性石灰化、カルシフィラキシス、石灰沈着性頚長筋炎、進行性骨化性線維異形成症(FOP)、石灰化性大動脈弁狭窄症、石灰化性心膜炎、アテローム硬化性血管石灰化、尿毒症性細小動脈石灰化症(CUA)、川崎病、肥満性および加齢性石灰化、脛骨動脈石灰化、骨転移(bone metastasis)、人口装具関連性石灰化(prosthetic calcification)、骨ページェット病、特発性基底核石灰化症(IBGC)、異所性骨化(HO)、石灰化大動脈弁疾患（大動脈弁狭窄症）、石灰性腱炎、後縦靱帯骨化症(OPLL)、前縦靱帯骨化症(OALL)、広汎性特発性骨増殖症(DISH)、半月板石灰化、あるいは、腹膜石灰化の治療又は予防（好適には、治療）のための医薬］として有用である。
より具体的には、本発明は以下に記載される。
［１］
下記式（Ｉ）：
Figure 0007449283000001
[式中、Ｘ１は窒素原子又はＣＲ９を示し、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｒ２は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ３は、水素原子又はハロゲン原子を示し、
Ｒ４は、水素原子又はハロゲン原子を示し、
Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ３アルキルスルホニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基（該アルキル基は、Ｃ１－Ｃ３アルキルスルホニル基、カルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される基で１つ置換されている）、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基（該ハロアルキル基は、Ｃ１－Ｃ３アルキルスルホニル基、カルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される基で１つ置換されている）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基（該アルコキシ基は、Ｃ１－Ｃ３アルキルスルホニル基、カルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される基で１つ置換されている）又はＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基（該アルキルアミノ基は、Ｃ１－Ｃ３アルキルスルホニル基、カルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される基で１つ置換されている）を示し、
Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ３アルキルスルホニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示す]
で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
[２]
下記式（ＩＩ）：
Figure 0007449283000002
[式中、Ｒ１は、水素原子又はＣ１－Ｃ３アルキル基を示し、
Ｒ２は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基（該アルキル基は、Ｃ１－Ｃ３アルキルスルホニル基、カルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される基で１つ置換されている）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基（該アルコキシ基は、Ｃ１－Ｃ３アルキルスルホニル基、カルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される基で１つ置換されている）又はＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基（該アルキルアミノ基は、Ｃ１－Ｃ３アルキルスルホニル基、カルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される基で１つ置換されている）を示し、
Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基又はＣ１－Ｃ３アルコキシ基を示す]
で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
［３］
Figure 0007449283000003
[式中、Ｒ１は、水素原子、メチル基又はエチル基を示し、
Ｒ２は、フッ素原子又は塩素原子を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ５は、カルボキシ基によって１つ置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基又はカルボキシ基によって１つ置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示す］
で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
［４］
Figure 0007449283000004
で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
［５］
Figure 0007449283000005
で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
［６］
Figure 0007449283000006
で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
［７］
Figure 0007449283000007
で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
［８］
前記薬理上許容される塩がナトリウム塩又はカリウム塩である、［１］～［７］のいずれか一項に記載の化合物。
［９］
［１］～［７］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
［１０］
異所性石灰化の治療又は予防のための［９］に記載の医薬組成物。
［１１］
弾性線維性仮性黄色腫(PXE)、乳児全身性動脈石灰化(GACI)、関節と動脈の石灰化(CALJA)、CKD/ESRDにおける血管石灰化、カルシフィラキシス、後縦靱帯骨化症(OPLL)、黄色靭帯骨化症(OYLL)、又は大動脈弁狭窄症の治療又は予防のための［９］に記載の医薬組成物。
［１２］
弾性線維性仮性黄色腫(PXE)の治療又は予防のための［９］に記載の医薬組成物。
［１３］
［１］～［７］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するTNAP阻害剤。
［１４］
対象においてＴＮＡＰを阻害するための方法であって、［１］～［７］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩の有効量を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
［１５］
異所性石灰化を予防又は治療する方法であって、［１］～［７］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
［１６］
弾性線維性仮性黄色腫(PXE)、乳児全身性動脈石灰化(GACI)、関節と動脈の石灰化(CALJA)、CKD/ESRDにおける血管石灰化、カルシフィラキシス、後縦靱帯骨化症(OPLL)、黄色靭帯骨化症(OYLL)、及び大動脈弁狭窄症からなる群より選ばれる疾病又は病態を予防又は治療する方法であって、［１］～［７］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
［１７］
前記疾病又は病態が、弾性線維性仮性黄色腫(PXE)である、［１６］に記載の方法。
［１８］
前記対象がヒトである、［１４］～［１７］のいずれか一項に記載の方法。
［１９］
医薬組成物を製造するための、［１］～［７］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
［２０］
対象においてＴＮＡＰを阻害するための、［１］～［７］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［２１］
異所性石灰化の治療に用いられる、［１］～［７］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［２２］
弾性線維性仮性黄色腫(PXE)、乳児全身性動脈石灰化(GACI)、関節と動脈の石灰化(CALJA)、CKD/ESRDにおける血管石灰化、カルシフィラキシス、後縦靱帯骨化症(OPLL)、黄色靭帯骨化症(OYLL)、及び大動脈弁狭窄症からなる群より選ばれる疾病又は病態の治療に用いられる、［１］～［７］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［２３］
弾性線維性仮性黄色腫(PXE)の治療に用いられる、［１］～［７］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
本発明において、「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」とは、炭素原子を１～６個有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基である。その例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、イソヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び2-エチルブチル基を挙げることができる。Ｒ９、Ｒ１又はＲ６においては、Ｃ１－Ｃ６アルキル基は好適には炭素数１～３のアルキル基であり、最も好適にはエチル又はメチル基である。
本発明において、「Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基」とは、前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」がスルホニル基に結合した基である。その例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-プロピルスルホニルを挙げることができる。Ｒ５においては、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基好適にはメチルスルホニル又はエチルスルホニル基である。
本発明において、「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」とは、前記「Ｃ１-Ｃ６アルキル基」が酸素原子に結合した基である。その例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、s-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソペントキシ、2-メチルブトキシ、ネオペントキシ、n-ヘキシルオキシ、4-メチルペントキシ、3-メチルペントキシ、2-メチルペントキシ、3,3-ジメチルブトキシ、2,2-ジメチルブトキシ、1,1-ジメチルブトキシ、1,2-ジメチルブトキシ、1,3-ジメチルブトキシ及び2,3-ジメチルブトキシのような炭素原子数１～６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を挙げることができる。Ｒ１においては、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基好適にはメトキシ又はエトキシ基である。
本発明において、「Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基」とは、前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」が窒素原子に結合した基である。その例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、s-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、n-ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、2-メチルブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、1-エチルプロピルアミノ、n-ヘキシルアミノ、イソヘキシルアミノ、4-メチルペンチルアミノ、3-メチルペンチルアミノ、2-メチルペンチルアミノ、1-メチルペンチルアミノ、3,3-ジメチルブチルアミノ、2,2-ジメチルブチルアミノ、1,1-ジメチルブチルアミノ、1,2-ジメチルブチルアミノ、1,3-ジメチルブチルアミノ、2,3-ジメチルブチルアミノ及び2-エチルブチルアミノ基を挙げることができる。Ｒ５においては、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基は好適には炭素数１～３のアルキルアミノ基であり、最も好適には、メチルアミノ、エチルアミノ、又はイソプロピルアミノ基である。
本発明において、「Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基」とは、前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」に１又は２以上のハロゲン原子が置換した基である。その例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、クロロフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、1,1-ジクロロエチル、1,1,2,2-テトラフルオロエチル、1,1-ジフルオロプロピル、1,1-ジフルオロブチル、2,2-ジフルオロプロピル、1,1-ジフルオロペンチル、1-フルオロ-2,2-ジメチルプロピル、1,1-ジフルオロ-2,2-ジメチルプロピル及び1,1-ジフルオロ-2,2-ジメチルブチル基を挙げることができる。Ｒ５においては、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基は好適には炭素数１～３のハロアルキル基であり、最も好適には、ジフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、又はジクロロメチル基である。
本発明において、「Ｃ１－Ｃ６アルキレン基」とは、炭素原子を１～６個有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキレン基である。その例として、メチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレン、プロパン-2,2-ジイル、プロパン-2,3-ジイル、ブチル-2,3-ジイル、ブチル-2,4-ジイル、n-ペンチレン、2-メチルブチル-2,4-ジイル、ペンチル-2,4-ジイル、ペンチル-2,5-ジイル、n-ヘキシレン及び2-メチルプロピル-2,5-ジイル基を挙げることができる。Ｘ２においては、Ｃ１－Ｃ６アルキレン基好適にはメチレン基又はエチレン基である。
本発明において、「Ｃ１－Ｃ６ハロアルキレン基」とは、前記「Ｃ１－Ｃ６アルキレン基」にハロゲン原子が置換した基である。その例としては、フルオロメチレン、ジフルオロメチレン、クロロメチレン、ジクロロメチレン、クロロフルオロメチレン、1,1-ジフルオロエチレン、1,1-ジクロロエチレン、1,1,2,2-テトラフルオロエチレン、1,1-ジフルオロプロピレン、1,1-ジフルオロブチレン、2,2-ジフルオロプロピレン、1-フルオロ-2,2-ジメチルプロピレン、1,1-ジフルオロ-2,2-ジメチルプロピレン、1,1-ジフルオロ-2,2-ジメチルブチレン基を挙げることができる。Ｘ２においては、Ｃ１－Ｃ６アルキレン基は好適にはジフルオロメチレン基である。
本発明において、「Ｃ１－Ｃ６アルキレンオキシ基」とは、前記「Ｃ１－Ｃ６アルキレン基」が酸素原子に結合した基である。その例としては、メチレンオキシ、エチレンオキシ、n-プロピレンオキシ、n-ブチレンオキシ、プロパン-2-オキシ-2-イル、プロパン-2-オキシ-3-イル、ブチル-2-オキシ-3-イル、ブチル-2-オキシ-4-イル、n-ペンチレンオキシ、2-メチルブチル-2-オキシ-4-イル、ペンチル-2-オキシ-4-イル、ペンチル-2-オキシ-5-イル、n-ヘキシレンオキシ及び2-メチルプロピル-2-オキシ-5-イル基を挙げることができる。Ｘ２においては、Ｃ１－Ｃ６アルキレンオキシ基好適にはメチレンオキシ基又はプロパン-2-オキシ-2-イル基である。
本発明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。Ｒ２、Ｒ３又はＲ４においては、ハロゲン原子は好適にはフッ素原子又は塩素原子である。Ｙ１においては、ハロゲン原子は好適には臭素原子又はヨウ素原子である。
本発明のＲ９は、好適には、メチル基又は、エチル基である。より好適には、メチル基である。
本発明のＲ１は、好適には、水素原子又はＣ１－Ｃ３アルキル基であり、より好適には、水素原子、メチル基又はエチル基である。
本発明のＲ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、好適には、ハロゲン原子である。
本発明のＲ５は、好適にはカルボキシ基によって１つ置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、又はカルボキシ基によって１つ置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基である。
本発明のＲ６は、好適にはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、最も好適には、エチル基又はメチル基である。
本発明のＲ８は、好適にはカルボキシ基によって１つ置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基である。
本発明のＲ９は、好適にはメチル基又は、エチル基であり、より好適には、メチル基である。
本発明のＸ１は、好適には、ＣＲ９である。
本発明のＸ２は、好適には、Ｃ１－Ｃ６アルキレン基、又はＣ１－Ｃ６アルキレンオキシ基である。
本発明のＹ１は、好適には、臭素原子又は、ヨウ素原子である。
本発明のＹ２は、好適には、ボロン酸又は、ボロン酸エステルである。
本発明のＬ１は、好適には、トリチル基又は、テトラヒドロピラニル基である。
本発明のＬ２は、好適には、tert-ブトキシカルボニル基である。
ある実施形態において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩基との塩を形成することができる。そのような塩基との塩は、本発明の範囲に包含される。塩基との塩の例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、及びセシウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩、及びバリウム塩のようなアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、ヒドラジン塩のような無機窒素化合物塩；メチルアミン塩、エチルアミン塩、ｎ－プロピルアミン塩、イソプロピルアミン塩、ｎ－ブチルアミン塩、２－ブチルアミン塩、イソブチルアミン塩、及びｔｅｒｔ－ブチルアミン塩のような１級アミン塩；ジメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、ピロリジン塩、ピペリジン塩、及びモルホリン塩のような２級アミン塩；トリエチルアミン塩及びＮ－メチルモルホリン塩のような３級アミン塩；並びに、ピリジン塩、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン塩、イミダゾール塩、及び１－メチルイミダゾール塩のような芳香族アミン塩を挙げることができる。塩は、好適には、アルカリ金属塩であり、最も好適には、ナトリウム塩、又は、カリウム塩である。本発明の一般式（I）で表される化合物は、任意の割合の塩基との塩を形成することができる。各々の塩基との塩、又はそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。
ある実施形態において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、その置換基によっては酸付加塩を形成することができる。そのような酸付加塩は、本発明の範囲に包含される。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、その置換基によって任意の割合の酸付加塩を形成することができる。各々の酸付加塩（例えば、１酸塩、１／２酸塩）、又は、それらの混合物は本発明に包含される。
本発明の一般式（I）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、無水物、水和物、又は、溶媒和物を形成することができる。その各々又はそれらの混合物は、本発明の範囲に包含される。
本発明の一般式（I）で表される化合物又はその薬理上許容される塩が少なくとも１個の不斉中心、炭素－炭素二重結合、軸不斉、互変異性等を有する場合、光学異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）、幾何異性体、回転異性体、および、互変異性体が存在し得る。これらの異性体およびそれらの混合物は、式（Ｉ）のような単一の式で記載される。本発明は、これらの各異性体および任意の割合のそれらの混合物（ラセミ体を含む）を包含する。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、それを構成する１個以上の原子が非天然の比率で同位体原子に置換された同位体化合物を形成することができる。同位体原子は、放射性又は非放射性であり得る。その例としては、重水素（2Ｈ；Ｄ）、トリチウム（3Ｈ；Ｔ）、炭素-14（14Ｃ）、ヨウ素-125（125Ｉ）がある。放射性又は非放射性の同位体化合物は、疾患の治療又は予防のための医薬、研究用試薬（例えば、アッセイ用試薬）、診断薬（例えば、画像診断薬）などとして使用され得る。本発明は、これらの放射性又は非放射性の同位体化合物を包含する。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の代表的な製造法について説明する。
以下に示す製造法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料を一部溶解するものであれば特に限定ない。溶媒は、例えば、下記溶媒群から選択される：溶媒群は、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、石油エーテル、及びシクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、及びキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、及びジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン、及びジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、及びシクロヘキサノンのようなケトン類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、及び炭酸ジエチルのようなエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、及びイソブチロニトリルのようなニトリル類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、及びペンタフルオロプロピオン酸のような有機酸類；メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、及び２－メチル－２－プロパノールのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセタミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ‘－ジメチルプロピレンウレア、及びヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、及びスルホランのようなスルホキシド類；水；並びに、これらの混合物からなる。
以下に示す製造法の各工程の反応において使用される酸は、反応を阻害しないものであれば特に限定はない。酸は、下記酸群：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、及び硝酸のような無機酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、及びペンタフルオロプロピオン酸のような有機酸；並びに、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びカンファースルホン酸のような有機スルホン酸、より選択される。
以下に示す製造法の各工程の反応において使用される塩基は、反応を阻害しないものであれば特に限定はない。塩基は、下記塩基群：炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、及び炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム及び水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；リン酸ナトリウム及びリン酸カリウムのようなアルカリ金属リン酸塩；水素化リチウム、水素化ナトリウム、及び水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、及びカリウムアミドのようなアルカリ金属アミド；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム-tｅｒｔ-ブトキシド、及びカリウム-tｅｒｔ-ブトキシドのような金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムシクロヘキシルイソプロピルアミド、及びリチウムテトラメチルピペラジドのようなリチウムアミド；リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、及びカリウムビストリメチルシリルアミドのようなアルカリ金属シリルアミド；メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、及びtｅｒｔ-ブチルリチウムのようなアルキルリチウム；塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、及び塩化イソブチルマグネシウムのようなハロゲン化アルキルマグネシウム；並びに、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－エチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、１，５－ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ－５－エン、１，４－ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、及び１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機アミン、より選択される。
以下に示す製造法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬等により異なる。
以下に示す製造法の各工程の反応において、反応終了後、各工程の目的化合物は、常法にしたがって反応混合物から単離される。目的化合物は、例えば、（ｉ）必要に応じて触媒等の不溶物を濾去し、（ｉｉ）反応混合物に水および水と混和しない溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸エチル、又はトルエン）を加えて目的化合物を抽出し、（ｉｉｉ）有機層を水洗して、無水硫酸ナトリウム、又は、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、（ｉｖ）溶媒を留去することによって得られる。得られた目的物は、必要に応じて、常法、例えば、再結晶、再沈殿、又は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により、さらに精製することができる。各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
［製造法１］
一般式（Ｉ）のＲ５が、カルボキシ基で１つ置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、カルボキシ基で１つ置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル基、又はカルボキシ基で１つ置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ基で示される場合の化合物（Ｉａ）は、例えば、以下の方法により製造することができる。
Figure 0007449283000008
［製造法１］における化合物の構造式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＸ１は一般式（Ｉ）と同意義を示す。Ｘ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキレン基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキレン基、又はＣ１－Ｃ６アルキレンオキシ基を示し、Ｒ６は、一般的にカルボン酸の保護基として使用される置換基であり、例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル基などを示す。Ｙ１は、化合物（１）と化合物（４）を結合させるために必要な置換基を示し、例えば、ハロゲン原子、又はトリフルオロメタンスルホニル基である。Ｙ２は、化合物（１）と化合物（４）を結合させるために必要な置換基を示し、例えば、ボリル基、マグネシウムハライド、又は亜鉛ハライドであるが、好適にはボリル基である。ボリル基は、ジヒドロキシボリル基、テトラフルオロボリル基、ピナコールボリル基、又はネオペンチルグリコールボリル基などであるが、好適には、ジヒドロキシボリル基、又はピナコールボリル基である。マグネシウムハライドとは、マグネシウムクロリド、マグネシウムブロミドなどを示し、亜鉛ハライドとは、亜鉛クロリド、亜鉛ブロミドなどを示す。
Ａ－１工程は化合物（１）に、塩基存在下、化合物（２）を反応させることにより、化合物（３）を製造する工程である。化合物（１）、化合物（２）はそれぞれ、市販であるか、又は公知の化合物から容易に調製できる。
使用される塩基は、有機アミンである。塩基は、好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はピリジンであり、さらに好適には、ピリジンである。
使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類、又は無溶媒であり、より好適には、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、又は無溶媒であり、さらに好適には無溶媒である。
反応温度は、好適には、室温から８０℃である。
反応時間は、１時間から２４時間であり、好適には１２時間である。
Ａ－２工程はＡ－１工程で得られた化合物（３）と化合物（４）との遷移金属触媒存在下のカップリング反応により、化合物（５）を製造する工程である。
化合物（４）はハロゲン化アリールとのカップリングに使用される各種有機金属化合物を示し、好適には、ボロン酸化合物又は、ボロン酸エステル化合物であり、さらに好適には、ボロン酸ピナコールエステル化合物である。化合物（４）は、市販であるか、又は公知の化合物から容易に調整できる。
本工程は、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、一般に有機合成化学の分野において周知の方法、例えば、Palladium Reagents and Catalysts (2004, John Wiley & Sons Ltd.)に記載された方法等により行うことができる。
使用される金属触媒は、一般にカップリング反応に使用されるパラジウム金属触媒が利用可能であるが、好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ） ジクロロメタン錯体である。
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、又は、アルカリ金属アルコキシドであり、より好適には、炭酸セシウム、炭酸カリウム、又はリン酸カリウムｎ－水和物である。
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、水、又はその混合物であり、より好適には、１，４－ジオキサンと水の混合溶媒、又は、１，２－ジメトキシエタンと水の混合溶媒である。
反応温度は、好適には、室温から１２０℃であり、より好適には、８０℃から１００℃である。
反応時間は、２時間から１２時間であり、好適には、４時間である。
Ａ－３工程は化合物（１）と化合物（４）を反応させることにより化合物（６）を製造する工程である。本工程は、Ａ－２工程と同様にして行うことができる。
Ａ－４工程はＡ－３工程で得られた化合物（６）と化合物（２）を反応させることにより化合物（５）を製造する工程である。本工程は、Ａ－１工程と同様にして行うことができる。
Ａ－５工程はＡ－２工程、又はＡ－４工程で得られた化合物（５）の塩基性条件下での加水分解反応により、化合物（Ｉａ）を製造する工程である。
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水酸化物であり、より好適には、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムである。
使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アルコール類、水、又はその混合物でありが、より好適には、テトラヒドロフランと水、又はメタノールと水の混合溶媒である。
反応温度は、好適には、室温から５０℃である。
反応時間は、３０分から１２時間であり、好適には、２時間である。
［製造法２］
一般式（Ｉ）のＲ５が、テトラゾリル基で１つ置換された、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基で示される場合の化合物（Ｉｂ）は、例えば、以下の方法により製造することができる。
Figure 0007449283000009
［製造法２］における化合物の構造式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、及びＸ２は一般式（Ｉ）、および［製造法１］と同意義を示す。Ｌ１は、一般的にテトラゾールの保護基として使用されるものであり、例えば、トリチル基、又はテトラヒドロピラニル基である。
Ｂ－１工程は、［製造法１］における、Ａ－１、及びＡ－２工程、又はＡ－３及びＡ－４工程と同様にして行うことができる。化合物（７）は市販であるか、又は公知の化合物から容易に調整できる。
Ｂ－２工程は、Ｂ－１工程より得られた化合物（８）のテトラゾールの保護基（Ｌ１）を脱保護することで化合物（Ｉｂ）を製造する工程である。
本工程の脱保護反応としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はなく、用いる保護基によってその反応は異なるが、例えば、T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis.Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.に記載された方法のような常法にしたがって行うことができる。好適には、Ｌ1がテトラヒドロピラニル基の場合であり、その脱保護反応は、酸性条件下で行うことが可能である。
使用される溶媒は、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、及び水が挙げられるが、好適には、テトラヒドロフラン、又は、メタノールと水の混合溶媒である。
使用される酸触媒は、無機酸、有機酸及び有機スルホン酸が挙げられるが、好適には、塩酸である。
反応温度は、好適には、室温から５０℃である。
反応時間は、１時間から１２時間であり、好適には５時間である。
［製造法３］
一般式（Ｉ）におけるＲ５がＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基（該アルキルアミノ基は、Ｃ１－Ｃ３アルキルスルホニル基、カルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される基で１つ置換されていてもよい）で示される場合の化合物（Ｉｃ）は、例えば、以下の方法により製造することができる。
Figure 0007449283000010
［製造法３］における化合物の構造式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、及びＹ２は一般式（Ｉ）、［製造法１］、及び［製造法２］と同意義を示す。Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基（該アルキル基は、保護されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される基で１つ置換されていてもよい）である。Ｌ２は、一般的にアミノ基の保護基として使用されるものであり、その例としては、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基が挙げられる。
Ｃ－１工程は、［製造法２］における、Ｂ－１工程と同様にして行うことができる。化合物（９）は市販であるか、又は公知の化合物から容易に調整できる。
Ｃ－２工程は、Ｃ－１工程より得られた化合物（１０）のアミノ基の保護基（Ｌ２）の脱保護を行うことで化合物（１１）を製造する工程である。
本工程の脱保護反応としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はなく、用いられる保護基によってその反応は異なるが、例えば、T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis.Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.に記載された方法のような常法にしたがって行うことがでる。好適には、Ｌ２がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合であり、酸性条件下で脱保護反応を行うことが可能である。
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、及びエーテル類が挙げられるが、さらに好適には、ジクロロメタンである。
使用される酸触媒としては、好適には、無機酸、有機酸及び有機スルホン酸が挙げられるが、さらに好適には、トリフルオロ酢酸又は塩酸である。
反応温度は、好適には０℃から室温である。
反応時間は、好適には、３０分から５時間であり、さらに好適には、２時間である。
Ｃ－３工程は、Ｃ－２工程より得られた化合物（１１）の脱保護を行い、化合物（Ｉｃ）を得る工程であり、Ａ－５工程、又はＢ－２工程と同様にして行うことが出来る。

本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、医薬として使用される場合には、それ自体（原末のまま）で投与することができ、あるいは、適宜の薬剤学的に許容される、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、もしくはシロップ剤等の製剤として経口的に、又は、適宜の薬剤学的に許容される、注射剤、坐剤、もしくは貼付剤等の製剤として非経口的に（好適には、経口的に）投与することができる。
これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、注射剤用溶剤、油脂性基剤、水溶性基剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。
賦形剤の例としては、有機系賦形剤及び無機系賦形剤が挙げられる。有機系賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、及びソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α－デンプン、デキストリン、及びカルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及び内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；及び、プルランが挙げられる。無機系賦形剤の例としては、軽質無水珪酸、及び、合成珪酸アルミニウム及び珪酸カルシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン酸塩；並びに、硫酸カルシウムのような硫酸塩が挙げられる。
結合剤の例としては、上記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；及びポリエチレングリコールが挙げられる。
崩壊剤の例としては、上記の賦形剤；クロスカルメロースナトリウム及びカルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾された、デンプン又はセルロース誘導体；並びに、架橋ポリビニルピロリドンが挙げられる。
滑沢剤の例としては、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーズワックス及びゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコール；Ｄ,Ｌ－ロイシン；フマル酸及びアジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；ラウリル硫酸ナトリウム及びラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸及び珪酸水和物のような珪酸類；並びに、上記の賦形剤におけるデンプン誘導体が挙げられる。
乳化剤の例としては、ベントナイト及びビーガムのようなコロイド性粘土；ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；並びに、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、及びショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤が挙げられる。
安定剤の例としては、メチルパラベン及びプロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、及びフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール及びクレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；並びに、ソルビン酸が挙げられる。
矯味矯臭剤の例としては、通常使用される、甘味料、酸味料、及び香料が挙げられる。
希釈剤の例としては、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、及び、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類が挙げられる。
注射剤用溶剤の例としては、水、エタノール、及びグリセリンが挙げられる。
油脂性基剤の例としては、カカオ脂、ラウリン脂、ヤシ油、パーム核油、ツバキ油、流動パラフィン、白色ワセリン、精製ラノリン、モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、及びセタノールが挙げられる。
水溶性基剤の例としては、グリセリン、ポリエチレングリコール、エタノール及び精製水が挙げられる。
本発明の有効成分である一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与量は、患者の症状及び齢等により異なる。経口投与の場合には、１回当たり下限０．００１ｍｇ／ｋｇ（好適には、０．０１ｍｇ／ｋｇ）、上限１０ｍｇ／ｋｇ（好適には、１ｍｇ／ｋｇ）を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限０．００１ｍｇ／ｋｇ（好適には、０．０１ｍｇ／ｋｇ）、上限１０ｍｇ／ｋｇ（好適には、１ｍｇ／ｋｇ）を、成人に対して、１日当たり１～６回、症状に応じて、投与することができる。
本発明の化合物は、前述の本発明が有効と考えられる疾患の種々の治療又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与或いは別個に連続して若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
本発明の化合物である、ビアリール誘導体及びその薬理上許容される塩は、優れたTNAP阻害作用を有し、弾性線維性仮性黄色腫(PXE)、乳児全身性動脈石灰化(GACI)、頭蓋骨幹端異形成症(CMD)、黄色靭帯骨化症(OYL)、CD73欠損性動脈石灰化(ACDC)、変形性関節症、骨関節炎、関節強直症、特発性乳児動脈石灰化(IIAC)、強直性脊椎炎(AS)、腫瘍性石灰沈着症(TC)、進行性骨異形成(POH)、Keutel症候群、慢性腎不全（糸球体腎炎、IgA腎症、高血圧性腎症および糖尿病性腎症を含む）と二次性副甲状腺過形成に伴う血管石灰化、転移性石灰化、カルシフィラキシス、石灰沈着性頚長筋炎、進行性骨化性線維異形成症(FOP)、石灰化性大動脈弁狭窄症、石灰化性心膜炎、アテローム硬化性血管石灰化、尿毒症性細小動脈石灰化症(CUA)、川崎病、肥満性および加齢性石灰化、脛骨動脈石灰化、骨転移(bone metastasis)、人口装具関連性石灰化(prosthetic calcification)、骨ページェット病、あるいは、腹膜石灰化の治療又は予防薬として有用である。また、毒性が低く、安全性に優れることから、医薬として極めて有用であるといえる。
以下、実施例等を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例において記載された化学構造式は、対応するフリー体化合物の化学構造を示す。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、TLC (Thin LayerChromatography, 薄層クロマトグラフィー)による観察下にて行われた。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク (Merck) 社製のシリカゲル60F254を、展開溶媒としては、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてはUV検出器、又は、呈色剤（例えば、ニンヒドリン呈色液、アニスアルデヒド呈色液、リンモリブデン酸アンモニウム呈色液、硝酸セリウムアンモニウム (CAM) 呈色液、アルカリ過マンガン酸呈色液、等）による発色法を用いた。カラム用シリカゲルは、同じくメルク社製のシリカゲルSK-85 (230-400メッシュ)、関東化学 シリカゲル60 N (40-50μm)、もしくは、富士シリシア化学 Chromatorex NH (200-350メッシュ)を用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、昭光サイエンティフィック社の自動クロマトグラフィー装置(Purif-α2、もしくは、Purif-espoir2)、山善株式会社の自動クロマトグラフィー装置(W-Prep 2XY)、Biotage社の自動クロマトグラフィー装置 (Isolera One)、 もしくは、Isco社の自動クロマトグラフィー装置(CombiFlash Rf)を適宜使用した。溶出溶媒は、TLC観察を基に決定した。
実施例において、核磁気共鳴 (1H NMR) スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、化学シフト値をδ値 (ppm) にて記載した。分裂パターンは、一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、多重線をm、ブロードをbrで示した。質量分析 (以下、MS) は、Electon Ionization (EI)、Electon Spray Ionization (ESI)、Atmosphericpressure chemical ionization (APCI)、Elecroron sprayatmospheric pressure chemical ionization (ES/APCI）、又はFastAtom Bombardment (FAB)法で行った。
実施例の各工程において、温度について特に記載のない場合には、室温で反応溶液の調整及び反応を実施した。
＜実施例１＞
（｛３’，５’－ジクロロ－２’－［（ピリジン－３－スルホニル）アミノ］［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝オキシ）酢酸
＜１－ａ＞ ［（２’－アミノ－３’，５’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ］酢酸メチル（methyl [(2'-amino-3',5'-dichloro[1,1'-biphenyl]-4-yl)oxy]acetate）
窒素雰囲気下、methyl2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]acetate (6.82 g, 23.3mmol)、2-bromo-4,6-dichloro-aniline (7.03 g, 29.2 mmol)、及びpotassium phospate, tribasic (12.4 g, 58.4 mmol)の、1,2-Dimethoxyethane (60 mL)と水 (15 mL)の溶液に、[1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II), complexwith dichloromethane (1.91 g, 2.33 mmol)を加えた。続いて混合物を90℃で3時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後に減圧下にて溶媒を留去し、続いて得られた残渣を酢酸エチルと水で希釈した。酢酸エチルで抽出し、あわせた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、その後、減圧下にて溶媒を留去して粘性固体を得た。この固体をジクロロメタンに懸濁させて不溶物をセライトろ過にてろ去した。ろ液を減圧下にて溶媒留去して粗生成物を粘性油状物質として得た。この油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝89/11-68/32(V/V))］にて精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルでろ取、洗浄し、標記化合物（3.55 g, 10.9 mmol, 47%）を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.84 (3H, s), 4.12 (2H, br s), 4.69 (2H, s), 6.98-7.00(3H, m), 7.24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.31-7.37 (2H, m).
＜１－ｂ＞ （｛３’，５’－ジクロロ－２’－［（ピリジン－３－スルホニル）アミノ］［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝オキシ）酢酸メチル（methyl({3',5'-dichloro-2'-[(pyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}oxy)acetate）
methyl 2-[4-(2-amino-3,5-dichloro-phenyl)phenoxy]acetate(200 mg, 0.613 mmol)のPyridine (1.5 mL, 19.1 mmol)溶液に、少量のジクロロメタンに溶解したPyridine-3-sulfonyl chloride (109 mg, 0.613 mmol)を加え、混合物を室温で15分間攪拌した後に60℃にて1時間加熱攪拌した。続いて70℃に昇温して反応混合物を1時間加熱攪拌した。Pyridine-3-sulfonyl chloride (111 mg, 0.613 mmol,)を追加した後、90℃に昇温して混合物を同温度で1時間加熱攪拌した。再度Pyridine-3-sulfonyl chloride (232 mg, 1.23 mmol)を追加して同温度で1時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後に減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝29/71-8/92(V/V))］にて精製後、さらに逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：水/アセトニトリル＝80/20-10/90(V/V))］にて精製し、標記化合物 (57.7 mg, 0.123 mmol, 20.1%)をアモルファスとして得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.85 (3H, s), 4.65 (2H, s), 6.41(1H, s), 6.72-6.77 (2H, m), 7.13-7.17 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 2.4 Hz),7.24-7.28 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.62-7.67 (1H, m),8.66-8.70 (2H, m).
LCMS (ES): m/z 466.0 [M+H]+.
＜１－ｃ＞ （｛３’，５’－ジクロロ－２’－［（ピリジン－３－スルホニル）アミノ］［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝オキシ）酢酸({3',5'-dichloro-2'-[(pyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}oxy)aceticacid）
methyl ({3',5'-dichloro-2'-[(pyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}oxy)acetate(56.2 mg, 0.120 mmol)のエタノール (2 mL)溶液に、1mol/L Sodium hydroxide solution (1 mL, 1.0 mmol)を加えて、混合物を室温で1時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去して得た残渣を水で希釈し、1mol/L 塩酸 (1 mL, 1.0 mmol)を加えた。析出した固体をろ取して水、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後に減圧下で乾燥することにより、標記化合物 (30.5 mg, 0.0673 mmol, 56%)を固体として得た。
＜実施例２＞
２－（｛３’，５’－ジクロロ－２’－［（５－メチルピリジン－３－スルホニル）アミノ］［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝オキシ）－２－メチルプロピオン酸）（2-({3',5'-dichloro-2'-[(5-methylpyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}oxy)-2-methylpropanoicacid）
＜２－ａ＞ ２－メチル－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］プロピオン酸エチル（ethyl2-methyl-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]propanoate）
4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol(1.00 g, 4.54 mmol)のAcetonitrile (9 mL)溶液に、Cesium Carbonate (2.37 g, 7.27 mmol)を加え、混合物を攪拌した。続いて2-Bromoisobutyric Acid Ethyl Ester (1.33 g, 6.82 mmol)を加えて9時間加熱還流した。室温まで冷却した後に反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後に減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝100/0-80/20(V/V))］にて精製し、標記化合物 (830 mg, 2.48 mmol, 55％)を粘性油状物質として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.33 (12H, s), 1.62 (6H, s),4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.78-6.82 (2H, m), 7.65-7.72 (2H, m).
＜２－ｂ＞ ２－［（２’－アミノ－３’，５’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ］－２－メチルプロピオン酸エチル（ethyl2-[(2'-amino-3',5'-dichloro[1,1'-biphenyl]-4-yl)oxy]-2-methylpropanoate）
実施例（２－ａ）で得られたethyl 2-methyl-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]propanoate(828 mg, 2.48 mmol)と、2-bromo-4,6-dichloro-aniline (748mg, 3.10 mmol)を用い、実施例（１－ａ）と同様にして、標記化合物 (794 mg, 2.16mmol, 87%)を油状物質として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.64 (6H, s), 4.12 (2H, br s),4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.89-6.94 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz),7.23-7.30 (3H, m).
LCMS (ES): m/z 368 [M+H]+.
＜２－ｃ＞ ２－（｛３’，５’－ジクロロ－２’－［（５－メチルピリジン－３－スルホニル）アミノ］［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝オキシ）－２－メチルプロピオン酸エチル（ethyl 2-({3',5'-dichloro-2'-[(5-methylpyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}oxy)-2-methylpropanoate）
実施例（２－ｂ）で得られたethyl2-[(2'-amino-3',5'-dichloro[1,1'-biphenyl]-4-yl)oxy]-2-methylpropanoate (207mg, 0.562 mmol)と、5-methylpyridine-3-sulfonyl chloride(253 mg, 1.32 mmol)を用い、実施例（１－ｂ）と同様にして、標記化合物 (52.7 mg,0.101 mmol, 18%)を固体として得た。
LCMS (ES): m/z 368 [M+H]+.
＜２－ｄ＞ ２－（｛３’，５’－ジクロロ－２’－［（５－メチルピリジン－３－スルホニル）アミノ］［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝オキシ）－２－メチルプロピオン酸（2-({3',5'-dichloro-2'-[(5-methylpyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}oxy)-2-methylpropanoicacid）
実施例（２－ｃ）で得られたethyl2-({3',5'-dichloro-2'-[(5-methylpyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}oxy)-2-methylpropanoate(52.5 mg, 0.100 mmol)を用い、実施例（１－ｃ）と同様にして、標記化合物 (38.9 mg,0.0785 mmol, 78%) を固体として得た。
＜実施例３＞
２－（｛５’－クロロ－３’－フルオロ－２’－［（５－メチルピリジン－３－スルホニル）アミノ］［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝オキシ）－２－メチルプロピオン酸（2-({5'-chloro-3'-fluoro-2'-[(5-methylpyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}oxy)-2-methylpropanoicacid）
＜３－ａ＞ ２－［（２’－アミノ－５’－クロロ－３’－フルオロ［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ］－２－メチルプロピオン酸エチル（ethyl2-[(2'-amino-5'-chloro-3'-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl)oxy]-2-methylpropanoate）
実施例（２－ａ）で得られたethyl2-methyl-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]propanoate (522 mg, 1.57 mmol)と、2-bromo-4-chloro-6-fluoro-aniline(321 mg, 1.43 mmol)を用い、実施例（１－ａ）と同様にして、標記化合物 (467 mg,1.33 mmol, 93%)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.64 (6H, s), 3.78 (2H, br s),4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.89-6.94 (3H, m), 6.99 (1H, dd, J = 10.3, 2.4 Hz),7.28-7.32 (2H, m).
LCMS (ES): m/z 352 [M+H]+.
＜３－ｂ＞ ２－（｛５’－クロロ－３’－フルオロ－２’－［（５－メチルピリジン－３－スルホニル）アミノ］［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝オキシ）－２－メチルプロピオン酸エチル（ethyl2-({5'-chloro-3'-fluoro-2'-[(5-methylpyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}oxy)-2-methylpropanoate）
実施例（３－ａ）で得られたethyl2-[(2'-amino-5'-chloro-3'-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl)oxy]-2-methylpropanoate(151 mg, 0.429 mmol)と、5-methylpyridine-3-sulfonylchloride (98.2 mg, 0.512 mmol)を用い、実施例（１－ｂ）と同様にして、標記化合物(72.6 mg, 0.101 mmol, 33%)を粘性油状物質として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.64 (6H, s), 2.36 (3H, s),4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.22 (1H, br s), 6.77-6.82 (2H, m), 7.06-7.14 (4H,m), 7.63-7.65 (1H, br m), 8.56 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.63 (1H, d, J = 1.8 Hz).
LC-MS (ES): m/z 507 [M+H]+.
＜３－ｃ＞ ２－（｛５’－クロロ－３’－フルオロ－２’－［（５－メチルピリジン－３－スルホニル）アミノ］［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝オキシ）－２－メチルプロピオン酸（2-({5'-chloro-3'-fluoro-2'-[(5-methylpyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}oxy)-2-methylpropanoicacid）
実施例（３－ｂ）で得られたethyl 2-({5'-chloro-3'-fluoro-2'-[(5-methylpyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}oxy)-2-methylpropanoate(71.1 mg, 0.140 mmol)を用い、実施例（１－ｃ）と同様にして、標記化合物 (62.8 mg,0.131 mmol, 93%) を固体として得た。
＜実施例４＞
３－（｛５’－クロロ－３’－フルオロ－２’－［（５－メチルピリジン－３－スルホニル）アミノ］［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝プロピオン酸（3-{5'-chloro-3'-fluoro-2'-[(5-methylpyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}propanoicacid）
＜４－ａ＞ ３－（２’－アミノ－５’－クロロ－３’－フルオロ［１，１’－ビフェニル］－４－イル）プロピオン酸エチル（ethyl 3-(2'-amino-5'-chloro-3'-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl)propanoate）
2-bromo-4-chloro-6-fluoroaniline (620 mg,2.76 mmol)と、[4-(2-ethoxycarbonylethyl)phenyl]boronicacid (680 mg, 3.04 mmol)を用い、実施例（１－ａ）と同様にして、標記化合物(690mg, 2.14 mmol, 77.6%)を油状物質として得た。
LCMS (ES): m/z 322 [M+H]+ .
＜４－ｂ＞ ３－（｛５’－クロロ－３’－フルオロ－２’－［（５－メチルピリジン－３－スルホニル）アミノ］［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝プロピオン酸エチル（ethyl3-{5'-chloro-3'-fluoro-2'-[(5-methylpyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}propanoate）
実施例（４－ａ）で得られたethyl3-(2'-amino-5'-chloro-3'-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl)propanoate(170 mg, 0.528mmol)と、5-methylpyridine-3-sulfonyl chloride (101 mg,0.528 mmol)を用い、実施例（１－ｂ）と同様にして、標記化合物(105 mg, 0.220 mmol,41.7%)を油状物質として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.34 (3H, s), 2.65 (2H, t, J =7.6 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.35 (1H, s), 7.10(1H, dd, J = 2.4, 1.5 Hz), 7.17-7.13 (3H, m), 7.19 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.65(1H, s), 8.54 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.0 Hz).
LCMS (ES): m/z 477 [M+H]+ .
＜４－ｃ＞ ３－（｛５’－クロロ－３’－フルオロ－２’－［（５－メチルピリジン－３－スルホニル）アミノ］［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝プロピオン酸（3-{5'-chloro-3'-fluoro-2'-[(5-methylpyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}propanoicacid）
実施例（４－ｂ）で得られたethyl3-{5'-chloro-3'-fluoro-2'-[(5-methylpyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}propanoate(105 mg, 0.220 mmol)を用い、実施例（１－ｃ）と同様にして、標記化合物(90 mg,0.200 mmol, 91.1%)を固体として得た。
＜実施例５＞
Ｎ－｛５’－クロロ－３’－フルオロ－２’－［（５－メチルピリジン－３－スルホニル）アミノ］［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝グリシン（N-{5'-chloro-3'-fluoro-2'-[(5-methylpyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}glycine）
＜５－ａ＞ エチル Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］グリシン酸
ethylN-(tert-butoxycarbonyl)-N-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]glycinate
t-ButylN-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]carbamate (1.0 g, 3.1 mmol)のN,N-Dimethylformamide (10 mL)溶液に、CesiumCarbonate (2.1 g, 6.3 mmol)、Ethyl iodoacetate (0.45 ml,3.8 mmol)を加えて、混合物を室温で16時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣にジクロロメタンを加え、析出した固体をろ別した。母液を再度濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝100/0-70/30(V/V))］にて精製し、標記化合物 (2.14 g, 3.26 mmol, 66%) を油状物質として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.34 (12H, s), 1.44 (9H, s),4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.30 (2H, s), 7.27-7.31 (2H, m), 7.77 (2H, d, J = 8.3Hz).
LCMS (ES): m/z 306 [M+H-BOC]+ .
＜５－ｂ＞ Ｎ－（２’－アミノ－５’－クロロ－３’－フルオロ［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン酸エチル（ethylN-(2'-amino-5'-chloro-3'-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl)-N-(tert-butoxycarbonyl)glycinate）
実施例（５－ａ）で得られたethylN-(tert-butoxycarbonyl)-N-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]glycinate(1.15 g, 2.51 mmol)と、2-bromo-4-chloro-6-fluoroaniline(470 mg, 2.09 mmol)を用い、実施例（１－ａ）と同様にして、標記化合物(665 mg,1.57 mmol, 75.1%)を油状物質として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50 (9H, s), 3.83 (2H, s),4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.33 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J = 10.3,2.4 Hz), 7.36-7.48 (4H, m).
LCMS (ES): m/z 323 [M+H-BOC]+ .
＜５－ｃ＞ Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－｛５’－クロロ－３’－フルオロ－２’－［（５－メチルピリジン－３－スルホニル）アミノ］［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝グリシン酸エチル（ethylN-(tert-butoxycarbonyl)-N-{5'-chloro-3'-fluoro-2'-[(5-methylpyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}glycinate）
実施例（５－ｂ）で得られたethylN-(2'-amino-5'-chloro-3'-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl)-N-(tert-butoxycarbonyl)glycinate(175mg, 0.414 mmol)を用い、実施例（１－ｂ）と同様にして、標記化合物(91 mg, 0.157mmol, 38%)を油状物質として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.49 (9H, s), 2.37 (3H, s),4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.34 (2H, s), 6.28 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.14 (1H,dd, J = 9.3, 2.4 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.72(1H, s), 8.55 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 2.0 Hz).
LCMS (ES): m/z 578 [M+H]+ .
＜５－ｄ＞ Ｎ－｛５’－クロロ－３’－フルオロ－２’－［（５－メチルピリジン－３－スルホニル）アミノ］［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝グリシン酸エチル（ethylN-{5'-chloro-3'-fluoro-2'-[(5-methylpyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}glycinate）
実施例（５－ｃ）で得られたethyl N-(tert-butoxycarbonyl)-N-{5'-chloro-3'-fluoro-2'-[(5-methylpyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}glycinate(91 mg, 0.157 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解した。溶液に室温でtrifluoroacetic acid (2 mL)を加え、混合物を12時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝70/30-0/100(V/V))］にて精製し、標記化合物 (48 mg, 0.075 mmol, 64%) を油状物質として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.32 (3H, s), 3.91 (2H, s),4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.31-6.38 (1H, m), 6.52 (2H, dd, J = 6.3, 2.0 Hz),7.03 (2H, dd, J = 6.3, 2.0 Hz), 7.11-7.06 (2H, m), 7.62 (1H, s), 8.52 (1H, s),8.62 (1H, s).
LCMS (ES): m/z 478 [M+H]+ .
＜５－ｅ＞ Ｎ－｛５’－クロロ－３’－フルオロ－２’－［（５－メチルピリジン－３－スルホニル）アミノ］［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝グリシン（N-{5'-chloro-3'-fluoro-2'-[(5-methylpyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}glycine）
実施例（５－ｄ）で得られたethylN-{5'-chloro-3'-fluoro-2'-[(5-methylpyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}glycinate(48 mg, 0.10 mmol)を用い、実施例（１－ｃ）と同様にして、標記化合物(28 mg, 0.062mmol, 62%)を固体として得た。
＜実施例６＞
Ｎ－｛５－クロロ－３－フルオロ－４’－［（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝－５－メチルピリジン－３－スルホンアミド（N-{5-chloro-3-fluoro-4'-[(2H-tetrazol-5-yl)methoxy][1,1'-biphenyl]-2-yl}-5-methylpyridine-3-sulfonamide）
＜６－ａ＞ ２－（オキサン－２－イル）－５－｛［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］メチル｝－２Ｈ－テトラゾール（2-(oxan-2-yl)-5-{[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]methyl}-2H-tetrazole）
5-Chloromethyl-1H-tetrazole (1.1 g, 8.44mmol)をacetone (20 mL)に溶解した。溶液に3,4-Dihydro-2H-pyran(1.2 ml, 12.7 mmol)とPyridinium p-Toluenesulfonate (52mg, 0.169 mmol)を加え、混合物を５０度で７時間攪拌した。反応液に4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol(1.3 g, 5.91 mmol)、Cesium carbonate (6.6 g, 21.1 mmol)を加え、混合物を60度で３時間攪拌した。反応液中の不溶物をろ別し、母液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝100/0-70/30(V/V))］にて精製し、標記化合物 (2.14 g, 3.26 mmol, 66%) を油状物質として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.33 (12H, s), 1.69-1.82 (3H, m), 2.10-2.21 (2H, m),2.37-2.49 (1H, m), 3.84-3.76 (1H, m), 4.02-3.95 (1H, m), 5.37 (2H, s),6.01-6.05 (1H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.6 Hz).
LCMS (ES): m/z 303 [M+H-THP]+.
＜６－ｂ＞ ５－クロロ－３－フルオロ－４’－｛［２－（オキサン－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル］メトキシ｝［１，１’－ビフェニル］－２－アミン（5-chloro-3-fluoro-4'-{[2-(oxan-2-yl)-2H-tetrazol-5-yl]methoxy}[1,1'-biphenyl]-2-amine）
実施例（６－ａ）で得られた2-(oxan-2-yl)-5-{[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]methyl}-2H-tetrazole(2.14 g, 5.54 mmol)を用い、実施例（１－ａ）と同様にして、標記化合物(790 mg,1.96 mmol, 35.3%)を油状物質として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.72-1.82 (3H, m), 2.22-2.11 (2H, m), 2.41-2.50 (1H, m),3.75-3.84 (3H, m), 4.00-4.03 (1H, m), 5.40 (2H, s), 6.06 (1H, dd, J = 7.8, 2.9Hz), 6.91 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 10.3, 2.4 Hz), 7.13 (2H, dt, J= 9.3, 2.6 Hz), 7.37 (2H, dt, J = 9.3, 2.6 Hz).
＜６－ｃ＞ Ｎ－（５－クロロ－３－フルオロ－４’－｛［２－（オキサン－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル］メトキシ｝［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－５－メチルピリジン－３－スルホンアミド（N-(5-chloro-3-fluoro-4'-{[2-(oxan-2-yl)-2H-tetrazol-5-yl]methoxy}[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylpyridine-3-sulfonamide）
及び
Ｎ－（５－クロロ－３－フルオロ－４’－｛［２－（オキサン－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル］メトキシ｝［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－５－メチル－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－スルホニル）ピリジン－３－スルホンアミド（N-(5-chloro-3-fluoro-4'-{[2-(oxan-2-yl)-2H-tetrazol-5-yl]methoxy}[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methyl-N-(5-methylpyridine-3-sulfonyl)pyridine-3-sulfonamide）
実施例（６－ｂ）で得られた5-chloro-3-fluoro-4'-{[2-(oxan-2-yl)-2H-tetrazol-5-yl]methoxy}[1,1'-biphenyl]-2-amine(460mg, 1.14 mmol)を用い、実施例（１－ｂ）と同様にして、２つの標記化合物の混合物(584 mg)を油状物質として得た。
LCMS (ES): m/z 559 [M+H]+ , 715[M+H]+.
＜６－ｄ＞ Ｎ－｛５－クロロ－３－フルオロ－４’－［（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝－５－メチルピリジン－３－スルホンアミド（N-{5-chloro-3-fluoro-4'-[(2H-tetrazol-5-yl)methoxy][1,1'-biphenyl]-2-yl}-5-methylpyridine-3-sulfonamide）
実施例（６－ｃ）で得られたN-(5-chloro-3-fluoro-4'-{[2-(oxan-2-yl)-2H-tetrazol-5-yl]methoxy}[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylpyridine-3-sulfonamideとN-(5-chloro-3-fluoro-4'-{[2-(oxan-2-yl)-2H-tetrazol-5-yl]methoxy}[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methyl-N-(5-methylpyridine-3-sulfonyl)pyridine-3-sulfonamideの混合物(584 mg)を、メタノール(5 mL)とテトラヒドロフラン(5 mL)の混合溶媒に溶解した。溶液に1 mol/L 水酸化ナトリウム溶液(2.0 ml, 2.0 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に、1mol/L Hydrochloric acid (4.0 ml, 4.0 mmol)を加えて、混合物を50度で2時間攪拌した。反応液に1mol/L 水酸化ナトリウム溶液(2.0 ml, 2.0 mmol)を加えて中和した後、ジクロロメタン、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：水/アセトニトリル＝80/20-10/90(V/V))］にて精製し、標記化合物 (270 mg, 0.569 mmol, 50.0% for 2 steps) を固体として得た。
＜実施例７＞
２－（｛５’－クロロ－２’－［（５－エチルピリジン－３－スルホニル）アミノ］－３’－フルオロ［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝オキシ）－２－メチルプロピオン酸（2-({5'-chloro-2'-[(5-ethylpyridine-3-sulfonyl)amino]-3'-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl}oxy)-2-methylpropanoicacid）
＜７－ａ＞ ２－（｛５’－クロロ－２’－［（５－エチルピリジン－３－スルホニル）アミノ］－３’－フルオロ［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝オキシ）－２－メチルプロピオン酸エチル（ethyl 2-({5'-chloro-2'-[(5-ethylpyridine-3-sulfonyl)amino]-3'-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl}oxy)-2-methylpropanoate）
実施例（３－ａ）で得られたethyl2-[(2'-amino-5'-chloro-3'-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl)oxy]-2-methylpropanoate (130mg, 0.370 mmol)と、5-ethylpyridine-3-sulfonyl chloride(120 mg, 0.480 mmol)を用い、実施例（１－ｂ）と同様にして、標記化合物(100 mg,0.192 mmol, 51.9%)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.28 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.64(6H, s), 2.70 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.21 (1H, s), 6.82(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12-7.08 (2H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (1H, s),8.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.4 Hz).
LCMS (ES): m/z 521 [M+H]+.
＜７－ｂ＞ ２－（｛５’－クロロ－２’－［（５－エチルピリジン－３－スルホニル）アミノ］－３’－フルオロ［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝オキシ）－２－メチルプロピオン酸（2-({5'-chloro-2'-[(5-ethylpyridine-3-sulfonyl)amino]-3'-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl}oxy)-2-methylpropanoicacid）
実施例（７－ａ）で得られたethyl2-({5'-chloro-2'-[(5-ethylpyridine-3-sulfonyl)amino]-3'-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl}oxy)-2-methylpropanoate(100 mg, 0.191 mmol)を用い、実施例（１－ｃ）と同様にして、標記化合物(55 mg,0.112 mmol, 58.1%)を固体として得た。
＜実施例８＞
２－（｛５’－クロロ－２’－［（４，５－ジメチルピリジン－３－スルホニル）アミノ］－３’－フルオロ［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝オキシ）－２－メチルプロピオン酸（2-({5'-chloro-2'-[(4,5-dimethylpyridine-3-sulfonyl)amino]-3'-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl}oxy)-2-methylpropanoicacid）
＜８－ａ＞ ２－（｛５’－クロロ－２’－［（４，５－ジメチルピリジン－３－スルホニル）アミノ］－３’－フルオロ［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝オキシ）－２－メチルプロピオン酸エチル（ethyl 2-({5'-chloro-2'-[(4,5-dimethylpyridine-3-sulfonyl)amino]-3'-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl}oxy)-2-methylpropanoate）
実施例（３－ａ）で得られたethyl2-[(2'-amino-5'-chloro-3'-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl)oxy]-2-methylpropanoate(11.7g, 33.3 mmol)をピリジン(12 mL)に溶解し、反応液を70度に加熱した。その後、4,5-dimethylpyridine-3-sulfonylchloride (10.3 g, 50.0 mmol)のジクロロメタン(100 mL)溶液を1時間かけて滴下した。混合物を70度で2時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝80/20-50/50(V/V))］にて精製し、標記化合物 (5.33 g, 10.2 mmol, 30.7%) を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.28 (3H, q, J = 6.5 Hz), 1.63 (6H, s), 2.27 (3H, s),2.36 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.22 (1H, s), 6.75 (2H, d, J = 8.8 Hz),7.06-7.01 (3H, m), 7.11 (1H, dd, J = 9.3, 2.4 Hz), 8.44 (1H, s), 8.67 (1H, s).
LCMS (ES): m/z 521 [M+H]+.
＜８－ｂ＞ ２－（｛５’－クロロ－２’－［（４，５－ジメチルピリジン－３－スルホニル）アミノ］－３’－フルオロ［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝オキシ）－２－メチルプロピオン酸（2-({5'-chloro-2'-[(4,5-dimethylpyridine-3-sulfonyl)amino]-3'-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl}oxy)-2-methylpropanoicacid）
実施例（８－ａ）で得られたethyl2-({5'-chloro-2'-[(4,5-dimethylpyridine-3-sulfonyl)amino]-3'-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl}oxy)-2-methylpropanoate(156mg, 0.299 mmol)を用い、実施例（１－ｃ）と同様にして、標記化合物(132 mg, 0.268mmol, 89.4%)を固体として得た。
＜実施例９＞
２－（｛５’－クロロ－２’－［（４，５－ジメチルピリジン－３－スルホニル）アミノ］－３’－フルオロ［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝オキシ）－２－メチルプロピオン酸 カリウム塩（potassium2-({5'-chloro-2'-[(4,5-dimethylpyridine-3-sulfonyl)amino]-3'-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl}oxy)-2-methylpropanoate）
実施例８で得られた2-({5'-chloro-2'-[(4,5-dimethylpyridine-3-sulfonyl)amino]-3'-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl}oxy)-2-methylpropanoicacid(101 mg, 0.205 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解した。溶液に0.5mol/lのPotassium hydroxide ethanolsolution (0.410 ml, 0.205 mmol)を加え、混合物を室温で２０分間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加えた。析出した固体をろ取した後、50度で減圧乾燥を行い、標記化合物(90.0 mg, 0.169 mmol, 82.7%)を固体として得た。
＜実施例１０＞
２－（｛５’－クロロ－２’－［（４，５－ジメチルピリジン－３－スルホニル）アミノ］－３’－フルオロ［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝オキシ）－２－メチルプロピオン酸 ナトリウム塩（sodium2-({5'-chloro-2'-[(4,5-dimethylpyridine-3-sulfonyl)amino]-3'-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl}oxy)-2-methylpropanoate）
実施例８で得られた2-({5'-chloro-2'-[(4,5-dimethylpyridine-3-sulfonyl)amino]-3'-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl}oxy)-2-methylpropanoicacid(101 mg, 0.205 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解した。溶液に2mol/L水酸化ナトリウム溶液 (0.103 ml, 0.205 mmol)を加え、混合物を室温で２０分間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加えた。析出した固体をろ取した後、50度で減圧乾燥を行い、標記化合物(92.0 mg, 0.179 mmol, 87.2%)を固体として得た。
＜実施例１１＞
｛５’－クロロ－３’－フルオロ－２’－［（５－メチルピリジン－３－スルホニル）アミノ］［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝酢酸（{5'-chloro-3'-fluoro-2'-[(5-methylpyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}aceticacid）
＜１１－ａ＞ （２’－アミノ－５’－クロロ－３’－フルオロ［１，１’－ビフェニル］－４－イル）酢酸エチル（ethyl (2'-amino-5'-chloro-3'-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl)acetate）
2-bromo-4-chloro-6-fluoroaniline (1.00 g,4.46 mmol, 1.0g)とethyl2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]acetate (1.56 g, 5.35mmol)を用い、実施例（１－ａ）と同様にして、標記化合物(1.15 g, 3.74 mmol, 83.9%)を油状物質として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.66 (2H, s), 4.19 (2H, q, J =7.2 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 2.4, 1.5 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 10.7, 2.4 Hz), 7.39(4H, s).
＜１１－ｂ＞ ｛５’－クロロ－３’－フルオロ－２’－［（５－メチルピリジン－３－スルホニル）アミノ］［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝酢酸エチル（ethyl{5'-chloro-3'-fluoro-2'-[(5-methylpyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}acetate）
実施例（１１－ａ）で得られたethyl(2'-amino-5'-chloro-3'-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl)acetate (240 mg, 0.780 mmol)と、5-methylpyridine-3-sulfonyl chloride;hydrochloride (180 mg, 0.936mmol)を用い、実施例（１－ｂ）と同様にして、標記化合物(153 mg, 0.331 mmol, 42.4%)を油状物質として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.33 (3H, s), 3.64 (2H, s),4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.34 (1H, br s), 7.11-7.15 (2H, m), 7.20 (2H, dt, J =8.3, 1.7 Hz), 7.28 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.66 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.61 (1H,d, J = 1.5 Hz).
LCMS (ES): m/z 463 [M+H]+.
＜１１－ｃ＞ ｛５’－クロロ－３’－フルオロ－２’－［（５－メチルピリジン－３－スルホニル）アミノ］［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝酢酸（{5'-chloro-3'-fluoro-2'-[(5-methylpyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}aceticacid）
実施例（１１－ｂ）で得られたethyl{5'-chloro-3'-fluoro-2'-[(5-methylpyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}acetate(144mg, 0.311 mmol)を用い、実施例（１－ｃ）と同様にして、標記化合物(118 mg, 0.271mmol, 87.2%)を固体として得た。
＜実施例１２＞
｛５’－クロロ－２’－［（４，５－ジメチルピリジン－３－スルホニル）アミノ］－３’－フルオロ［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝酢酸（{5'-chloro-2'-[(4,5-dimethylpyridine-3-sulfonyl)amino]-3'-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl}aceticacid）
＜１２－ａ＞ ｛５’－クロロ－２’－［（４，５－ジメチルピリジン－３－スルホニル）アミノ］－３’－フルオロ［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝酢酸エチル（ethyl{5'-chloro-2'-[(4,5-dimethylpyridine-3-sulfonyl)amino]-3'-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl}acetate）
実施例（１１－ａ）で得られたethyl (2'-amino-5'-chloro-3'-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl)acetate(160mg, 33.3 mmol)を用い、実施例（１－ｂ）と同様にして、標記化合物(170mg, 0.356mmol, 68.6%)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.23 (3H, s), 2.35 (3H, s),3.62 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.31 (1H, br s), 7.05 (1H, t, J = 1.7Hz), 7.11-7.15 (3H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.42 (1H, s), 8.66 (1H, s).
LCMS (ES): m/z 477 [M+H]+.
＜１２－ｂ＞ ｛５’－クロロ－２’－［（４，５－ジメチルピリジン－３－スルホニル）アミノ］－３’－フルオロ［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝酢酸（{5'-chloro-2'-[(4,5-dimethylpyridine-3-sulfonyl)amino]-3'-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl}aceticacid）
実施例（１２－ａ）で得られたethyl{5'-chloro-2'-[(4,5-dimethylpyridine-3-sulfonyl)amino]-3'-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl}acetate(170mg, 0.356 mmol)を用い、実施例（１－ｃ）と同様にして、標記化合物(120 mg, 0.267mmol, 75.0%)を固体として得た。
上記の製造方法に準じて、以下の化合物を製造した。
＜実施例１３＞
２－（｛３’，５’－ジクロロ－２’－［（ピリジン－３－スルホニル）アミノ］［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝オキシ）プロピオン酸（2-({3',5'-dichloro-2'-[(pyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}oxy)propanoicacid）
＜実施例１４＞
２－（｛３’，５’－ジクロロ－２’－［（ピリジン－３－スルホニル）アミノ］［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝オキシ）－２－メチルプロピオン酸（2-({3',5'-dichloro-2'-[(pyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}oxy)-2-methylpropanoicacid）
＜実施例１５＞
（｛３’，５’－ジクロロ－２’－［（５－メチルピリジン－３－スルホニル）アミノ］［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝オキシ）酢酸（({3',5'-dichloro-2'-[(5-methylpyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}oxy)aceticacid）
＜実施例１６＞
（｛５’－クロロ－３’－フルオロ－２’－［（ピリジン－３－スルホニル）アミノ］［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝オキシ）酢酸（({5'-chloro-3'-fluoro-2'-[(pyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}oxy)aceticacid）
＜実施例１７＞
（｛５’－クロロ－３’－フルオロ－２’－［（５－メチルピリジン－３－スルホニル）アミノ］［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝オキシ）酢酸（({5'-chloro-3'-fluoro-2'-[(5-methylpyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}oxy)aceticacid）
＜実施例１８＞
２－（｛５’－クロロ－３’－フルオロ－２’－［（５－メトキシピリジン－３－スルホニル）アミノ］［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝オキシ）－２－メチルプロピオン酸（2-({5'-chloro-3'-fluoro-2'-[(5-methoxypyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}oxy)-2-methylpropanoicacid）
＜実施例１９＞
２－（｛３’，５’－ジクロロ－２’－［（５－メトキシピリジン－３－スルホニル）アミノ］［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝オキシ）プロピオン酸（2-({3',5'-dichloro-2'-[(5-methoxypyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}oxy)propanoicacid）
＜実施例２０＞
｛３’，５’－ジクロロ－２’－［（５－メトキシピリジン－３－スルホニル）アミノ］［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝（ジフルオロ）酢酸（{3',5'-dichloro-2'-[(5-methoxypyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}(difluoro)aceticacid）
＜実施例２１＞
Ｎ－［３，５－ジクロロ－３’－フルオロ－４’－（メタンスルホニル）［１，１’－ビフェニル］－２－イル］－５－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（N-[3,5-dichloro-3'-fluoro-4'-(methanesulfonyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]-5-methoxypyridine-3-sulfonamide）
＜実施例２２＞
｛３’，５’－ジクロロ－２’－［（５－メトキシピリジン－３－スルホニル）アミノ］［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝酢酸（{3',5'-dichloro-2'-[(5-methoxypyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}aceticacid）
＜実施例２３＞
２－（｛５’－クロロ－３’－フルオロ－２’－［（４－メチルピリミジン－５－スルホニル）アミノ］［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝オキシ）－２－メチルプロピオン酸（2-({5'-chloro-3'-fluoro-2'-[(4-methylpyrimidine-5-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}oxy)-2-methylpropanoicacid）
＜実施例２４＞
２－（｛５’－クロロ－２’－［（４－エチルピリジン－３－スルホニル）アミノ］－３’－フルオロ［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝オキシ）－２－メチルプロピオン酸（2-({5'-chloro-2'-[(4-ethylpyridine-3-sulfonyl)amino]-3'-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl}oxy)-2-methylpropanoicacid）
＜実施例２５＞
２－（｛５’－クロロ－３’－フルオロ－２’－［（４－メトキシピリジン－３－スルホニル）アミノ］［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝オキシ）－２－メチルプロピオン酸（2-({5'-chloro-3'-fluoro-2'-[(4-methoxypyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}oxy)-2-methylpropanoicacid）
＜実施例２６＞
２－｛［５’－クロロ－３’－フルオロ－２’－（｛５－［（プロパン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－スルホニル｝アミノ）［１，１’－ビフェニル］－４－イル］オキシ｝－２－メチルプロピオン酸（2-{[5'-chloro-3'-fluoro-2'-({5-[(propan-2-yl)oxy]pyridine-3-sulfonyl}amino)[1,1'-biphenyl]-4-yl]oxy}-2-methylpropanoicacid）
＜実施例２７＞
２－（｛５’－クロロ－３，３’－ジフルオロ－２’－［（５－メチルピリジン－３－スルホニル）アミノ］［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝オキシ）－２－メチルプロピオン酸（2-({5'-chloro-3,3'-difluoro-2'-[(5-methylpyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}oxy)-2-methylpropanoicacid）
＜実施例２８＞
２－［（５’－クロロ－３’－フルオロ－２’－｛［５－（メタンスルホニル）ピリジン－３－スルホニル］アミノ｝［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ］－２－メチルプロピオン酸（2-[(5'-chloro-3'-fluoro-2'-{[5-(methanesulfonyl)pyridine-3-sulfonyl]amino}[1,1'-biphenyl]-4-yl)oxy]-2-methylpropanoicacid）
＜実施例２９＞
３－（｛５’－クロロ－２’－［（５－エチルピリジン－３－スルホニル）アミノ］－３’－フルオロ［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝プロピオン酸（3-{5'-chloro-2'-[(5-ethylpyridine-3-sulfonyl)amino]-3'-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl}propanoicacid）
＜実施例３０＞
３－［５’－クロロ－３’－フルオロ－２’－（｛５－［（プロパン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－スルホニル｝アミノ）［１，１’－ビフェニル］－４－イル］プロピオン酸（3-[5'-chloro-3'-fluoro-2'-({5-[(propan-2-yl)oxy]pyridine-3-sulfonyl}amino)[1,1'-biphenyl]-4-yl]propanoicacid）
＜実施例３１＞
３－（｛５’－クロロ－２’－［（４，５－ジメチルピリジン－３－スルホニル）アミノ］－３’－フルオロ［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝プロピオン酸（3-{5'-chloro-2'-[(4,5-dimethylpyridine-3-sulfonyl)amino]-3'-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl}propanoicacid）
＜実施例３２＞
２－｛５’－クロロ－３’－フルオロ－２’－［（５－メチルピリジン－３－スルホニル）アミノ］［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝プロピオン酸（2-{5'-chloro-3'-fluoro-2'-[(5-methylpyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}propanoicacid）
＜実施例３３＞
２－｛５’－クロロ－３’－フルオロ－２’－［（５－メチルピリジン－３－スルホニル）アミノ］［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝ブタン酸（2-{5'-chloro-3'-fluoro-2'-[(5-methylpyridine-3-sulfonyl)amino][1,1'-biphenyl]-4-yl}butanoicacid）
以下、実施例１～３３に記載の化合物の物理化学データ及び対応するフリー体化合物の化学構造を示す。実施例に塩として示されている化合物は、当該塩として製造された。
Figure 0007449283000011
Figure 0007449283000012
Figure 0007449283000013
Figure 0007449283000014
Figure 0007449283000015
Figure 0007449283000016
Figure 0007449283000017
Figure 0007449283000018
Figure 0007449283000019
＜試験例＞
（試験例１）TNAP活性阻害試験
ヒトTNAP(オリジンテクノロジーズ社)をLipofectamine LTX & Plus reagent (インビトロジェン社)にてCOS1細胞(DSファーマバイオケミカル株式会社)にトランスフェクションした。翌日、培地交換を行い、細胞をインキュベーター内で３日間培養した。３日後培養上清を回収し、Amicon 14, 104cut（Merck Millipore）で5000G、30分間の遠心を行い培養上清を濃縮した。濃縮した培養上清は5Lの50mM Tris/200mM NaCl/1mM MgCl2/20μM ZuCl2で２回透析し、それを酵素源（酵素溶液）として用いた。基質であるpNPP（プロテオケム社）をミリQ水で3.1mMに調整し、試験化合物をジメチルスルホキシド（DMSO、和光純薬工業社)に100μMから5倍公比、6段階の希釈になるよう溶解した溶液、又はDMSOを、最終濃度１容量％になるように添加した。アッセイバッファー(200mMTris/2mM MgCl2/0.04mM ZnCl2/0.01％ Tween20)で2μg/mLに調整した酵素溶液を、基質液と同量加え、室温で60分間インキュベーションした。その後、マイクロプレートリーダー（model plus 384,Molecular device, LLC）にて吸光度(ABS：405 nm)を測定し、生成したパラニトロフェノール濃度を算出した。試験化合物のヒトTNAP活性阻害は、パラニトロフェノールの生成を50％抑制する各試験化合物の濃度であるIC50値により評価した。
結果を表２に示す。
Figure 0007449283000020
本発明の化合物は、優れたヒトTNAP活性阻害を示し、異所性石灰化などの治療又は予防のための医薬として有用である。
（試験例２）TNAP活性阻害特異性試験
ヒトIAP（小腸型アルカリホスファターゼ、オリジンテクノロジーズ社より購入）、又はヒトPLAP（胎盤型アルカリホスファターゼ、オリジンテクノロジーズ社より購入）を、LipofectamineLTX & Plus reagent(インビトロジェン社)にてCOS1細胞（DSファーマバイオケミカル株式会社）にトランスフェクションした。翌日、培地交換を行い、細胞を３日間インキュベーター内で培養した。３日後、培養上清を回収しAmicon14, 104cut(Merck Millipore)で5000G、30分間の遠心を行い培養上清を濃縮した。濃縮した培養上清を5Lの50mM Tris/200mM NaCl/1mM MgCl2/20μM ZuCl2で２回透析し、それを酵素源（酵素溶液）として用いた。基質であるpNPP（プロテオケム社）をミリQ水で3.1mMに調整し、試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO、和光純薬工業社）に100μMから5倍公比、6段階の希釈になるよう溶解した溶液、又はDMSOを、最終濃度１容量％になるように添加した。ヒトIAP又はヒトPLAPの酵素溶液をアッセイバッファー(200mM Tris/2mM MgCl2/0.04mMZnCl2/0.01％ Tween20)で2μg/mLに調整し、基質液と同量加え、室温で60分間インキュベーションした。その後、マイクロプレートリーダー（model plus384, Molecular device）にて吸光度(ABS：405 nm)を測定し、生成したパラニトロフェノール濃度を算出した。試験化合物のヒトIAP又はPLAP活性阻害は、パラニトロフェノールの生成を50％抑制する各試験化合物の濃度であるIC50値により評価した。
本発明の化合物は、TNAPに対して優れた特異的な活性阻害を示し、異所性石灰化などの治療又は予防のための医薬として有用である。
（試験例３）B6マウス（日本チャールス・リバー（株））における血漿中TNAP阻害試験
ヘパリン処理したヘマトクリット毛細管（EMマイスターヘマトクリット毛細管、アズワン（株））にて尾静脈採血（化合物投与前サンプル）の後、0.5％メチルセルロース液（和光純薬工業（株）より購入した粉末を大塚蒸留水で0.5％に調整）に懸濁した試験化合物(0.3 mg/kg)をマウスに経口投与した。投与後1、2、4、6、および24時間後にヘパリン処理したヘマトクリット毛細管にて尾静脈を採血し、血漿サンプルを得た。アッセイバッファー(1M Tris, 1M MgCl2, 20mM ZnCl2, water, pH7.5)に血漿サンプルを添加し、今後物を５分静置した。その後、405 nmの吸光度を測定しblank値とした。基質であるpNPPを添加し室温で180分間インキュベーションした。その後、マイクロプレートリーダー(model plus 384、Molecular device)にて吸光度を測定し(ABS:405nm)、生成したパラニトロフェノール濃度を算出した。測定値はblank値を差し引き、化合物投与前サンプルのTNAP活性を100％として各時点におけるTNAP活性を算出した。
試験化合物の薬理効果を、０時間から６時間まで６時間の間の、試験化合物の投与による血漿ALP（80-90%のTNAP含有）の活性阻害の平均によって評価した。下記式によって算出した。
100-((0時間での血漿ALP活性 + 1時間での血漿ALP活性)*1/2+ (1時間での血漿ALP活性 + 2時間での血漿ALP活性)*1/2 + (2時間での血漿ALP活性 + 4時間での血漿ALP活性)*2/2 + (4時間での血漿ALP活性 + 6時間での血漿ALP活性)*2/2)/6
結果を表３に示す。
Figure 0007449283000021
本発明の化合物は優れたin vivo TNAP阻害作用を示し、異所性石灰化などの治療又は予防のための医薬として有用である。
（試験例４）ビタミンD誘発性石灰化モデルにおける石灰化抑制試験
DBA/2マウス(雄性、使用時6週齢、日本チャールス・リバー（株）)に試験化合物を含む粉末飼料（FR-2粉末飼料、株式会社船橋農場）を与える。翌日より３日間、3.75mg/kgのコレカルシフェロール（シグマアルドリッチ社）を腹腔内投与する。コレカルシフェロール投与終了７日後に動物を安楽殺し、胸大動脈、腎臓を採材する。組織を凍結乾燥後（FREEZE DRYER, FRD-50M、IWAKI ASAHI TECHNO GLASS社）、各組織に10％ギ酸(キシダ化学株式会社より購入した原液をミリQ水にて10％に調整)を添加して、QIAGEN Retsch MM300 TissueLyser(QIAGEN)で破砕する。破砕液は遠心し、上清をサンプルとする。サンプル中のカルシウム濃度はCalcium assay kit(和光純薬工業社)を用いて吸光度（ABS 612nm, Microplate reader, model plus 384, Molecular device）にて測定し、組織中カルシウム量を算出する。
（試験例５）腎摘マウスにおける生体内石灰化抑制試験
クレア株式会社より、5/6腎摘手術を実施したDBA/2マウス（雄性、8週齢）を購入する。当マウスに1.2％高リン食（オリエンタル酵母（株））を負荷する。0.5％メチルセルロース溶液（和光純薬工業（株）より購入した粉末を大塚蒸留水で0.5％に調整）に懸濁した各試験化合物をマウスに経口投与する。化合物投与3ヶ月後に動物を安楽殺し、腎臓を採材する。組織は凍結乾燥後（FREEZE DRYER, FRD-50M, IWAKI ASAHI TECHNO GLASS）、10％ギ酸(キシダ化学株式会社より購入した原液をミリQ水にて10％に調整)を添加してQIAGEN Retsch MM300 TissueLyser(株式会社キアゲン)で破砕する。破砕液は遠心し、上清をサンプルとする。サンプル中のカルシウム濃度はCalcium assay kit(和光純薬工業社)を用いて吸光度（ABS 612nm, Microplate reader, model plus 384, Molecular device）にて測定し、組織中カルシウム量を算出する。
（試験例６）薬物動態試験
薬物動態試験は、薬物動力学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる。
各試験化合物を0.5％メチルセルロース水溶液に懸濁した。得られた懸濁液を一般に薬物動態試験に使用される動物（例えば、マウス、ラット、イヌ、又はカニクイサル）に対し、適当な範囲の用量（例えば、0.01 mg/kgから10 mg/kg）で経口投与した。また、試験化合物を生理食塩水に溶解した。得られた溶液を一般に薬物動態試験に使用される動物（例えば、マウス、ラット、イヌ、カニクイサル）に対し、適当な範囲の用量（例えば、0.1 mg/kgから10 mg/kg）で静脈（例えば、尾静脈、橈側皮静脈、又は伏在静脈）の内に投与した。投与から一定時間（例えば、0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8、および、24時間）の後に、適当な採血部位（例えば、頚静脈、橈側皮静脈、又は伏在静脈等）より血液を採取した。得られた血液を遠心分離して血漿試料を調製した。液体クロマトグラフィー質量分析計（LC-MS/MS）を用いた定量分析により、血漿試料中に含まれる試験化合物の濃度を測定した。
試験化合物の薬物動態は、最高血漿中濃度（Cmax）、血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC）、全身クリアランス（CL）、及び、バイオアベイラビリティにより評価し、解析にはソフトウェア（Phoenix等）を用いた。Cmaxは、試験化合物を経口投与後の最高血漿中濃度を示す。AUCは、試験化合物を投与した時点から定量可能であった最終時点までの血漿中濃度から台形公式により算出した。バイオアベイラビリティは、下記式
［（経口投与後のAUC／経口投与の投与量）／（静脈内投与後のAUC／静脈内投与の投与量）］
により算出した。
本発明の化合物は、優れた薬物動態（Cmax、AUC、CL、又は、バイオアベイラビリティ）を示し、医薬（特に、異所性石灰化の治療もしくは予防のための医薬）として有用である。
＜製剤例＞
（製剤例１）カプセル剤
実施例３１の化合物 ５０ｍｇ
乳糖 １２８ｍｇ
トウモロコシデンプン ７０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
－－－－－－－－－－－－－－－－－
２５０ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、60メッシュのふるいを通した後、この粉末をゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
（製剤例２）錠剤
実施例３１の化合物 ５０ｍｇ
乳糖 １２６ｍｇ
トウモロコシデンプン ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
－－－－－－－－－－－－－－－－－
２００ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、錠剤（各200mg）を調製する。この錠剤は必要に応じてコーティングを施すことができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される新規なビアリール誘導体又はその薬理上許容される塩は、優れたTNAP阻害作用を有し、医薬として有用である。

Claims (16)

  1. 下記式（ＩＩＩ）：
    Figure 0007449283000022
    [式中、Ｒ１は、水素原子、メチル基又はエチル基を示し、
    Ｒ２は、フッ素原子又は塩素原子を示し、
    Ｒ３は、ハロゲン原子を示し、
    Ｒ５は、カルボキシ基によって１つ置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基又はカルボキシ基によって１つ置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示す］
    で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
  2. Figure 0007449283000023
    で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
  3. Figure 0007449283000024
    で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
  4. Figure 0007449283000025
    で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
  5. Figure 0007449283000026
    で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
  6. 前記薬理上許容される塩がナトリウム塩又はカリウム塩である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  8. 異所性石灰化の治療又は予防のための請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 弾性線維性仮性黄色腫(PXE)、乳児全身性動脈石灰化(GACI)、関節と動脈の石灰化(CALJA)、CKD/ESRDにおける血管石灰化、カルシフィラキシス、後縦靱帯骨化症(OPLL)、黄色靭帯骨化症(OYLL)、又は大動脈弁狭窄症の治療又は予防のための請求項７に記載の医薬組成物。
  10. 弾性線維性仮性黄色腫(PXE)の治療又は予防のための請求項７に記載の医薬組成物。
  11. 請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するTNAP阻害剤。
  12. 医薬組成物を製造するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
  13. 対象においてＴＮＡＰを阻害するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  14. 異所性石灰化の治療又は予防に用いられる、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  15. 弾性線維性仮性黄色腫(PXE)、乳児全身性動脈石灰化(GACI)、関節と動脈の石灰化(CALJA)、CKD/ESRDにおける血管石灰化、カルシフィラキシス、後縦靱帯骨化症(OPLL)、黄色靭帯骨化症(OYLL)、及び大動脈弁狭窄症からなる群より選ばれる疾病又は病態の治療又は予防に用いられる、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  16. 弾性線維性仮性黄色腫(PXE)の治療又は予防に用いられる、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
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TW (1) TWI828783B (ja)
WO (1) WO2020086504A1 (ja)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015508102A (ja) 2012-02-22 2015-03-16 サンフォード−バーンハム メディカル リサーチ インスティテュート Ｔｎａｐ阻害剤としてのスルホンアミド化合物およびその使用
WO2017007943A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyrido-oxazinone derivatives as tnap inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2433496A1 (en) 2007-05-08 2012-03-28 Burnham Institute for Medical Research Tissue non-specific alkaline phosphatase inhibitors and uses thereof for treating vascular calcification
MX2013014326A (es) 2011-06-20 2014-01-23 Du Pont Compuestos heterociclicos para tratar infecciones por helmintos.
EP3076968B1 (en) 2013-12-02 2019-04-17 ChemoCentryx, Inc. Ccr6 compounds
CN108484584A (zh) * 2018-05-22 2018-09-04 窦玉玲 一种磺酰胺类衍生物及其在防治贫血药物中的用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015508102A (ja) 2012-02-22 2015-03-16 サンフォード−バーンハム メディカル リサーチ インスティテュート Ｔｎａｐ阻害剤としてのスルホンアミド化合物およびその使用
WO2017007943A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyrido-oxazinone derivatives as tnap inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of Medicinal Chemistry，2009年，52(21)，P.6919-6925

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