CN108484584A - 一种磺酰胺类衍生物及其在防治贫血药物中的用途 - Google Patents

一种磺酰胺类衍生物及其在防治贫血药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种磺酰胺类衍生物式（Ⅰ）及其在防治贫血药物中的用途，，其中：R1、R2、R3各自独立的选自H、F或者CH3。本发明还公开了磺酰胺类衍生物式（Ⅰ）的合成方法。通过体外促红细胞生成素诱导活性实验和正常雄性Balb/c小鼠升高网织红细胞实验证实本发明化合物具有较好的体外促红细胞生成素诱导活性，对于贫血或者能够导致贫血的疾病具有积极地防治意义。

Description

一种磺酰胺类衍生物及其在防治贫血药物中的用途
技术领域
本发明属于化学医药领域，涉及一种磺酰胺类衍生物式（Ⅰ）及其在防治贫血药物中的用途。
背景技术
缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）是体细胞在氧减少的情况下启动的一种转录因子，广泛分布于体内各部分，特别是血管内膜、心脏、脑、肾脏、肝脏等。HIF是含有氧调控的α-亚单位（HIFα）和组成型表达的β-亚单位（HIFβ/ARNT）的杂二聚体。在含氧（含氧量正常的）细胞中，HIFα亚单位通过逢希伯-林道肿瘤抑制因子（von Hippel-Lindau tumor suppressor，pVHL）E3连接酶复合物泛素化（ubiquitination）的机制被快速降解。在缺氧条件下，HIFα不被降解，且活性HIFα/β复合物在核内积累，并活化各种基因的表达，包括糖酵解酶、葡萄糖转运蛋白、促红细胞生成素（EPO）和血管内皮生长因子（VEGF）。
促红细胞生成素（EPO）是随HIFα而产生的一种自然存在的激素，其剌激运载氧气贯穿全身的红细胞（红血球）的产生。EPO通常由肾分泌，且内源性EPO在氧减少（缺氧）的条件下增加。所有类型贫血的特征在于血液运载氧的能力减少，并因而伴有类似体征与症状，包括皮肤及粘膜苍白、虚弱、头晕、易疲劳和嗜睡，导致生活质量的下降。贫血通常与血液中缺乏红细胞或血红蛋白的病况有关。贫血的普遍原因包括铁、维生素B12和叶酸缺乏，也会与慢性疾病并发，例如炎性疾病，包括具有继发骨髓炎性抑制的疾病等。贫血也与肾功能障碍有关，经常透析的大多数肾衰竭患者患有慢性贫血。
发明内容
本发明公开了一种磺酰胺类衍生物，其结构通式如式（Ⅰ）所示：
，其中：R1、R2、R3各自独立的选自H、F或者CH3。本发明还涉及所述磺酰胺类衍生物式（Ⅰ）的药学上可接受的盐或溶剂化物。
进一步地，一些优选的方案中所述磺酰胺类衍生物式（Ⅰ）为：
本发明的另一目的公开了所述的磺酰胺类衍生物式（Ⅰ）的合成路线为：
。
具体合成方法为：
1)在合适的温度下，2-羟基吡啶(化合物1)与3-氯呋喃(化合物2)发生醚化反应，生成2-(呋喃-2-基氧基)吡啶(化合物3)；2)利用合适的磺酰化试剂将上一步得到的化合物3进行磺酰化反应，生成6-(呋喃-2-基氧基)吡啶-3-磺酸(化合物4)；3)上一步得到的化合物4与合适的氯化试剂发生氯化反应生成6-(呋喃-2-基氧基)吡啶-3-磺酰氯(化合物5)；4)在合适的溶剂中，上一步得到的化合物5与5-溴-2-氟苯胺和4-甲基吗啉反应生成N-(5-溴-2-氟苯基)-6-(呋喃-2-基氧基)吡啶-3-磺酰胺(化合物6)；5)以PdNPs (0.4mmol%Pd)为催化剂，上一步得到的化合物6与取代的硼酸发生烷基化反应，生成相应的磺酰胺。
进一步地，所述步骤1)中反应温度范围要求在100-180℃以上，优选150℃。
进一步地，所述步骤2)中磺酰化的试剂可以是氯磺酸，硫酸，三氧化硫或者其他合适的磺化试剂，优选氯磺酸。
进一步地，所述步骤3)中氯化试剂可以是亚硫酰氯，草酰氯，氯磺酸，五氯化磷或者其他合适的氯化试剂，优选亚硫酰氯。
进一步地，所述步骤4)中溶剂可以是二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，乙睛，N,N-二甲基甲酰胺，乙酸乙酯，甲苯，叔丁基甲酯或者其他合适的溶剂，优选二氯甲烷。
本发明的另一目的公开了所述磺酰胺类衍生物式（Ⅰ）及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物作为促红细胞生成素诱导剂的应用。
本发明的另一目的公开了所述磺酰胺类衍生物式（Ⅰ）及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物在防治贫血药物中的用途。
本发明所述的贫血是指导致血液中氧含量降低的血红蛋白或红细胞的任何异常或不足。贫血可能与红细胞和/或血红蛋白的异常产生、加工或性能有关。贫血是指血液中红血细胞的数目和/或血红蛋白的含量相对于正常血液含量的任何降低。贫血可由各种病症引起，例如急性或慢性肾病、感染、炎症、癌症、辐射、毒素、糖尿病和手术。感染可能由例如病毒、细菌和/或寄生虫等引起。炎症可能由感染或自身免疫失调例如类风湿性关节炎等引起。贫血也可能由例如胃溃疡、十二指肠溃疡、痔疮、胃癌或大肠癌、外伤、损伤、手术程序等所引起的失血有关。贫血的形成还可能与放射疗法、化学疗法和肾透析有关。贫血还与接受用叠氮胸苷（齐多夫定）或其它逆转录酶抑制剂治疗的HIV感染患者有关、并且可在接受化学疗法（例如含有环状顺铂或不含顺铂的化学疗法）的癌症患者体内发展。再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合症是与导致红细胞产生减少的骨髓衰竭相关的疾病。此外，贫血可由血红蛋白或红细胞缺陷或异常引起，例如包括小红细胞性贫血、低色素性贫血等障碍。贫血可由铁转运、加工和利用方面的障碍引起，例如铁粒幼细胞性贫血（sideroblasticanemia）等。
本发明所述的药学上可接受的盐是指本发明化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，无机酸盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐；有机酸盐，如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐；或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过与适当的碱反应得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。可以形成盐的碱金属或碱土金属包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明所述的溶剂化物是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。
具体的实施方案
实施例1：N-(4-氟- [1,1'-联苯] -3-基)-6-(呋喃-2-基氧基)吡啶-3-磺酰胺的合成
1-1、2-(呋喃-2-基氧基)吡啶的合成：
将2-羟基吡啶(2.82g，29.65mmol)加热至50℃后加入3-氯呋喃(3.04g，29.65mmol)。将得到的溶液在150℃下加热6小时。将暗琥珀色溶液冷却至25℃后倒入3mol/L的氢氧化钠水溶液(80mL)，然后用二氯甲烷萃取(3*20mL)水层，合并的有机层依次用1mol/L的氢氧化钠(2*20mL)，水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并过滤。在真空下移除溶剂后，将残余的油状物溶解在正己烷(60mL)中。然后将混合物冷却至-60℃并搅拌，过滤收集所得的固体并干燥，得2-(呋喃-2-基氧基)吡啶(化合物3)，3.06g，产率64%。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:5.62(dd, 1H), 6.32-6.39(m, 2H), 6.54(dd, 1H), 7.21(dd, 1H),7.44(dd, 1H), 7.58(t, 1H).13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ:102.48, 109.16, 115.34,122.23, 139.33, 139.87, 149.10, 153.33, 160.23.LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 162[M+H].
1-2、6-(呋喃-2-基氧基)吡啶-3-磺酸的合成：
在-10℃，在氩气氛围下，向溶解在无水1,2-二氯乙烷(30mL)中的合成步骤1-1得到的化合物3(3.06g，18.98mmol)的溶液中缓慢加入氯磺酸(1.25mL，19.05mmol)，调节氯磺酸的加入速率以保持反应温度低于0℃。加入一半氯磺酸后，放热停止。除去冷却浴，继续加入氯磺酸，1小时加完，同时将反应溶液升温至室温。在惰性气体的保护下，将剧烈搅拌的反应混合物加热至45℃。通过薄层色谱分析，8小时后不再有原料残留。将反应混合物冷却至室温，搅拌下缓慢加入冷却的水(50mL)。将K3PO4(2.12g，9.99mmol)作为固体加入到混合物中，将其搅拌10分钟，然后加入用NaOH调节溶液的pH=2。搅拌1小时后，通过加入NaOH(2mol/L)调节溶液pH为7。继续搅拌5分钟，然后分离出有机层。用二氯甲烷(20mL)再一次萃取混合物，搅拌混合物5分钟，分离出有机层。通过加入二氯甲烷(60mL)，四丁基溴化铵(9.40g)和氢氧化钠(2mol/L)来萃取依然含水的混合物至溶液的pH=7。搅拌混合物5分钟，将底部的有机层放入烧瓶中。萃取过程重复两次。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，将溶液在真空中浓缩成油状物。残余的油用含有20%乙醇的乙酸乙酯溶液(80mL)稀释，加入氯化氢气体至pH=1。滤出固体，滤饼用20%乙醇的乙酸乙酯溶液(20mL)冲洗。将固体在45℃下真空干燥8小时，得到6-(呋喃-2-基氧基)吡啶-3-磺酸(化合物4)，为白色粉末状固体。3.66g，产率80%。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ:5.73(dd, 1H), 6.35(t, 1H), 6.55(s, 1H), 6.89(d, 1H), 7.44(dd, 1H), 7.85(s, 1H),8.45(dd, 1H).13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 102.48, 109.16,113.41, 133.23, 139.33, 140.72, 145.74, 153.33,159.91.LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 242[M+H].
1-3、6-(呋喃-2-基氧基)吡啶-3-磺酰氯的合成：
向溶解在乙腈(80mL)中的合成步骤1-2得到的化合物4(3.66g，15.18mmol)的悬浮液中加入N，N-二甲基甲酰胺(12.35mL)，将粘稠的反应混合物加热至75℃。在30分钟内将SOCl2(17.56mL)加入到反应混合物中。反应混合物缓慢变得粘稠并在45分钟后变得均匀，这表明反应完成。在真空下蒸发一部分溶剂(40mL)，然后加入叔丁基甲基醚(40mL)。所得浆液在惰性气氛下过滤。将滤饼用叔丁基甲基醚(20mL)漂洗，并将固体真空干燥，得到6-(呋喃-2-基氧基)吡啶-3-磺酰氯(化合物5)，为珠光薄片蓬松的灰白色固体，3.55g，产率90%。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ:5.68(dd, 1H), 6.29(t, 1H), 6.71(d, 1H), 7.37(dd, 1H), 7.78(s, 1H), 8.37(dd, 1H).13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ:102.48, 109.16, 115.54,136.97, 139.33, 139.49, 140.57, 153.33,160.42.LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 261[M+H].
1-4、N-(5-溴-2-氟苯基)-6-(呋喃-2-基氧基)吡啶-3-磺酰胺的合成：
将5-溴-2-氟苯胺(2.85g，15.00mmol)和4-甲基吗啉(1.65mL，15.00mmol)溶解于无水二氯甲烷(20mL)中并将溶液冷却至-20℃。加入合成步骤1-3得到的化合物5(3.55g，13.66mol)，将混合物缓慢升温至20℃，并保持在20℃搅拌12小时。将得到的红色悬浮液倒入水(80mL)中。分离各相，有机层用Na2SO4干燥，过滤，真空除去溶剂后，得到红色油状物，残余的红色油溶于甲醇(20mL)中，溶液加热回流1小时，形成沉淀。将混合物冷却至4℃，过滤收集沉淀，用甲醇洗涤，干燥，得到浅粉色固体N-(5-溴-2-氟苯基)-6-(呋喃-2-基氧基)吡啶-3-磺酰胺(化合物6)，3.50g，产率为62%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:5.73(dd, 1H),5.88(s, 1H), 6.35(t, 1H), 6.72(s, 1H), 6.79(d, 1H), 6.88(d, 1H), 7.09(m, 1H),7.44(dd, 1H), 7.85(s, 1H), 8.45(dd, 1H).13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ:102.48,109.16, 111.69, 117.73, 120.31, 124.74, 125.28, 128.57, 137.13, 137.49,139.33, 144.67, 149.43, 153.33,162.62.LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 414[M+H].
1-5、N-(4-氟- [1,1'-联苯] -3-基)-6-(呋喃-2-基氧基)吡啶-3-磺酰胺的合成：
将合成步骤1-4得到的化合物6(3.50g，8.47mmol)溶于48mL的H2O:EtOH(1:1)的混合物中并置于三颈瓶(100mL)中。将苯硼酸(1.05g，8.62mmol)和碳酸钾(0.72g，5.21mmol)加入到该混合物中。然后加入PdNPs催化剂(0.4mmol%Pd)，并将混合物在氮气气氛下于60℃剧烈搅拌30分钟。将反应混合物加入到0.2mol/L氢氧化钠溶液(20mL)中并用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。将有机层合并，并在空气中自然挥发结晶，得到类白色粉末状固体产物N-(4-氟 -[1,1'-联苯] -3-基)-6-(呋喃-2-基氧基)吡啶-3-磺酰胺，3.13g，产率为90%。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:5.71(dd, 1H), 5.79(s, 1H), 6.31(t, 1H), 6.71-6.83(m, 3H), 7.14(t, 1H), 7.32-7.48(m, 4H), 7.67-7.72(m, 2H), 7.80(s, 1H), 8.40(dd, 1H).13C-NMR(125 MHz, CDCl3) δ: 102.48, 109.16, 111.69, 118.37, 122.04, 122.31, 127.36,128.13, 128.72, 130.54, 136.88, 137.13, 137.49, 139.33, 139.96, 144.67,152.00, 153.33,162.62.LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 411[M+H].
实施例2：N-(2’,4-二氟- [1,1'-联苯] -3-基)-6-(呋喃-2-基氧基)吡啶-3-磺酰胺的合成
将实施例1合成步骤1-4得到的化合物6(3.50g，8.47mmol)溶于48mL的H2O:EtOH(1:1)的混合物中并置于三颈瓶(100mL)中。将2-氟代苯硼酸(8.62mmol)和碳酸钾(0.72g，5.21mmol)加入到该混合物中。然后加入PdNPs催化剂(0.4mmol%Pd)，并将混合物在氮气气氛下于60℃剧烈搅拌30分钟。将反应混合物加入到0.2mol/L氢氧化钠溶液(20mL)中并用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。将有机层合并，并在空气中自然挥发结晶，得到类白色粉末状固体产物N-(2’,4-二氟- [1,1'-联苯] -3-基)-6-(呋喃-2-基氧基)吡啶-3-磺酰胺，3.26g，产率为90%。LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 429[M+H].
实施例3：N-(2’-甲基-4-氟- [1,1'-联苯] -3-基)-6-(呋喃-2-基氧基)吡啶-3-磺酰胺的合成
将实施例1合成步骤1-4得到的化合物6(3.50g，8.47mmol)溶于48mL的H2O:EtOH(1:1)的混合物中并置于三颈瓶(100mL)中。将2-甲基苯硼酸(8.62mmol)和碳酸钾(0.72g，5.21mmol)加入到该混合物中。然后加入PdNPs催化剂(0.4mmol%Pd)，并将混合物在氮气气氛下于60℃剧烈搅拌30分钟。将反应混合物加入到0.2mol/L氢氧化钠溶液(20mL)中并用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。将有机层合并，并在空气中自然挥发结晶，得到类白色粉末状固体产物N-(2’-甲基-4-氟- [1,1'-联苯] -3-基)-6-(呋喃-2-基氧基)吡啶-3-磺酰胺，3.31g，产率为92%。LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 425[M+H].
试验例1：体外促红细胞生成素诱导活性实验
FG-4592是美国FibroGen公司研发的4-羟基异喹啉系列化合物中的一种。其半衰期较短，可以通过抑制PHD和模拟细胞内缺氧反应直接活化HIF，间断服用可以有效地刺激EPO产生。本实验采用FG-4592为阳性对照。具体方法为：使用来自人肝癌的细胞株Hep3B（ATCC：American type culture collection, Manassas,VA），对本发明化合物的体外促红细胞生成素（EPO）诱导活性进行评价。将Hep3B细胞在37℃，10%胎牛血清（FBS）的存在下，在DMEM培养基（Dulbecco's Modified Eagle's Medium）中培养过夜（96孔板、2.5×104细胞/孔）。第二日吸弃培养基上清，加入含有系列浓度的待测化合物（0.31～160.00μM）的新鲜DMEM（含0.5%二甲基亚砜，0.5%胎牛血清）或溶剂对照（含0.5%二甲基亚砜，0.5%胎牛血清的DMEM），将细胞在37℃下培养24小时。回收培养上清后，使用人EPO ELISA试剂盒（Abcam）对培养上清中的EPO浓度进行定量。各化合物的EPO诱导活性表示为半数最大效应浓度（EC50）。
表1 本发明化合物的EPO诱导活性
编号 EC50（μM）
EPO-1001 11.5
EPO-1002 10.0
EPO-1003 7.9
EPO-1004 7.6
EPO-1005 19.4
EPO-1006 20.2
EPO-1007 21.9
EPO-1008 8.5
EPO-1009 7.8
EPO-1010 9.6
FG-4592 22.3
由上表可以看出，本发明化合物具有较好的体外促红细胞生成素诱导活性，可以作为促红细胞生成素诱导剂来预防和治疗疾病。
试验例2：对正常小鼠的升红作用
网织红细胞是尚未完全成熟的红细胞，在周围血液中的数值可反映骨髓红细胞的生成功能，因而对血液病的诊断和治疗反应的观察均有其重要意义。
采用Balb/c小鼠，雄性，按照体重随机分组，每组8只。阳性药物组给予FG-4592，25mg/kg，口服给药，一天一次，共三天。实验组给予本发明化合物，25mg/kg，口服给药，一天一次，共三天。末次给药后4小时，眼眶采血，EDTA-K2抗凝，用血细胞自动分析仪计数网织红细胞（RETIC）。
表2 网织红细胞计数
编号 Ret（%）
EPO-1001 4.6±0.3
EPO-1002 4.7±0.6
EPO-1003 5.0±0.6
EPO-1004 5.3±0.8
EPO-1005 4.3±0.4
EPO-1006 4.1±0.5
EPO-1007 4.1±0.5
EPO-1008 4.9±0.8
EPO-1009 5.3±0.7
EPO-1010 4.7±0.8
FG-4592 3.7±0.6
由上表可以看出，FG-4592和本发明化合物都能够升高Balb/c小鼠的网织红细胞比率，而且在一定程度上优于FG-4592，说明本发明化合物对于贫血或者能够导致贫血的疾病具有积极地防治意义。

Claims (6)

1.一种磺酰胺类衍生物，其结构通式如式（Ⅰ）所示
，其中：R1、R2、R3各自独立的选自H、F或者CH3。
2.如权利要求1所述的磺酰胺类衍生物式（Ⅰ）的药学上可接受的盐或溶剂化物。
3.如权利要求1所述的磺酰胺类衍生物式（Ⅰ），其特征是，选自以下化合物：
。
4.如权利要求1所述的磺酰胺类衍生物式（Ⅰ）的合成路线为：
。
5.如权利要求1或2所述的磺酰胺类衍生物式（Ⅰ）作为促红细胞生成素诱导剂的应用。
6.如权利要求1或2所述的磺酰胺类衍生物式（Ⅰ）在防治贫血药物中的用途。
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