KR20210080416A - 바이아릴 유도체 - Google Patents

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KR20210080416A
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KR1020217013739A
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다카시 츠지
야스노부 구로사키
고우타로 이시바시
앤서니 비 핑커턴
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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
샌포드 번햄 프레비즈 메디컬 디스커버리 인스티튜트
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Abstract

본 발명은 우수한 조직 비특이적 알칼리성 포스파타아제 저해 활성을 갖는 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 하기 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00051

[식에서
X1 는 질소 원자 또는 CR9 를 나타내고,
R1 는 수소 원자, C1-C6 알킬 기, 또는 C1-C6 알콕시 기를 나타내고,
R2 는 할로겐 원자를 나타내고,
R3 은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R4 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R5 는 C1-C3 알킬술포닐 기, 치환된 C1-C6 알킬 기, 치환된 C1-C6 할로알킬 기, 치환된 C1-C6 알콕시 기, 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노 기를 나타냄].

Description

바이아릴 유도체
관련 출원의 상호 참조
이 출원은 2018년 10월 23일에 출원된 미국 출원 No. 62/749,590 의 이익을 주장하며, 이 문헌은 전문이 본원에 참조로 명백히 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 우수한 조직 비특이적 알칼리성 포스파타아제 (이후, TNAP 로서 언급됨) 저해 활성을 갖는 신규한 바이아릴 유도체 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 탄력섬유 가황색종 (PXE), 영아의 전신 동맥 석회화 (GACI), 두개골골간단형성이상 (CMD), 황색 인대 골화 (OYL), CD73 결핍증으로 인한 동맥 석회화 (ACDC), 관절 및 동맥 석회화 (CALJA), 변형성 관절증, 골관절염, 관절강직증, 특발성 유아 동맥 석회화 (IIAC), 강직성 척추염 (AS), 종양성 석회증 (TC), 진행성 골 이형발생 (POH), 큐텔 증후군, 만성 신부전 관련 혈관 석회화 (이에 포함되는 것으로, 사구체신염, IgA 신장병증, 고혈압 신장병증, 및 당뇨병성 신장병증) 및 이차 부갑상선 증식증, 전이성 석회화, 칼시필락시스, 경장근의 석회화 건염, 진행성 골화성 섬유이형성증 (FOP), 석회화 대동맥 협착증, 심장막염 결석병, 죽상경화성 혈관 석회화, 석회화 요독성 동맥병증 (CUA), 가와사키 질환, 비만증 및 노화로 인한 석회화, 정강 동맥 석회화, 골 전이, 보철 석회화, 파제트 질환, 특발성 기저핵 석회화 (IBGC), 이소성 골화증 (HO), 석회화 대동맥판막 질환 (대동맥판막 협착증), 석회화 건염, 후종 인대 골화증 (OPLL), 전종 인대 골화증 (OALL), 미만성 특발성 골격 과골화증 (DISH), 반월 석회화, 또는 복막 석회화의 치료제 및/또는 예방제 (바람직하게는 치료제) 에 관한 것이다.
본 발명은 나아가 활성 성분으로서 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염을 포함하는 앞서 언급된 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물, 질환의 예방 또는 치료용 의약을 제조하기 위한 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염의 용도, 및 약물학적 유효량의 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염을 포유동물 (바람직하게는 인간) 에게 투여하는 것을 포함하는 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
생체내 (in vivo) 석회화는 골모세포와 파골세포 사이의 활성화의 균형, 혈장 내 인 및 칼슘 농도, 및 이들 농도의 항상성을 유지하기 위해서 분비되는 부갑상선 호르몬 또는 비타민 D 에 의해 엄격히 조절된다 (비특허문헌 1). 이소성 석회화는 질환, 예를 들어, 탄력섬유 가황색종 (PXE), 영아의 전신 동맥 석회화 (GACI), 두개골골간단형성이상 (CMD), 황색 인대 골화 (OYL), CD73 결핍증으로 인한 동맥 석회화 (ACDC), 관절 및 동맥 석회화 (CALJA), 변형성 관절증, 골관절염, 관절강직증, 특발성 유아 동맥 석회화 (IIAC), 강직성 척추염 (AS), 종양성 석회증 (TC), 진행성 골 이형발생 (POH), 큐텔 증후군, 만성 신부전 관련 혈관 석회화 (이에 포함되는 것으로, 사구체신염, IgA 신장병증, 고혈압 신장병증, 및 당뇨병성 신장병증) 및 이차 부갑상선 증식증, 전이성 석회화, 칼시필락시스, 경장근의 석회화 건염, 진행성 골화성 섬유이형성증 (FOP), 석회화 대동맥 협착증, 심장막염 결석병, 죽상경화성 혈관 석회화, 석회화 요독성 동맥병증 (CUA), 가와사키 질환, 비만증 및 노화로 인한 석회화, 정강 동맥 석회화, 골 전이, 보철 석회화, 파제트 질환, 특발성 기저핵 석회화 (IBGC), 이소성 골화증 (HO), 석회화 대동맥판막 질환 (대동맥판막 협착증), 석회화 건염, 후종 인대 골화증 (OPLL), 전종 인대 골화증 (OALL), 미만성 특발성 골격 과골화증 (DISH), 반월 석회화, 및 복막 석회화에서 발견된다. 이들 병리학적 상태에서, 통상적으로는 석회화되지 않는 조직 (혈관, 연조직 등) 에서의 석회화는 위에서 언급된 조절 메카니즘의 실패에 의해 야기되고, 활동의 제한 및 증가된 심장혈관 위험으로 인해 유의하게 감소된 삶의 질 (QOL) 을 야기하는 것으로 알려져 있다 (비특허문헌 2 및 3). 기존의 치료제는 이소성 석회화에 효과적이지 않다. 따라서, 이 질환에 대한 매우 높은 충족되지 않은 의학적 필요가 존재한다 (비특허문헌 4).
TNAP 는, 알칼리성 포스파타아제 중 하나이며, 막 결합형 및 분비형을 포함한다. TNAP 는 뼈, 간, 및 신장에서 발현되고, 특히 연골세포 및 골모세포의 기질 소포에서 고도로 발현된다. 이 효소는 내생적 항-석회화 인자인 피로포스페이트의 분해를 통해 생체내 석회화에서 중요한 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다 (비특허문헌 5). 다수의 보고가 이소성 석회화의 병변 부위에서 TNAP 의 증가된 발현 수준 또는 상승된 활성을 보여주고, 이소성 석회화는 또한 인간 TNAP 를 과발현하는 마우스에서 발생하며, 이는 이소성 석회화에 있어서 TNAP 의 중요성을 시사한다 (비특허문헌 6 및 7). 따라서, TNAP 의 저해는 혈액 및 조직에서의 피로포스페이트 농도를 상승시키고 이소성 석회화를 억제하는 것으로 여겨진다 (비특허문헌 8).
몇몇 화합물이 TNAP 저해 활성을 갖는 것으로 알려져 있다 (예를 들어, 특허문헌 1 및 2 및 비특허문헌 9 내지 11 참조). 그럼에도 불구하고, 3-위치에 치환기를 갖는 바이아릴 화합물은 아직 공개되지 않았다.
게다가, 흔한 골격을 부분적으로 갖는 공개된 화합물은 본 발명의 화합물과 목적이 상이하다 (특허문헌 3 및 4).
국제 공보 No. WO 2009/017863 (PCT/US2008/063106) 국제 공보 No. WO 2013/126608 (미국 특허 공보 No. 2015-0011551) 국제 공보 No. WO 2012/177668 국제 공보 No. WO 2015/084842
J. Bone Miner Res, 2006, vol. 24, p. 176-181 Clin. Kidney J., 2014, vol. 7, p. 167-173 Eur. Heart. J., 2014, vol. 35, p. 1515-1525 Int. J. Nephrol. Renovasc. Dis., 2014, vol. 7, p. 161-168 J. Histochem. Cytochem., 2002, vol. 50, p. 333-340 J. Am. Soc. Nephrol., 2004, vol. 15, p. 1392-1401 J. Bone Miner Res, 2013, vol. 7, p. 1587-1598 J. Bone Miner Res, 2007, vol. 22, p. 1700-1710 Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, vol. 19, p. 222-225 J. Med. Chem, 2009, vol. 52, p. 6919-6925 Bioorg. Med. Chem., 2013, vol. 21, p. 7981-7987
본 발명자들은 성실한 연구를 수행한 결과 식 (I) 로 나타내는 화합물이 그것의 특이적 화학 구조에 기초하여 우수한 TNAP 저해 활성을 갖고, 나아가 의약의 물리화학 특성 (예를 들어, 안정성) 의 면에서 우수한 특성을 갖고, 이소성 석회화와 관련되는 병리학적 상태 또는 질환의 예방 또는 치료제로서 안전하고 유용한 의약으로서의 역할을 한다는 것을 발견했다. 이들 발견에 기초하여, 본 발명이 완성되었다.
구체적으로, 본 발명의 화합물은 TNAP 저해 활성, 가용성, 세포막 투과성, 경구 흡수성, 혈중 농도, 대사 안정성, 조직 투과성, 생체이용률 (이후, 또한 BA 로서 언급됨), 시험관내 (in vitro) 활성, 생체내 (in vivo) 활성, 생체외 (ex vivo) 활성, 약물 효능의 신속한 시작, 약물 효능의 지속성, 물리적 안정성, 약물 상호작용, 안전성 (예를 들어, 심장독성 또는 간독성) 의 면에서 우수한 특성을 갖고, 의약 [특히, 탄력섬유 가황색종 (PXE), 영아의 전신 동맥 석회화 (GACI), 두개골골간단형성이상 (CMD), 황색 인대 골화 (OYL), CD73 결핍증으로 인한 동맥 석회화 (ACDC), 관절 및 동맥 석회화 (CALJA), 변형성 관절증, 골관절염, 관절강직증, 특발성 유아 동맥 석회화 (IIAC), 강직성 척추염 (AS), 종양성 석회증 (TC), 진행성 골 이형발생 (POH), 큐텔 증후군, 만성 신부전 관련 혈관 석회화 (이에 포함되는 것으로, 사구체신염, IgA 신장병증, 고혈압 신장병증, 및 당뇨병성 신장병증) 및 이차 부갑상선 증식증, 전이성 석회화, 칼시필락시스, 경장근의 석회화 건염, 진행성 골화성 섬유이형성증 (FOP), 석회화 대동맥 협착증, 심장막염 결석병, 죽상경화성 혈관 석회화, 석회화 요독성 동맥병증 (CUA), 가와사키 질환, 비만증 및 노화로 인한 석회화, 정강 동맥 석회화, 골 전이, 보철 석회화, 파제트 질환, 특발성 기저핵 석회화 (IBGC), 이소성 골화증 (HO), 석회화 대동맥판막 질환 (대동맥판막 협착증), 석회화 건염, 후종 인대 골화증 (OPLL), 전종 인대 골화증 (OALL), 미만성 특발성 골격 과골화증 (DISH), 반월 석회화, 또는 복막 석회화의 치료 또는 예방 (바람직하게는 치료) 용 의약] 으로서 유용하다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 아래 기재된 바와 같다.
[1]
식 (I) 로 나타내는 화합물:
Figure pct00001
[식에서
X1 는 질소 원자 또는 CR9 를 나타내고,
R1 는 수소 원자, C1-C6 알킬 기 또는 C1-C6 알콕시 기를 나타내고,
R2 는 할로겐 원자를 나타내고,
R3 은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R4 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R5 는 C1-C3 알킬술포닐 기, C1-C6 알킬 기 (여기에서 알킬 기는 C1-C3 알킬술포닐 기, 카르복시 기 및 테트라졸릴 기로부터 선택되는 하나의 기로 치환된다), C1-C6 할로알킬 기 (여기에서 할로알킬 기는 C1-C3 알킬술포닐 기, 카르복시 기 및 테트라졸릴 기로부터 선택되는 하나의 기로 치환된다), C1-C6 알콕시 기 (여기에서 알콕시 기는 C1-C3 알킬술포닐 기, 카르복시 기 및 테트라졸릴 기로부터 선택되는 하나의 기로 치환된다) 또는 C1-C6 알킬아미노 기 (여기에서 알킬아미노 기는 C1-C3 알킬술포닐 기, 카르복시 기 및 테트라졸릴 기로부터 선택되는 하나의 기로 치환된다) 를 나타내고,
R9 는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C3 알킬술포닐 기, C1-C6 알킬 기 또는 C1-C6 알콕시 기를 나타냄]
또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염.
[2]
식 (II) 로 나타내는 화합물:
Figure pct00002
[식에서
R1 는 수소 원자 또는 C1-C3 알킬 기를 나타내고,
R2 는 할로겐 원자를 나타내고,
R3 은 할로겐 원자를 나타내고,
R5 는 C1-C6 알킬 기 (여기에서 알킬 기는 C1-C3 알킬술포닐 기, 카르복시 기 및 테트라졸릴 기로부터 선택되는 하나의 기로 치환된다), C1-C6 알콕시 기 (여기에서 알콕시 기는 C1-C3 알킬술포닐 기, 카르복시 기 및 테트라졸릴 기로부터 선택되는 하나의 기로 치환된다) 또는 C1-C6 알킬아미노 기 (여기에서 알킬아미노 기는 C1-C3 알킬술포닐 기, 카르복시 기 및 테트라졸릴 기로부터 선택되는 하나의 기로 치환된다) 를 나타내고,
R9 는 C1-C3 알킬 기 또는 C1-C3 알콕시 기를 나타냄]
또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염.
[3]
식 (III) 로 나타내는 화합물:
Figure pct00003
[식에서
R1 는 수소 원자, 메틸 기 또는 에틸 기를 나타내고,
R2 는 불소 원자 또는 염소 원자를 나타내고,
R3 은 할로겐 원자를 나타내고,
R5 는 하나의 카르복시 기로 치환된 C1-C6 알킬 기 또는 하나의 카르복시 기로 치환된 C1-C6 알콕시 기를 나타냄]
또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염.
[4]
하기 식으로 나타내는 화합물
Figure pct00004
또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염.
[5]
하기 식으로 나타내는 화합물
Figure pct00005
또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염.
[6]
하기 식으로 나타내는 화합물
Figure pct00006
또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염.
[7]
하기 식으로 나타내는 화합물
Figure pct00007
또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염.
[8]
[1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, 약물학적으로 허용가능한 염은 나트륨 염 또는 칼륨 염인 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염.
[9]
활성 성분으로서, [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
[10]
[9] 에 있어서, 이소성 석회화의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물.
[11]
[9] 에 있어서, 탄력섬유 가황색종 (PXE), 영아의 전신 동맥 석회화 (GACI), 관절 및 동맥 석회화 (CALJA), CKD/ESRD 에서의 혈관 석회화, 칼시필락시스, 후종인대 골화증 (OPLL), 황색인대 골화증 (OYLL), 또는 대동맥 협착증의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물.
[12]
[9] 에 있어서, 탄력섬유 가황색종 (PXE) 의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물.
[13]
활성 성분으로서, [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염을 포함하는 TNAP 저해제.
[14]
약물학적 유효량의 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 TNAP 의 저해 방법.
[15]
약물학적 유효량의 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이소성 석회화의 예방 또는 치료 방법.
[16]
약물학적 유효량의 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 탄력섬유 가황색종 (PXE), 영아의 전신 동맥 석회화 (GACI), 관절 및 동맥 석회화 (CALJA), CKD/ESRD 에서의 혈관 석회화, 칼시필락시스, 후종인대 골화증 (OPLL), 황색인대 골화증 (OYLL), 및 대동맥 협착증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법.
[17]
[16] 에 있어서, 질환 또는 상태는 탄력섬유 가황색종 (PXE) 인 예방 또는 치료 방법.
[18]
[14] 내지 [17] 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 인간인 예방 또는 치료 방법.
[19]
약학적 조성물을 제조하기 위한 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염의 용도.
[20]
[1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 TNAP 를 저해하기 위한 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염.
[21]
[1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, 이소성 석회화의 치료에서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염.
[22]
[1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, 탄력섬유 가황색종 (PXE), 영아의 전신 동맥 석회화 (GACI), 관절 및 동맥 석회화 (CALJA), CKD/ESRD 에서의 혈관 석회화, 칼시필락시스, 후종인대 골화증 (OPLL), 황색인대 골화증 (OYLL), 및 대동맥 협착증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 치료에서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염.
[23]
[1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, 탄력섬유 가황색종 (PXE) 의 치료에서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염.
본 발명에서, "C1-C6 알킬 기" 는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 기를 언급한다. 그의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥이실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸 기를 포함할 수 있다. R9, R1 또는 R6 에서, C1-C6 알킬 기는 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기, 가장 바람직하게는 에틸 또는 메틸 기이다.
본 발명에서, "C1-C3 알킬술포닐 기" 는 술포닐 기에 결합된 "C1-C3 알킬 기" 를 언급한다. 그의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 이소프로필술포닐, 및 n-프로필술포닐 기를 포함할 수 있다. R5 에서, C1-C3 알킬술포닐 기는 바람직하게는 메틸술포닐 또는 에틸술포닐 기이다.
본 발명에서, "C1-C6 알콕시 기" 는 산소 원자에 결합된 앞서 언급된 "C1-C6 알킬 기" 를 언급한다. 그의 예는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 각각 갖는 선형 또는 분지형 알콕시 기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, 2-메틸부톡시, 네오펜톡시, n-헥실옥시, 4-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 3,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시 및 2,3-디메틸부톡시 기를 포함할 수 있다. R1 에서, C1-C6 알콕시 기는 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시 기이다.
본 발명에서, "C1-C6 알킬아미노 기" 는 질소 원자에 결합된 앞서 언급된 "C1-C6 알킬 기" 를 언급한다. 그의 예는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 이소부틸아미노, s-부틸아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, 이소펜틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 네오펜틸아미노, 1-에틸프로필아미노, n-헥실아미노, 이소헥실아미노, 4-메틸펜틸아미노, 3-메틸펜틸아미노, 2-메틸펜틸아미노, 1-메틸펜틸아미노, 3,3-디메틸부틸아미노, 2,2-디메틸부틸아미노, 1,1-디메틸부틸아미노, 1,2-디메틸부틸아미노, 1,3-디메틸부틸아미노, 2,3-디메틸부틸아미노 및 2-에틸부틸아미노 기를 포함할 수 있다. R5 에서, C1-C6 알킬아미노 기는 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알킬아미노 기, 가장 바람직하게는 메틸아미노, 에틸아미노 또는 이소프로필아미노 기이다.
본 발명에서, "C1-C6 할로알킬 기" 는 1 또는 2 개 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된 앞서 언급된 "C1-C6 알킬 기" 를 언급한다. 그의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 클로로플루오로메틸, 1,1-디플루오로에틸, 1,1-디클로로에틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 1,1-디플루오로프로필, 1,1-디플루오로부틸, 2,2-디플루오로프로필, 1,1-디플루오로펜틸, 1-플루오로-2,2-디메틸프로필, 1,1-디플루오로-2,2-디메틸프로필 및 1,1-디플루오로-2,2-디메틸부틸 기를 포함할 수 있다. R5 에서, C1-C6 할로알킬 기는 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬 기, 가장 바람직하게는 디플루오로메틸, 1,1-디플루오로에틸 또는 디클로로메틸 기이다.
본 발명에서, "C1-C6 알킬렌 기" 는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌 기를 언급한다. 그의 예는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌, 프로판-2,2-디일, 프로판-2,3-디일, 부틸-2,3-디일, 부틸-2,4-디일, n-펜틸렌, 2-메틸부틸-2,4-디일, 펜틸-2,4-디일, 펜틸-2,5-디일, n-헥실렌 및 2-메틸프로필-2,5-디일 기를 포함할 수 있다. X2 에서, C1-C6 알킬렌 기는 바람직하게는 메틸렌 기 또는 에틸렌 기이다.
본 발명에서, "C1-C6 할로알킬렌 기" 는 할로겐 원자로 치환된 앞서 언급된 "C1-C6 알킬렌 기" 를 언급한다. 그의 예는 플루오로메틸렌, 디플루오로메틸렌, 클로로메틸렌, 디클로로메틸렌, 클로로플루오로메틸렌, 1,1-디플루오로에틸렌, 1,1-디클로로에틸렌, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸렌, 1,1-디플루오로프로필렌, 1,1-디플루오로부틸렌, 2,2-디플루오로프로필렌, 1-플루오로-2,2-디메틸프로필렌, 1,1-디플루오로-2,2-디메틸프로필렌 및 1,1-디플루오로-2,2-디메틸부틸렌 기를 포함할 수 있다. X2 에서, C1-C6 할로알킬렌 기는 바람직하게는 디플루오로메틸렌 기이다.
본 발명에서, "C1-C6 알킬렌옥시 기" 는 산소 원자에 결합된 앞서 언급된 "C1-C6 알킬렌 기" 를 언급한다. 그의 예는 메틸렌옥시, 에틸렌옥시, n-프로필렌옥시, n-부틸렌옥시, 프로판-2-옥시-2-일, 프로판-2-옥시-3-일, 부틸-2-옥시-3-일, 부틸-2-옥시-4-일, n-펜틸렌옥시, 2-메틸부틸-2-옥시-4-일, 펜틸-2-옥시-4-일, 펜틸-2-옥시-5-일, n-헥실렌옥시 및 2-메틸프로필-2-옥시-5-일 기를 포함할 수 있다. X2 에서, C1-C6 알킬렌옥시 기는 바람직하게는 메틸렌옥시 기 또는 프로판-2-옥시-2-일 기이다.
본 발명에서, "할로겐 원자" 는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 언급한다. R2, R3 또는 R4 에서, 할로겐 원자는 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이다. Y1 에서, 할로겐 원자는 바람직하게는 브롬 원자 또는 요오드 원자이다.
본 발명의 R9 는 바람직하게는 메틸 기 또는 에틸 기, 더욱 바람직하게는 메틸 기이다.
본 발명의 R1 은 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C3 알킬 기, 더욱 바람직하게는 수소 원자, 메틸 기 또는 에틸 기이다.
본 발명의 R2, R3 및 R4 는 각각 바람직하게는 할로겐 원자이다.
본 발명의 R5 는 바람직하게는 하나의 카르복시 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 기, 또는 하나의 카르복시 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시 기이다.
본 발명의 R6 은 바람직하게는 C1-C6 알킬 기, 가장 바람직하게는 에틸 기 또는 메틸 기이다.
본 발명의 R8 은 바람직하게는 하나의 카르복시 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 기이다.
본 발명의 R9 는 바람직하게는 메틸 기 또는 에틸 기, 더욱 바람직하게는 메틸 기이다.
본 발명의 X1 은 바람직하게는 CR9 이다.
본 발명의 X2 는 바람직하게는 C1-C6 알킬렌 기 또는 C1-C6 알킬렌옥시 기이다.
본 발명의 Y1 은 바람직하게는 브롬 원자 또는 요오드 원자이다.
본 발명의 Y2 는 바람직하게는 보론산 또는 보론산 에스테르이다.
본 발명의 L1 은 바람직하게는 트리틸 기 또는 테트라히드로피라닐 기이다.
본 발명의 L2 는 바람직하게는 tert-부톡시카르보닐 기이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물은 염기와의 염을 형성할 수 있다. 그러한 염기와의 염은 본 발명의 범위에 포함된다. 염기와의 염의 예는 하기를 포함할 수 있다: 알칼리 금속 염 예컨대 리튬 염, 나트륨 염, 칼륨 염, 및 세슘 염; 알칼리 토금속 염 예컨대 마그네슘 염, 칼슘 염, 및 바륨 염; 무기 질소 화합물 염 예컨대 암모늄 염 및 히드라진 염; 일차 아민 염 예컨대 메틸아민 염, 에틸아민 염, n-프로필아민 염, 이소프로필아민 염, n-부틸아민 염, 2-부틸아민 염, 이소부틸아민 염, 및 tert-부틸아민 염; 이차 아민 염 예컨대 디메틸아민 염, 디에틸아민 염, 디이소프로필아민 염, 피롤리딘 염, 피페리딘 염, 및 모르폴린 염; 삼차 아민 염 예컨대 트리에틸아민 염 및 N-메틸모르폴린 염; 및 방향족 아민 염 예컨대 피리딘 염, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 염, 이미다졸 염, 및 1-메틸이미다졸 염이다. 염은 바람직하게는 알칼리 금속 염, 가장 바람직하게는 나트륨 염 또는 칼륨 염이다. 본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물은 임의의 비의 염기와의 염을 형성할 수 있다. 각각의 염기와의 염 또는 그들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물은 그것의 치환기에 따라 산-부가 염을 형성할 수 있다. 그러한 산-부가 염은 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물은 그것의 치환기에 따라 임의의 비의 산-부가 염을 형성할 수 있다. 각각의 산-부가 염 (예를 들어, 일산 염 및 헤미-산 염) 또는 그들의 혼합물은 본 발명에 포함된다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염은 안히드레이트, 히드레이트, 또는 용매화합물을 형성할 수 있다. 각각의 형태 또는 그들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염이 적어도 하나의 비대칭 중심, 탄소-탄소 이중 결합, 축방향 키랄성, 호변이성 등을 갖는 경우에, 광학 이성질체 (이에 포함되는 것으로, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 기하 이성질체, 회전 이성질체, 및 호변이성질체가 존재할 수 있다. 이들 이성질체 및 그들의 혼합물은 단일 식 예컨대 식 (I) 로 표시된다. 본 발명은 이들 이성질체 및 임의의 비의 이들의 혼합물 (이에 포함되는 것으로, 라세미체) 을 망라한다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염은 화합물 또는 염을 구성하는 하나 이상의 원자를 동위원소로 비자연적 비로 대체하여 동위원소 화합물을 형성할 수 있다. 동위원소는 방사성 또는 비방사성일 수 있다. 그의 예는 중수소 (2H; D), 삼중수소 (3H; T), 탄소-14 (14C), 및 요오드-125 (125I) 를 포함한다. 방사성 또는 비방사성 동위원소 화합물은 질환의 치료 또는 예방용 의약, 연구용 시약 (예를 들어, 어세이용 시약), 진단제 (예를 들어, 진단 영상화제) 등으로서 사용될 수 있다. 본 발명은 이들 방사성 또는 비방사성 동위원소 화합물을 망라한다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물은, 예를 들어, 아래 제시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 전형적 제조 방법이 기재될 것이다.
아래 제시된 제조 방법에서 각각의 단계의 반응에서 사용하기 위한 용매는 용매가 출발 물질을 부분적으로 용해하면서도 반응을 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않는다. 용매는, 예를 들어, 하기 용매 군으로부터 선택된다: 지방족 탄화수소 예컨대 헥산, 펜탄, 헵탄, 페트롤륨 에테르, 및 시클로헥산; 방향족 탄화수소 예컨대 톨루엔, 벤젠, 및 자일렌; 할로겐화된 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 및 디클로로벤젠; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 케톤 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 및 시클로헥사논; 에스테르 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 및 디에틸 카르보네이트; 니트릴 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 및 이소부티로니트릴; 유기 산 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 및 펜타플루오로프로피온산; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 및 2-메틸-2-프로판올; 아미드 예컨대 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드, N-메틸피롤리돈, N,N'-디메틸프로필렌우레아, 및 헥사메틸포스포르트리아미드; 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드 및 술포란; 물; 및 그들의 혼합물.
아래 제시된 제조 방법에서 각각의 단계의 반응에서 사용하기 위한 산은 산이 반응을 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않는다. 산은 하기 산 군으로부터 선택된다: 무기 산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 및 질산; 유기 산 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 및 펜타플루오로프로피온산; 및 유기 술폰산 예컨대 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 및 캄포르술폰산.
아래 제시된 제조 방법에서 각각의 단계의 반응에서 사용하기 위한 염기는 염기가 반응을 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않는다. 염기는 하기 염기 군으로부터 선택된다: 알칼리 금속 카르보네이트 예컨대 리튬 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 및 세슘 카르보네이트; 알칼리 금속 바이카르보네이트 예컨대 리튬 바이카르보네이트, 나트륨 바이카르보네이트, 및 칼륨 바이카르보네이트; 알칼리 금속 히드록시드 예컨대 리튬 히드록시드, 나트륨 히드록시드, 및 칼륨 히드록시드; 알칼리 토금속 히드록시드 예컨대 칼슘 히드록시드 및 바륨 히드록시드; 알칼리 금속 포스페이트 예컨대 나트륨 포스페이트 및 칼륨 포스페이트; 알칼리 금속 하이드라이드 예컨대 리튬 하이드라이드, 나트륨 하이드라이드, 및 칼륨 하이드라이드; 알칼리 금속 아미드 예컨대 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 및 칼륨 아미드; 금속 알콕시드 예컨대 리튬 메톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 및 칼륨 tert-부톡시드; 리튬 아미드 예컨대 리튬 디이소프로필아미드 (LDA), 리튬 시클로헥실이소프로필아미드, 및 리튬 테트라메틸피페라지드; 알칼리 금속 실릴아미드 예컨대 리튬 비스트리메틸실릴아미드,
나트륨 비스트리메틸실릴아미드, 및 칼륨 비스트리메틸실릴아미드; 알킬리튬 예컨대 메틸리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, 및 tert-부틸리튬; 알킬 마그네슘 할라이드 예컨대 메틸 마그네슘 클로라이드, 메틸 마그네슘 브로마이드, 메틸 마그네슘 아이오다이드, 에틸 마그네슘 클로라이드, 에틸 마그네슘 브로마이드, 이소프로필 마그네슘 클로라이드, 이소프로필 마그네슘 브로마이드, 및 이소부틸 마그네슘 클로라이드; 및 유기 아민 예컨대 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N-에틸모르폴린, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU).
아래 제시된 제조 방법에서 각각의 단계의 반응에서, 반응 온도는 용매, 출발 물질, 시약 등에 따라 상이하고, 반응 시간은 용매, 출발 물질, 시약 등에 따라 상이하다.
아래 제시된 제조 방법에서 각각의 단계의 반응의 완료 후에, 각각의 단계의 관심의 화합물은 통상적 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리된다. 관심의 화합물은, 예를 들어, 하기 단계에 의해 수득된다: (i) 필요한 경우에, 불용 물질 예컨대 촉매를 여과 제거하는 단계; (ii) 물 및 물-비혼화성 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 또는 톨루엔) 를 반응 혼합물에 첨가하여 관심의 화합물을 추출하는 단계; (iii) 유기 층을 물로 세정하고, 그에 뒤이어 건조제 예컨대 무수 나트륨 설페이트 또는 무수 마그네슘 설페이트를 사용하여 건조하는 단계; 및 (iv) 용매를 증류 제거하는 단계. 수득된 관심의 화합물은, 필요한 경우에, 통상적 방법, 예를 들어, 재결정화, 재침전, 또는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제될 수 있다. 대안적으로, 각각의 단계의 관심의 화합물은 정제되지 않고 다음 반응에서 바로 사용될 수 있다.
[제조 방법 1]
R5 가 하나의 카르복시 기로 치환된 C1-C6 알킬 기, 하나의 카르복시 기로 치환된 C1-C6 할로알킬 기, 또는 하나의 카르복시 기로 치환된 C1-C6 알콕시 기를 나타내는 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 (Ia) 는, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00008
위에 기재된 [제조 방법 1] 에서 화합물의 구조식에서, R1, R2, R3, R4, 및 X1 은 일반식 (I) 에서 정의된 바와 같고; X2 는 C1-C6 알킬렌 기, C1-C6 할로알킬렌 기 또는 C1-C6 알킬렌옥시 기를 나타내고; R6 은 카르복시산을 위한 보호기로서 일반적으로 사용되는 치환기, 예를 들어, C1-C6 알킬 기를 나타내고; Y1 은 화합물 (1) 을 화합물 (4) 에 결합시키는데 필수적인 치환기를 나타내고, 예를 들어, 할로겐 원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시 기이고; Y2 는 화합물 (1) 을 화합물 (4) 에 결합시키는데 필수적인 치환기를 나타내고, 예를 들어, 보릴 기, 마그네슘 할라이드 또는 아연 할라이드, 바람직하게는 보릴 기이다. 보릴 기는 디히드록시보릴 기, 테트라플루오로보릴 기, 피나콜보릴 기, 네오펜틸 글리콜 보릴 기 등, 바람직하게는 디히드록시보릴 기 또는 피나콜보릴 기이다. 마그네슘 할라이드는 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 브로마이드 등을 언급하고, 아연 할라이드는 아연 클로라이드, 아연 브로마이드 등을 언급한다.
단계 A-1 은 염기의 존재 하에 화합물 (1) 을 화합물 (2) 와 반응시켜 화합물 (3) 을 제조하는 단계이다. 화합물 (1) 및 화합물 (2) 각각은 상업적으로 입수가능하거나 또는 당해 기술분야에 알려진 화합물로부터 용이하게 제조될 수 있다.
사용되는 염기는 유기 아민이다. 염기는 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘, 더욱 바람직하게는 피리딘이다.
사용되는 용매는 바람직하게는 방향족 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 에테르, 아미드, 술폭시드이거나, 또는 부재하며, 더욱 바람직하게는 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드이거나, 또는 부재하며, 추가로 바람직하게는 부재한다.
반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 80℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 12 시간이다.
단계 A-2 는 단계 A-1 에서 수득된 화합물 (3) 을 전이 금속 촉매의 존재 하에 화합물 (4) 와의 커플링 반응에 적용하여 화합물 (5) 를 제조하는 단계이다.
화합물 (4) 는 할로겐화된 아릴과의 커플링에 사용하기 위한 다양한 유기금속 화합물 중 임의의 것을 언급하고, 바람직하게는 보론산 화합물 또는 보론산 에스테르 화합물, 더욱 바람직하게는 보론산 피나콜 에스테르 화합물이다. 화합물 (4) 는 상업적으로 입수가능하거나 또는 당해 기술분야에 알려진 화합물로부터 용이하게 제조될 수 있다.
이 단계는 단계가 화합물의 다른 부분에 영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않는다. 이 단계는 일반적으로 유기 합성 화학 기술에서 잘 알려진 방법, 예를 들어, Palladium Reagents and Catalysts (2004, John Wiley & Sons Ltd.) 에 기재된 방법에 의해 수행될 수 있다.
사용되는 금속 촉매는 커플링 반응에서 일반적으로 사용되는 팔라듐 금속 촉매일 수 있고, 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착물이다.
사용되는 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 금속 포스페이트, 또는 알칼리 금속 알콕시드, 더욱 바람직하게는 세슘 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 또는 칼륨 포스페이트 n-히드레이트이다.
사용되는 용매는 바람직하게는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 에테르, 물, 또는 그들의 혼합물, 더욱 바람직하게는 1,4-디옥산과 물의 혼합된 용매, 또는 1,2-디메톡시에탄과 물의 혼합된 용매이다.
반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 120℃, 더욱 바람직하게는 80℃ 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 2 시간 내지 12 시간, 바람직하게는 4 시간이다.
단계 A-3 은 화합물 (1) 을 화합물 (4) 와 반응시켜 화합물 (6) 을 제조하는 단계이다. 이 단계는 단계 A-2 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
단계 A-4 는 단계 A-3 에서 수득된 화합물 (6) 을 화합물 (2) 와 반응시켜 화합물 (5) 를 제조하는 단계이다. 이 단계는 단계 A-1 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
단계 A-5 는 단계 A-2 또는 단계 A-4 에서 수득된 화합물 (5) 를 염기성 조건 하에 가수분해 반응에 적용하여 화합물 (Ia) 를 제조하는 단계이다.
사용되는 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 히드록시드, 더욱 바람직하게는 나트륨 히드록시드 또는 칼륨 히드록시드이다.
사용되는 용매는 바람직하게는 에테르, 알코올, 물, 또는 그들의 혼합물, 더욱 바람직하게는 테트라히드로푸란과 물, 또는 메탄올과 물의 혼합된 용매이다.
반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 30 분 내지 12 시간, 바람직하게는 2 시간이다.
[제조 방법 2]
R5 가 C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, 또는 하나의 테트라졸릴 기로 치환된 C1-C6 알콕시 기를 나타내는 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 (Ib) 는, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00009
위에 기재된 [제조 방법 2] 에서 화합물의 구조식에서, R1, R2, R3, R4, X1, 및 X2 는 일반식 (I) 및 [제조 방법 1] 에서 정의된 바와 같고; L1 은 일반적으로 사용되는 테트라졸을 위한 보호기, 예를 들어, 트리틸 기 또는 테트라히드로피라닐 기이다.
단계 B-1 은 [제조 방법 1] 에서 단계 A-1 및 A-2 또는 단계 A-3 및 A-4 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다. 화합물 (7) 은 상업적으로 입수가능하거나 또는 당해 기술분야에 알려진 화합물로부터 용이하게 제조될 수 있다.
단계 B-2 는 단계 B-1 에서 수득된 화합물 (8) 상의 테트라졸을 위한 보호기 (L1) 를 탈보호하여 화합물 (Ib) 를 제조하는 단계이다.
이 단계의 탈보호 반응은 탈보호 반응이 화합물의 다른 부분에 영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않는다. 반응은 사용되는 보호기에 따라 상이하고, 통상적 방법, 예를 들어, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc. 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다. 바람직하게는, L1 은 테트라히드로피라닐 기이고, 그의 탈보호 반응은 산성 조건 하에 수행될 수 있다.
사용되는 용매의 예는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 에테르, 및 물을 포함한다. 용매는 바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 물의 혼합된 용매이다.
사용되는 산 촉매의 예는 무기 산, 유기 산 및 유기 술폰산을 포함한다. 산 촉매는 바람직하게는 염산이다.
반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 12 시간, 바람직하게는 5 시간이다.
[제조 방법 3]
R5 가 C1-C6 알킬아미노 기 (여기에서 알킬아미노 기는 C1-C3 알킬술포닐 기, 카르복시 기 및 테트라졸릴 기로부터 선택되는 하나의 기로 임의로 치환된다) 를 나타내는 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 (Ic) 은, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00010
위에 기재된 [제조 방법 3] 에서 화합물의 구조식에서, R1, R2, R3, R4, R5, X1, 및 Y2 는 일반식 (I), [제조 방법 1], 및 [제조 방법 2] 에서 정의된 바와 같고; R8 은 C1-C6 알킬 기 (여기에서 알킬 기는 보호된 카르복시 기 및 테트라졸릴 기로부터 선택되는 하나의 기로 임의로 치환된다) 이고; L2 는 일반적으로 사용되는 아미노 기를 위한 보호기이다. 그의 예는 tert-부톡시카르보닐 기를 포함한다.
단계 C-1 은 [제조 방법 2] 에서 단계 B-1 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다. 화합물 (9) 는 상업적으로 입수가능하거나 또는 당해 기술분야에 알려진 화합물로부터 용이하게 제조될 수 있다.
단계 C-2 는 단계 C-1 에서 수득된 화합물 (10) 상의 아미노 기를 위한 보호기 (L2) 를 탈보호하여 화합물 (11) 을 제조하는 단계이다.
이 단계의 탈보호 반응은 탈보호 반응이 화합물의 다른 부분에 영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않는다. 반응은 사용되는 보호기에 따라 상이하고, 통상적 방법, 예를 들어, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc. 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다. 바람직하게는, L2 는 tert-부톡시카르보닐 기이고, 그의 탈보호 반응은 산성 조건 하에 수행될 수 있다.
사용되는 용매의 예는 바람직하게는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 및 에테르를 포함한다. 용매는 더욱 바람직하게는 디클로로메탄이다.
사용되는 산 촉매의 예는 바람직하게는 무기 산, 유기 산 및 유기 술폰산을 포함한다. 산 촉매는 더욱 바람직하게는 트리플루오로아세트산 또는 염산이다.
반응 온도는 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 바람직하게는 30 분 내지 5 시간, 더욱 바람직하게는 2 시간이다.
단계 C-3 은 단계 C-2 에서 수득된 화합물 (11) 을 탈보호하여 화합물 (Ic) 를 수득하는 단계이다. 이 단계는 단계 A-5 또는 단계 B-2 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염이 의약으로서 사용되는 경우에, 화합물 또는 염은 단독으로 (즉, 벌크로서) 투여될 수 있거나 또는 경구적으로 적절한 약학적으로 허용가능한 제제 예컨대 정제, 캡슐, 과립제, 분제, 또는 시럽으로서 또는 비경구적으로 적절한 약학적으로 허용가능한 제제 예컨대 주사제, 좌제, 또는 패치로서 (바람직하게는 경구적으로) 투여될 수 있다.
이들 제제는 잘 알려진 방법에 의해 첨가제 예컨대 부형제, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 유화제, 안정화제, 교취제, 희석제, 주사용 용매, 유지성 베이스, 및 수용성 베이스를 사용하여 제조된다.
부형제의 예는 유기 부형제 및 무기 부형제를 포함할 수 있다. 유기 부형제의 예는 하기를 포함할 수 있다: 당 유도체 예컨대 락토오스, 사카로스, 글루코스, 만니톨, 및 소르비톨; 전분 유도체 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, α-전분, 덱스트린, 및 카르복시메틸 전분; 셀룰로오스 유도체 예컨대 결정질 셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 및 내부 가교된 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨; 검 아라빅; 덱스트란; 및 풀루란. 무기 부형제의 예는 하기를 포함할 수 있다: 경질 무수 규산 및 실리케이트 유도체 예컨대 합성 알루미늄 실리케이트 및 칼슘 실리케이트; 포스페이트 예컨대 칼슘 포스페이트; 및 설페이트 예컨대 칼슘 설페이트.
결합제의 예는 하기를 포함할 수 있다: 위에 열거된 부형제; 젤라틴; 폴리비닐피롤리돈; 및 폴리에틸렌 글리콜.
붕괴제의 예는 하기를 포함할 수 있다: 위에 열거된 부형제; 화학 변성 전분 또는 셀룰로오스 유도체 예컨대 크로스카르멜로스 나트륨 및
카르복시메틸 전분 나트륨; 및 가교된 폴리비닐피롤리돈.
윤활제의 예는 하기를 포함할 수 있다: 탈크; 스테아르산; 스테아르산 금속 염 예컨대 칼슘 스테아레이트 및 마그네슘 스테아레이트; 콜로이드성 실리카; 왁스 예컨대 비즈왁스 및 경랍; 붕산; 글리콜; D,L-류신; 카르복시산 예컨대 푸마르산 및 아디프산; 카르복시산 나트륨 염 예컨대 나트륨 벤조에이트; 설페이트 예컨대 나트륨 설페이트; 라우릴 설페이트 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 라우릴 설페이트; 규산 예컨대 규산 무수물 및 규산 수화물; 및 부형제로서 열거된 전분 유도체.
유화제의 예는 하기를 포함할 수 있다: 콜로이드성 점토 예컨대 벤토나이트 및 비검; 비이온성 계면활성제 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 칼슘 스테아레이트; 양이온성 계면활성제 예컨대 벤잘코늄 클로라이드; 및 비이온성 계면활성제 예컨대 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 및 수크로스 지방산 에스테르.
안정화제의 예는 하기를 포함할 수 있다: p-히드록시벤조산 에스테르 예컨대 메틸파라벤 및 프로필파라벤; 알코올 예컨대 클로로부탄올, 벤질 알코올, 및 페닐에틸 알코올; 벤잘코늄 클로라이드; 페놀 예컨대 페놀 및 크레솔; 티메로살; 데히드로아세트산; 및 소르브산.
교취제의 예는 감미료, 산미료, 및 통상 사용되는 향료를 포함할 수 있다.
희석제의 예는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르를 포함할 수 있다.
주사용 용매의 예는 물, 에탄올, 및 글리세린을 포함할 수 있다.
유지성 베이스의 예는 카카오 버터, 라우린 버터, 코코넛 오일, 팜핵유, 카렐리아 오일, 액상 파라핀, 백색 페트롤라튬, 정제된 라놀린, 글리세린 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소첨가 피마자유, 소르비탄 지방산 에스테르, 수크로스 지방산 에스테르, 스테아릴 알코올, 및 세탄올을 포함할 수 있다.
수용성 베이스의 예는 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 및 정제수를 포함할 수 있다.
활성 성분으로서의 역할을 하는 본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염의 도스는 환자의 증상 및 연령에 따라 상이하다. 그의 단일 도스는 경구 투여에서 하한으로서 0.001 ㎎/㎏ (바람직하게는 0.01 ㎎/㎏) 및 상한으로서 10 ㎎/㎏ (바람직하게는 1 ㎎/㎏) 및 비경구 투여에서 하한으로서 0.001 ㎎/㎏ (바람직하게는 0.01 ㎎/㎏) 및 상한으로서 10 ㎎/㎏ (바람직하게는 1 ㎎/㎏) 이고, 성체에게 증상에 따라 하루에 1 회 내지 6 회 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 아마도 효과적일 앞서 언급된 질환에 대한 다양한 치료 또는 예방제 중 임의의 것과 조합으로 사용될 수 있다. 이러한 조합된 사용에서, 본 발명의 화합물 및 작용제는 동시에, 별도로 그러나 연속적으로, 또는 요망되는 시간 간격으로 투여될 수 있다. 동시에 투여될 제제는 조합 약물로서 조제되거나 또는 별도의 제제로서 조제될 수 있다.
본 발명의 화합물인, 바이아릴 유도체 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염은 우수한 TNAP 저해 효과를 갖고, 탄력섬유 가황색종 (PXE), 영아의 전신 동맥 석회화 (GACI), 두개골골간단형성이상 (CMD), 황색 인대 골화 (OYL), CD73 결핍증으로 인한 동맥 석회화 (ACDC), 변형성 관절증, 골관절염, 관절강직증, 특발성 유아 동맥 석회화 (IIAC), 강직성 척추염 (AS), 종양성 석회증 (TC), 진행성 골 이형발생 (POH), 큐텔 증후군, 만성 신부전 관련 혈관 석회화 (이에 포함되는 것으로, 사구체신염, IgA 신장병증, 고혈압 신장병증, 및 당뇨병성 신장병증) 및 이차 부갑상선 증식증, 전이성 석회화, 칼시필락시스, 경장근의 석회화 건염, 진행성 골화성 섬유이형성증 (FOP), 석회화 대동맥 협착증, 심장막염 결석병, 죽상경화성 혈관 석회화, 석회화 요독성 동맥병증 (CUA), 가와사키 질환, 비만증 및 노화로 인한 석회화, 정강 동맥 석회화, 골 전이, 보철 석회화, 파제트 질환, 또는 복막 석회화의 치료 또는 예방제로서 유용하다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 낮은 독성 및 우수한 안전성을 갖고, 그러므로 의약으로서 매우 유용하다.
바람직한 구현예의 상세한 설명
이후, 본 발명은 실시예를 참조하여 더욱 상세히 기술될 것이다. 그러나, 본 발명의 범위는 그에 한정되는 것이 의도되지 않는다.
실시예에 기재된 화학 구조식은 유리 형태의 해당 화합물의 화학 구조를 나타낸다.
실시예에서 칼럼 크로마토그래피에서 용리는 박막 크로마토그래피 (TLC) 에 의한 관찰 하에 수행되었다. TLC 관찰에서, Merck KGaA 사제 실리카 겔 60F254 이 TLC 플레이트로서 사용되었고; 칼럼 크로마토그래피에서 용리 용매로서 사용된 용매는 현상 용매로서 사용되었고; UV 검출기 또는 착색제를 사용하는 발색 방법 (예를 들어, 닌히드린 착색 용액, 아니스알데히드 착색 용액, 암모늄 포스포몰리브데이트 착색 용액, 세륨 암모늄 니트레이트 (CAM) 착색 용액, 또는 알칼리성 퍼망가네이트 착색 용액) 이 검출 방법으로서 사용되었다. 또한 Merck KGaA 사제 실리카 겔 SK-85 (230-400 메쉬), Kanto Chemical Co., Inc. 사제 실리카 겔 60 N (40-50 ㎛), 또는 Fuji Silysia Chemical Ltd. 사제 Chromatorex NH (200-350 메쉬) 가 칼럼의 실리카 겔로서 사용되었다. 일반적 칼럼 크로마토그래피에 더하여, Shoko Scientific Co., Ltd. 사제 자동 크로마토그래피 장비 (Purif-α2 또는 Purif-espoir2), Yamazen Corp. 사제 자동 크로마토그래피 장비 (W-Prep 2XY), Biotage Japan Ltd. 사제 자동 크로마토그래피 장비 (Isolera One), 또는 Teledyne Isco, Inc. 사제 자동 크로마토그래피 장비 (CombiFlash Rf) 가 적절히 사용되었다. 용리 용매는 TLC 관찰에 기초하여 결정되었다.
실시예에서, 핵 자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼은 표준으로서 테트라메틸실란으로 확인되는 화학 변위 δ 값 (ppm) 에 의해 표시되었다. 스플릿팅 패턴은 단일항은 s, 이중항은 d, 삼중항은 t, 사중항은 q, 다중항은 m, 및 브로드는 br 로 표시되었다. 질량 분석법 (이후, MS 로서 언급됨) 은 전자 이온화 (EI), 전자 분무 이온화 (ESI), 대기압 화학 이온화 (APCI), 전자 분무 대기압 화학 이온화 (ES/APCI), 또는 고속 원자 충돌 (FAB) 방법에 의해 수행되었다.
실시예의 각각의 단계에서, 온도가 다르게 명시되지 않으면 반응 용액 및 반응의 조정은 실온에서 수행되었다.
실시예
<실시예 1> ({3',5'-디클로로-2'-[(피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}옥시)아세트산
<1-a> 메틸 [(2'-아미노-3',5'-디클로로[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시]아세테이트
1,2-디메톡시에탄 (60 ㎖) 및 물 (15 ㎖) 중 메틸 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]아세테이트 (6.82 g, 23.3 mmol), 2-브로모-4,6-디클로로-아닐린 (7.03 g, 29.2 mmol), 및 칼륨 포스페이트, 삼염기성 (12.4 g, 58.4 mmol) 의 용액에, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 (1.91 g, 2.33 mmol) 을 질소 분위기 하에 첨가했다. 그 후, 혼합물을 가열하고 90℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각 후에, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 수득된 잔류물을 그 후 에틸 아세테이트 및 물로 희석했다. 에틸 아세테이트로 추출 후에, 조합된 유기 층을 물 및 포화 염류로 이 순서로 세정하고 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 그 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하여 점성 고체를 수득했다. 이 고체를 디클로로메탄에 현탁시키고, 불용 물질을 셀라이트를 통해 여과 제거했다. 여과액 중 용매를 감압 하에 증류 제거하여 조생성물을 점성 오일로서 수득했다. 이 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용리 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 89/11 - 68/32 (V/V))] 에 의해 정제하여 고체를 수득했다. 이 고체를 디이소프로필 에테르로 여과에 의해 수집하고 세정하여 표제 화합물 (3.55 g, 10.9 mmol, 47%) 을 고체로서 수득했다.
Figure pct00011
<1-b> 메틸 ({3',5'-디클로로-2'-[(피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}옥시)아세테이트
피리딘 (1.5 ㎖, 19.1 mmol) 중 메틸 2-[4-(2-아미노-3,5-디클로로-페닐)페녹시]아세테이트 (200 ㎎, 0.613 mmol) 의 용액에, 소량의 디클로로메탄에 용해된 피리딘-3-술포닐 클로라이드 (109 ㎎, 0.613 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고 그 후 가열하고 60℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 그 후, 온도를 70℃ 로 상승시키고, 반응 혼합물을 가열하고 1 시간 동안 교반했다. 피리딘-3-술포닐 클로라이드 (111 ㎎, 0.613 mmol) 를 추가로 거기에 첨가했다. 온도를 90℃ 로 상승시키고, 혼합물을 가열하고 1 시간 동안 교반했다. 피리딘-3-술포닐 클로라이드 (232 ㎎, 1.23 mmol) 를 추가로 거기에 다시 첨가하고, 혼합물을 가열하고 상기와 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각 후에, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용리 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 29/71 - 8/92 (V/V))] 에 의해 정제하고 그 후 추가로 역상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용리 용매: 물/아세토니트릴 = 80/20 - 10/90 (V/V))] 에 의해 정제하여 표제 화합물 (57.7 ㎎, 0.123 mmol, 20.1%) 을 비정질 형태로 수득했다.
Figure pct00012
<1-c> ({3',5'-디클로로-2'-[(피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}옥시)아세트산
에탄올 (2 ㎖) 중 메틸 ({3',5'-디클로로-2'-[(피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}옥시)아세테이트 (56.2 ㎎, 0.120 mmol) 의 용액에, 1 mol/L 나트륨 히드록시드 용액 (1 ㎖, 1.0 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 수득된 잔류물을 물로 희석하고, 그에 뒤이어 1 mol/L 염산 (1 ㎖, 1.0 mmol) 을 첨가했다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 디이소프로필 에테르로 세정하고, 그 후 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (30.5 ㎎, 0.0673 mmol, 56%) 을 고체로서 수득했다.
<실시예 2>
2-({3',5'-디클로로-2'-[(5-메틸피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}옥시)-2-메틸프로판산
<2-a> 에틸 2-메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]프로파노에이트
아세토니트릴 (9 ㎖) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (1.00 g, 4.54 mmol) 의 용액에, 세슘 카르보네이트 (2.37 g, 7.27 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 그 후, 2-브로모이소부티르산 에틸 에스테르 (1.33 g, 6.82 mmol) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 9 시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각 후에, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 물 및 포화 염류로 이 순서로 세정하고 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 그 후, 용매를 감압 하에 증류 제거했다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용리 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 80/20 (V/V))] 에 의해 정제하여 표제 화합물 (830 ㎎, 2.48 mmol, 55%) 을 점성 오일로서 수득했다.
Figure pct00013
<2-b> 에틸 2-[(2'-아미노-3',5'-디클로로[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시]-2-메틸프로파노에이트
표제 화합물 (794 ㎎, 2.16 mmol, 87%) 이 실시예 (1-a) 에서와 동일한 방식으로 실시예 (2-a) 에서 수득된 에틸 2-메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]프로파노에이트 (828 ㎎, 2.48 mmol) 및 2-브로모-4,6-디클로로-아닐린 (748 ㎎, 3.10 mmol) 을 사용하여 오일로서 수득되었다.
Figure pct00014
<2-c> 에틸 2-({3',5'-디클로로-2'-[(5-메틸피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}옥시)-2-메틸프로파노에이트
표제 화합물 (52.7 ㎎, 0.101 mmol, 18%) 이 실시예 (1-b) 에서와 동일한 방식으로 실시예 (2-b) 에서 수득된 에틸 2-[(2'-아미노-3',5'-디클로로[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시]-2-메틸프로파노에이트 (207 ㎎, 0.562 mmol) 및 5-메틸피리딘-3-술포닐 클로라이드 (253 ㎎, 1.32 mmol) 를 사용하여 고체로서 수득되었다.
LCMS (ES): m/z 368 [M+H]+.
<2-d> 2-({3',5'-디클로로-2'-[(5-메틸피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}옥시)-2-메틸프로판산
표제 화합물 (38.9 ㎎, 0.0785 mmol, 78%) 이 실시예 (1-c) 에서와 동일한 방식으로 실시예 (2-c) 에서 수득된 에틸 2-({3',5'-디클로로-2'-[(5-메틸피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}옥시)-2-메틸프로파노에이트 (52.5 ㎎, 0.100 mmol) 를 사용하여 고체로서 수득되었다.
<실시예 3> 2-({5'-클로로-3'-플루오로-2'-[(5-메틸피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}옥시)-2-메틸프로판산
<3-a> 에틸 2-[(2'-아미노-5'-클로로-3'-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시]-2-메틸프로파노에이트
표제 화합물 (467 ㎎, 1.33 mmol, 93%) 이 실시예 (1-a) 에서와 동일한 방식으로 실시예 (2-a) 에서 수득된 에틸 2-메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]프로파노에이트 (522 ㎎, 1.57 mmol) 및 2-브로모-4-클로로-6-플루오로-아닐린 (321 ㎎, 1.43 mmol) 을 사용하여 고체로서 수득되었다.
Figure pct00015
<3-b> 에틸 2-({5'-클로로-3'-플루오로-2'-[(5-메틸피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}옥시)-2-메틸프로파노에이트
표제 화합물 (72.6 ㎎, 0.101 mmol, 33%) 이 실시예 (1-b) 에서와 동일한 방식으로 실시예 (3-a) 에서 수득된 에틸 2-[(2'-아미노-5'-클로로-3'-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시]-2-메틸프로파노에이트 (151 ㎎, 0.429 mmol) 및 5-메틸피리딘-3-술포닐 클로라이드 (98.2 ㎎, 0.512 mmol) 를 사용하여 점성 오일로서 수득되었다.
Figure pct00016
<3-c> 2-({5'-클로로-3'-플루오로-2'-[(5-메틸피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}옥시)-2-메틸프로판산
표제 화합물 (62.8 ㎎, 0.131 mmol, 93%) 이 실시예 (1-c) 에서와 동일한 방식으로 실시예 (3-b) 에서 수득된 에틸 2-({5'-클로로-3'-플루오로-2'-[(5-메틸피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}옥시)-2-메틸프로파노에이트 (71.1 ㎎, 0.140 mmol) 를 사용하여 고체로서 수득되었다.
<실시예 4> 3-{5'-클로로-3'-플루오로-2'-[(5-메틸피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}프로판산
<4-a> 에틸 3-(2'-아미노-5'-클로로-3'-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일)프로파노에이트
표제 화합물 (690 ㎎, 2.14 mmol, 77.6%) 이 실시예 (1-a) 에서와 동일한 방식으로 2-브로모-4-클로로-6-플루오로아닐린 (620 ㎎, 2.76 mmol) 및 [4-(2-에톡시카르보닐에틸)페닐]보론산 (680 ㎎, 3.04 mmol) 을 사용하여 오일로서 수득되었다.
LCMS (ES): m/z 322 [M+H]+.
<4-b> 에틸 3-{5'-클로로-3'-플루오로-2'-[(5-메틸피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}프로파노에이트
표제 화합물 (105 ㎎, 0.220 mmol, 41.7%) 이 실시예 (1-b) 에서와 동일한 방식으로 실시예 (4-a) 에서 수득된 에틸 3-(2'-아미노-5'-클로로-3'-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일)프로파노에이트 (170 ㎎, 0.528 mmol) 및 5-메틸피리딘-3-술포닐 클로라이드 (101 ㎎, 0.528 mmol) 를 사용하여 오일로서 수득되었다.
Figure pct00017
<4-c> 3-{5'-클로로-3'-플루오로-2'-[(5-메틸피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}프로판산
표제 화합물 (90 ㎎, 0.200 mmol, 91.1%) 이 실시예 (1-c) 에서와 동일한 방식으로 실시예 (4-b) 에서 수득된 에틸 3-{5'-클로로-3'-플루오로-2'-[(5-메틸피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}프로파노에이트 (105 ㎎, 0.220 mmol) 를 사용하여 고체로서 수득되었다.
<실시예 5> N-{5'-클로로-3'-플루오로-2'-[(5-메틸피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}글리신
<5-a> 에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]글리시네이트
N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 t-부틸 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카르바메이트 (1.0 g, 3.1 mmol) 의 용액에, 세슘 카르보네이트 (2.1 g, 6.3 mmol) 및 에틸 아이오도아세테이트 (0.45 ㎖, 3.8 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 농축시키고, 디클로로메탄을 첨가하여 잔류물을 수득했다. 침전된 고체를 여과 제거했다. 모액을 다시 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용리 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 70/30 (V/V))] 에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.14 g, 3.26 mmol, 66%) 을 오일로서 수득했다.
Figure pct00018
<5-b> 에틸 N-(2'-아미노-5'-클로로-3'-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(tert-부톡시카르보닐)글리시네이트
표제 화합물 (665 ㎎, 1.57 mmol, 75.1%) 이 실시예 (1-a) 에서와 동일한 방식으로 실시예 (5-a) 에서 수득된 에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]글리시네이트 (1.15 g, 2.51 mmol) 및 2-브로모-4-클로로-6-플루오로아닐린 (470 ㎎, 2.09 mmol) 을 사용하여 오일로서 수득되었다.
Figure pct00019
<5-c> 에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-{5'-클로로-3'-플루오로-2'-[(5-메틸피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}글리시네이트
표제 화합물 (91 ㎎, 0.157 mmol, 38%) 이 실시예 (1-b) 에서와 동일한 방식으로 실시예 (5-b) 에서 수득된 에틸 N-(2'-아미노-5'-클로로-3'-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(tert-부톡시카르보닐)글리시네이트 (175 ㎎, 0.414 mmol) 을 사용하여 오일로서 수득되었다.
Figure pct00020
<5-d> 에틸 N-{5'-클로로-3'-플루오로-2'-[(5-메틸피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}글리시네이트
실시예 (5-c) 에서 수득된 에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-{5'-클로로-3'-플루오로-2'-[(5-메틸피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}글리시네이트 (91 ㎎, 0.157 mmol) 를 디클로로메탄 (5 ㎖) 에 용해시켰다. 용액에, 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 교반했다. 나트륨 바이카르보네이트의 포화 수용액을 반응 용액에 첨가하고, 그에 뒤이어 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용리 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 70/30 - 0/100 (V/V))] 에 의해 정제하여 표제 화합물 (48 ㎎, 0.075 mmol, 64%) 을 오일로서 수득했다.
Figure pct00021
<5-e> N-{5'-클로로-3'-플루오로-2'-[(5-메틸피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}글리신
표제 화합물 (28 ㎎, 0.062 mmol, 62%) 이 실시예 (1-c) 에서와 동일한 방식으로 실시예 (5-d) 에서 수득된 에틸 N-{5'-클로로-3'-플루오로-2'-[(5-메틸피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}글리시네이트 (48 ㎎, 0.10 mmol) 를 사용하여 고체로서 수득되었다.
<실시예 6> N-{5-클로로-3-플루오로-4'-[(2H-테트라졸-5-일)메톡시][1,1'-바이페닐]-2-일}-5-메틸피리딘-3-술폰아미드
<6-a> 2-(옥산-2-일)-5-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]메틸}-2H-테트라졸
5-클로로메틸-1H-테트라졸 (1.1 g, 8.44 mmol) 을 아세톤 (20 ㎖) 에 용해시켰다. 용액에, 3,4-디히드로-2H-피란 (1.2 ㎖, 12.7 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (52 ㎎, 0.169 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 7 시간 동안 교반했다. 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (1.3 g, 5.91 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (6.6 g, 21.1 mmol) 를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 용액 중 불용 물질을 여과 제거하고, 모액을 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용리 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 70/30 (V/V))] 에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.14 g, 3.26 mmol, 66%) 을 오일로서 수득했다.
Figure pct00022
<6-b> 5-클로로-3-플루오로-4'-{[2-(옥산-2-일)-2H-테트라졸-5-일]메톡시}[1,1'-바이페닐]-2-아민
표제 화합물 (790 ㎎, 1.96 mmol, 35.3%) 이 실시예 (1-a) 에서와 동일한 방식으로 실시예 (6-a) 에서 수득된 2-(옥산-2-일)-5-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]메틸}-2H-테트라졸 (2.14 g, 5.54 mmol) 을 사용하여 오일로서 수득되었다.
Figure pct00023
<6-c> N-(5-클로로-3-플루오로-4'-{[2-(옥산-2-일)-2H-테트라졸-5-일]메톡시}[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸피리딘-3-술폰아미드
및
N-(5-클로로-3-플루오로-4'-{[2-(옥산-2-일)-2H-테트라졸-5-일]메톡시}[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸-N-(5-메틸피리딘-3-술포닐)피리딘-3-술폰아미드
두 가지 표제 화합물의 혼합물 (584 ㎎) 이 실시예 (1-b) 에서와 동일한 방식으로 실시예 (6-b) 에서 수득된 5-클로로-3-플루오로-4'-{[2-(옥산-2-일)-2H-테트라졸-5-일]메톡시}[1,1'-바이페닐]-2-아민 (460 ㎎, 1.14 mmol) 을 사용하여 오일로서 수득되었다.
LCMS (ES): m/z 559 [M+H]+, 715 [M+H]+.
<6-d> N-{5-클로로-3-플루오로-4'-[(2H-테트라졸-5-일)메톡시][1,1'-바이페닐]-2-일}-5-메틸피리딘-3-술폰아미드
실시예 (6-c) 에서 수득된 N-(5-클로로-3-플루오로-4'-{[2-(옥산-2-일)-2H-테트라졸-5-일]메톡시}[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸피리딘-3-술폰아미드 및 N-(5-클로로-3-플루오로-4'-{[2-(옥산-2-일)-2H-테트라졸-5-일]메톡시}[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸-N-(5-메틸피리딘-3-술포닐)피리딘-3-술폰아미드 (584 ㎎) 의 혼합물을 메탄올 (5 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 의 혼합된 용매에 용해시켰다. 용액에, 1 mol/L 나트륨 히드록시드 용액 (2.0 ㎖, 2.0 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 1 mol/L 염산 (4.0 ㎖, 4.0 mmol) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 1 mol/L 나트륨 히드록시드 용액 (2.0 ㎖, 2.0 mmol) 을 첨가하여 중화시키고, 그에 뒤이어 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 역상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용리 용매: 물/아세토니트릴 = 80/20 - 10/90 (V/V))] 에 의해 정제하여 표제 화합물 (270 ㎎, 0.569 mmol, 2 단계에서 50.0%) 을 고체로서 수득했다.
<실시예 7>
2-({5'-클로로-2'-[(5-에틸피리딘-3-술포닐)아미노]-3'-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일}옥시)-2-메틸프로판산
<7-a> 에틸 2-({5'-클로로-2'-[(5-에틸피리딘-3-술포닐)아미노]-3'-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일}옥시)-2-메틸프로파노에이트
표제 화합물 (100 ㎎, 0.192 mmol, 51.9%) 이 실시예 (1-b) 에서와 동일한 방식으로 실시예 (3-a) 에서 수득된 에틸 2-[(2'-아미노-5'-클로로-3'-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시]-2-메틸프로파노에이트 (130 ㎎, 0.370 mmol) 및 5-에틸피리딘-3-술포닐 클로라이드 (120 ㎎, 0.480 mmol) 를 사용하여 고체로서 수득되었다.
Figure pct00024
<7-b> 2-({5'-클로로-2'-[(5-에틸피리딘-3-술포닐)아미노]-3'-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일}옥시)-2-메틸프로판산
표제 화합물 (55 ㎎, 0.112 mmol, 58.1%) 이 실시예 (1-c) 에서와 동일한 방식으로 실시예 (7-a) 에서 수득된 에틸 2-({5'-클로로-2'-[(5-에틸피리딘-3-술포닐)아미노]-3'-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일}옥시)-2-메틸프로파노에이트 (100 ㎎, 0.191 mmol) 를 사용하여 고체로서 수득되었다.
<실시예 8>
2-({5'-클로로-2'-[(4,5-디메틸피리딘-3-술포닐)아미노]-3'-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일}옥시)-2-메틸프로판산
<8-a> 에틸 2-({5'-클로로-2'-[(4,5-디메틸피리딘-3-술포닐)아미노]-3'-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일}옥시)-2-메틸프로파노에이트
실시예 (3-a) 에서 수득된 에틸 2-[(2'-아미노-5'-클로로-3'-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시]-2-메틸프로파노에이트 (11.7 g, 33.3 mmol) 를 피리딘 (12 ㎖) 에 용해시키고, 반응 용액을 70℃ 로 가열했다. 그 후, 디클로로메탄 (100 ㎖) 중 4,5-디메틸피리딘-3-술포닐 클로라이드 (10.3 g, 50.0 mmol) 의 용액을 거기에 1 시간에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 70℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 그에 뒤이어 디클로로메탄으로 추출했다. 추출물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용리 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 80/20 - 50/50 (V/V))] 에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.33 g, 10.2 mmol, 30.7%) 을 고체로서 수득했다.
Figure pct00025
<8-b> 2-({5'-클로로-2'-[(4,5-디메틸피리딘-3-술포닐)아미노]-3'-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일}옥시)-2-메틸프로판산
표제 화합물 (132 ㎎, 0.268 mmol, 89.4%) 이 실시예 (1-c) 에서와 동일한 방식으로 실시예 (8-a) 에서 수득된 에틸 2-({5'-클로로-2'-[(4,5-디메틸피리딘-3-술포닐)아미노]-3'-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일}옥시)-2-메틸프로파노에이트 (156 ㎎, 0.299 mmol) 을 사용하여 고체로서 수득되었다.
<실시예 9> 칼륨 2-({5'-클로로-2'-[(4,5-디메틸피리딘-3-술포닐)아미노]-3'-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일}옥시)-2-메틸프로파노에이트
실시예 8 에서 수득된 2-({5'-클로로-2'-[(4,5-디메틸피리딘-3-술포닐)아미노]-3'-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일}옥시)-2-메틸프로판산 (101 ㎎, 0.205 mmol) 을 에탄올 (2 ㎖) 에 용해시켰다. 용액에, 에탄올 (0.410 ㎖, 0.205 mmol) 중 칼륨 히드록시드의 0.5 mol/l 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 반응 용액을 농축시키고, 디에틸 에테르를 수득된 잔류물에 첨가했다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 그 후 감압 하에 50℃ 에서 건조시켜 표제 화합물 (90.0 ㎎, 0.169 mmol, 82.7%) 을 고체로서 수득했다.
<실시예 10> 나트륨 2-({5'-클로로-2'-[(4,5-디메틸피리딘-3-술포닐)아미노]-3'-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일}옥시)-2-메틸프로파노에이트
실시예 8 에서 수득된 2-({5'-클로로-2'-[(4,5-디메틸피리딘-3-술포닐)아미노]-3'-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일}옥시)-2-메틸프로판산 (101 ㎎, 0.205 mmol) 을 에탄올 (2 ㎖) 에 용해시켰다. 용액에, 2 mol/L 나트륨 히드록시드 용액 (0.103 ㎖, 0.205 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 반응 용액을 농축시키고, 디에틸 에테르를 수득된 잔류물에 첨가했다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 그 후 감압 하에 50℃ 에서 건조시켜 표제 화합물 (92.0 ㎎, 0.179 mmol, 87.2%) 을 고체로서 수득했다.
<실시예 11> {5'-클로로-3'-플루오로-2'-[(5-메틸피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}아세트산
<11-a> 에틸 (2'-아미노-5'-클로로-3'-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일)아세테이트
표제 화합물 (1.15 g, 3.74 mmol, 83.9%) 이 실시예 (1-a) 에서와 동일한 방식으로 2-브로모-4-클로로-6-플루오로아닐린 (1.00 g, 4.46 mmol, 1.0 g) 및 에틸 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세테이트 (1.56 g, 5.35 mmol) 를 사용하여 오일로서 수득되었다.
Figure pct00026
<11-b> 에틸 {5'-클로로-3'-플루오로-2'-[(5-메틸피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}아세테이트
표제 화합물 (153 ㎎, 0.331 mmol, 42.4%) 이 실시예 (1-b) 에서와 동일한 방식으로 실시예 (11-a) 에서 수득된 에틸 (2'-아미노-5'-클로로-3'-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일)아세테이트 (240 ㎎, 0.780 mmol) 및 5-메틸피리딘-3-술포닐 클로라이드; 하이드로클로라이드 (180 ㎎, 0.936 mmol) 를 사용하여 오일로서 수득되었다.
Figure pct00027
<11-c> {5'-클로로-3'-플루오로-2'-[(5-메틸피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}아세트산
표제 화합물 (118 ㎎, 0.271 mmol, 87.2%) 이 실시예 (1-c) 에서와 동일한 방식으로 실시예 (11-b) 에서 수득된 에틸 {5'-클로로-3'-플루오로-2'-[(5-메틸피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}아세테이트 (144 ㎎, 0.311 mmol) 를 사용하여 고체로서 수득되었다.
<실시예 12> {5'-클로로-2'-[(4,5-디메틸피리딘-3-술포닐)아미노]-3'-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일}아세트산
<12-a> 에틸 {5'-클로로-2'-[(4,5-디메틸피리딘-3-술포닐)아미노]-3'-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일}아세테이트
표제 화합물 (170 ㎎, 0.356 mmol, 68.6%) 이 실시예 (1-b) 에서와 동일한 방식으로 실시예 (11-a) 에서 수득된 에틸 (2'-아미노-5'-클로로-3'-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일)아세테이트 (160 ㎎, 33.3 mmol) 를 사용하여 고체로서 수득되었다.
Figure pct00028
<12-b> {5'-클로로-2'-[(4,5-디메틸피리딘-3-술포닐)아미노]-3'-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일}아세트산
표제 화합물 (120 ㎎, 0.267 mmol, 75.0%) 이 실시예 (1-c) 에서와 동일한 방식으로 실시예 (12-a) 에서 수득된 에틸 {5'-클로로-2'-[(4,5-디메틸피리딘-3-술포닐)아미노]-3'-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일}아세테이트 (170 ㎎, 0.356 mmol) 를 사용하여 고체로서 수득되었다.
하기 화합물을 위에 기재된 제조 방법에 따라 제조했다.
<실시예 13> 2-({3',5'-디클로로-2'-[(피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}옥시)프로판산
<실시예 14> 2-({3',5'-디클로로-2'-[(피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}옥시)-2-메틸프로판산
<실시예 15> ({3',5'-디클로로-2'-[(5-메틸피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}옥시)아세트산
<실시예 16>
({5'-클로로-3'-플루오로-2'-[(피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}옥시)아세트산
<실시예 17> ({5'-클로로-3'-플루오로-2'-[(5-메틸피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}옥시)아세트산
<실시예 18> 2-({5'-클로로-3'-플루오로-2'-[(5-메톡시피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}옥시)-2-메틸프로판산
<실시예 19> 2-({3',5'-디클로로-2'-[(5-메톡시피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}옥시)프로판산
<실시예 20> {3',5'-디클로로-2'-[(5-메톡시피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}(디플루오로)아세트산
<실시예 21> N-[3,5-디클로로-3'-플루오로-4'-(메탄술포닐)[1,1'-바이페닐]-2-일]-5-메톡시피리딘-3-술폰아미드
<실시예 22> {3',5'-디클로로-2'-[(5-메톡시피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}아세트산
<실시예 23> 2-({5'-클로로-3'-플루오로-2'-[(4-메틸피리미딘-5-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}옥시)-2-메틸프로판산
<실시예 24> 2-({5'-클로로-2'-[(4-에틸피리딘-3-술포닐)아미노]-3'-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일}옥시)-2-메틸프로판산
<실시예 25> 2-({5'-클로로-3'-플루오로-2'-[(4-메톡시피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}옥시)-2-메틸프로판산
<실시예 26> 2-{[5'-클로로-3'-플루오로-2'-({5-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-술포닐}아미노)[1,1'-바이페닐]-4-일]옥시}-2-메틸프로판산
<실시예 27> 2-({5'-클로로-3,3'-디플루오로-2'-[(5-메틸피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}옥시)-2-메틸프로판산
<실시예 28> 2-[(5'-클로로-3'-플루오로-2'-{[5-(메탄술포닐)피리딘-3-술포닐]아미노}[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시]-2-메틸프로판산
<실시예 29> 3-{5'-클로로-2'-[(5-에틸피리딘-3-술포닐)아미노]-3'-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일}프로판산
<실시예 30> 3-[5'-클로로-3'-플루오로-2'-({5-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-술포닐}아미노)[1,1'-바이페닐]-4-일]프로판산
<실시예 31> 3-{5'-클로로-2'-[(4,5-디메틸피리딘-3-술포닐)아미노]-3'-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일}프로판산
<실시예 32> 2-{5'-클로로-3'-플루오로-2'-[(5-메틸피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}프로판산
<실시예 33> 2-{5'-클로로-3'-플루오로-2'-[(5-메틸피리딘-3-술포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-4-일}부탄산
이후, 실시예 1 내지 33 에 기재된 화합물에 대한 물리화학 데이타 및 유리 형태의 해당 화합물의 화학 구조가 제시될 것이다. 실시예에서 염으로 제시된 화합물은 염으로서 제조되었다.
(표 1)
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
<시험예>
(시험예 1) TNAP 활성의 저해 시험
OS1 세포 (DS Pharma Biomedical Co., Ltd.) 를 리포펙타민 LTX & 플러스 시약 (Invitrogen Corp.) 을 사용하여 인간 TNAP (OriGene Technologies, Inc.) 로 트랜스펙션시켰다. 다음날, 배지를 새로운 배지로 교체하고, 세포를 인큐베이터에서 3 일 동안 배양했다. 3 일 후에, 배양 상청액을 수집하고 Amicon 14, 104 컷 (Merck Millipore) 을 사용하여 5000 G 에서 30 분 동안 원심분리에 의해 농축시켰다. 농축된 배양 상청액을 5 L 의 50 mM Tris/200 mM NaCl/1 mM MgCl2/20 μM ZnCl2 에 대해 2 회 투석하고 효소원 (효소 용액) 으로서 사용했다. 기질 pNPP (ProteoChem Inc.) 를 Milli-Q 물로 3.1 mM 로 조정하고, 100 μM 로부터 5-배 공비로 6 계열 희석에 의해 디메틸 술폭시드 (DMSO; Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 에 용해된 각각의 시험 화합물의 용액 또는 DMSO 를 1 부피% 의 최종 농도로 거기에 첨가했다. 어세이 완충액 (200 mM Tris/2 mM MgCl2/0.04 mM ZnCl2/0.01% Tween 20) 으로 2 ㎍/㎖ 로 조정된 효소 용액을 동일한 양의 기질 용액에 첨가하고 실온에서 60 분 동안 인큐베이션했다. 그 후, 흡광도 (ABS: 405 ㎚) 를 마이크로플레이트 판독기 (모델 플러스 384, Molecular Devices, LLC) 를 사용하여 측정했고, 생성된 p-니트로페놀의 농도를 계산했다. 시험 화합물에 의한 인간 TNAP 활성의 저해를 각각의 시험 화합물이 p-니트로페놀 생성의 50% 를 억제한 농도 IC50 에 기초하여 평가했다.
결과가 표 2 에 제시되어 있다.
(표 2)
Figure pct00041
Figure pct00042
본 발명의 화합물은 인간 TNAP 활성의 우수한 저해를 나타내고, 이소성 석회화 등의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 유용하다.
(시험예 2) TNAP 활성의 특이적 저해 시험
OS1 세포 (DS Pharma Biomedical Co., Ltd.) 를 리포펙타민 LTX & 플러스 시약 (Invitrogen Corp.) 을 사용하여 인간 IAP (소장 알칼리성 포스파타아제, OriGene Technologies, Inc. 로부터 구입) 또는 인간 PLAP (태반 알칼리성 포스파타아제, OriGene Technologies, Inc. 로부터 구입) 로 트랜스펙션시켰다. 다음날, 배지를 새로운 배지로 교체하고, 세포를 인큐베이터에서 3 일 동안 배양했다. 3 일 후에, 배양 상청액을 수집하고 Amicon 14, 104 컷 (Merck Millipore) 을 사용하여 5000 G 에서 30 분 동안 원심분리에 의해 농축시켰다. 농축된 배양 상청액을 5 L 의 50 mM Tris/200 mM NaCl/1 mM MgCl2/20 μM ZnCl2 에 대해 2 회 투석하고 효소원 (효소 용액) 으로서 사용했다. 기질 pNPP (ProteoChem Inc.) 를 Milli-Q 물로 3.1 mM 로 조정하고, 100 μM 로부터 5-배 공비로 6 계열 희석에 의해 디메틸 술폭시드 (DMSO; Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 에 용해된 각각의 시험 화합물의 용액 또는 DMSO 를 1 부피% 의 최종 농도로 거기에 첨가했다. 어세이 완충액 (200 mM Tris/2 mM MgCl2/0.04 mM ZnCl2/0.01% Tween 20) 으로 2 ㎍/㎖ 로 조정된 인간 IAP 또는 인간 PLAP 의 효소 용액을 동일한 양의 기질 용액에 첨가하고 실온에서 60 분 동안 인큐베이션했다. 그 후, 흡광도 (ABS: 405 ㎚) 를 마이크로플레이트 판독기 (모델 플러스 384, Molecular Devices, LLC) 를 사용하여 측정했고, 생성된 p-니트로페놀의 농도를 계산했다. 시험 화합물에 의한 인간 IAP 또는 PLAP 활성의 저해를 각각의 시험 화합물이 p-니트로페놀 생성의 50% 를 억제한 농도 IC50 에 기초하여 평가했다.
본 발명의 화합물은 TNAP 활성의 우수한 특이적 저해를 나타내고, 약학적 이소성 석회화 등의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 유용하다.
(시험예 3) B6 마우스 (Charles River Laboratories Japan, Inc.) 에서의 혈장 TNAP 활성의 저해 시험
헤파린-처리된 헤마토크릿 모세관 (EM 마이스터 헤마토크릿 모세관, AS ONE Corp.) 을 사용하여 꼬리 정맥으로부터 혈액 샘플채취 후에 (화합물 투여 전 샘플로서), 0.5% 메틸셀룰로오스 용액 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 로부터 구입한 분말을 Otsuka 증류수로 0.5% 로 조정했다) 에 현탁시킨 각각의 시험 화합물을 마우스에게 경구적으로 투여했다 (0.3 ㎎/㎏). 투여 후 1, 2, 4, 6, 및 24 시간에, 헤파린-처리된 헤마토크릿 모세관을 사용하여 꼬리 정맥으로부터 혈액을 수집하여 혈장 샘플을 수득했다. 혈장 샘플을 어세이 완충액 (1 M Tris, 1 M MgCl2, 20 mM ZnCl2, 및 물, pH 7.5) 에 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 정치시켰다. 그 후, 405 ㎚ 에서의 흡광도를 측정했고 블랭크로서 사용했다. 기질 pNPP 를 혈장 샘플에 첨가하고 실온에서 180 분 동안 인큐베이션했다. 그 후, 흡광도 (ABS: 405 ㎚) 를 마이크로플레이트 판독기 (모델 플러스 384, Molecular Devices, LLC) 를 사용하여 측정했고, 생성된 p-니트로페놀의 농도를 계산했다. 블랭크를 모든 측정 값으로부터 차감하여 화합물 투여 전 샘플의 TNAP 활성을 100% 로 정의하여 각각의 시점의 TNAP 활성을 계산했다.
시험 화합물의 약리학적 효과를 시험 화합물의 투여 후 0 시간 내지 6 시간에 6 시간 동안의 혈장 ALP (TNAP 함유 80-90%) 활성의 평균 저해에 의해 평가했다. 그것을 하기 식에 따라 계산했다:
100 - ((0 hr 에서의 혈장 ALP 활성 + 1 hr 에서의 혈장 ALP 활성)*1/2 + (1 hr 에서의 혈장 ALP 활성 + 2 hr 에서의 혈장 ALP 활성)*1/2 + (2 hr 에서의 혈장 ALP 활성 + 4 hr 에서의 혈장 ALP 활성)*2/2 + (4 hr 에서의 혈장 ALP 활성 + 6 hr 에서의 혈장 ALP 활성)*2/2) / 6.
결과가 표 3 에 제시되어 있다.
(표 3)
Figure pct00043
본 발명의 화합물은 우수한 생체내 TNAP 저해 효과를 나타내고, 이소성 석회화 등의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 유용하다.
(시험예 4) 비타민 D-유도되는 석회화 모델에서의 생체내 항-석회화 시험
DBA/2 마우스 (수컷, 사용시 6 주령, Charles River Laboratories Japan, Inc.) 에게 각각의 시험 화합물을 함유하는 분말 사료 (FR-2 분말 사료, Funabashi Farm Co., Ltd.) 를 제공한다. 3.75 ㎎/㎏ 콜레칼시페롤 (Sigma-Aldrich Corp.) 을 다음날로부터 3 일 동안 복강내 투여한다. 최종 콜레칼시페롤 투여 후 7 일째에, 동물을 희생시키고, 흉부대동맥 및 신장을 샘플채취한다. 조직 샘플을 동결 건조시킨다 (동결 건조기, FRD-50M, Iwaki Asahi Techno Glass Corp.). 그 후, 10% 포름산 (Kishida Chemical Co., Ltd. 로부터 구입한 미희석 용액을 Milli-Q 물로 10% 로 조정한다) 을 각각의 조직 샘플에 첨가하고, 이것을 그 후 QIAGEN Retsch MM300 조직 용해기 (Qiagen N.V.) 를 사용하여 균질화시킨다. 균질액을 원심분리하고, 상청액을 샘플로서 사용한다. 샘플 내의 칼슘 농도를 칼슘 어세이 키트 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 를 사용하여 흡광도 (ABS 612 ㎚, 마이크로플레이트 판독기, 모델 플러스 384, Molecular Devices, LLC) 로서 측정하여 조직 내 칼슘의 양을 계산한다.
(시험예 5) 신장절제된 마우스에서의 생체내 항-석회화 시험
5/6 신장절제된 DBA/2 마우스 (수컷, 8 주령) 를 CLEA Japan, Inc. 로부터 구입한다. 이 마우스에게 1.2% 고-인 식사 (Oriental Yeast Co., Ltd.) 를 준다. 0.5% 메틸셀룰로오스 용액 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 로부터 구입한 분말을 Otsuka 증류수로 0.5% 로 조정한다) 에 현탁시킨 각각의 시험 화합물을 마우스에게 경구적으로 투여한다. 3 개월 후에, 동물을 희생시키고, 신장을 샘플채취한다. 조직 샘플을 동결 건조시킨다 (동결 건조기, FRD-50M, Iwaki Asahi Techno Glass Corp.). 그 후, 10% 포름산 (Kishida Chemical Co., Ltd. 로부터 구입한 미희석 용액을 Milli-Q 물로 10% 로 조정한다) 을 조직 샘플에 첨가하고, 이것을 그 후 QIAGEN Retsch MM300 조직 용해기 (Qiagen N.V.) 를 사용하여 균질화시킨다. 균질액을 원심분리하고, 상청액을 샘플로서 사용한다. 샘플 내의 칼슘 농도를 칼슘 어세이 키트 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 를 사용하여 흡광도 (ABS 612 ㎚, 마이크로플레이트 판독기, 모델 플러스 384, Molecular Devices, LLC) 로서 측정하여 조직 내 칼슘의 양을 계산한다.
(시험예 6) 약동학 시험
약동학 시험은 약역학 분야에서 잘 알려진 방법에 따라 수행할 수 있다.
각각의 시험 화합물을 0.5% 수성 메틸셀룰로오스 용액에 현탁시켰다. 수득된 현탁액을 적절한 범위의 도스 (예를 들어, 0.01 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏) 로 약동학 시험에서 일반적으로 사용되는 동물 (예를 들어, 마우스, 랫트, 개, 또는 시노몰구스 원숭이) 에게 경구적으로 투여했다. 또한, 시험 화합물을 염류에 용해시켰다. 수득된 용액을 적절한 범위의 도스 (예를 들어, 0.1 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏) 로 약동학 시험에서 일반적으로 사용되는 동물 (예를 들어, 마우스, 랫트, 개, 또는 시노몰구스 원숭이) 에게 정맥내에 (예를 들어, 꼬리 정맥, 요골측피부정맥, 또는 복재정맥을 통해) 투여했다. 투여로부터 주어진 시간 (예를 들어, 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 및 24 시간) 후에, 적절한 혈액 수집 부위 (예를 들어, 경정맥, 요골측피부정맥, 또는 복재정맥) 로부터 혈액을 수집했다. 수득된 혈액을 원심분리하여 혈장 샘플을 제조했다. 혈장 샘플에 함유된 시험 화합물의 농도를 액체 크로마토그래피-질량 분광계 (LC-MS/MS) 를 사용하여 정량적 분석에 의해 측정했다.
시험 화합물의 약동학을 최대 혈장 농도 (Cmax), 혈장 약물 농도-시간 곡선하 면적 (AUC), 전체 제거율 (CL), 및 생체이용률에 기초하여 평가했고 소프트웨어 (Phoenix 등) 를 사용하여 분석했다. Cmax 는 경구적으로 투여된 시험 화합물의 최대 혈장 농도를 나타낸다. AUC 를 시험 화합물을 투여한 시간으로부터 시험 화합물이 정량화가능한 최종 시간까지의 시험 화합물의 혈장 농도로부터 사다리꼴 공식에 따라 계산했다. 생체이용률을 하기 식에 따라 계산했다:
[(경구 투여 후 AUC / 경구 투여의 도스) / (정맥내 투여 후 AUC / 정맥내 투여의 도스)].
본 발명의 화합물은 우수한 약동학 (Cmax, AUC, CL, 또는 생체이용률) 을 나타내고, 의약 (특히, 약학적 이소성 석회화의 치료 또는 예방을 위한) 으로서 유용하다.
<제조예>
(제조예 1) 캡슐
실시예 31 의 화합물 50 ㎎
락토오스 128 ㎎
옥수수 전분 70 ㎎
마그네슘 스테아레이트 2 ㎎
-------------------------------------
250 ㎎
위에 언급된 포뮬레이션을 갖는 분말을 혼합하고 60-메쉬 체를 통해 걸렀다. 그 후, 이 분말을 젤라틴 캡슐 셸에 넣어서 캡슐을 제조했다.
(제조예 2) 정제
실시예 31 의 화합물 50 ㎎
락토오스 126 ㎎
옥수수 전분 23 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1 ㎎
-------------------------------------
200 ㎎
위에 언급된 포뮬레이션을 갖는 분말을 혼합하고, 옥수수 전분 페이스트를 사용하여 과립화하고, 건조시키고, 그에 뒤이어 정제화 기계에서 압축하여 정제 (각각 200 ㎎) 를 제조했다. 이 정제를, 필요한 경우에, 코팅할 수 있다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 신규한 바이아릴 유도체 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염은 우수한 TNAP 저해 효과를 갖고, 의약으로서 유용하다.

Claims (23)

  1. 식 (I) 로 나타내는 화합물:
    Figure pct00044

    [식에서
    X1 는 질소 원자 또는 CR9 를 나타내고,
    R1 는 수소 원자, C1-C6 알킬 기 또는 C1-C6 알콕시 기를 나타내고,
    R2 는 할로겐 원자를 나타내고,
    R3 은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R4 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R5 는 C1-C3 알킬술포닐 기, C1-C6 알킬 기 (여기에서 알킬 기는 C1-C3 알킬술포닐 기, 카르복시 기 및 테트라졸릴 기로부터 선택되는 하나의 기로 치환된다), C1-C6 할로알킬 기 (여기에서 할로알킬 기는 C1-C3 알킬술포닐 기, 카르복시 기 및 테트라졸릴 기로부터 선택되는 하나의 기로 치환된다), C1-C6 알콕시 기 (여기에서 알콕시 기는 C1-C3 알킬술포닐 기, 카르복시 기 및 테트라졸릴 기로부터 선택되는 하나의 기로 치환된다) 또는 C1-C6 알킬아미노 기 (여기에서 알킬아미노 기는 C1-C3 알킬술포닐 기, 카르복시 기 및 테트라졸릴 기로부터 선택되는 하나의 기로 치환된다) 를 나타내고,
    R9 는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C3 알킬술포닐 기, C1-C6 알킬 기 또는 C1-C6 알콕시 기를 나타냄]
    또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염.
  2. 식 (II) 로 나타내는 화합물:
    Figure pct00045

    [식에서
    R1 는 수소 원자 또는 C1-C3 알킬 기를 나타내고,
    R2 는 할로겐 원자를 나타내고,
    R3 은 할로겐 원자를 나타내고,
    R5 는 C1-C6 알킬 기 (여기에서 알킬 기는 C1-C3 알킬술포닐 기, 카르복시 기 및 테트라졸릴 기로부터 선택되는 하나의 기로 치환된다), C1-C6 알콕시 기 (여기에서 알콕시 기는 C1-C3 알킬술포닐 기, 카르복시 기 및 테트라졸릴 기로부터 선택되는 하나의 기로 치환된다) 또는 C1-C6 알킬아미노 기 (여기에서 알킬아미노 기는 C1-C3 알킬술포닐 기, 카르복시 기 및 테트라졸릴 기로부터 선택되는 하나의 기로 치환된다) 를 나타내고,
    R9 는 C1-C3 알킬 기 또는 C1-C3 알콕시 기를 나타냄]
    또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염.
  3. 식 (III) 로 나타내는 화합물:
    Figure pct00046

    [식에서
    R1 는 수소 원자, 메틸 기 또는 에틸 기를 나타내고,
    R2 는 불소 원자 또는 염소 원자를 나타내고,
    R3 은 할로겐 원자를 나타내고,
    R5 는 하나의 카르복시 기로 치환된 C1-C6 알킬 기 또는 하나의 카르복시 기로 치환된 C1-C6 알콕시 기를 나타냄]
    또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염.
  4. 하기 식으로 나타내는 화합물
    Figure pct00047

    또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염.
  5. 하기 식으로 나타내는 화합물
    Figure pct00048

    또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염.
  6. 하기 식으로 나타내는 화합물
    Figure pct00049

    또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염.
  7. 하기 식으로 나타내는 화합물
    Figure pct00050

    또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 약물학적으로 허용가능한 염은 나트륨 염 또는 칼륨 염인 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염.
  9. 활성 성분으로서, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 이소성 석회화의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물.
  11. 제 9 항에 있어서, 탄력섬유 가황색종 (PXE), 영아의 전신 동맥 석회화 (GACI), 관절 및 동맥 석회화 (CALJA), CKD/ESRD 에서의 혈관 석회화, 칼시필락시스, 후종인대 골화증 (OPLL), 황색인대 골화증 (OYLL), 또는 대동맥 협착증의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물.
  12. 제 9 항에 있어서, 탄력섬유 가황색종 (PXE) 의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물.
  13. 활성 성분으로서, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염을 포함하는 TNAP 저해제.
  14. 약물학적 유효량의 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 TNAP 의 저해 방법.
  15. 약물학적 유효량의 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이소성 석회화의 예방 또는 치료 방법.
  16. 약물학적 유효량의 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 탄력섬유 가황색종 (PXE), 영아의 전신 동맥 석회화 (GACI), 관절 및 동맥 석회화 (CALJA), CKD/ESRD 에서의 혈관 석회화, 칼시필락시스, 후종인대 골화증 (OPLL), 황색인대 골화증 (OYLL), 및 대동맥 협착증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 질환 또는 상태는 탄력섬유 가황색종 (PXE) 인 예방 또는 치료 방법.
  18. 제 14 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인간인 예방 또는 치료 방법.
  19. 약학적 조성물을 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염의 용도.
  20. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 TNAP 를 저해하기 위한 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염.
  21. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 이소성 석회화의 치료에서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염.
  22. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 탄력섬유 가황색종 (PXE), 영아의 전신 동맥 석회화 (GACI), 관절 및 동맥 석회화 (CALJA), CKD/ESRD 에서의 혈관 석회화, 칼시필락시스, 후종인대 골화증 (OPLL), 황색인대 골화증 (OYLL), 및 대동맥 협착증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 치료에서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염.
  23. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 탄력섬유 가황색종 (PXE) 의 치료에서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용가능한 염.
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