ES2202924T3 - Derivados de la purina que presentan una actividad de inhibicion de la fosfodiesterasa iv. - Google Patents

Derivados de la purina que presentan una actividad de inhibicion de la fosfodiesterasa iv.

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Abstract

Compuesto seleccionado de entre el grupo consistente en: 6-amino-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-8- isopropil-3H-purina; 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-6-etilamino-8- (1-hidroxi-1-metil-etil)-3H-purina; 6-amino-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-8-(1- hidroxi-1-metil-etil)-3H-purina; 6-etilamino-3(3-((1RS, 3RS)-3-hidroxiciclopentiloxi)- 4-metoxi-bencil)-8-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3H-purina; 6-amino-3-(3-((1RS, 3RS)-3-hidroxiciclopentiloxi)-4- metoxi-bencil)-8-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3H-purina; 6-etilamino-3-(3-((1RS, 3RS)-3- hidroxiciclopentiloxi)-4-metoxi-bencil)-8-isopropil-3H- purina; 6-amino-3-(3-((1RS, 3RS)-3-hidroxiciclopentiloxi)-4- metoxi-bencil)-8-isopropil-3H-purina; sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y formas estereoisométricas de los mismos.

Description

Derivados de la purina que presentan una actividad de inhibición de la fosfodiesterasa IV.
El asma es una enfermedad compleja que implica las acciones coordinadas de múltiples células inflamatorias e inmunes, espasmógenos, mediadores inflamatorios, citoquinas y factores de crecimiento. Últimamente en la aplicación práctica del tratamiento del asma se han utilizado cuatro clases principales de compuestos, a saber, broncodilatadores (por ejemplo, agonistas de los receptores \beta-adrenérgicos), agentes antiinflamatorios (por ejemplo, cortisteroides), agentes antialérgicos profilácticos (por ejemplo, sodio de cromolín) y xantinas (por ejemplo, teofilina) que parecen poseer una actividad tanto broncodilatadora como antiinflamatoria.
La teofilina ha sido un medicamento preferido de primer orden en el tratamiento del asma. Aunque se ha difundido por su acción broncodilatadora directa, actualmente se cree que el valor terapéutico de la teofilina proviene también de la actividad antiinflamatoria. Su mecanismo de acción sigue sin quedar claro. No obstante, se cree que varias de sus actividades celulares son importantes en su actividad como antiasmático, incluyendo la inhibición de las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos, el antagonismo de los receptores de la adenosina, la estimulación de la liberación de catecolamina, y su capacidad de aumentar tanto el número como la actividad de linfocitos T supresores. Aunque de hecho todas ellas pueden contribuir a su actividad, únicamente la inhibición de la PDE puede responder de los componentes tanto antiinflamatorios como broncodilatadores. No obstante, se sabe que la teofilina tiene un índice terapéutico estrecho y una amplia gama de efectos colaterales adversos que se consideran problemáticos.
Recientemente, de entre las actividades mencionadas anteriormente, la actividad de la teofilina en la inhibición de fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos ha recibido una atención considerable. Las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos (PDE) han recibido una atención considerable como objetivos moleculares para agentes antiasmáticos. La adenosina 3',5' monofosfato cíclico (cAMP) y la guanosina 3',5' monofosfato cíclico (cGMP) son segundos mensajeros conocidos que median las respuestas funcionales de células a una multitud de hormonas, neurotransmisores y autocoides. Por lo menos dos efectos terapéuticamente importantes podrían obtenerse a partir de la inhibición de las fosfodiesterasas, y el consecuente aumento de la adenosina 3',5' monofosfato (cAMP) o la guanosina 3',5' monofosfato (cGMP) intracelulares en células clave en la fisiopatología del asma. Estos son la relajación de los músculos lisos (que dan como resultado la broncodilatación) y una actividad antiinflamatoria.
Se ha llegado a saber que existen múltiples isoenzimas PDE distintas que difieren en su distribución celular. Se han sintetizado una variedad de inhibidores que poseen un grado notable de selectividad para una isoenzima o la otra.
Las relaciones estructura-actividad (SAR) de inhibidores selectivos de isoenzimas se han descrito detalladamente en, por ejemplo, el artículo de Theodore J. Torphy, et al., "Novel Phosphodiesterase Inhibitors For The Therapy Of Asthma", Drug News & Prospectives, 6(4) mayo de 1993, páginas 203-214. Las enzimas PDE se pueden agrupar en cinco familias según su especificidad hacia la hidrólisis de la cAMP o la cGMP, su sensibilidad a la regulación por el calcio, la calmodulina o la cGMP, y su inhibición selectiva por varios compuestos. La PDE I se estimula por medio de Ca^{2+}/calmodulina. La PDE II se estimula por cGMP, y se encuentra en el corazón y las glándulas adrenales. La PDE III se inhibe por cGMP, y la inhibición de esta enzima crea una actividad inotrópica positiva. La PDE IV es específica de la cAMP, y su inhibición provoca relajación respiratoria, actividad antiinflamatoria y antidepresiva. La PDE V parece ser importante en la regulación del contenido de cGMP en el músculo liso vascular, y por lo tanto los inhibidores de PDE V pueden tener una actividad cardiovascular.
Mientras que existen compuestos obtenidos a partir de numerosos estudios de la relación estructura actividad que proporcionan inhibición de la PDE III, el número de clases estructurales de inhibidores de la PDE IV es relativamente limitado. Se han estudiado análogos del rolipram, que tiene la siguiente fórmula estructural (A):
1
y del RO-20-1724, que tiene la siguiente Fórmula estructural (B):
2
La patente U.S. nº 4.308.278 da a conocer compuestos de la Fórmula (C):
3
en donde R_{1} es (C_{3}-C_{6}) cicloalquilo o bencilo; cada uno de entre R_{2} y R_{3} es hidrógeno o (C_{1}-C_{4}) alquilo; R_{4} es R_{2} o alcoxicarbonilo; y R_{5} es hidrógeno o alcoxicarbonilo.
En la patente U.S. nº 3.636.039 se dan a conocer compuestos de la Fórmula (D). Estos compuestos son bencilimidazolidinonas que actúan como agentes hipertensivos.
4
Los sustituyentes R_{1}-R_{4} en la Fórmula D representan una variedad de grupos, que incluyen hidrógeno y un alquilo inferior.
La publicación PCT WO 87/06576 da a conocer antidepresivos de Fórmula E:
5
en donde R_{1} es un grupo policicloalquilo que tiene de 7 a 11 átomos de carbono; R_{2} es metilo o etilo; X es O o NH; e Y comprende un grupo heterocíclico mono o bicíclico con sustituyentes opcionales.
El rolipram, que inicialmente se estudió debido a su actividad como antidepresivo, ha demostrado que inhibe selectivamente la enzima PDE IV y desde entonces este compuesto se ha convertido en un agente estándar en la clasificación de subtipos de enzimas PDE. Parece que hay un potencial terapéutico considerable para los inhibidores de la PDE IV. Trabajos anteriores se concentraban en la depresión como punto final terapéutico del CNS y en la inflamación, y subsiguientemente se han ampliado de manera que incluyen enfermedades relacionadas tales como la demencia y el asma. In vitro, el rolipram, RO20-1724 y otros inhibidores de la PDE IV han demostrado que inhiben (1) la síntesis/liberación de mediadores en mastocitos, basófilos, monocitos y eosinófilos; (2) el estallido respiratorio, la quimiotaxia y la degranulación en neutrófilos y eosinófilos; y (3) un crecimiento dependiente de mitógenos y diferenciación en linfocitos (The PDE IV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes, John A. Lowe, III, et al., Drugs of the Future 1992, 17(9):799-807).
La PDE IV está presente en todas las células inflamatorias principales en el asma incluyendo eosinófilos, neutrófilos, linfocitos T, macrófagos y células endoteliales. Su inhibición provoca una regulación descendente de la activación celular inflamatoria y relaja células de los músculos lisos en la traquea y los bronquios. Por otro lado, la inhibición de la PDE III, que está presente en el miocardio, provoca un aumento tanto en la fuerza como en la frecuencia de la contractilidad cardiaca. Estos son efectos colaterales no deseables para un agente antiinflamatorio. La teofilina, un inhibidor de la PDE no selectivo, inhibe tanto la PDE III como la PDE IV, dando como resultado tanto efectos antiasmáticos deseables como una estimulación cardiovascular no deseable. Con esta distinción bien conocida entre isoenzimas PDE, es evidente la oportunidad de una antiinflamación y una broncodilatación concomitantes sin muchos de los efectos colaterales asociados a la terapia de la teofilina. El aumento de la incidencia de la morbilidad y la mortalidad debido al asma en muchos países occidentales durante la última década ha centrado el énfasis clínico en la naturaleza inflamatoria de esta enfermedad y las ventajas de los esteroides inhalados. Lo más ventajoso sería el desarrollo de un agente que posea propiedades tanto broncodilatadoras como antiinflamatorias.
Parece que los inhibidores de la PDE IV selectivos deberían ser más eficaces con menos efectos colaterales que la teofilina. Se ha presentado un apoyo clínico para esta hipótesis. Además, sería deseable proporcionar inhibidores de la PDE IV que fueran más poderosos y selectivos que el rolipram y por lo tanto que tuvieran una IC_{50} menor de manera que se redujera la cantidad del agente requerido para efectuar la inhibición de la PDE IV.
En los últimos años, se han sugerido varios compuestos diferentes como posibles composiciones terapéuticas que consiguen la inhibición deseada de la PDE IV sin los efectos colaterales a los que se ha aludido anteriormente. No obstante, estos esfuerzos se han dirigido principalmente al desarrollo de derivados no específicos de clases particulares de compuestos, es decir, análogos del rolipram, benzoxazoles, adeninas, tioxantinas, etcétera. No obstante, estos esfuerzos han dado como resultado un sinfín de compuestos que tienen una amplia gama de IC_{50} de la PDE IV. Frecuentemente, las fórmulas generales dadas a conocer producen varios compuestos que tienen niveles deficientes de inhibición de la PDE IV y/o carecen de una especificidad suficiente. Consecuentemente, con frecuencia estos esfuerzos no proporcionan ninguna garantía de que cualquier derivado particular dentro de la fórmula tendrá la combinación deseada de inhibición elevada de la PDE IV y selectividad.
Objetivos y resumen de la invención
Por consiguiente es un objetivo principal de la presente invención proporcionar compuestos nuevos que sean inhibidores selectivos de la PDE IV más eficaces que los compuestos conocidos de la técnica anterior.
Es otro objetivo de la presente invención proporcionar compuestos nuevos que actúen como inhibidores eficaces de la PDE IV con una inhibición reducida de la PDE III.
Es otro objetivo de la presente invención proporcionar métodos para tratar un paciente que requiera inhibición de la PDE IV.
\newpage
Es otro objetivo de la presente invención proporcionar compuestos nuevos para tratar estados de enfermedades asociados a niveles fisiológicos anormalmente altos de citoquinas inflamatorias, incluyendo el factor de necrosis tumoral.
Es otro objetivo de la presente invención proporcionar un método de síntesis de los compuestos nuevos de esta invención.
Es otro objetivo de la presente invención proporcionar un método para tratar un paciente que sufra estados de enfermedades tales como asma; alergias; inflamación; depresión; demencia, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, y demencia por infarto múltiple; una enfermedad provocada por el virus de la inmunodeficiencia humana; y estados de enfermedades asociados a niveles fisiológicos anormalmente altos de citoquinas inflamatorias.
Otros objetivos y ventajas de la presente invención se pondrán de manifiesto a partir de la siguiente descripción detallada de la misma.
Considerando estos y otros objetivos, la presente invención comprende compuestos seleccionados del grupo consistente en:
6-amino-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-8-isopropil-3H-purina;
3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-6-etilamino-8-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3H-purina;
6-amino-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-8-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3H-purina;
6-etilamino-3(3-((1RS, 3RS)-3-hidroxiciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-8-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3H-purina;
6-amino-3-(3-((1RS, 3RS)-3-hidroxiciclopentiloxi)-4-metoxi-bencil)-8-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3H-purina;
6-etilamino-3-(3-((1RS, 3RS)-3-hidroxiciclopentiloxi)-4-metoxi-bencil)-8-isopropil-3H-purina;
6-amino-3-(3-((1RS, 3RS)-3-hidroxiciclopentiloxi)-4-metoxi-bencil)-8-isopropil-3H-purina;
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y
formas estereoisométricas de los mismos.
Además la presente invención se refiere al uso de los compuestos de la presente invención para la producción de una preparación farmacéutica para tratar un paciente que sufre un estado de una enfermedad seleccionado de entre el grupo consistente en asma, alergias, inflamación y depresión.
Descripción detallada de la invención
Tal como se utilizan en el presente documento, los siguientes términos están destinados a tener el significado entendido por personas con conocimientos ordinarios en la técnica, y están destinados específicamente a incluir los significados que se exponen a continuación:
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "paciente" incluye tanto humanos como otros mamíferos.
La presente invención incluye también sales orgánicas e inorgánicas, hidratos, ésteres, promedicamentos y metabolitos de los compuestos de la invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a cualquiera que requiera una inhibición de la PDE IV. La administración puede ser oral, tópica, por supositorio, inhalación o insuflación, o parenteral.
La presente invención abarca también todas las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores. Un experto en la técnica reconocerá que se pueden preparar sales de adición ácida de los compuestos reivindicados en el presente documento por reacción de los compuestos con el ácido adecuado a través de una variedad de métodos conocidos.
Se pueden utilizar varias formas de dosificación oral, entre las que se incluyen formas sólidas tales como pastillas, gelcaps, cápsulas, gránulos, pastillas diluibles en la boca y polvos a granel y formas líquidas tales como emulsiones, disoluciones y suspensiones. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o se pueden combinar con varios portadores y excipientes aceptables farmacéuticamente conocidos por aquellos expertos en la técnica, incluyendo, aunque sin limitaciones, diluyentes, agentes de suspensión, solubilizantes, aglutinantes, desintegrantes, conservantes, agentes colorantes, lubricantes y similares. Cuando los compuestos de la presente invención se incorporan en pastillas orales, dichas pastillas se pueden comprimir, pueden ser triturados de pastilla, pueden queratinarse, recubrirse con azúcar, recubrirse con películas, comprimirse o estratificarse en varias capas. Entre las formas de dosificación oral líquida se incluyen disoluciones acuosas o no acuosas, emulsiones, suspensiones, y disoluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes, que contienen disolventes, conservantes, agentes emulsificantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, agentes colorantes y agentes aromatizantes adecuados. Cuando los compuestos de la presente invención se deben inyectar parenteralmente, se pueden presentar, por ejemplo, en forma de una disolución estéril isotónica. Como alternativa, cuando los compuestos de la presente invención se deben inhalar, se pueden formular en un aerosol seco o se pueden formular en una disolución acuosa o parcialmente acuosa.
Adicionalmente, cuando los compuestos de la presente invención se incorporan en formas de dosificación oral, se contempla que dichas formas de dosificación puedan proporcionar una liberación inmediata del compuesto en el tracto gastrointestinal, o como alternativa puedan proporcionar una liberación controlada y/o sostenida a través del tracto gastrointestinal. Es bien conocida una amplia variedad de formulaciones de liberación controlada y/o sostenida para aquellos expertos en la técnica, y el uso de las mismas se contempla en relación con las formulaciones de la presente invención. La liberación controlada y/o sostenida se puede proporcionar, por ejemplo, por medio de un recubrimiento sobre la forma de dosificación oral o incorporando el o los compuestos de la invención en una matriz de liberación controlada y/o sostenida.
En el Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), se describen ejemplos específicos de portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar para formular formas de dosificación oral. En el Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editores) 2º edición, publicada por Marcel Dekker, Inc., se describen técnicas y composiciones para realizar formas sólidas de dosificación oral. En el Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (1980), se describen también técnicas y composiciones para realizar pastillas (comprimidas y moldeadas), cápsulas (gelatina dura y blanda) y píldoras. En el Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, (Lieberman, Rieger and Banker, editores) publicado por Marcel Dekker, Inc., se describen técnicas y composiciones para realizar formas de dosificación oral líquida.
Cuando los compuestos de la presente invención se incorporan para la administración parenteral por inyección (por ejemplo, infusión continua o inyección rápida), la formulación para la administración parenteral se puede presentar en forma de suspensiones, disoluciones, emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y dichas formulaciones pueden comprender además aditivos farmacéuticamente necesarios tales como agentes estabilizantes, agentes de suspensión, agentes dispersantes, y similares. Los compuestos de la invención se pueden presentar también en forma de un polvo para reconstituirlos como una formulación inyectable.
La dosis de los compuestos de la presente invención depende de la aflicción a tratar, la severidad de los síntomas, la vía de administración, la frecuencia del intervalo de dosificación, la presencia de cualquier efecto colateral nocivo, y el compuesto específico utilizado, entre otras cosas.
En la solicitud prioritaria nº de serie 08/578.580, titulada "Novel Chemical Compounds Having PDE IV Inhibition Activity" se da a conocer y se reivindica el compuesto 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxibencil)-6-etilamino-8-isopropil-3H-purina.
Cuando algunos de los compuestos identificados anteriormente puedan existir en formas geométricas o estereoisométricas, la presente invención contempla todos estos compuestos.
Descripción detallada de realizaciones preferidas
Los siguientes ejemplos ilustran varios aspectos de la invención.
Ejemplo 1 6-Amino-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-8-isopropil-3H-purina
Se calentaron 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-8-isopropil-hipoxantina (5,74 g, 15 mmoles) y oxicloruro de fósforo (60 ml) a 65ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad al vacío y el residuo se evaporó dos veces con tolueno. La cloropurina en bruto (15 mmoles) se disolvió en THF (80 ml) y en disolución acuosa de amoniaco al 32% (36,2 ml) y se calentó junto con amoniaco líquido (50 g) en un reactor a presión de 450 ml a 60ºC (340 psi) durante 4 horas. Los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se suspendió en una mezcla de éter dietílico y una disolución de NaOH 1M. El sólido se recogió y cristalizó a partir de acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título, 3,92 g (68,5%) punto de fusión 190-193ºC.
Análisis elemental para C_{21}H_{27}N_{5}O_{2}/381,48
% calculado C 66,12 H 7,13 N 18,36 O 8,39
% hallado C 65,96 H 6,95 N 18,31 O 8,61
Ejemplo 2 Hidrocloruro de 3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-6-etilamino-8-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3H-purina
Una disolución de hidrocloruro de 8-(1-benciloxi-1-metil-etil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-6-etilamino-3H-purina (1,65 g, 3 mmoles) en metanol (25 ml) se hidrogenó con un 10% de Pd-C (0,17 g) y nuevamente tras la adición de 25 ml de THF se añadió otro 10% de Pd-C (0,17 g), y la mezcla se hidrogenó durante 12 horas a temperatura ambiente. El catalizador se filtró, los disolventes se eliminaron al vacío, el residuo se suspendió en acetona caliente y el sólido se recogió a 0-5ºC para proporcionar la hidroxipurina en bruto (1,10 g). Esta se disolvió en cloroformo y se filtró a través de 4,4 g de gel de sílice en una columna. El producto purificado (0,84 g) se suspendió en éter dietílico y el sólido se recogió a 0-5ºC para proporcionar el compuesto del título, 0,78 g (56,1%) punto de fusión 209-212ºC.
Análisis elemental para C_{23}H_{32}ClN_{5}O_{3} / 461,99
% calculado C 59,80 H 6,98 N 15,16 O 10,39
% hallado C 59,89 H 7,10 N 15,16 O 10,60
Ejemplo 3 Hidrocloruro de 6-amino-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-8-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3H-purina
Una disolución de hidrocloruro de 6-amino-8-(1-benciloxi-1-metil-etil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-3H-purina (2,13 g, 4,06 mmoles), en THF:metanol, 1:1 (60 ml), se hidrogenó a temperatura y presión ambiente con un 10% de Pd-C (0,26 g) durante 12 horas. El catalizador se filtró y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se suspendió en acetona caliente, el sólido se recogió a 0 y 5ºC (1,23 g) y se recristalizó a partir de metanol-acetona para proporcionar el compuesto del título, 0,76 g (43,2%) punto de fusión 231-232ºC.
Análisis elementales para C_{21}H_{28}ClN_{5}O_{2} \cdot 0,5 H_{2}0
% calculado C 56,69 H 7,02 N 15,74 O 12,58
% hallado C 56,87 H 6,86 N 15,56 O 12,75
Ejemplo 4 Hidrocloruro de 6-etilamino-3-(3-(3-hidroxiciclopentiloxi)-4-metoxi-bencil)-8-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3H-purina A. 1-(3-Benciloxi-4-metoxi-bencil)-2-tiourea
Una disolución de alcohol de 3-hidroxi-4-metoxi-bencílo (61,67 g, 400 mmoles) en 1-propanol (600 ml) se trató a 60ºC con un 97% de t-BuOK (55,52 g, 480 mmoles), a 90ºC con cloruro de bencilo (66,57 ml, 560 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. A continuación, a 90ºC, se añadió un segundo lote de t-BuOK (9,25 g, 80 mmoles). Después de otra hora a reflujo se añadieron a 90ºC un tercer lote de t-BuOK (9,25 g, 80 mmoles) y un segundo lote de cloruro de bencilo (9,51 ml, 80 mmoles). Después de otras 2,5 horas a reflujo la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se filtró. Los disolventes se eliminaron al vacío, el residuo se trató con agua 
\hbox{(300 ml)}
y se eliminó al vacío un tercio del disolvente. Se añadió agua (100 ml) al residuo, que a continuación se destiló al vacío y se repitió el procedimiento. La suspensión resultante se filtró, el sólido se recogió, se seco y se trituró con éter de petróleo (2 x 600 ml) para proporcionar alcohol de 3-benciloxi-4-metoxi-bencilo, (86,21 g, 88,2%) punto de fusión 62-65ºC.
Se añadió cloruro de tionilo (64 ml) durante 10 minutos a una disolución agitada del alcohol anterior en diclorometano (500 ml). Después de 20 minutos la mezcla se evaporó a sequedad, al vacío, se añadió tolueno (2 x 75 ml), y se repitió la evaporación al vacío para proporcionar cloruro de 3-benciloxi-4-metoxi-bencilo en bruto (97,85 g, 105,5%). El cloruro (353 mmoles) se disolvió en acetona, (400 ml) se trató con tiocianato de sodio, (57,22 g, 706 mmoles) se homogeneizó y se calentó a reflujo durante 1,5 horas. El sólido se filtró a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se suspendió en agua (600 ml) para proporcionar una disolución de pH 2, y se neutralizó con disolución de bicarbonato sódico. Después de la cristalización el sólido se recogió, se secó, se disolvió en diclorometano (300 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se trató con carbón vegetal, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se cristalizó a partir de éter de petróleo (400 ml) para proporcionar tiocianato de 3-benciloxi-4-metoxi-bencilo (95,65 g, 95,0%), punto de fusión 70-74ºC. El tiocianato (335 mmoles) se calentó a reflujo en n-valeronitrilo (280 ml) durante 2 horas y se evaporó a sequedad para proporcionar 98,4 g de producto bruto. Éste se disolvió en THF (200 ml) y se trató con una disolución acuosa de amoniaco al 32% (101 ml) a temperatura ambiente. Después de 3 horas la tiourea se recogió a 10ºC y se lavó con éter dietílico para proporcionar 1-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-2-tiourea (63,08 g, 62,2%), punto de fusión 179-181ºC. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se cristalizó a partir de diclorometano para proporcionar 11,51 g (11,3%) como segunda partida.
B. 6-Amino-1-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-2-tiouracilo
Se añadió 1-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-2-tiourea (72,58 g, 240 mmoles) a una disolución del 97% de t-BuOK (30,54 g, 264 mmoles) en isopropanol (300 ml), la mezcla se calentó a reflujo hasta que se completó la disolución, a continuación se añadió cianoacetato de etilo (26,1 ml, 245 mmoles). Después de 5 horas en reflujo, la mezcla se enfrió ligeramente, se añadió otro lote de t-BuOK (2,78 g, 24 mmoles) y cianoacetato de etilo (5,12 ml, 48 mmoles), y la mezcla se calentó a reflujo durante otras 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (1,2 l) y se neutralizó enfriándola a un pH 8 con HCl 5M (43 ml). Después de agitarla durante 1 hora se recogió el sólido a 10ºC y se lavó primero con agua (180 ml), a continuación con una disolución saturada de bicarbonato sódico (60 ml), isopropanol (60 ml) y finalmente agua fría (500 ml). El material bruto se suspendió en NaOH 0,5M (1,4 l) e isopropanol (350 ml). La parte insoluble se filtró y se lavó con NaOH 0,1M y agua para proporcionar tiourea recuperada (10,45 g, 14,4%). El filtrado se neutralizó a un pH 8 con ácido fosfórico 2M (175 ml), se cristalizó por la noche, el sólido se recogió y se lavó con los tres licores componentes anteriores y agua para proporcionar el tiouracil bruto (73,33 g). Este producto se suspendió en acetona caliente (600 ml), se concentró a 500 ml y se recogió a 0-5ºC para proporcionar 6-amino-1-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-2-tiouracilo (65,73 g, 74,1%), punto de fusión 239-240ºC.
C. 1-(3-Benciloxi-4-metoxi-bencil)-5,6-diamino-2-tiouracilo
Se disolvió 6-amino-1-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-2-tiouracilo (36,94 g, 100 mmoles) en DMSO (74 ml), se diluyó con THF (185 ml) y se trató con un 85% de ácido fosfórico (7,46 ml). A una temperatura de entre 55 y 60ºC se añadió lentamente nitrito sódico 4M (30 ml, 120 mmoles). Después de 30 minutos, se añadió metanol (10 ml), la reacción se enfrió a 30ºC, y se añadió lentamente una suspensión del 85% de ditionito sódico (40,96 g, 200 mmoles) en agua (80 ml). Después de la adición de agua (200 ml) el disolvente se eliminó al vacío y la suspensión se diluyó con agua hasta 1 l. El sólido se recogió a 0-5ºC para proporcionar 1-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-5,6-diamino-2-tiouracilo en bruto (40,58 g).
D. 6-Amino-1-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-5-(2-benciloxi-2-metil-propionilamino)-2-tiouracilo
Se añadió una disolución de cloruro de 2-benciloxi-2-metil-propionilo (30,70 g, 144 mmoles) en THF (100 ml) a 0-5ºC durante 15 minutos a una suspensión agitada de 1-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-5,6-diamino-2-tiouracilo 
\hbox{(40,58 g,}
100 mmoles) y trietilamina (31,4 ml, 225 mmoles) en THF (400 ml). Después de 1 hora el sólido se filtró y la disolución se evaporó a sequedad al vacío. El residuo se suspendió en una mezcla de éter dietílico (400 ml), agua (100 ml) y una disolución saturada de bicarbonato sódico (60 ml). Después de la cristalización durante 60 horas el sólido se recogió y se lavó con éter y agua para proporcionar 6-amino-1-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-5-(2-benciloxi-2-metil-propionil-amino)-2-tiouracilo (42,23 g, 75,3%). La cristalización a partir de acetato de etilo dio un punto de fusión de 123-125/184-187ºC. E. 3-(3-Benciloxi-4-metoxi-bencil)-8-(1-benciloxi-1-metil-etil)-2-tioxantina
Se calentó a reflujo en isopropanol (460 ml) durante 50 minutos 6-amino-1-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-5-(2-benciloxi-2-metil-propionilamino)-2-tiouracilo (46,54 g, 83 mmoles) y un 97% de t-BuOK (38,41 g, 332 mmoles). El disolvente se eliminó al vacío, el residuo se disolvió en agua (300 ml), se trató dos veces con 5 g de carbón vegetal, se filtró, se añadió agua hasta un volumen total de 500 ml y el pH se ajustó a un valor neutro con una mezcla de HCl 5M (60 ml) y una disolución de bicarbonato sódico. El sólido se recogió a 10ºC para proporcionar 41,62 g de producto bruto, el cual se disolvió en diclorometano (60 ml) y se cromatografió sobre gel de sílice (126 g) utilizando diclorometano como eluyente. La cristalización a partir de metanol proporcionó 3-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-8-(1-benciloxi-1-metil-etil)-2-tioxantina, (31,5 g, 69,9%) punto de fusión 290-302ºC (dec).
F. 3-(3-Benciloxi-4-metoxi-bencil)-8-(1-benciloxi-1-metil-etil)-2-tioxantina
Se calentó 3-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-8-(1-benciloxi-1-metil-etil)-2-tioxantina (26,05 g, 48 mmoles) a reflujo en 1-propanol (700 ml) con níquel Raney (29 g) (tratado con 0,1% de ácido acético acuoso) durante 1,5 horas. El níquel se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (300 ml), se extrajo con una disolución de carbonato sódico y se evaporó nuevamente a sequedad. El residuo se disolvió en metanol (150 ml), se trató con carbón vegetal, se filtró, se concentró y se cristalizó para proporcionar 3-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-8-(1-benciloxi-1-metil-etil)-hipoxantina (15,81 g, 64,5%), punto de fusión 78-86ºC (que contenía metanol). Una segunda partida proporcionó 2,29 g (9,3%) de hipoxantina.
G. Hidrocloruro de 3-(3-Benciloxi-4-metoxi-bencil)-8-(1-benciloxi-1-metil-etil)-6-etilamino-3H-purina
Se trató dos veces 3-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-8-(1-benciloxi-1-metil-etil)-hipoxantina (3,06 g, 6 mmoles) con tolueno y se evaporó a sequedad para eliminar el metanol residual de la etapa anterior, y a continuación se calentó a 70ºC con oxicloruro de fósforo (30 ml). Después de 40 minutos la mezcla de reacción se evaporó al vacío a sequedad y después se repitió la adición de tolueno dos veces. La cloropurina en bruto se disolvió en THF (50 ml) y se añadió lentamente a un 70% de etilamina acuosa (24 ml) con enfriamiento. Después de 30 minutos la mezcla de reacción se evaporó a sequedad al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (50 ml), se extrajo con una disolución de NaOH 1M y se evaporó nuevamente. El residuo se disolvió en metanol (25 ml), se trató con HCl metanólico 1M (6,1 ml) y se evaporó a sequedad al vacío para proporcionar hidrocloruro de 3-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-8-(1-benciloxi-1-metil-etil)-6-etilamino-3H-purina en bruto (3,31 g, 96,2%).
H. Hidrocloruro de 6-etilamino-3-(3-hidroxi-4-metoxi-bencil)-8-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3H-purina
El anterior hidrocloruro de 3-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-8-(1-benciloxi-1-metil-etil)-6-etilamino-3H-purina en bruto (3,28 g, 5,7 mmoles) se hidrogenó a temperatura y presión ambiente en una mezcla de THF:metanol 1:1 (60 ml) con un 10% de Pd-C (0,66 g). El catalizador se filtró, los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se cristalizó a partir de acetona para proporcionar hidrocloruro de 6-etilamino-3-(3-hidroxi-4-metoxi-bencil)-8-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3H-purina (1,80 g, 80,0%), punto de fusión 184-185ºC.
I. Hidrocloruro de 6-etilamino-3-(3-(3-hidroxiciclopentiloxi)-4-metoxi-bencil)-8-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3H- purina
Una disolución de hidrocloruro de 6-etilamino-3-(3-hidroxi-4-metoxi-bencil)-8-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3H-purina (1,18 g, 3 mmoles) en DMF (12 ml) y carbonato de potasio (2,49 g, 18 mmoles) se trató a temperatura ambiente con cis-trans 3-bromociclopentanol en bruto (1,49 g, 9 mmoles) (preparado a partir de cis-trans 1,3-ciclopentanodiol y dibromuro de trifenilfosfina). Después de 72 horas se añadió una segunda parte de carbonato de potasio (0,62 g, 
\hbox{4,5
mmoles)}
y cis-trans 3-bromociclopentanol (0,74 g, 4,5 mmoles). Después de 6 días el sólido se filtró y la disolución se evaporó al vacío y se repitió cuatro veces con agua. El residuo se disolvió en diclorometano, se extrajo con NaOH 1M y se evaporó a sequedad. El residuo (1,71 g) se disolvió en metanol (20 ml), se trató con HCl metanólico 1M (3,2 ml) y se evaporó a sequedad al vacío. El residuo se cristalizó a partir de acetona y se recristalizó a partir de metanol-acetona para proporcionar producto en bruto (1,02 g). Los cristales impuros se disolvieron en THF (70 ml) y se extrajeron cuatro veces con NaOH 2M y una vez con una disolución de cloruro de sodio, se evaporaron a sequedad, se recogieron en diclorometano, se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron a sequedad. La base libre se convirtió nuevamente en la sal HCl y se cristalizó a partir de acetona para proporcionar 0,78 g (54,6%) del compuesto del título, punto de fusión 180-185ºC.
Análisis elementales para C_{23}H_{32}ClN_{5}O_{4} con 1% de HCl y 1% de H_{2}O
% calculado C 56,63 H 6,76 N 14,36 O 14,01 Cl 8,24
% hallado C 56,30 H 6,80 N 14,48 O 13,99 Cl 7,92
Ejemplo 5 Hidrocloruro de 6-amino-3-(3-(3-hidroxiciclopentiloxi)-4-metoxi-bencil)-8-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3H-purina A. Hidrocloruro de 6-amino-3-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-8-(1-benciloxi-1-metil-etil)-3H purina
Se trató dos veces 3-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-8-(1-benciloxi-1-metil-etil)-hipoxantina (Ejemplo 4F) (3,06 g, 6 mmoles) con tolueno y se evaporó a sequedad para eliminar el metanol residual de la etapa anterior, y a continuación se calentó a 70ºC con oxicloruro de fósforo (30 ml). Después de 35 minutos la disolución se evaporó a sequedad al vacío y después se repitió la adición de tolueno dos veces. El compuesto de cloro en bruto se disolvió en THF 
\hbox{(40 ml)}
y se añadió a un 32% de amoniaco acuoso (12 ml) con enfriamiento en un reactor a presión de 450 ml. Después de la adición de amoniaco líquido (50 ml) a -30ºC la mezcla de la reacción se calentó a 60ºC (340 psi) durante 3 horas. El sólido se filtró y los disolventes se evaporaron al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (40 ml), se extrajo con NaOH 1M (2 x 10 ml) y se evaporó nuevamente a sequedad. El residuo se disolvió en metanol, se trató con una disolución de HCl metanólico 1M (6,2 ml) y se evaporó a sequedad al vacío para proporcionar hidrocloruro de 6-amino-3-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-8-(1-benciloxi-1-metil-etil)-3H-purina ligeramente impuro, (3,22 g, 98,2%) punto de fusión 189-190ºC (después de la cristalización a partir de acetona). B. Hidrocloruro de 6-amino-3-(3-hidroxi-4-metoxi-bencil)-8-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3H-purina
Una disolución del anterior hidrocloruro de 6-amino-3-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-8-(1-benciloxi-1-metil-etil)-3H-purina (3,22 g) en THF:metanol (1:1) (60 ml) se hidrogenó a temperatura y presión ambiente durante 2,5 horas con un 10% de Pd-C (0,64 g). El catalizador se filtró y la disolución se evaporó a sequedad al vacío. El residuo se cristalizó a partir de acetona para proporcionar hidrocloruro de 6-amino-3-(3-hidroxi-4-metoxi-bencil)-8-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3H-purina, (1,67 g, 77,3%) punto de fusión 155-160ºC.
C. Hidrocloruro de 6-amino-3-(3-(3-hidroxiciclopentiloxi)-4-metoxi-bencil)-8-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3H-purina
Una disolución agitada de hidrocloruro de 6-amino-3-(3-hidroxi-4-metoxi-bencil)-8-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3H-purina (1,46 g, 4 mmoles) en DMF (15 ml) se trató con carbonato de potasio (3,46 g, 25 mmoles) y cis-trans 3-bromociclopentanol (2,53 g, 15,31 mmoles). Después de 3 días a temperatura ambiente se añadió un segundo lote de carbonato de potasio (1,1 g, 8 mmoles) y 3-bromociclopentanol (1,33 g, 8,1 mmoles). Después de 10 días el sólido se filtró y la disolución se evaporó al vacío. El sólido se disolvió en diclorometano (70 ml), se extrajo dos veces con NaOH 1M (20 ml) y se evaporó a sequedad al vacío. El residuo se disolvió en metanol (20 ml), se trató con una disolución de HCl metanólico 1M (4 ml) y de nuevo se evaporó a sequedad al vacío. El residuo se cristalizó a partir de acetona para proporcionar dihidroxiadenina (1,08 g, 60,0%), que se disolvió en agua (30 ml), se trató con una cantidad pequeña de éter y una disolución de NaOH 10M (3 ml). Después de 72 horas los cristales se recogieron, se secaron y se recristalizaron a partir de acetato de etilo saturado en agua para proporcionar el compuesto del título (0,66 g, 40,0%) punto de fusión 98-108ºC, relación trans-cis de aproximadamente 4:1, según N.M.R. a 250 MHz.
Análisis elementales para C_{21}H_{27}N_{5}O_{4} con un 10,2% de agua
% calculado C 54,78 H 7,05 N 15,21 O 22,96
% hallado C 54,47 H 7,05 N 15,12 O 22,64
Ejemplo 6 Hidrocloruro de 6-etilamino-3-(3-(3-hidroxiciclopentiloxi)-4-metoxi-bencil)-8-isopropil-3H-purina A. 6-Amino-1-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-5-isobutirilamino-2-tiouracilo
Una disolución de nitrito sódico 4M (46,6 ml, 186 mmoles) se añadió durante 5 minutos a 55ºC con agitación a una disolución de 6-amino-1-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-2-tiouracilo (53,00 g, 144 mmoles) y un 85% de ácido fosfórico (12,09 ml, 179 mmoles) en DMF (550 ml). Después de 1,5 horas la mezcla de la reacción se enfrió a 35ºC y se trató con una suspensión del 85% de ditionito sódico (58,77 g, 287 mmoles) en agua (138 ml). Después de 30 minutos se añadió anhídrido isobutírico (72 ml, 215 mmoles). Después de 1 hora la suspensión se diluyó lentamente con NaOH 1M (790 ml) y agua (1950 ml) (el pH cambió de 3 a 7). Después de agitarla por la noche se añadió bicarbonato sódico (24,2 g) para proporcionar un pH de 7,5. El sólido se recogió, se lavó con una disolución de bicarbonato sódico 0,2M seguida por agua, a continuación se secó para proporcionar tiouracilo en bruto (56,10 g, 86,0%). La trituración con acetona proporcionó 6-amino-1-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-5-isobutirilamino-2-tiouracilo, punto de fusión 240-244ºC.
B. 3-(3-Benciloxi-4-metoxi-bencil)-8-isopropil-2-tioxantina
Se calentó a reflujo 6-amino-1-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-5-isobutirilamino-2-tiouracilo (56,10 g, 123 mmoles) en una disolución de NaOH 1M (560 ml) durante 40 minutos. Después de un enfriamiento a temperatura ambiente el sólido se retiró por filtración, la disolución se trató dos veces con carbón vegetal (2,7 g), se filtró y se neutralizó con HCl 5M (95 ml) a un pH 8. El sólido se recogió, se lavó con una disolución de bicarbonato sódico 0,1M y agua y a continuación se secó para proporcionar producto en bruto (38,65 g, 71,7%). La cristalización a partir de THF y metanol proporcionó un producto todavía impuro (34,65 g), que se disolvió en NaOH 1M (340 ml), se trató dos veces con carbón vegetal (3,4 g), se filtró, se diluyó con metanol (80 ml) y se neutralizó con un 85% de ácido fosfórico (13 ml). El sólido se recogió y se lavó con agua (1,5 l) hasta obtener un pH neutro para proporcionar 3-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-8-isopropil-2-tioxantina (28,99 g, 53,8%), punto de fusión 280-281ºC.
C. 3-(3-Benciloxi-4-metoxi-bencil)-8-isopropil-hipoxantina
Se calentó a reflujo 3-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-8-isopropil-2-tioxantina (21,83 g, 50 mmoles) en 1-propanol (700 ml) con níquel Raney (30 g) (tratado previamente con un 0,1% de ácido acético acuoso). Después de 4 horas el níquel se filtró y se lavó con propanol y cloroformo calientes. La disolución se evaporó a sequedad al vacío. El residuo se disolvió en cloroformo, se extrajo con una disolución de carbonato sódico 1M, se secó (Na_{2}SO_{4}), se trató dos veces con carbón vegetal (0,8 g), se filtró y se evaporó a sequedad al vacío. El residuo se suspendió en acetona caliente (250 ml), se concentró y el sólido se recogió a 0-5ºC para proporcionar 3-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-8-isopropil-hipoxantina (15,27 g, 75,5%), punto de fusión 233-235ºC.
D. Hidrocloruro de 3-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-6-etilamino-8-isopropil-3H-purina
Se calentaron 3-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-8-isopropil-hipoxantina (2,02 g, 5 mmoles) y oxicloruro de fósforo (20 ml) a 70ºC durante 35 minutos. La disolución se evaporó a sequedad y la evaporación se repitió dos veces después de la adición de tolueno (50 ml). El residuo de cloropurina en bruto se disolvió en THF (20 ml) y se añadió a 0-5ºC a un 70% de etilamina acuosa (20 ml). Después de 1 hora a temperatura ambiente los disolventes se eliminaron al vacío, el residuo se disolvió en diclorometano (70 ml) y se lavó con NaOH 1M. La fase orgánica se filtró a través de 9 g de gel de sílice en una columna y se evaporó a sequedad al vacío. El residuo se disolvió en metanol (20 ml), se trató con HCl metanólico 1M (4,8 ml) y se evaporó a sequedad al vacío para proporcionar hidrocloruro de 3-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-6-etilamino-8-isopropil-3H-purina (2,20 g, 94,0%), punto de fusión 79-83ºC (después de la cristalización a partir de éter saturado en agua).
E. Hidrocloruro de 6-etilamino-3-(3-hidroxi-4-metoxi-bencil)-8-isopropil-3H-purina
Una disolución del anterior hidrocloruro de 3-(3-hidroxi-4-metoxi-bencil)-6-etilamino-8-isopropil-3H-purina
(2,20 g; 4,7 mM) en THF-metanol (1:1) (140 ml) se hidrogenó durante 1 hora con 10% de Pd-C (0,44 g). El catalizador se filtró y la disolución se evaporó a sequedad al vacío. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (1,64 g, 92,1%), punto de fusión 156-160ºC.
F. Hidrocloruro de 6-etilamino-3-(3-(3-hidroxiciclopentiloxi)-4-metoxi-bencil)-8-isopropil-3H-purina
Una disolución de hidrocloruro de 3-(3-hidroxi-4-metoxi-bencil)-6-etilamino-8-isopropil-3H-purina (0,76 g,
2 mmoles) en DMF (8 ml) a temperatura ambiente se trató con carbonato de potasio (1,66 g, 12 mmoles) y después de 1 hora con cis-trans 3-bromociclopentanol en bruto (0,99 g, 6 mmoles). Después de agitarla durante 18 horas se añadieron otro lote de carbonato de potasio (0,83 g, 6 mmoles) y 3-bromociclopentanol (0,99 g, 6 mmoles). Después de otras 24 horas el sólido se filtró y la disolución se evaporó a sequedad al vacío. Después de la adición de agua la evaporación se repitió cuatro veces. El residuo se disolvió en cloroformo (50 ml) y se extrajo con una disolución de NaOH 1M (2 x 20 ml). La fase orgánica se evaporó a sequedad al vacío. El residuo (1,35 g) se disolvió en diclorometano:metanol, 98:2 (5 ml) y se purificó mediante cromatografía en columna en 30 g de gel de sílice. El producto en bruto (0,16 g) se disolvió en metanol (5 ml), se trató con HCl metanólico 1M (0,4 ml) y se evaporó a sequedad al vacío. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (0,15 g, 16,2%), punto de fusión 165-169ºC.
Análisis elementales para C_{23}H_{32}ClN_{5}O_{3}
% calculado C 59,80 H 6,98 N 15,16 O 10,39
% hallado C 59,60 H 6,99 N 15,02 O 10,58
Ejemplo 7 Hidrocloruro de 6-amino-3-(3-(3-hidroxiciclopentiloxi)-4-metoxi-bencil)-8-isopropil-3H-purina A. Hidrocloruro de 6-amino-3-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-8-isopropil-3H-purina
Se calentaron 3-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-8-isopropil-hipoxantina (Ejemplo 6C) (4,04 g, 10 mmoles) y oxicloruro de fósforo (40 ml) a 70ºC durante 35 minutos. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad al vacío y, después de la adición de tolueno, la evaporación se repitió dos veces. La cloropurina en bruto se disolvió en THF (40 ml) y se añadió lentamente con enfriamiento a un 32% de amoniaco acuoso (12 ml, 200 mmoles) en un reactor a presión de 450 ml. Después de la adición de amoniaco líquido (50 g) a -30ºC la mezcla se calentó a 60ºC (340 psi) durante 3 horas. El sólido se filtró y la disolución se evaporó a sequedad al vacío. El residuo se suspendió en agua (100 ml) y la mezcla se filtró para proporcionar el producto en bruto (4,09 g) como sólido cristalino. Este se disolvió en metanol (60 ml), se trató con una disolución de HCl metanólico 1M (10 ml), se evaporó a sequedad al vacío, se suspendió en acetona y se filtró para proporcionar hidrocloruro de 6-amino-3-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-8-isopropil-3H-purina (4,04 g, 91,8%), como sólido cristalino punto de fusión 200ºC, (sublimación)/240-243ºC.
B. Hidrato de hidrocloruro de 6-amino-3-(3-hidroxi-4-metoxi-bencil)-8-isopropil-3H-purina
Se hidrogenó hidrocloruro de 6-amino-3-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-8-isopropil-3H-purina (4,04 g, 9,2 mmoles), en THF:metanol (1:1) (600 ml) durante 10 horas sobre un 10% de Pd-C (0,8 g) a temperatura y presión ambiente. El catalizador se filtró, los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se cristalizó a partir de acetona para proporcionar hidrocloruro de 6-amino-3-(3-hidroxi-4-metoxi-bencil)-8-isopropil-3H-purina (2,53 g, 78,8%), punto de fusión 125-130/185-195ºC.
Análisis elementales para C_{16}H_{22}ClN_{5}O_{2} con 1 H_{2}O/367,84
% calculado C 52,25 H 6,03 N 19,04 O 13,05
% hallado C 52,55 H 5,96 N 19,05 O 12,55
C. Hidrocloruro de 6-amino-3-(3-(3-hidroxiciclopentiloxi)-4-metoxi-bencil)-8-isopropil-3H-purina
Una disolución de hidrocloruro de 6-amino-3-(3-hidroxi-4-metoxi-bencil)-8-isopropil-3H-purina (2,45 g, 7,0 mmoles) en DMF (25 ml) se trató con carbonato de potasio (5,80 g, 42 mmoles), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, a continuación se añadió cis/trans-3-bromociclopentanol en bruto (3,47 g, 21 mmoles). Después de 21 horas se añadieron un segundo lote de carbonato de potasio (2,90 g, 21 mmoles) y 3-bromociclopentanol (3,47 g, 21 mmoles). Después de agitarla durante 6 días el sólido se filtró y el disolvente se evaporó a sequedad al vacío. El residuo se disolvió en cloroformo (50 ml), y se extrajo con una disolución de NaOH 1M y se evaporó nuevamente al vacío. El residuo (5,84 g) se disolvió en diclorometano:metanol, 98:2 (50 ml) y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de entre el 2 y el 10% de metanol en diclorometano. Las fracciones se recogieron (0,78 g; 28,0%), se convirtieron en la sal HCl y se cristalizaron a partir de acetona para proporcionar el compuesto del título, (0,55 g, 18,1%), punto de fusión 185-187ºC.
Análisis elementales para C_{21}H_{28}ClN_{5}O_{3}/433,94
% calculado C 58,13 H 6,50 N 16,14 O 11,06
% hallado C 57,84 H 6,60 N 16,10 O 11,39
Protocolos de aislamiento de la enzima
Los protocolos para obtener PDE III, PDE IV y PDE V, y medir las actividades de inhibición se exponen a continuación:
Fosfodiesterasa tipo III Protocolo para el aislamiento de la enzima
La PDE tipo III se aisla a partir de plaquetas humanas utilizando un procedimiento similar al correspondiente descrito previamente por Weishaar, R. E.; Burrows, S. D.; Kobylarg, D. C., Quade, N. M.; Evans, D. B., Biochem. Pharmacol., 35:787, 1986. Brevemente, 1-2 unidades de plaquetas se suspenden en un volumen igual de tampón (Tris-HCl 20 mM, pH 7,5, que contiene acetato de magnesio 2 mM, ditiotreitol 1 mM, y Na_{2} EDTA 5 mM). El inhibidor de la proteasa fenilmetil-sulfonil fluoruro (PMSF) se incluye también en este tampón con una concentración final de
200 mM. La suspensión se homogeneiza utilizando un politrón y la suspensión homogeneizada se centrifuga a 100.000 x g durante 60 minutos. Éste y todos los procedimientos subsiguientes se realizan a 0-4ºC. A continuación el sobrenadante se filtra a través de cuatro capas de gasa y se aplica a una columna de DEAE-Trisacril M, equilibrado previamente con el tampón B (Tris-HCl 20 mM, pH 7,5, que contiene acetato de magnesio 1 mM, ditiotreitol 1 mM y PMSF
200 mM). Después de la aplicación de la muestra, la columna se lava con varios volúmenes de lecho de tampón B, después de lo cual las diferentes formas de PDE se eluyen a partir de la columna utilizando dos gradientes de NaCl lineales sucesivos (0,05-0,15 M, 300 ml total; 0,15-0,40 M, 200 ml total). Fracciones de cinco mililitros se recogen y se someten a ensayo en relación con la actividad de la PDE de la AMP cíclica y de la GMP cíclica. Fracciones que contienen actividad de la PDE III se acumulan y se dializan por la noche con respecto a 4 litros del tampón B. A continuación la PDE III dializada se concentra al 10% del volumen original, se diluye al 50% con éter monoetílico de etilenglicol y se almacena a -20ºC. Típicamente la PDE III se puede conservar hasta durante cuatro semanas con poca o ninguna pérdida de actividad.
Medición de la actividad de la PDE tipo III
La actividad de la enzima se evalúa midiendo la hidrólisis de la AMP [^{3}H] cíclica, según describen Thompson, W. J., Teraski, W. L., Epstein, P. N., Strada, S. J.: Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10:69, 1979. La concentración de la AMP cíclica utilizada en este ensayo es 0,2 mM, que se aproxima al valor de K_{m}. La concentración de la proteína se ajusta para garantizar que no se hidroliza más del 15% del sustrato disponible durante el periodo de incubación.
Todos los compuestos de prueba se disuelven en dimetilsulfóxido (concentración final del 2,5%). Esta concentración de dimetilsulfóxido inhibe la actividad de la enzima en aproximadamente el 10%.
Fosfodiesterasa tipo IV Protocolo para el aislamiento de la enzima
La PDE tipo IV se aisla a partir de músculo liso traqueal bovino utilizando un procedimiento similar al descrito previamente por Silver, P. J., et al.: Eur. J. Pharmacol. 150:85, 1988.(1). Brevemente, el músculo liso de traquea bovina se tritura y se homogeneiza utilizando un politrón en 10 volúmenes de un tampón de extracción que contiene Tris-acetato 10 mM (pH 7,5), cloruro de magnesio 2 mM, ditiotreitol 1 mM y 2.000 unidades/ml de aprotinina. Éste y todos los procedimientos subsiguientes se realizan a 0-4ºC. La cantidad homogeneizada se somete a tratamiento por ultrasonidos y a continuación se centrifuga a 48.000 x g durante 30 minutos. El sobrenadante resultante se aplica a una columna de DEAE Trisacril M equilibrado previamente con acetato de sodio y ditiotreitol. Después de las aplicaciones de la muestra, la columna se lava con acetato de sodio/ditiotreitol, después de lo cual las diferentes formas de PDE se eluyen a partir de la columna utilizando un gradiente de Tris-HCl/NaCl lineal. Las fracciones que contienen PDE tipo IV se recogen, se dializan y se concentran a un 14% del volumen original. Las fracciones concentradas se diluyen al 50% con etilénglicol y se almacenan a -20ºC.
Medición de la actividad de la PDE tipo IV
La actividad de la enzima se evalúa midiendo la hidrólisis de la AMP [^{3}H] cíclica, según describen Thompson, W. J., et al.: Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10:69, 1979. La concentración de la AMP cíclica utilizada en este ensayo es
0,2 mM, que se aproxima al valor de K_{m}. La concentración de la proteína se ajusta para garantizar que no se hidroliza más del 15% del sustrato disponible durante el periodo de incubación.
Todos los compuestos de prueba se disuelven en dimetilsulfóxido (concentración final del 2,5%). Esta concentración de dimetilsulfóxido inhibe la actividad de la enzima en aproximadamente el 10%.
Medición de la actividad de la PDE tipo V Protocolo para el aislamiento de la enzima
La PDE tipo V se aisla utilizando un procedimiento similar al correspondiente descrito previamente por Weishaar et al., Hypertension 15:528, (1990). Brevemente, 1-2 unidades de plaquetas se suspenden en un volumen igual de tampón A (Tris-HCl 20 mM, pH 7,5, que contiene acetato de magnesio 2 mM, ditiotreitol 1 mM, y Na_{2}EDTA 5 mM) utilizando un politrón. El inhibidor de la proteasa fenilmetil sulfonil fluoruro (PMSF) se incluye también en este tampón con una concentración final de 200 uM. Este y todos los procedimientos subsiguientes se realizan a 0-4ºC. A continuación la cantidad homogeneizada se centrifuga a 100.000 rpm durante 60 minutos. Seguidamente el sobrenadante se retira y se filtra a través de cuatro capas de gasa y se aplica una columna de DEAE-Trisacril M. La columna se lava con varios volúmenes de lecho de tampón B (Tris-HCl 20 mM, pH 7,5, que contiene acetato de magnesio 2 mM, ditiotreitol
1 mM, y PMSF 200 mM) y se eluye por medio de dos gradientes de NaCl lineales sucesivos (0,05-0,15 M, 300 ml total; 0,15-0,40 M, 200 ml total). Fracciones de cinco ml se recogen y se someten a ensayo en relación con la actividad de la PDE de la AMP cíclica y de la GMP cíclica. Las fracciones que contienen PDE V se acumulan y se dializan por la noche con respecto a 4 L de tampón C (Tris-HCl 20 mM, pH 7,5, que contiene acetato de magnesio 2 mM e inhibidores de la proteasa). A continuación la PDE V dializada se concentra al 10% del volumen original, se diluye al 50% con éter monoetílico de etilénglicol y se almacena a -20ºC. Típicamente la PDE V se puede conservar hasta durante cuatro semanas con poca o ninguna pérdida de actividad.
Medición de la actividad de la PDE tipo V
La actividad de la enzima se evalúa midiendo la hidrólisis de la GMP [^{3}H] cíclica, según describen Thompson et al. (Thompson, W. J., Teraski, W. L., Epstein, P. N., Strada, S. J.: Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10:69, 1979). La concentración de la GMP cíclica utilizada en este ensayo es 0,2 uM, que se aproxima al valor de K_{m}. La concentración de la proteína se ajusta para garantizar que no se hidroliza más del 15% del sustrato disponible durante el periodo de incubación.
Todos los compuestos de prueba se disuelven en dimetilsulfóxido (concentración final del 2,5%). Esta concentración de dimetilsulfóxido inhibe la actividad de la enzima en aproximadamente el 10%. Con cada ensayo se evalúa el inhibidor de la PDE tipo V de referencia zaprinast.
Los compuestos se prueban en el siguiente intervalo de concentración: 0,1, 1, 10, 100 uM (n=1), y se realizan las determinaciones de la IC_{50} utilizando 5 concentraciones adecuadas (n=2).
Tal como puede observarse a partir de lo anterior, las composiciones de la presente invención son también inhibidores poderosos de la PDE V en mamíferos. Dicha actividad es útil en las técnicas médicas para reducir la proliferación de células de músculo liso y aumentar la vasodilatación pulmonar. En ciertos aspectos de la invención, los compuestos muestran una combinación de inhibición selectiva de la PDE IV y la PDE V y se pueden utilizar en enfermedades tales como reestenosis y enfermedades relacionadas. Evidentemente, dichos aspectos incluyen la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención que posee dicha combinación de actividades inhibitorias de la PDE IV y V a un mamífero que necesite dicha terapia.
Siguiendo los procedimientos anteriores, se probaron y compararon la inhibición de la PDE III, la PDE IV y la PDE V para los compuestos de los Ejemplos 1-5. Los resultados se muestran en la Tabla I a continuación:
TABLA I
Ejemplo IC_{50} PDE III (\muM) IC_{50} PDE IV (\muM) IC_{50} PDE V (micro M)
1 381 0,82 373
2 257 0,19 30,5
3 >1000 0,25 800
4 >1000 0,59 >1000
5 >1000 2,25 >1000

Claims (6)

1. Compuesto seleccionado de entre el grupo consistente en:
6-amino-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-8-isopropil-3H-purina;
3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-6-etilamino-8-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3H-purina;
6-amino-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-8-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3H-purina;
6-etilamino-3(3-((1RS, 3RS)-3-hidroxiciclopentiloxi)-4-metoxi-bencil)-8-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3H-purina;
6-amino-3-(3-((1RS, 3RS)-3-hidroxiciclopentiloxi)-4-metoxi-bencil)-8-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3H-purina;
6-etilamino-3-(3-((1RS, 3RS)-3-hidroxiciclopentiloxi)-4-metoxi-bencil)-8-isopropil-3H-purina;
6-amino-3-(3-((1RS, 3RS)-3-hidroxiciclopentiloxi)-4-metoxi-bencil)-8-isopropil-3H-purina;
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y
formas estereoisométricas de los mismos.
2. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la producción de una preparación farmacéutica para tratar un paciente que sufre un estado de una enfermedad seleccionado de entre el grupo consistente en asma, alergias, inflamación y depresión.
3. Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto según la reivindicación 1.
4. Composición farmacéutica según la reivindicación 3 que es adecuada para la administración oral.
5. Composición farmacéutica según la reivindicación 3 que es adecuada para la administración por inhalación.
6. Composición farmacéutica según la reivindicación 3 que es adecuada para la administración parenteral.
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