DE60014915T2

DE60014915T2 - Hypoxanthin- und thiohypxanthin-verbindungen

Info

Publication number: DE60014915T2
Application number: DE60014915T
Authority: DE
Inventors: Mark Chasin; Peter Hofer; David Cavalla
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 1999-08-12
Filing date: 2000-08-09
Publication date: 2005-10-13
Anticipated expiration: 2020-08-10
Also published as: WO2001011967A1; AU6629000A; DE60014915D1; ATE279113T1; EP1202628A4; JP2003506467A; EP1202628B1; EP1202628A1; CA2379356A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Asthma ist eine komplexe Krankheit, die konzertierte Aktionen vieler Entzündungen und Immunzellen, Spasmogene, Entzündungsmediatoren, Cytokine und Wachstumsfaktoren einschließt. In der neueren Praxis gibt es vier Hauptklassen von Verbindungen, die in der Behandlung von Asthma verwendet werden, nämlich Bronchodilatoren (z.B. β-Adrenoceptor Antanogisten), entzündungshemmende Mittel (z.B. Corticosteroide), prophylaktische antiallergische Mittel (z.B. Cromolyn Natrium) und Xanthine (z.B. Theophyllin), welches beide, bronchodilatorische und entzündungshemmende Aktivität zu besitzen scheint.
Theophyllin war der bevorzugte Wirkstoff der ersten Wahl in der Behandlung von Asthma. Obwohl für seine direkte bronchodilatorische Wirkung geworben wurde, wird nun angenommen, dass der therapeutische Wert des Theophyllins ebenfalls von der entzündungshemmenden Aktivität stammt. Sein Wirkungsmechanismus bleibt unklar. Es wird jedoch angenommen, dass einige seiner zellulären Aktivitäten für seine Aktivität als Antiasthmatikum wichtig sind, einschließlich der Inhibierung zyklischer Nukleotid Phosphodiesterasen, Adenosin Rezeptor Antagonismus, Stimulation der Catecholamin Freisetzung und seine Fähigkeit, die Anzahl und Aktivität von Suppressor T-Lymphozyten („suppressor T-lymphocytes") zu erhöhen. Während all dies tatsächlich zu seiner Aktivität beitragen könnte, kann lediglich die PDE Inhibierung beide, die entzündungshemmende und die bronchodilatorische, Komponenten begründen. Theophyllin ist jedoch dafür bekannt, dass es einen schmalen therapeutischen Index und einen weiten Bereich von ungewollten Nebeneffekten aufweist, die als problematisch angesehen werden.
Von den zuvor erwähnten Wirkungen hat die Wirksamkeit des Theophyllins in der Inhibierung von zyklischen Nukleotid Phosphodiesterasen kürzlich beachtliche Bedeutung erlangt. Zyklische Nukleotid Phosphodiesterasen (PDE) haben beachtliche Bedeutung als molekulare Ziele für Anti-Asthmatikmittel erreicht. Zyklische 3',5'-Adenosinmonophosphat (cAMP) und zyklische 3',5'-Guanosinmonophosphat (cGMP) sind bekannte zweite Botenstoffe, die die funktionelle Antwort von Zellen zu einer Vielzahl von Hormonen, Neurotransmittern und Autocoiden vermitteln. Mindestens zwei therapeutisch wichtige Effekte können aus der Inhibierung der Phosphodiesterase und dem folgenden Anstieg an intrazellulären Adenosin 3',5'-Monophosphat (cAMP) oder Guanosin 3',5'-Monophosphat (cGMP) in Schlüsselzellen in der Pathophysiologie von Asthma resultieren. Diese sind die glatte Muskelrelaxation (resultierend in Bronchodilation) und die entzündungshemmende Wirkung.
Es ist bekannt geworden, dass es viele, verschiedene PDE Isoenzyme gibt, welche sich in ihrer zellulären Verteilung unterscheiden. Eine Vielzahl von Inhibitoren, die eine bestimmte Selektivität für das eine oder andere Isoenzym aufweisen, wurden synthetisiert.
Die Struktur-Aktivitäts-Beziehung („Structure-Activity Relationship, SAR) der isoenzymselektiven Inhibitoren wurde im Detail z.B. in dem Artikel von Theodore J. Torphy, et al. „Novel Phosphodiesterase Inhibitors for the Therapy of Asthma", Drug News & Prospectives, 6(4) May 1993, Seiten 203–214 diskutiert. Die PDE Enzyme können in fünf Familien entsprechend ihrer Spezifität gegenüber der Hypolyse von cAMP oder cGMP, ihrer Sensitivität gegenüber der Regulation durch Kalzium, Calmodulin oder cGMP und ihrer selektiven Inhibierung durch verschiedenen Verbindungen in fünf Familien eingeteilt werden. PDE I wird durch Ca²⁺/Calmodulin stimuliert. PDE II ist cGMP stimuliert und wird im Herz und den Nebennieren gefunden. PDE III ist cGMP inhibiert und die Inhibierung dieses Enzyms erzeugt positive inotrope Aktivität. PDE IV ist cAMP spezifisch und seine Inhibierung verursacht Atemwegs Relaxation, entzündungshemmende und antidepressive Wirkung. PDE V scheint wichtig zu sein für die Regulierung des cGMP Gehaltes in vaskulär glatten Muskeln und daher könnten PDE V Inhibitoren kardiovaskuläre Wirksamkeit aufweisen.
Während es Verbindungen gibt, die durch zahlreichen Struktur-Aktivitäts-Beziehungsstudien erhalten wurden, welche PDE III Inhibition aufweisen, ist die Anzahl der Strukturklassen von PDE IV Inhibitoren sehr begrenzt. Rolipram-Analoge, welche die folgende Strukturformel aufweisen
und Analoge von RO-20-1724, welche die folgende Strukturformel (B) aufweisen:
sind untersucht worden.
US Patent Nr. 4,308,278 offenbart Verbindungen der Formel (C)
wobei R₁ (C₃-C₆) Cycloalkyl or Benzyl ist, jeder der Reste R₂ und R₃ Wasserstoff oder (C₁-C₄) Alkyl; R₄ ist R₂ oder Alkoxycarbonyl ist und R₅ Wasserstoff oder Alkoxycarbonyl ist. Verbindungen der Formel (D) sind in US Patent Nr. 3,636,039 offenbart. Diese Verbindungen sind Benzylimidazolidinone, welche als Bluthochdruckmittel wirken.
Die Substituenten R₁-R₄ in Formel D repräsentieren eine Vielzahl von Gruppen, einschließlich Wasserstoff und niedere Alkyle.
Die PCT Publikation WO 87/06576 offenbart Antidepressiva der Formel E:
wobei R₁ eine polyzyklische Alkylgruppe ist, die von 7 bis 11 Kohlenstoffatome aufweist; R₂ ist Methyl oder Ethyl; X ist O oder NH; und Y umfasst eine mono- oder bizyklische heterozyklische Gruppe mit optionalen Substituenten.
Es hat sich gezeigt, dass Rolipram, welches ursprünglich aufgrund seiner Aktivität als Antidepressivum untersucht worden ist, selektiv die PDE IV Enzyme inhibiert und diese Verbindung ist seitdem ein Standardmittel in der Klassifizierung von PDE Enzym-Subklassen geworden. Es scheint, dass es ein beträchtliches therapeutisches Potenzial für PDE IV Inhibitoren gibt. Frühe Arbeiten konzentrierten sich auf die Unterdrückung eines ZNS therapeutischen Endpunktes („CNS therapeutic endpoint") und auf Entzündungen und wurde nach und nach erweitert, um verwandte Krankheiten wie z.B. Demenz und Asthma einzuschließen. In-vitro haben Rolipram, RO20-1724 und andere PDE IV Inhibitoren gezeigt, dass sie (1) Mediator Synthese/Freisetzung in Mastzellen, Basophilen, Monocyten und Eosinophilen; (2) Respiratory Burst, Chemotaxis und Degranulation in Neutrophilen und Eosinophilen und (3) Mitogen-abhängiges Wachstum und Differenzierung in Lymphozyten inhibieren (The PDE IV Family of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes, John A. Lowe, III, et al., Drugs of the Future 1992, 17(9):799–807).
PDE IV ist in allen Hauptentzündungszellen bei Asthma einschließlich Eosinophilen, Neutrophilen, T-Lymphozyten, Macrophagen und endothelen Zellen präsent. Seine Inhibierung verursacht die Herunterregelung der Entzündungszellen-Aktivierung und entspannt glatte Muskelzellen in der Trachea und der Bronchie. Andererseits verursacht die Inhibierung von PDE III, welches im Myocardium vorhanden ist, einen Anstieg in beidem, der Stärke und der Geschwindigkeit der Herzkontraktilität. Dieses sind unerwünschte Nebeneffekte von einem entzündungshemmenden Mittel. Theophyllin, ein nicht-selektiver PDE Inhibitor, inhibiert beide PDE III und PDE IV, resultierend in beidem, erwünschten antiasthmatischen Effekten und unerwünschter kardiovaskulärer Stimulation. Mit dieser wohlbekannten Unterscheidung zwischen PDE Isoenzymen, ist die Möglichkeit für begleitende Entzündungshemmung und Bronchodilation ohne viele der Nebeneffekte, die mit der Theophyllin Therapie verbunden sind, ersichtlich. Das ansteigende Auftreten von Krankhaftigkeit und Sterblichkeit aufgrund von Asthma in vielen westlichen Ländern innerhalb des letzten Jahrzehnts hat den klinischen Schwerpunkt auf die Entzündungsnatur dieser Krankheit und den Vorteil von inhalierten Steroiden gelegt. Die Entwicklung eines Mittels, dass beide, bronchodilatorische und entzündungshemmende Eigenschaften besitzt, würde äußerst vorteilhaft sein.
Es scheint, dass selektive PDE IV Inhibitoren effektiver mit weniger Nebeneffekten als Theophyllin sein sollten. Klinische Unterstützung für diese Hypothese wurde aufgezeigt. Weiterhin wäre es wünschenswert, PDE IV Inhibitoren bereitzustellen, welche potenter und selektiver als Rolipram sind und daher einen niedrigeren IC₅₀-Wert aufweisen, um die Menge an Wirkstoff zu reduzieren, die benötigt wird, um die PDE IV Inhibition zu bewirken.
In den letzten Jahren sind zahlreiche verschiedene Verbindungen als mögliche therapeutische Zusammensetzung vorgeschlagen worden, welche die gewünschte PDE IV Inhibition ohne die oben bereits erwähnten Nebeneffekte erreicht. Diese Bemühungen haben sich jedoch hauptsächlich auf die Entwicklung von nicht-spezifischen Derivaten von speziellen Klassen von Verbindungen, z.B. Rolipram Analoga, Benzoxazolen, Adeninen, Thioxanthinen, etc. gerichtet. Diese Bemühungen haben jedoch in einer Unzahl an Verbindungen geendet, die einen weiten Bereich von PDE IV IC₅₀-Werten aufweisen. Häufig zielen die offenbarten allgemeinen Formeln auf einige Verbindungen ab, die ein geringes Maß an PDE IV Inhibitionen aufweisen und/oder denen ausreichende Spezifität fehlt. Folglich geben diese Bemühungen häufig keine Gewissheit, dass ein spezielles Derivat, das der Formel entspricht die gewünschte Kombination von hoher PDE IV Inhibition und Selektivität aufweist.
WO 95/00516 offenbart Verbindungen, die PDE-IV inhibitorische Aktivität aufweisen, die unter Verwendung von Thiohypoxanthin und Hypoxanthin Intermediaten synthetisiert worden sind. Die Referenz offenbart keinerlei andere Verwendung dieser Verbindungen als ihre Verwendung als Intermediate.
WO 96/18399 offenbart Verbindungen, die PDE-IV inhibitorische Aktivität aufweisen, welche Xanthine und Thioxanthine und Derivate davon sind.
AUFGABEN UND ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Dementsprechend ist die primäre Aufgabe der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, die effektive selektive PDE IV Inhibitoren sind.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, welche als effektive PDE IV Inhibitoren mit geringerer PDE III Inhibition fungieren.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung eines Patienten bereitzustellen, das PDE IV Inhibition erfordert.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von krankhaften Zuständen, die mit einem abnormal hohen physiologischen Gehalt von entzündlichen Cytokinen, einschließlich des Tumor Necrosis Faktors, verbunden sind, bereitzustellen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Synthese der neuen Verbindung dieser Erfindung bereitzustellen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines Patienten bereitzustellen, der an krankhaften Zuständen wie z.B. Asthma, Allergien, Entzündungen, Depressionen, Demenz, einschließlich der Alzheimer Krankheit, vaskulärer Demenz und Multünfarktdemenz; einer Krankheit verursacht durch das Human Immunodeficieny Virus; und krankhaften Zuständen, die mit einem abnormalen physiologischen Gehalt an entzündlichen Cytokinen verbunden sind, bereitzustellen.
Weitere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung ersichtlich.
Mit dieser und den weiteren Aufgaben im Blick, ist die vorliegende Erfindung auf pharmazeutische Zusammensetzungen gerichtet, die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine Verbindung umfasst, die die allgemeine Formel (I) aufweist,:
wobei;
R₆ = S oder O
R₃ ist ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus C₁-C₈ linear oder verzweigtem Alkyl;
C₂-C₈ linear oder verzweigtem Alken; C₂-C₈ linear oder verzweigtem Alkin; C₃_₈ Cycloalkyl;
Q und K;
R₈ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C₁-C₈ linear oder verzweigtem Alkyl;
C₂-C₈ linear oder verzweigtem Alken C₂ -C₈ linear oder verzweigtem Alkin; C_3–8 Cycloalkyl;
Q und K;
wobei
Q die allgemeine Formel aufweist:
wobei;
n = 0 oder 1;
Z = eine Bindung, CH₂, NH, O oder S;
A und B durch Hinzufügen von 1-3 CH₂-Gruppen einen Ring bilden können, wenn Z = CH₂, NH, O oder S ist; und
A und B nicht in einem Ring sind, wenn Z = eine Bindung ist, wobei A und B unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Halogen; C₁-C₈ Alkyl; C₁-C₈ Alkoxy; C₃-C₈
Cycloalkyl; C₃-C₈ Cycloalkoxy; Hydroxy; Phenyl; Benzyl und Benzyloxy ausgewählt sind;
wobei besagte Phenyl; Benzyl und Benzyloxy optional mit Halogen, C₁-C₈Alkyl; C₁-C₈ Alkoxy,; C₃-C₈ Cycloalkyl, C₃-C₈ Cycloalkoxy und Hydroxy substituiert ist;
K weist die generelle Formel auf:
wobei;
n = 0 oder 1;
L und M unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Methyl ausgewählt werden; W wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Q; Hydroxy; Benzyloxy optional substituiert mit Halogen, C₁-C₈ Alkyl, C₁-C₈ Alkoxy, C₃-C₈ Cycloalkyl, C₃-C₈ Cycloalkoxy und Hydroxy; Aryl, Heteroaryl und einem hetrozyklischen Ring, mit der Maßgabe, dass, falls R₃ = Methyl ist, R₈ ungleich Wasserstoff ist.
Die vorliegende Erfindung ist ebenfalls auf ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines Patienten gerichtet, der krankhaften Zuständen wie z.B. Asthma; Allergien; Entzündungen; Depressionen; Demenz, einschließlich der Alzheimer Krankheit, vaskulärer Demenz und Multünfarktdemenz; einer Krankheit verursacht durch das Human Immunodeficiency Virus und krankhaften Zuständen, die mit abnormal hohen physiologisch Gehalten an entzündlichen Cytokinen verbunden sind, die die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einer Verbindung umfasst, die der allgemeinen Formel (I) aufweist:
wobei;
R₆ = S oder O
R₃ wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₈ linear oder verzweigtem Alkyl;
C₂-C₈ linear oder verzweigtem Alken; C₂-C₈ linear oder verzweigtem Alkin; C_3–8 Cycloalkyl;
Q und K;
R₈ wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C₁ – C₈ linear oder verzweigtem Alkyl;
C₂-C₈ linear oder verzweigtem Alken; C₂ – C₈ linear oder verzweigtem Alkin; C₃_₈ Cycloalkyl; Q und K;
wobei
Q die allgemeine Formel aufweist:
wobei;
n = 0 oder 1;
Z = eine Bindung, CH₂, NH, O oder S ist;
A und B durch Hinzufügen von 1-3 CH₂ Gruppen einen Ring bilden können, wenn Z = CH₂,
NH, O oder S; und
A und B nicht in dem Ring sind, wenn Z = ist eine Bindung, wobei A und B unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Halogen; C₁-C₈ Alkyl; C₁-C₈ Alkoxy; C₃-C₈ Cycloalkyl; C₃-C₈ Cycloalkoxy; Hydroxy; Phenyl; Benzyl und Benzyloxy ausgewählt werden; wobei besagte Phenyl, Benzyl und Benzyloxy optional mit Halogen, C₁-C₈ Alkyl, C₁-C₈ Alkoxy, C₃-C₈ Cycloalkyl, C₃-C₈ Cycloalkoxy und Hydroxy substituiert ist;
K hat die allgemeine Formel:
wobei;
n = 0 oder 1;
L und M werden unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Methyl ausgewählt; W wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Q; Hydroxy; Benzyloxy, optional substituiert mit Halogen, C₁-C₈ Alkyl, C₁-C₈ Alkoxy, C₃-C₈ Cycloalkyl, C₃-C₈ Cycloalkoxy und Hydroxy; Aryl; Heteroaryl und einem heterozyklischen Ring; Mit der Maßgabe, dass falls R₃ Methyl ist; R₈ ungleich Wasserstoff ist.
In bestimmten Ausführungsformen der Erfindung ist R³ ein Benzyl, dass in zwei Positionen mit einem Alkoxy, z.B. Methoxy, oder einen Cycloalkoxy, z. B. Cyclopentyl substituiert ist, wobei der besagtem Alkyl-Teil des besagten Alkoxy oder Cycloalkoxy Substituenten optional in einer Position mit Hydroxy substituiert ist. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist R₃ ein Cyclopentyloxy-methoxy-benzyl (z.B. 3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl).
In weiteren Ausführungsformen der Erfindung ist R₃ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Benzyl, Methyl-butyl (z.B. 2-Methyl-butyl oder 4-Methyl-butyl), Benzyloxy-methoxy-benzyl (z.B. 3-Benzyloxy-4-methoxy-benzyl), Dimethoxy-benzyl (z.B. 3-4-Dimethoxy-benzyl), Hydroxy-methoxy-benzyl (z.B. 3-Hydroxy-4-methoxy-benzyl), Methyl-Benzdioxol (z.B. 1,3-Benzodioxol-5-methyl), Chor-benzyl (z.B. 3-Chlor-benzyl oder 4-Chlor-benzyl), Methoxy-benzyl (z.B. 4-Methoxy-benzyl), Dimethoxy-benzyl (z.B. 3–4 Dimethoxy-benzyl) oder weitere Gruppen, die unter die allgemeine Beschreibung von R₃, wie oben aufgeführt, fallen.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist R₈ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl (1-Methyl-ethyl), Cyclopropyl, Hydroxy-methyl-ethyl (z.B. 1-Hydroxy-1-methyl-ethyl), Isopropen (1-Methyl-ethylen), Benzyloxy-propyl (z.B. 1-Benzyloxy-1-methyl-ethyl), Benzyloxymethyl, Methoxybenzyloxy-propyl (z.B. 1-(4-Methoxybenzyloxy)-1-methyl-ethyl), Halobenzyloxy-propyl (z.B. 1-(4-Fluorobenzyloxy)-1-methyl-ethyl), oder weitere Gruppen, die unter die allgemeine Beschreibung von R₈, wie zuvor aufgeführt, fallen.
In bestimmten Ausführungsformen der Erfindung ist mindestens einer von R₃ und R₈ nicht Wasserstoff.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die folgenden Begriffe sollen, wie hierin verwendet, die Bedeutung haben, wie sie der Fachmann versteht und sollen besonders die unten erläuterten Bedeutungen einschließen:
Der Begriff „Alkyl", wie hierin verwendet, stellt eine lineare oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe dar, die ein einfaches Radikal aufweist. Beispiele für Alkyl Gruppen schließen Methyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl und Pentyl ein. Ein verzweigtes Alkyl bedeutet, dass eine oder mehrere Alkyl-Gruppen, wie z.B. Methyl, Ethyl oder Propyl, ein oder beide Wasserstoffe in einer -CH₂-Gruppe einer linearen Alkyl Kette ersetzen.
Der Begriff „Cycloalkyl" bedeutet ein nicht-aromatisches monozyklisches Kohlenwasserstoff Ringsystem, dass ein einfaches Radikal aufweist. Beispielhafte monozyklische Cycloalkylringe schließen Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein.
Der Begriff „ Alkoxy" bedeutet eine Alkyl-O-Gruppe, in welcher die Alkylgruppe, wie zuvor definiert, eine lineare oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist, die ein einfaches Radikal aufweist. Beispielhafte Alkoxy Gruppen schließen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy und n-Butoxy ein.
Der Begriff „Cycloalkoxy" bedeutet eine Cycloalkyl-O-Gruppe, in welcher die Cycloalkyl Gruppe wie zuvor definiert ist, aromatische mono- oder multizyklische Kohlenwasserstoff Ringsysteme einschließt, die ein einfaches Radikal aufweisen. Exemplarische Cycloalkoxy-Gruppen schließen Cyclopentyloxy ein.
Der Begriff „Aryl" bedeutet ein carboxzyklisches aromatisches Ringsystem mit einem, zwei oder drei Ringen, welche kovalent verbunden („pendent manner") oder kondensiert sind und ein einfaches Radikal enthalten. Beispielhafte Aryl-Gruppen schließen Phenyl und Naphthyl ein.
Der Begriff „heterozyklisch" oder „heterozyklyl" bedeutet zyklische Verbindungen, die ein oder mehrere Heteroatome (andere Atome als Kohlenstoff) in dem Ring aufweisen und ein einfaches Radikal besitzen. Der Ring kann gesättigt, teilweise gesättigt und ungesättigt sein und die Heteroatome können aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt werden. Beispiele für gesättigte heterozyklische Radikale schließen gesättigte 3 bis 6-gliedrige heteromonozyklische Ringe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten, wie z.B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl; gesättigte 3 bis 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome, wie z.B. Morpholinyl; gesättigte 3 bis 6-gliedrige heteromonozyklische Ringe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome, wie z.B. Thiazolidinyl enthalten, ein. Beispiele für partiell gesättigte heterozyklische Radikale schließen die Dihydrothiophen, Dihydropyran und Dihydrofuran ein.
Der Begriff „Heteroaryl" bedeutet ungesättigte heterozyklische Radikale, wobei heterozyklisch bereits zuvor beschrieben ist. Exemplarische Heteroaryl Gruppen schließen ungesättigte 3 bis 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome aufweisen, wie z.B. Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Pyrazinyl; ungesättigte kondensierte heterozyklische Gruppen, die 1 bis 5 Stickstoffatome enthalten, wie z.B. Indolyl, Quinolyl, Isoquinolyl; ungesättigte 3 bis 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppen, die ein Sauerstoffatom enthalten, wie z.B. Furyl; ungesättigte 3 bis 6-gliedrige monozyklische Gruppen, die ein Schwefelatom enthalten, wie z.B. Thienyl; ungesättigte 3 bis 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppen, die ein Sauerstoffatom- und 1 bis 3 Stickstoffatome, wie z.B. Oxazolyl; ungesättigte kondensierte heterozyklische Gruppen, die ein Sauerstoffatom und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, wie z.B. Benzoxazolyl; ungesättigte 3 bis 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppen, die ein Schwefelatom und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, wie z.B. Thiazolyl; ungesättigte kondensierte heterozyklische Gruppen, die ein Schwefelatom und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, wie z.B. Benzothiazolyl ein. Der Begriff „Heteroaryl" schließt ebenfalls ungesättigte heterozyklische Radikale, wobei heterozyklisch wie bereits zuvor beschrieben ist, ein, in welchen die heterozyklische Gruppe mit einer Aryl Gruppe kondensiert ist, in welcher die Aryl Gruppe wie zuvor beschrieben ist. Exemplarisch kondensierte Radikale schließen Benzofuran, Benzdioxol und Benzothiophen ein.
Der Begriff „Patient", wie hierin verwendet, schließt beides Menschen und andere Säugetiere ein.
Die vorliegende Erfindung schließt ebenfalls organische und anorganische Salze, Hydrate, Ester, Pro-Pharmaka („prodrugs") und Metaboliten der Verbindung der Formel I ein.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können jedem verabreicht werden, der PDE IV Inhibition benötigt. Die Verabreichung kann oral, topisch, suppositorisch, durch Inhalation oder Insufflation oder parenteral erfolgen.
Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls alle pharmazeutisch akzeptablen Salze der vorangegangenen Verbindungen. Der Fachmann wird erkennen, dass saure Zugabesalze der zur Zeit beanspruchten Verbindungen durch die Reaktion der Verbindung mit einer entsprechenden Säure via einer Vielzahl von bekannten Methoden hergestellt werden können.
Zahlreiche orale Dosierungsformen können verwendet werden einschließlich solcher fester Formen wie Tabletten, Gelkapseln, Kapseln, „caplets ", Granulen, Pastillen und Pulvern („bulk powders") und flüssige Formen wie z.B. Emulsionen, Lösungen und Suspensionen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können allein oder in Kombination mit zahlreichen pharmazeutisch akzeptablen Trägern und Arzneiträgern, die dem Fachmann bekannt sind, verabreicht werden, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Weichmacher, Suspensionsmittel, Lösungsvermittler („solubilizers"), Bindemittel, Sprengmittel, Konservierungsmittel, Färbemittel, Schmiermittel und dergleichen.
Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in orale Tabletten eingebunden werden, können solche Tabletten gepresst, als Tablettenzerreibungen („tablets triturates"), enterische beschichtet, Zucker-beschichtet, Film-beschichtet, mehrfach gepresst oder mehrfach geschichtet werden. Flüssige orale Dosierungsformen schließen wässrige und nicht-wässrige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen und/oder Suspensionen ein, wieder hergestellt aus nicht-schäumenden Granulen, die geeignete Lösungsmittel, Konservierungsmittel, Emulsionsmittel, Suspensionsmittel, Weichmacher, Süßstoffe, Färbemittel und Aromastoffe enthalten. Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung parenteral injiziert werden, können sie, z.B. in Form einer isotonischen sterilen Lösung vorliegen. Alternativ, wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung inhaliert werden sollen, können sie in ein trockenes Aerosol formuliert werden oder in wässrige oder teilweise wässrige Lösung formuliert werden.
Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung darüber hinaus in orale Dosierungsformen eingebunden werden, ist es vorgesehen, dass solche Dosierungsformen eine sofortige Freisetzung der Verbindung im gastrointestinalen Trakt bereitstellen oder alternativ eine kontrollierte und/oder verzögerte Freisetzung durch den gastrointestinalen Trakt bereitstellen. Eine große Zahl an kontrollierten und/oder verzögerten Freisetzungsformulierungen sind dem Fachmann gut bekannt und sind für die Verwendung in Verbindung mit den Formulierungen der vorliegenden Erfindung vorgesehen. Die kontrollierte und/oder verzögerte Freisetzung kann z.B. durch eine Beschichtung auf der oralen Dosierungsform oder durch die Einbettung der Verbindungen der Erfindung in eine kontrollierte und/oder verzögerte Freisetzungsmatrix erzielt werden.
Spezielle Beispiele von pharmazeutisch akzeptablen Trägern und Arzneiträgern, die verwendet werden können, um die oralen Dosierungsform zu formulieren, sind in dem Handbook of Pharmaceutical Exipients, American Pharmaceutical Association (1986), beschrieben, dass hiermit als Referenz eingefügt ist. Techniken und Zusammensetzung zur Herstellung fester oraler Dosierungsformen sind beschrieben in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Liebermann, Lachmann und Schartz, Herausgeber) 2. Auflage, veröffentlicht von Marcel Dekker, Inc., hiermit als Referenz eingefügt. Techniken und Zusammensetzung zum Herstellen von Tabletten (gepresst und geschmolzen), Kapseln (Hart- und Weichgelantine) und Pillen sind ebenfalls beschrieben in Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, Herausgeber), 1553–1593 (1980), hiermit als Referenz eingefügt. Techniken und Zusammensetzung zur Herstellung von flüssigen oralen Dosierungsformen sind beschrieben in Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, (Liebermann, Rieger und Banker, Herausgeber) veröffentlicht von Marcel Dekker, Inc., hiermit als Referenz eingefügt.
Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur parenteralen Verabreichung durch Injektion eingebunden werden (z.B. kontinuierliche Infusion oder Bolusinjektion), kann die Formulierung zur parenteralen Verabreichung in Form von Suspensionen, Lösungen, Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln sein und solche Formulierungen können weiterhin pharmazeutisch notwendige Zusätze wie z.B. Stabilisatoren, Suspensionsmittel, Dispersionsmittel und dergleichen umfassen. Die Verbindung der Erfindung kann ebenfalls in Form eines Pulvers zur Weiterverwendung als eine injizierbare Formulierung vorliegen.
Die Dosierung der Verbindung der vorliegenden Erfindung ist abhängig von den Beschwerden, die zu behandeln sind, von der Ernsthaftigkeit der Symptome, dem Weg der Verabreichung, der Frequenz des Dosierungsintervalls, dem Vorliegen von jeglichen schädlichen Nebeneffekten und den speziell verwendeten Verbindungen, neben weiteren Dingen.
Die Verbindungen der Erfindung fallen in die Gattung der PDE IV Inhibitoren der allgemeinen Formel (I), und schließen ein:

3-Methyl-hypoxanthin;
3-Butyl-hypoxanthin;
3-Butyl-thiohypoxanthin;
3-Ethyl-hypoxanthin;
3-Ethyl-thiohypoxanthin;
3,8-Diethyl-hypoxanthin;
3,8 Diethly-thiohypoxanthin;
3-Ethyl-8-cyclopropyl-hypoxanthin;
3-Ethyl-8-cyclopropyl-thiohypoxanthin;
3-Propyl-hypoxanthin;
3-Hexyl-hypoxanthin;
3-Hexyl-thiohypoxanthin;
3-Benzyl-hypoxanthin
3-Benzyl-thiohyoxanthin;
3-(4-Metyl-butyl)-hypoxanthin;
3-(4-Metyl-butyl)-thiohypoxanthin;
3-(2-Metyl-butyl)-hypoxanthin;
3-(2-Metyl-butyl)-thiohypoxanthin;
3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-hypoxanthin;
3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-hypoxanthin;
3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-(1-methyl-ethylen)-hypoxanthin;
3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-(1-benzyloxy-1-methyl-ethyl)-hypoxanthin;
3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-(benzyloxymethyl)-hypoxanthin;
3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-(1-methyl-ethyl)-hypoxanthin
3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-(1(4-methoxybenzyloxy)-1-methyl-ethyl)-hypoxanthin;
3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-8(1-(4-fluorobenzyloxy)-1-methyl-ethyl)-hypoxanthin;
3-(3-Benzyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-(1-benzyloxy-1-methyl-ethyl)-hypoxanthin;
3-(3-4-Dimethoxy-benzyl)-8-(1-benzyloxy-1-methyl-ethyl)-hypoxanthin;
3-(3-Benzyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-(1-methyl-ethyl)-hypoxanthin;
3-(3-Hydroxy-4-methoxy-benzyl)-8-(1-methyl-ethyl)-hypoxanthin;
3-(3-4-Dimenthoxy-benzyl)-8-(1-methyl-ethyl)-hypoxanthin;
3-(1,3-Benzodioxol-5-methyl)-8-(1-methyl-ethyl)-hypoxanthin;
3-(4-Chlor-benzyl)-8-(1-methyl-ethyl)-hypoxanthin;
3-(3-Chlor-benzyl)-8-(1-methyl-ethyl)-hypoxanthin;
3-(4-Methoxy-benzyl)-8-(1-methyl-ethyl)-hypoxanthin;
3-(3-4-Dimethoxy-benzyl)-8-(1-(4-fluorobenzyloxy)-1-methyl-ethyl)-hypoxanthin; and pharmazeutisch akzeptable Salze davon.

Wenn bestimmte der oben erwähnten Verbindungen in geometrisch oder stereoisometrischen Formen vorkommen können, nutzt die vorliegende Erfindung alle diese Verbindungen.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG VON BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die folgenden Beispielen verdeutlichen zahlreiche Aspekte der Erfindung.
Beispiel 1
3,8-Diethyl-hypoxanthin
3,8-Diethyl-2-thioxanthin (18.9 g) wurde in 370 ml einer 2N NaOH gelöst, Nickel-Aluminium-Legierung (75.6 g) (1,4 M A1 und 0,6 M Ni) wurden portionsweise über 1,5 Stunden bei 65°C hinzugegeben. Nach einer weiteren 0,5 Stunde bei 65–70°C wurde das Reaktionsprodukt gefiltert, mit 200 ml einer 1N NaOH gewaschen und das Filtrat mit 183 ml einer 5N HCl auf pH 7 neutralisiert. Das gebildete Aluminiumhydroxid wurde abfiltriert, das Filtrat bis zur Trockene konzentriert, der Rückstand bei 90°C in 500 ml absolutem Ethanol suspendiert und das unlösliche NaCl abfiltriert und gewaschen. Das Filtrat wurde bis zur Trockene konzentriert, in 200 ml Chloroform gelöst, filtriert und erneut bis zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde aus 150 ml Ethanol kristallisiert und ergibt 3,8-Di-ethylhypoxanthin (12,68 g) mit einem Schmelzpunkt (Sublimation bei 220°C) von 305–307°C unter Zersetzung.
Beispiel 2
3,8-Diethyl-6-thiohypoxanthin
Das Produkt von Beispiel 1 (8,65 g) und Phosphorpentasulfid (12,0 g) wurden in 150 ml Pyridin für 1 Stunde refluxiert. Unter Kühlen wurde tropfenweise 59,4 ml einer 2N NaOH hinzugegeben, der Feststoff abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum bis zur Trockene konzentriert und der Rückstand in 200 ml Wasser suspendiert und gesammelt. Das Filtrat wurde drei mal mit 600 ml Chloroform extrahiert. Der Rückstand der organischen Phase wurde mit dem gesammelten Feststoff vereint (gesamt 6,08 g), in 500 ml Chloroform gelöst und durch 24 g Silicagel filtriert. Die Fraktionen 2 and 3 eluierten 4,63 g eines Rohproduktes, welches aus 120 ml Methanol kristallisiert wurde, um 3,8-Diethyl-6-thiohypoxanthin (3,58 g) mit einem Schmelzpunkt (Sublimation bei 210°C) von 250–270°C unter Zersetzung zu ergeben. Eine zweite Ausbeute („crop") ergab 0,58 g.
Elementaranalyse
Beispiel 3
3-(3-Benzyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-(1-benzyloxy-1-methyl-ethyl)-hypoxanthin
A. 1-(3-Benzyloxy-4-methoxv-benzyl)-2-thioharnstoff
Eine Lösung von 3-Hydroxy-4-methoxy-benzylalkohol (61,67 g, 400 mmol) in 1-Propanol (600 ml) wurde bei 60°C mit 97%iger t-BuOK (55,52 g 480 mmol) behandelt, bei 90°C mit Benzylchlorid (66,57 ml, 560 mmol) versetzt und die resultierende Mischung für zwei Stunden unter Refluxieren erhitzt. Dann wird bei 90°C eine zweite Charge t-BuOK (9,25 g, 80 mmol) hinzugegeben. Nach einer weiteren Stunde refluxieren, wird eine dritte Charge t-BuOK (9,25 g, 80 mmol) und eine zweite Charge Benzylchlorid (9,51 ml, 80 mmol) bei 90°C hinzugegeben. Nach weiteren 2,5 Stunden refluxieren, wird die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt und der Feststoff abfiltriert. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser (300 ml) behandelt und ein Drittel des Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Wasser (100 ml) wird zu dem Rückstand hinzugegeben, welches dann im Vakuum abdestilliert wird und die Prozedur wird wiederholt. Die resultierende Suspension wird gefiltert, der Feststoff gesammelt, getrocknet und mit Petrolether (2 × 600 ml) versetzt („triturated"), um 3-Benzyloxy-4-methyoxy-benzylalkohol (86,21 g, 88,2%), Schmelzpunkt 62–65°C, zu ergeben.
Thionylchlorid (64 ml) wurde über zehn Minuten zu einer gerührten Lösung des obigen Alkohols in Dichlormethan (500 ml) gegeben. Nach 20 Minuten wurde die Mischung bis zur Trockene eingeengt, Toluol(2 × 75 ml) hinzugegeben und das Eindampfen im Vakuum wiederholt, um rohes 3-Benzyloxy-4-methoxy-benzylchlorid (97,85 g, 105,5%) zu geben. Das Chlorid (353 mmol) wurde in Aceton gelöst (400 ml), mit Natriumthiocyanat (57,22 g, 706 mmol) behandelt, homogenisiert und für 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Feststoff wurde bei Raumtemperatur abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (600 ml) suspendiert, um eine Lösung von pH 2 zu ergeben und mit Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert. Nach dem Kristallisieren wurde der Feststoff gesammelt, getrocknet, in Dichlormethan (300 ml) gelöst, getrocknet (Na₂SO₄), mit Aktivkohle behandelt, filtriert und bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Petrolether (400 ml) kristallisiert, um 3-Benzyloxy-4-methoxy-benzyl-thiocyanat (95,65 g, 95%), Schmelzpunkt 70–74°C zu ergeben. Das Thiocyanat (335 mmol) wurde unter Rückfluss in n-Valeronitril (280 ml) für zwei Stunden erhitzt und bis zur Trockene eingeengt, um 98,4 g Rohprodukt zu ergeben. Dieses wurde in THF (200 ml) gelöst und mit 32%iger wässriger Ammoniaklösung (101 ml) bei Raumtemperatur behandelt. Nach drei Stunden bei 10°C wurde der Thioharnstoff gesammelt und mit Diethylether gewaschen, um 1-(3-Benzyloxy-4-methoxy-benzyl)-2-thioharnstoff (63,08 g, 62,2%), Schmelzpunkt 179–181°C, zu ergeben. Das Filtrat wurde bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Dichlormethan kristallisiert, um 11,51 g (11,3%) als zweite Ausbeute zu ergeben.
B. 6-Amino-1-(3-benzyloxy-4-methoxy-benzyl)-2-thiouracil
1-(3-Benzlyoxy-4-methoxy-benzyl)-2-thioharnstoff (72,58 g, 240 mmol) wurde zu einer Lösung aus 97%iger t-BuOK (30,54 g, 264 mmol) in Isopropanol (300 ml) gegeben, die Mischung unter Refluxieren bis zur vollständigen Auflösung erhitzt, dann wurde Ethylcyanoacetat (26,1 ml, 245 mmol) hinzugegeben. Nach fünf Stunden refluxieren, wurde die Mischung leicht gekühlt, eine weitere Charge t-BuOK (2,78 g, 24 mmol) und Ethylcyanoacetat (5,12 ml, 48 mmol) hinzugegeben und die Mischung unter Refluxieren für weitere 15 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, in Wasser (1,2 1) gegeben und mit 5M HCl (43 ml) unter Kühlen auf pH 8 neutralisiert. Nach 1 Stunde Rühren wurde der Feststoff bei 10°C gesammelt und zuerst mit Wasser (180 ml) gewaschen, dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (60 ml), Isopropanol (60 ml) und schließlich mit kaltem Wasser (500 ml) gewaschen. Das Rohmaterial wurde in 0,5M NaOH (1,41) und Isopropanol (350 ml) suspendiert. Der unlösliche Teil wurde abgefiltert und mit 0,1 M NaOH und Wasser gewaschen, um wiedergewonnenen Thioharnstoff (10,45 g, 14,4%) zu ergeben. Das Filtrat wurde mit 2M Phosphorsäure (175 ml) auf pH 8 neutralisiert, über Nacht kristallisiert, der Feststoff gesammelt und mit den oben genannten drei Komponenten Flüssigkeiten und Wasser gewaschen, um rohes Thiouracil (73,33 g) zu ergeben. Dieses Produkt wurde in heißem Aceton (600 ml) suspendiert, auf 500 ml konzentriert und bei 0–5°C gesammelt, um 6-Amino-1(3-benzyloxy-4-methoxy-benzyl)-2-thiouracil (65,73 g, 74,1 %), Schmelzpunkt 239–240°C, zu ergeben.
C. 1-(3-Benzyloxy-4-methoxy-benzyl)-5,6-diamino-2-thiouracil
6-Amino-1-(3-benzyloxy-4-methoxy-benzyl)-2-thiouracil (36,94 g, 100 mmol) wurde in DMSO (74 ml) gelöst, mit THF (185 ml) verdünnt und mit 85%iger Phosphorsäure (7,46 ml) behandelt. Bei 55–60°C wurde 4M Natriumnitrit (30 ml, 120 mmol) langsam hinzugegeben. Nach 30 Minuten wurde Methanol (10 ml) hinzugegeben, die Reaktion wurde auf 30°C gekühlt und eine Suspension von 85% Natriumdithionit (40,96 g, 200 mmol) in Wasser (80 ml) langsam hinzugegeben. Nach der Zugabe des Wassers (200 ml) wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und die Suspension mit Wasser auf 1 Liter verdünnt. Der Feststoff wurde bei 0–5°C gesammelt, um rohes 1-(3-Benzyloxy-4-methoxy-benzyl)-5,6-diamino-2-thiouracil (40,58 g) zu ergeben.
D. 6-Amino-1-(3-benzyloxy-4-methoxy-benzyl)-5-(-2-benzyloxy-2-methyl-propionylamino)-2-thiouracil
Eine Lösung von 2-Benzyloxy-2-methyl-propionylchlorid (30,70 g, 144 mmol) in THF (100 ml) wurde bei 0–5°C über 15 Minuten zu einer gerührten Suspension von 1-(3-Benzyloxy-4-methoxy-benzyl)-5,6-diamino-2-thiouracil (40,58 g, 100 mmol) und Triethylamin (31,4 ml, 225 mmol) in THF (400 ml) gegeben. Nach 1 Stunde wurde der Feststoff abfiltriert und die Lösung im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Diethylether (400 ml), Wasser (100 ml) und gesättigter Natriumbicarbonatlösung (60 ml) suspendiert. Nach Kristallisation für 60 Stunden wurde der Feststoff gesammelt und mit Ether und Wasser gewaschen, um 6-Amino-1-(3-benzyloxy-4-methoxy-benzyl)-5-(2-benzyloxy-2- methyl-propionylamino)-2-thiouracil (42,23 g, 75,3%) zu erhalten. Kristallisation aus Ethylacetat ergab einen Schmelzpunkt von 123–125/184–187°C.
E. 3-(3-Benzyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-(1-benzyloxy-1-methyl-ethyl)-2-thioxanthin
6-Amino-1-(3-benzyloxy-4-methoxy-benzyl)-5-(2-benzyloxy-2-methyl-propionylamino)-2-thiouracil (46,54 g, 83 mmol) und 97% t-BuOK (38,41 g, 332 mmol) wurden unter Rückfluss in Isopropanol (460 ml) für 50 Minuten erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser (300 ml) gelöst, zwei mal mit 5 g Aktivkohle behandelt, filtriert, Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 500 ml hinzugegeben und der pH-Wert mit einer Mischung aus 5M HCl (60ml) und Natriumbicarbonatlösung neutral eingestellt. Der Feststoff wurde bei 10°C gesammelt, um 41,62 g Rohprodukt zu ergeben, welches in Dichlormethan (60 ml) gelöst wurde und über Silicagel (126 g) unter Verwendung von Dichlormethan als Eluens chromatographiert wurde. Kristallisation aus Methanol gab 3-(3-Benzyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-(1-benzyloxy-1-methyl-ethyl)-2-thioxanthin (31,5 g, 69,9%), Schmelzpunkt 290–302°C (Zersetzung).
F. 3-(3-Benzyloxy-4-methoxv-benzyl)-8-(1-benzyloxy-1-methyl-ethyl)-hypoxanthin
3-(3-Benzyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-(1-benzyloxy-1-methyl-ethyl)-2-thioxanthin (26,05 g, 48 mmol) wurde in 1-Propanol (700 ml) mit Raney-Nickel (29 g) (behandelt mit 0,1%iger wässriger Essigsäure) für 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Nickel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (300 ml) gelöst, mit Natriumcarbonatlösung extrahiert und erneut bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol (150 ml) gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, konzentriert und kristallisiert, um 3-(3-Benzyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-(1-benzyloxy-1-methyl-ethyl)-hypoxanthin (15,81 g, 64,5 %), Schmelzpunkt 78–86°C (enthaltend Methanol) zu ergeben. Eine zweite Ausbeute („crop") ergab 2,29 g (9,3%) Hypoxanthin.
Beispiel 4
3-(3-Benzyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-isopropyl-hypoxanthin
A. 6-Amino-1-(3-benzyloxy-4-methoxy-benzyl)-5-isobutyrylamino-2-thiouracil
Eine 4M Natirumnitrit-Lösung (46,6 ml, 186 mmol) wurde bei 55°C innerhalb von fünf Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 6-Amino-1-(3-benzyloxy-4-methoxy-benzyl)-2-Thiouracil (53,00 g, 144 mmol) und 85%iger Phosphorsäure (12,09 ml, 179 mmol) in DMF (550 ml) gegeben. Nach 1,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf 35°C gekühlt und mit einer Suspension aus 85% Natriumdithionit (58,77 g, 287 mmol) in Wasser (138 ml) behandelt. Nach 30 Minuten wurde Isobutyrsäure-Anhydrid (72 ml, 215 mmol) hinzugegeben. Nach einer Stunde wurde die Suspension langsam mit 1M NaOH (790 ml) und Wasser (1950 ml) (pH-Wert änderte sich von 3 auf 7) verdünnt. Nach Rühren über Nacht wurde Natriumbicarbonat (24,2 g) hinzugegeben, um einen pH-Wert von 7,5 zu erzielen. Der Feststoff wurde gesammelt, mit 0,2 M Natriumbicarbonatlösung, gefolgt von Wasser, gewaschen, dann getrocknet, um das rohe Thiouracil (56,10 g, 86,0%) zu ergeben. Versetzen („trituration") mit Aceton ergab 6-Amino-1-(3-Benzyloxy-4-methoxy-benzyl)-5-isobutyrylamino-2-thiouracil, Schmelzpunkt 240–244°C.
B. 3-(3-Benzyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-isopropyl-2-thioxanthin
6-Amino-1-(3-benzyloxy-4-methoxy-benzyl)-5-isobutyrylamino-2-thiouracil (56,10 g, 123 mmol) wurden unter Refluxieren in 1M NaOH Lösung (560 ml) für 40 Minuten erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde der Feststoff durch Filtration entfernt, die Lösung zweimal mit Aktivkohl (2,7 g) behandelt, gefiltert und mit 5M HCl (95 ml) auf pH 8 neutralisiert. Der Feststoff wurde gesammelt, mit 0,1 M Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann getrocknet, um das Rohprodukt (38,65 g, 71,7%) zu ergeben. Kristallisation aus THF und Methanol ergab immer noch unreines Produkt (34,65 g), welches in 1 M NaOH (340 ml) gelöst wurde, zweimal mit Aktivkohle (3,4 g) behandelt, filtriert, mit Methanol (80 ml) verdünnt und mit 85%iger Phosphorsäure (13 ml) neutralisiert wurde. Der Feststoff wurde gesammelt und mit Wasser (1,5 1) gewaschen, bis ein neutraler pH-Wert erreicht wurde, um 3-(3-Benzyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-isopropyl-2-thioxanthin (28,99 g, 53,8%), Schmelzpunkt 280–281 °C zu erzielen.
C. 3-(3-Benzyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-isopropyl-hypoxanthin
3-(3-Benzyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-isopropyl-2-thioxanthin (21,83 g, 50 mmol) wurde unter Refluxieren in 1-Propanol (700 ml) mit Raney-Nickel (30 g) (vorbehandelt mit 0,1 %iger wässriger Essigsäure) erhitzt. Nach vier Stunden wurde das Nickel abfiltriert und mit heißem Propanol und Chloroform gewaschen. Die Lösung wurde im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit 1M Natriumcarbonatlösung extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄), zweimal mit Aktivkohle (0,8 g) behandelt, filtriert und im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in heißem Aceton (250 ml) suspendiert, konzentriert und der Feststoff bei 0–5°C gesammelt, um 3-(3-Benzyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-isopropyl-hypoxanthine (15,27 g, 75,5%), Schmelzpunkt 233–235°C, zu erzielen.
Beispiel 5
8-(1-Benzyloxy-1-methyl-ethyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-hypoxanthin
A. 6-Amino-5-(2-benzyloxy-2-methyl-propionylamino)-1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-2-thiouracil
Eine Lösung von 26.39 g (124 mmol) 2-Benzyloxy-2-methyl-propionylchlorid in 86 ml THF wurde bei 5–10°C innerhalb von 20 Minuten zu einer gerührten Suspension von 31,99 g (84,4 mmol) 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-4,5-diamino-2-thiouracil in 315 ml THF und 26,5 ml Triethylamin gegeben. Nach zwei Stunden bei Raumtemperatur wurde der Feststoff abfiltriert und die Lösung bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit 400 ml Ether, 50 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 100 ml Wasser behandelt. Nach zwei Stunden wurden die Kristalle gesammelt und mit Ether und Wasser gewaschen: 30,14 g (66,3%) des Amids. Die Ether-Phase wurde bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus Methanol kristallisiert: 5,30 g (11,7%) des Amids mit einem Schmelzpunkt von 198-202°C.
B. 8-(1-Benzyloxy-1-methyl-ethyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-2-thioxanthin
35,44 g (65,8 mM) des obigen Amids (A.) wurden bei 70°C zu einer Lösung von 29,53 g t-BuOK in 350 ml Isopropanol gegeben und für 0,5 Stunden refluxiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in 350 ml Wasser gelöst, die Lösung zweimal mit 3,0 g Aktivkohle behandelt und filtriert. Bei 5°C wurde die Lösung mit 56 ml einer 5N HCl auf pH 7 neutralisiert. Nach 2,5 Stunden wurde der Feststoff gesammelt und für 1,5 Stunden in 300 ml Methanol suspendiert, auf 5°C gekühlt und erneut der Feststoff gesammelt: 21,15 g (61,7%) des Xanthins. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan gelöst und durch 60 g Silicagel in einer Säule filtriert: Kristallisation aus Methanol ergab weitere 5,75 g (16,8%) des Xanthins mit einem Schmelzpunkt von 158-160/235–237/288–290°C.
C. 8-(1-Benzyloxy-1-methyl-ethyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-hypoxanthin
Eine Lösung von 22,39 g (43 mM) des obigen Xanthins (B.) in 580 ml 1-Propanol wurde mit 25 g Raney-Nickel (gewaschen mit 0,1%iger wässriger Essigsäure) behandelt und für zwei Stunden refluxiert. Das Nickel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus 120 ml Methanol kristallisiert: 12,73 g (60,6%) des Hypoxanthins mit einem Schmelzpunkt von 161–162°C, eine zweite Ausbeute („crop") ergab 1,97 g (9,4%) des Hypoxanthins.
Beispiel 6
In Analogie zu Beispiel 1 haben wir aus 5,6-Diamino-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-thiouracil und 2-Benzyloxy-2-methyl-propionylchlorid die folgende Verbindung hergestellt:

A. 6-Amino-5-(2-benzyloxy-2-methyl-propionylamino)-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-thiouracil
B. 8-(1-Benzyloxy-1-methyl-ethyl)-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-thioxanthin
C. 8-(1-Benzyloxy-1-methyl-ethyl)-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-hypoxanthine mit einem Schmelzpunkt von 164–166°C.

Beispiel 7
3-(3,4-Dimethoxybenzyl)-8-(1-(4-fluorobenzyloxy)-1-methyl-ethyl)-hypoxanthin
A. 6-Amino-1-(3,4-dimthoxy-benzyl)5-(2-(4-fluorobenzyloxy)-2-methyl-propionylamino)-2-thiouracil
Eine Lösung aus 3,70 g (15 mM) 2-(4-Fluorobenzyloxy)-2-methyl-propionylchlorid in 10 ml THF wurde bei 0–5°C innerhalb von 5 Minuten zu einer Suspension aus 3,19 g (10,3 mM) 5,6-Diamino-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-thiouracil und 3,5 ml (25 mM) Triethylamin in 30 ml THF gegeben. Nach vier Stunden wurde der Feststoff abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 40 ml Ethylacetat gelöst und mit 20 ml einer 1N HCl Lösung extrahiert. Ein Niederschlag bildete sich und wurde gesammelt: 2,11 g (40,6 %) des Amids. Die Ethylacetat Phase wurde mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen und bis zur Trockene eingeengt: 3,70 g einer hauptsächlich aus zwei Verbindungen bestehenden Mischung. Trennung der Dichlormethanlösung, die 2% Methanol umfasst, auf 60 g Silicagel in einer Säule ergab zunächst nach Kristallisation aus Aceton 1,11 g (15,4%) des Diamids mit einem Schmelzpunkt von 194–197°C und spätere Fraktionen gaben 1,06 g (20,4% ) des Amids mit einem Schmelzpunkt von 110–180°C als zweite Ausbeute.
B. 3-(3,4-Dimethoxybenzyl)-8-(1-(4-fluorobenzyloxy-1-methyl-ethyl)-2-thioxanthin
Eine Lösung von 3,07 g (6,1 mM) des obigen Amids (A.) in 30 ml einer 1N NaOH wurden für 15 Minuten refluxiert, zweimal mit 0,2 Aktivkohle behandelt, filtriert und mit 6,2 ml einer 5N HCl neutralisiert. Der Feststoff wurde gesammelt, in 30 ml heißem Methanol suspendiert und erneut bei 5°C gesammelt: 2,34 g (79,1%) des Xanthins mit einem Schmelzpunkt von 300–302°C.
C. 3-(3,4 Dimethoxybenzyl)-8-(1-(4-fluorobenzyloxy)-1-methyl-ethyl)-hypoxanthin
2,18 g (4,5 mM) des Xanthins (B.) und 2,6 g Raney-Nickel (behandelt mit 0,1 % wässriger Essigsäure) wurden in 30 ml 1-Propanol für 2,5 Stunden refluxiert. Das Nickel wurde abfiltriert und die Lösung im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in 40 ml Ethylacetat gelöst und mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert und die organische Phase im Vakuum bis zur Trockene eingeengt (1,95 g).
Eine Dichlormethanlösung, die 2% Methanol umfasst, wurde auf einer Säule mit 19 g Silicagel gereinigt. Kristallisaton aus Ethylacetat ergab 1,37 g (67,2%) des Hypoxanthins mit einem Schmelzpunkt von 159–161 °C, eine zweite Ausbeute („crop") ergab 0,4 g (2,0%) des Hypoxanthins.
Beispiel 8
3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-(1-(4-methylbenzyloxy)-1-methyl-ethyl)-hypoxanthin
A. 6-Amino-1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-5-(2-(4-methylbenzyloxy)-2-methyl-propionylamino)-2-thiouracil
Eine Lösung von 2,91 g (12 mM) des rohen 2-(4-Methoxybenzyloxy)-2-methyl-propionylchlorids in 9 ml THF wurden innerhalb von 90 Minuten zu einer gerührten Suspension aus 3,62 g (10 mM) 5,6-Diamino-1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-2-thiouracil gegeben. Nach 20 Stunden wurden weitere 485 mg des Chlorids in 5 ml THF innerhalb von 30 Minuten hinzugegeben. Nach weiteren drei Stunden wurde der Feststoff abfiltriert und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert und die organische Phase im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert: 1,71 g (30,1%) des Amids mit einem Schmelzpunkt von 172–184°C.
B. 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy benzyl)-8-(1-(4-methoxybenzyloxy-1-methyl-ethyl)-2-thioxantin
3,30 g (5,8 mM) des obigen Amids (A.) und 2,60 g t-BuOK (23 mM) wurden in 33 ml Isopropanol für 45 Minuten refluxiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst, zweimal mit 0,3 g Aktivkohle behandelt, filtriert, mit 4,5 ml einer 5N HCl auf pH 4,5 angesäuert und mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Der Feststoff wurde gesammelt und aus Methanol kristallisiert: 2,48 g (77,7%) des Xanthins mit einem Schmelzpunkt von 169/276–279°C.
C. 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-(1-4-methoxybenzyloxy)-1-methyl-ethyl-hypoxanthin
Eine Lösung aus 2,34 g (4,25 mM) des obigen Xanthins (B.) und 2,5 g Raney-Nickel (behandelt mit 0,1%iger wässriger Essigsäure) werden in 35 ml 1-Propanol refluxiert. Nach 2,5 Stunden wird das Nickel abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert und im Vakuum auf ungefähr 10 ml konzentriert. Kristallisation über Nacht ergab 1,29 g (58,6%) des Hypoxanthins mit einem Schmelzpunkt von 156–157°C.
Beispiel 9
In Analogie zu Beispiel 1 haben wir aus 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-4,5-diamino-2-thiouracil und 2-(4-Fluorobenzyloxy)-2-methoxy-propionylchlorid die folgenden Verbindungen hergestellt:

A. 6-Amino-1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-5-(2-(4-fluorobenzyloxy)-2-methylpropionylamino)-2-thiouracil mit einem Schmelzpunkt von 185–193°C
B. 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-(1-(4-fluorobenzyloxy)-1-methyl-ethyl)-2-thioxanthin mit einem Schmelzpunkt von 188–192/288–296°C.
C. 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-(1-(4-fluorobenzyloxy)-1-methyl-ethyl)-hypoxanthin mit einem Schmelzpunkt von 131–134°C.

Beispiel 10
In Analogie zu Beispiel 1 haben wir aus Benzyloxyacetylchlorid und 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-4,5-diamino-2-thiouracil die folgenden Verbindungen hergestellt:

A. 6-Amino-5-benzyloxyacetylamino-2-thiouracil mit einem Schmelzpunkt von 195–196°C
B. 8-Benzyloxymethyl-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-2-thioxanthin mit einem Schmelzpunkt von 101–103°C
C. 8-Benzyloxymethyl-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-hypoxanthin mit einem Schmelzpunkt von 190–194°C.

Beispiel 11
3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-isopropyl-hypoxanthin
4,15 g (10 mM) 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-isopropyl-2-thioxanthin wurde in 42 ml 1N NaOH gelöst und mit drei Teilen von 3 g Raney-Nickel in 0,5 Stunden Intervallen behandelt. Nach weiteren 0,5 Stunden wurde das Nickel abfiltriert und die Lösung mit 8 ml einer 5N HCl auf pH 3 angesäuert und dann mit Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 neutralisiert. Der Feststoff wurde gesammelt, gewaschen und getrocknet: 3,62 g (94,5%) des Hypoxanthins, das einen Schmelzpunkt von 243–4°C aufweist.
Beispiel 12
3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-hypoxanthin
A. 6-Amino-5-(2-hydroxy-2-methyl-propionylamino)-1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-2-thiouracil
19,75 g (52 mM) 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-5,6-diamino-2-thiouracil wurden zu 16,25 g (156 mM) einer 98%igen 2-Hydroxy-Isobutyrsäure gegeben, sorgfältig in 200 ml 1,2-Dimethoxyethan suspendiert und für 42 Stunden refluxiert. Die gelb-orange Suspension wurde auf 0°C gekühlt und der Feststoff gesammelt: 12,54 g (53,8%) des Amids mit einem Schmelzpunkt von 221–224°C.
B. 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-2-thioxanthin
15,73 g (136 mM) 97%iges Kalium t-Butylat wurden zu einer Suspension aus 15,25 g (34 mM) 6-Amino-5-(2-hydroxy-2-methyl-propionylamino)-1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-2-thiouracil in 250 ml 2-Propanol gegeben und für 50 Minuten refluxiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in 200 ml Wasser gelöst, filtriert und langsam bei 5°C mit 31 ml einer 5N HCl auf pH 6 angesäuert. Der Feststoff wurde gesammelt: 14,26 g (93,5%) des 2-Thioxanthins mit einem Schmelzpunkt von (Sublimation bei 240°C) 270–274°C.
C. 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl-8-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-hypoxanthin
14,8 g (126 mM) 50%iges Raney-Nickel wurde in acht Teilen unter starkem Rühren zu einer Lösung aus 2,47 g (5,5mM) 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-2-thioxanthin in 30 ml einer 1N NaOH gegeben. Das Nickelsalz wurde abfiltriert, die Lösung mit 9 ml einer 5N HCl auf pH 6 angesäuert und der Feststoff gesammelt und mit Wasser gewaschen: 1,98 g (86,5%) des Hypoxanthins mit einem Schmelzpunkt von 243-245°C.
Beispiel 13
3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-(1-methyl-ethenyl)-hypoxanthin
1,95 g (4,7 mM) 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-hypoxanthin in 30 ml THF mit 20 ml Essigsäureanhydrid und 4 ml Triethylamin werden bei 60°C für 25 Stunden erhitzt. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur und Kühlen auf 5°C wird der Feststoff gesammelt und mit THF gewaschen: 1,36 g (76,0%) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 247–1248°C.
Elementaranalyse für C₂₁H₂₄N₄O₃ / 380,44
% berechnet C 66,30 H 6,36 N 14,73 0 12,62
% gefunden C 65,84 H 6,70 N 14,15 0 12,80
Beispiel 14
3-(3,4-Methylendioxy-benzyl)-8-(1-methyl-ethyl)-hypoxanthin
A. N-(3,4-Methylendioxy-benzyl)-thioharnstoff
Eine feine Suspension aus 42,4 g (226 mM) von 3,4-Methylendioxy-benzylamin Hydrochlorid und 34,67 g (357 mM) Kaliumthiocyanat in 300 ml Toluol werden für 23 Stunden mit einem Wassersammler refluxiert. Der Feststoff wird gesammelt, in 250 ml Wasser suspendiert, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf pH 8 eingestellt, der Feststoff erneut gesammelt und mit Wasser gewaschen: 5,45 g (11,5%) des Thioharnstoffs mit einem Schmelzpunkt von 161–162°C, 71,4% des Amins wurden wiedergewonnen.
B. 6-Amino-1-(3,4-methylendioxy-benzyl)-2-thiouracil
30,91 g (147 mM) N-(3,4-Methylendioxy-benzyl)-thioharnstoff wurden zu einer Lösung von 18,7 g (168 mM) von 97%igen Kalium t-Butylat in 170 ml 2-Propanol und bei 70°C gefolgt von 16 ml Ethylcyanoacetat gegeben. Nach 6 Stunden refluxieren (nach 30 Minuten formte sich eine Lösung) bei 70°C wurde eine weitere Charge von 1,70 g (14,7 mM) Butylat und 3,2 ml (30 mM) des Cyanoacetats hinzugegeben. Nach insgesamt 23 Stunden refluxieren, wurde die gebildete Suspension bei Raumtemperatur gesammelt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 700 ml Wasser aufgelöst und der Feststoff erneut gesammelt. Die Suspension wurde mit 23 ml 5N HCl auf pH 7,5 neutralisiert, der Feststoff gesammelt und mit 200 ml einer 0,2N Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Der getrocknete Feststoff wurde für 30 Minuten in 600 ml refluxierendem Ether suspendiert, auf 450 ml konzentriert und erneut gesammelt: 39,60 g (97,1 %) des Thiouracils mit einem Schmelzpunkt von 241–244°C.
C.6-Amino-1-(3,4-methylendioxy-benzyl)-5-(2-methyl-propionylamino)-2-thiouracil
10,6 ml (156,7 mM) 85%iger Phosphorsäure und 37,4 ml (149,6 mM) 4N Natriumnitritlösung werden bei 55 bis 60°C innerhalb von 20 Minuten zu einer gerührten Suspension aus 39,5 g (142,5 mM) 4-Amino-3-(3,4-methylendioxy-benzyl)-2-thiouracil in 1,001 THF gegeben. Nach weiteren 10 Minuten werden 58,4 g 85%iges Natriumdithionat, suspendiert in 375 ml Wasser, bei 30°C hinzugegeben. Die grüne Suspension wandelt sich innerhalb von 10 Minuten in eine gelben Zweiphasenlösung um. Nach weiteren fünf Minuten werden 35,5 ml (213,8 mM) Isobutyrsäure-Anhydrid hinzugegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die neu gebildete Suspension wurde mit 490 ml 2N NaOH auf pH 8 neutralisiert und nach 2 Stunden wurde der Feststoff gesammelt. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert bis lediglich das Wasser abdestilliert war und der Feststoff erneut gesammelt: Gesamtmenge 41,89 g (81,1%) des Amids mit einem Schmelzpunkt von 236–237°C.
D. 3-(3,4-Methylendioxy-benzyl)-8-(1-methyl-ethyl)-2-thioxanthin
41,82 g (115,4 mM) 6-Amino-1-(3,4-methylendioxy-benzyl)-5-(2-methyl-propionylamino)-2-thiouracil wurden in 400 ml 1N NaOH für 30 Minuten refluxiert, zweimal mit 5 g Aktivkohle behandelt, filtriert, die Lösung mit 87 ml 5N HCl auf pH 7 neutralisiert, nach 30 Minuten wurde der Feststoff gesammelt, gewaschen, in 550 ml heißem Methanol für 30 Minuten suspendiert, auf 400 ml konzentriert und der Feststoff wiederum bei ungefähr 40°C gesammelt: 29,71 g (74,8%) des Thioxanthins mit einem Schmelzpunkt von 320°C.
E. 3-(3,4-Methylendioxy-benzyl)-8-(1-methyl-ethyl)-hypoxanthin
70 g (1,19 M) Raney-Nickel werden in 7 Portionen bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 25,83 g (75 mM) von 3-(3,4-Methylendioxy-benzyl)-8-(1-methyl-ethyl)-2-thioxanthin in 300 ml einer 1N NaOH gegeben. Das Nickel wird abfiltriert, die Lösung mit 61,5 ml 5N HCl auf pH 4,5 angesäuert und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 neutralisiert. Nach einer Stunde wird der Feststoff bei 5°C gesammelt und mit Wasser gewaschen: 20,68 g (88,3%) Hypoxanthin, welches für eine Stunde in 200 ml in heißem THF suspendiert wird, auf 150 ml konzentriert und der Feststoff bei 5°C erneut gesammelt: 20,02 g (85,5%) des Hypoxanthins mit einem Schmelzpunkt von 254–257°C.
Beispiel 15
3-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-8-(1-methyl-ethyl)-hynoxanthin
A. N-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-thioharnstoff
28,54 g/22,65 ml (375 mM) Kohlenstoffdisulfid wurden unter Kühlung zu einer gerührten Lösung von 10 g (250 mM) NaOH in 35 ml Wasser gegeben, innerhalb von 25 Minuten wird eine Lösung aus 39,1 ml (250 mM) 95% Veratrylamin in 20 ml Wasser hinzugegeben und die Mischung wird innerhalb von 20 Minuten auf 75°C erhitzt und die Lösung für eine Stunde bei 75–80°C belassen. Nach dem Kühlen auf 45°C werden 23,8 ml (250 mM) Ethylchloroformat langsam hinzugegeben. Innerhalb von 30 Minuten werden 8 ml einer 2N NaOH tropfenweise zugegeben, der pH wird von 6 auf 8 angehoben und die Bildung von COS beginnt. Nach ungefähr einer Stunde endete die Gasbildung und nach weiteren 30 Minuten wurden 150 ml Ether hinzugegeben, um die untere Senf-farbene Ölphase zu verdünnen. Die nun obere Etherphase wurde gesammelt und mit halbgesättigter NaCl Lösung gewaschen. 58,8 g (112%) des Isothiocyanats, welches in 60 ml THF gelöst und mit 30,2 ml einer 32%igen wässrigen Ammoniaklösung behandelt wurde (exotherm). Nach 45 Minuten wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 100 ml Wasser suspendiert. Der Feststoff wurde gesammelt (56,2 g), in 130 ml heißem Aceton suspendiert und bei 5°C erneut gesammelt: 49,38 g (87,3%) Thioharnstoff mit einem Schmelzpunkt von 192–193°C.
B. 4-Amino-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-2-thiouracil
49,33 g (218 mM) N-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-thioharnstoff wurden in einer Lösung von 27,74 g (240 mM) von 97%igem Kalium t-Butylat in 200 ml 2-Propanol zum Auflösen refluxiert und unterhalb der Refluxtemperatur wurden 23,7 ml (222 mM) Ethylcyanoacetat hinzugegeben. Nach sechs Stunden refluxieren, wurde eine zweite Charge 2,52 g (21,8 mM) Butylat und 4,65 ml (43,6 mM) des Cyanoacetats unterhalb der Siedetemperatur hinzugegeben. Nach dem Refluxieren über Nacht wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in 600 ml Wasser gelöst, auf 500 ml konzentriert und mit 40 ml 5N HCl begleitet von einer Verdünnung mit 800 ml Wasser, auf pH 7,5 neutralisiert. Der Feststoff wurde gesammelt, mit 250 ml einer 0,2N Natriumbicarbonatlösung und 400 ml Wasser gewaschen, in 300 ml heißem Methanol resuspendiert, auf 250 ml konzentriert und bei 5°C erneut gesammelt: 52,39 g (81,9%) Thiouracil mit einem Schmelzpunkt (Sublimation bei 205°C) von 234–235°C.
C. 6-Amino-1-(3,4-dimethoxy-benzyl)-5-nitroso-2-thiouracil
39,5 ml (158 mM) 4N Natriumnitridlösung werden bei 65–70°C innerhalb von 10 Minuten zu einer Lösung aus 45,47 g (155 mM) 4-Amino-3-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-2-Thiouracil in 900 ml Essigsäure gegeben. Nach weiteren 10 Minuten werden 900 ml Wasser bei 40°C innerhalb von 30 Minuten hinzugegeben. Der Feststoff wird gesammelt und mit 200 ml Essigsäure/Wasser 1 : 1 und 250 ml Wasser gewaschen: 44,6 g Kristalle, welche in 600 ml 1N NaOH gelöst, filtriert und mit 114 ml 5N HCl auf pH 4 angesäuert werden. Der Feststoff wird erneut bei 10°C gesammelt und mit 700 ml Wasser gewaschen: 42,03 g (84,1 %) des Nitrosouracils.
D. 6-Amino-1-(3,4-dimethoxy-benzyl)-5-(2-methyl-propionylamino)-2-thiouracil
53,25 g (260 mM) Natriumdithionat wurden portionsweise zu einer gerührten Suspension von 41,90 g (130 mM) von 6-Amino-1-(3,4-dimethoxy-benzyl)-5-nitroso-2-thiouracil in 400 ml THF und 150 ml Wasser gegeben (exotherm). Nach 30 Minuten bei 35–40°C werden 32,4 ml (195 mM) Isobutyrsäureanhydrid hinzugegeben und über Nacht gerührt. Das THF wird im Vakuum entfernt, die Suspension mit 200 ml Wasser verdünnt und der pH-Wert mit 130 ml einer 2N NaOH auf pH 6 und mit 33,7 g Natriumbicarbonat (CO₂ Bildung) weiter auf pH 7,5 reduziert. Der Feststoff wird bei 10°C gesammelt und mit 250 ml Wasser gewaschen: 43,53 g (88,5%) des Amids.
E. 3-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-8-(1-methyl-ethyl)-2-thioxanthin
43,54 g (115 mM) 6-Amino-1-(3,4-dimethoxy-benzyl)-5-(2-methyl-propionylamino)-2-thiouracil wurden in 450 ml 1N NaOH für 30 Minuten refluxiert. Der bei Raumtemperatur unlösliche Teil wird abfiltriert (1,57 g Thioharnstorff), die Lösung mit 85 ml 5N HCl auf pH 4 angesäuert und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 neutralisiert. Der Feststoff wird bei 10°C gesammelt und mit 400 ml Wasser gewaschen: 37,08 g des rohen Thioxanthins, welches in 600 ml heißem Methanol suspendiert wird, erneut bei Raumtemperatur gesammelt wird: 31,02 g, welches in 500 ml heißem Aceton resuspendiert und erneut gesammelt wird: 30,34 g. Die Kristalle werden in 300 ml 1N NaOH gelöst, zweimal mit 3,0 g Aktivkohle behandelt, filtriert, mit 150 ml Methanol verdünnt und 11,7 ml 85%iger Phosphorsäure in 90 ml Wasser neutralisiert. Der Feststoff wird gesammelt und mit 250 ml Wasser gewaschen: 29,29 g (70,7%) des Thioxanthins mit einem Schmelzpunkt von 240°C bei einer Sublimation bei 260°–290°C.
F. 3-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-8-(1-methyl-ethyl)-hypoxanthin
70 g Raney-Nickel wurden in 7 Portionen zu einer gerührten Lösung aus 25,23 g (70 mM) von 3-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-8-(1-methyl-ethyl)-2-thioxanthin in 300 ml 1N NaOH gegeben. Das Nickel wird abfiltriert, die Lösung mit 58 ml 5N HCl auf pH 4 angesäuert und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 neutralisiert. Der Feststoff wird gesammelt, mit 250 ml Wasser gewaschen, in 200 ml heißem THF suspendiert, auf 150 ml konzentriert und erneut bei 5°C gesammelt: 20,58 g (89,5%) des Hypoxanthins, enthaltend THF, mit einem Schmelzpunkt von 216–218°C.
Beispiel 16
3-(3-Hydroxy-4-methoxy-benzyl)-8-(1-methyl-ethyl)-hypoxanthin
9,0 g Raney-Nickel werden in 9 Portionen unter Rühren zu einer Lösung von 0,87 g (2,0 mM) 3-(3-Benzyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-(1-methyl-ethyl)-2-thioxanthin in 20 ml 0,55N NaOH gegeben. Das Nickel wird abfiltriert und die Lösung mit 6 ml einer 2N HCl auf pH 6,5 neutralisiert. Die Lösung wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen: 0,63 g (94,6%) des Hypoxanthinhydrats mit einem Schmelzpunkt von 230°C unter Zersetzung.
Beispiel 17
Die folgenden Hypoxanthine und Thiohypoxanthine der vorliegenden Erfindung wurden entsprechend den zuvor beschriebenen Methoden der Beispiele 1 – 11 aus den entsprechenden 2-Thioxanthinen synthetisiert. Die chemischen Namen und Schmelzpunkte sind untenstehend aufgeführt.
A. 3-(4-Methoxy-benzyl)-8-(1-methyl-ethyl)-hypoxanthin

(94,6%) mit einem Schmelzpunkt (Sublimation bei 243°C) von 258–270°C

B. 3-(3-Chloro-benzyl)-8-(1-methyl-ethyl)-hypoxanthin

(63,2%) mit einem Schmelzpunkt von 237–240°C

C. 3-(4-Chloro-benzyl)-8-(1-methyl-ethyl)-hypoxanthin

(83,6%) mit einem Schmelzpunkt von 278–280°C

D. 3-(2-Methyl-butyl)-hypoxanthin

(65,7%) mit einem Schmelzpunkt von 187–193°C

3-(2-Methyl-butyl)-thiohypoxanthin

(96,5%) mit einem Schmelzpunkt von 220°C, Sublimation 297–313°C unter Zersetzung

E. 3-(3-Methyl-butyl)-hypoxanthin

(70,0%) mit einem Schmelzpunkt von 199–202°C

3-(3-Methyl-butyl)-thiohypoxanthin

(52,4%) mit einem Schmelzpunkt von 215°C, Sublimation 250–270°C

F. 3-Benzyl-hypoxanthin

(88,2%) mit einem Schmelzpunkt von 230°C, Sublimation 268–274°C

3-Benzyl-thiohypoxanthin

nur als Rohprodukt

G. 3-Hexyl-hypoxanthin

(60%) mit einem Schmelzpunkt von 184–186°C

3-Hexyl-thiohypoxanthin

(25,5%) mit einem Schmelzpunkt von 210°C, Sublimation 280–288°C unter Zersetzung

H. 8-Cyclopropyl-3-ethyl-hypoxanthin

(80,8%) mit einem Schmelzpunkt von 200°C, Sublimation 300°C

8-Cyclopropyl-3-ethyl-thiohypoxanthin

(31,5%) mit einem Schmelzpunkt von 220°C, Sublimation 250–270°C unter Zersetzung

I. 3-Ethyl-hypoxanthin

(50,9%) mit einem Schmelzpunkt von 210°C, Sublimation 272–273°C

3-Ethyl-thiohypoxanthin

(41,9%) mit einem Schmelzpunkt von 220°C, Sublimation 285–304°C unter Zersetzung

J. 3-Butyl-hypoxanthin

(36,4%) mit einem Schmelzpunkt von 187–193°C

3-Butyl-thiohypoxanthin

(63,7%) mit einem Schmelzpunkt von 220°C, Sublimation 245–295°C unter Zersetzung

Enzyme Isolierungsprotokolle
Protokolle zum Erhalt von PDE III, PDE IV and PDE V und Inhibitionsaktivitätsmessungen sind unten beschrieben:
Tpye III Phosphodiesterase
Protokoll für die Enzym Isolation: Der Typ III PDE wird aus humanen Blutplättchen isoliert, unter Verwendungen einer ähnlichen Prozedur, wie sie zuvor von Weishaar, R.E.; Burrows, S.D.; Kobylarg, D.C., Quade, N.M.: Evans, D.B., Biochem. Pharmacol., 35: 787, 1986 beschrieben wurde. Kurz beschrieben, wurden 1–2 Einheiten Blutplättchen in einem gleichem Volumen Puffer (20 mM Tris-HCl, pH 7,5, enthaltend 2 mM Magnesium Acetat, 1mM Dithiothreitol und 5 mM Na₂EDTA) suspendiert. Der Protease Inhibitor Phenylmethyl-Sulfonyl Fluorid (PMSF) ist ebenfalls mit einer Endkonzentration von 200 mM in diesem Puffer eingebunden. Die Suspension wird unter Verwendung eines Polytrons homogenisiert und das Homogenisat bei 100.000 × g für 60 Minuten zentrifugiert. Diese und alle folgenden Prozeduren wurden bei 0–4°C durchgeführt. Der Überstand wird dann durch vier Lagen Gaze („gauze") filtriert und auf eine DEAE-Trisacryl M Säule, die zuvor mit einem Puffer B (20 mM Tris-HCl, pH 7,5, enthaltend 1 mM Magnesiumacetat, 1 mM Dithiothreitol und 200 mM PMSF) equilibriert wurde, aufgetragen. Nach dem Auftragen der Probe wird die Säule mit einigen Bettvolumina des Puffer B gewaschen, nachdem die verschiedenen PDE Formen unter Verwendung von zwei aufeinander folgenden linearen NaCl Gradienten (0,05–0,15 M, 300 ml gesamt; 0,15–0,40 M, 200 ml gesamt) von der Säule eluiert sind. Fünf Milliliter Fraktionen werden gesammelt und auf cyclische AMP und cyclische GMP PDE Aktivität untersucht. Fraktionen, die PDE III Aktivität aufweisen, werden zusammengefügt und über Nacht gegen 4 Liter des Puffers B dialysiert. Der dialysierte PDE III wird dann auf 10% des ursprünglichen Volumens konzentriert, auf 50% mit Ethylenglykolmonoethylether verdünnt und bei –20°C gelagert. PDE III kann normalerweise bis zu vier Wochen mit einem geringen oder keinem Verlust an Aktivität aufbewahrt werden.
Messung der Typ III PDE Aktivität: Enzym Aktivität wird bewertet durch die Messung der Hydrolyse von [³H]-cyclische AMP, wie beschrieben von Thompson, W.J., Teraski, W.L. Epstein, P.N., Strada S.J.: Adv. Cyclic Nukleotide Res. 10 :69, 1979. Die cyclische AMP Konzentration, die in diesem Assay verwendet wird, ist 0,2 mM, welches sich dem K_m-Wert annähert. Die Proteinkonzentration ist so eingestellt, dass sichergestellt wird, dass nicht mehr als 15% des verfügbaren Substrates während der Inkubationsperiode hydrolysiert werden.
Alle Testverbindungen werden in Dimethylsulfoxid (Endkonzentration von 2,5%) gelöst. Die Konzentration des Dimethylsulfoxids inhibiert die Enzymaktivität bei ungefähr 10%.
Typ IV Phosphodiesterase
Protokoll für die Enzymisolation: Die Type IV PDE wird aus dem glatten Muskel der Rindertrachea isoliert, unter Verwendung einer Prozedur, die ähnlich ist zu der zuvor von Silver, P.J., et al.: Eur. J. Pharmacol. 150:85, 1988 (1) beschriebenen. Kurz beschrieben werden glatte Muskeln der Rindertrachea zerkleinert und unter Verwendung eines Polytrons in 10 Volumen eines Extraktionspuffers homogenisiert, der 10 mM Tris-Acetat (pH 7,5), 2 mM Magnesiumchlorid, 1 mM Dithiothreitol und 2.000 Einheiten/ml Aprotinin enthält. Diese und alle folgenden Prozeduren werden bei 0–4°C durchgeführt. Das Homogenisat wird Ultraschall behandelt („sonicated") und dann bei 48.000 × g für 30 Minuten zentrifugiert. Der resultierende Überstand wird auf eine DEAE Trisacryl M Säule aufgetragen, die zuvor mit Natriumacetat und Dithiothreitol equilibriert wurde. Nach dem Auftragen der Probe wird die Säule mit Natriumacetat/Dithiothreitol gewaschen, wonach die verschiedenen PDE Formen unter Verwendung eines linearen Tris-HCl/NaCl Gradienten von der Säule eluiert werden.
Fraktionen, die Typ IV PDE enthalten, werden gesammelt, dialysiert und auf 14% des ursprünglichen Volumens konzentriert. Die konzentrierten Fraktionen werden mit Ethylenglykol auf 50% verdünnt und bei –20°C gelagert.
Messung Typ IV PDE Aktivität: Enzym Aktivität wird durch die Messung der Hydrolyse von [³H]-cyclischer AMP beurteilt, wie von Thompson, W.J., et al.: Adv. Cyclic Nukleotide Res. 10:69, 1979 beschrieben. Die cyclische AMP Konzentration, die in diesem Assay verwendet wird, beträgt 0,2 mM, welches sich dem K_m-Wert annähert. Die Proteinkonzentration ist eingestellt, um sicherzustellen, dass nicht mehr als 15% des verfügbaren Substrates während der Inkubationsperiode hydrolysiert werden.
Alle Testverbindungen werden in Dimethylsulfoxid (Endkonzentration 2,5%) gelöst. Diese Konzentration des Dimethylsulfoxids inhibiert die Enzym Aktivität bei ungefähr 10%.
Messung Typ V PDE Aktivität
Protokoll zur Enzym Isolation: Der Typ V PDE wird unter Anwendung einer Prozedur isoliert, die ähnlich zu der ist, die zuvor von Weishaar et al. beschrieben wurde, Hypertension 15:528, (1990). Kurz beschrieben, werden 1–2 Einheiten von Blutplättchen in einem gleichen Volumen von Puffer A (20 mM Tris-HCl, pH 7,5, enthaltend 2 mM Magnesiumacetat, 1 mM Dithiothreitol und 5 mM Na₂EDTA) unter Verwendung eines Polytrons suspendiert. Der Proteinase Inhibitor Phenylmethylsufonyl Fluorid (PMSF) ist ebenfalls in diesem Puffer bei einer Endkonzentration von 200 μM eingebunden. Diese und alle folgenden Prozeduren werden 0–4°C durchgeführt. Das Homogenisat wird dann bei 100.000 rpm für 60 Minuten zentrifugiert. Der Überstand wird dann entfernt und durch vier Lagen Gaze („gauze") gefiltert und auf eine DEAE-Trisacryl M Säule aufgetragen. Die Säule wird mit einigen Bettvolumina des Puffers B (20 mM Tris-HCl, pH 7,5, enthaltend 2 mM Magnesiumacetat, 1 mM Dithiothreitol und 200 mM PMSF) und durch zwei aufeinander folgende lineare NaCl-Gradienten (0,05–0,15 M, 300 ml gesamt; 0,15–0,40 M, 200 ml gesamt) eluiert. Fünf Milliliter Fraktionen werden gesammelt und auf cyclische AMP und cyclische GMP PDE Aktivität untersucht. Fraktionen, die PDE V enthalten, werden vereinigt und über Nacht gegen 4 Liter des Puffers C (20 mM Tris-HCl, pH 7,5, enthaltend 2 mM Magnesiumacetat und Proteinase-Inhibitoren) dialysiert. Der dialysierte PDE V wird dann auf 10% des ursprünglichen Volumens konzentriert, mit Ethylenglykolmonoethylether auf 50% verdünnt und bei –20°C aufbewahrt. PDE V kann normalerweise für bis zu vier Wochen mit geringem oder keinem Verlust an Aktivität aufbewahrt werden.
Messung Typ V PDE Aktivität: Die Enzym Aktivität wird anhand der Messung der Hydrolyse von [³H]-cyclischer GMP beurteilt, wie von Thompson et al. beschrieben (Thompson, W.J. Teraskim W.L., Epstein, P.N. Strada, S.J.: Adv. Cyclic Nukleotide Res. 10:69, 1979). Die cyclische GMP Konzentration, die in diesem Assay verwendet wurde, ist 0,2 μM, welches sich dem K_m-Wert annähert. Die Proteinkonzentration ist eingestellt, um sicherzustellen, dass nicht mehr als 15% des verfügbaren Substrats während der Inkubationsperiode hydrolysiert werden.
Alle Testverbindungen werden in Dimethylsulfoxid (Endkonzentration von 2,5%) gelöst. Diese Konzentration des Dimethylsulfoxids inhibiert die Enzymaktivität bei ca. 10%. Der Referenz Typ V PDE Inhibitor Zaprinast ist mit jedem Assay evaluiert worden.
Die Verbindungen sind über den Konzentrationsbereich getestet worden: 0,1, 1, 10, 100 μM (n=1) und IC₅₀ Bestimmungen wurden unter Verwendung von 5 geeigneten Konzentrationen (n=2) durchgeführt.
Wie aus dem Vorangegangenen ersichtlich ist, sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ebenfalls potente Inhibitoren für PDE V in Säugetieren. Diese Aktivität ist in der Medizin nützlich, um glatte Muskelzellen Proliferation zu reduzieren und die pulmonare Vasodilation zu erhöhen. In bestimmten Aspekten der Erfindung zeigen die Verbindungen eine Kombination von selektiver PDE IV und PDE V Inhibition und können bei Krankheiten wie zum Beispiel Restinose und verwandten Krankheiten verwendet werden. Diese Aspekte schließen natürlich die Verabreichung einer effektiven Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, die besagte Kombination von PDE IV und V inhibitorische Aktivitäten besitzen, an ein Not leidendes Säugetier einer solchen Therapie ein.
Den obigen Beschreibungen folgend, wurden die PDE III, PDE IV und PDE V Inhibition für die folgenden Verbindungen getestet. Die Resultate sind in Tabelle 1 unten aufgeführt.
Tabelle 1
Obwohl die Erfindung anhand der Herstellung und Verwendung von speziellen Verbindungen dargestellt wurde, ist es offensichtlich, dass Variationen und Modifikationen der Erfindung gemacht werden können, ohne den Rahmen der Erfindung zu verlassen.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, die einer Verbindung entsprechend der folgenden Formel,
wobei R₆ = S oder O ist; R₃ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem C₁ - C₈ Alkyl; geradkettigem oder verzweigtem C₂ – C₈ Alken; geradkettigem oder verzweigtem C₂ – C₈ Alkin; C₃_₈ Cycloalkyl; Q und K; R₈ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem C₁ -C₈ Alkyl; geradkettigem oder verzweigtem C₂ – C₈ Alken; geradkettigem oder verzweigtem C₂ – C₈ Alkin; C_3-8 Cycloalkyl; Q und K; wobei Q der allgemeinen Formel
entspricht, wobei n = 0 oder 1 ist; Z = eine Bindung, CH₂, NH, O oder S ist; A und B durch Hinzufügen von 1–3 CH₂ Gruppen einen Ring bilden können, wenn Z = CH₂, NH, O oder S ist; und A und B nicht in dem Ring sind, wenn Z = eine Bindung ist, wobei A und B unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff; Halogen; C₁ – C₈ Alkyl; C₁ – C₈ Alkoxy; C₃ - C₈ Cycloalkoxy; Hydroxy; Phenyl; Benzyl und Benzyloxy, ausgewählt sind, wobei besagtes Phenyl, Benzyl und Benzyloxy optional mit Halogen, C₁ – C₈ Alkyl, C₁ – C₈ Alkoxy, C₃ – C₈ Cycloalkyl, C₃ – C₈ Cycloalkoxy und Hydroxy substituiert ist; K der allgemeinen Formel
entspricht wobei n = 0 oder 1 ist; L und M unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Methyl, ausgewählt sind; W aus der Gruppe, bestehend aus Q; Hydroxy; optional mit halogensubstituiertem Benzyloxy, C₁ – C₈ Alkyl, C₁ – C₈ Alkoxy, C₃ – C₈ Cycloalkyl, C₃ – C₈ Cycloalkoxy und Hydroxy; Aryl; Heteroaryl und einem heterozyklischen Ring ausgewählt ist, mit der Maßgabe, dass, falls R₃ gleich Methyl ist, R₈ ungleich Wasserstoff ist; bzw. ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer solchen Verbindung, sowie mindestens einen pharmazeutischen Arzneiträger umfasst; wobei diese Zusammensetzung in Form einer festen Dosierungsform vorliegt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Tablette, Gelkapsel, Kapsel, Granule und Pastille.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei R₃ Benzyl ist.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei R₃ Benzyl ist, das mit einer Alkoxy und einer Cycloalkoxy-Gruppe substituiert ist.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei R₃ ein Benzyloxy-substituiertes Benzyl ist.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 3-Butyl-hypoxanthin; 3-Butyl-thiohypoxanthin; 3-Ethyl-hypoxanthin 3-Ethyl-thiohypoxanthin 3,8-Diethyl-hypoxanthin; 3,8-Diethyl-thiohypoxanthin; 3-Ethyl-8-cyclopropyl-hypoxanthin; 3-Ethyl-8-cyclopropyl-thiohypoxanthin; 3-Propyl-hypoxanthin; 3-Hexyl-hypoxanthin; 3-Hexyl-thiohypoxanthin; 3-Benzyl-hypoxanthin; 3-Benzyl-thiohypoxanthin; 3-(4-Methyl-butyl)-hypoxanthin; 3-(4-Methyl-butyl)-thiohypoxanthin; 3-(2-Methyl-butyl)-hypoxanthin; 3-(2-Methyl-butyl)-thiohypoxanthin; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-hypoxanthin; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-8(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-hypoxanthin; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-8 (1-methyl-ethylene)-hypoxanthin; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-8(1-benzyloxy-1-methyl-ethyl)-hypoxanthin; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-(benzyloxymethyl)-hypoxanthin; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-(1-methyl-ethyl)-hypoxanthin; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-(1-(4-methoxybenzyloxy)-1-methyl-ethyl-hypoxanthin; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-(1-(4-fluorobenzyloxy)-1-methyl-ethyl)-hypoxanthin; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-(1-benzyloxy-1-methyl-ethyl)-hypoxanthin; 3-(3-4-Dimethoxy-benzyl)-8-(1-benzyloxy-1-methyl-ethyl)-hypoxanthin; 3-(3-Benzyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-(1-methyl-ethyl)-hypoxanthin; 3-(3-Hydroxy-4-methoxy-benzyl)-8-(1-methyl-ethyl)-hypoxanthin; 3-(3-4-Dimethoxy-benzyl)-8-(1-methyl-ethyl)-hypoxanthin; 3-(1,3-Benzodioxole-5-methyl)-8(1-methyl-ethyl)-hypoxanthin; 3-(4-Chloro-benzyl)-8-(1-methyl-ethyl)-hypoxanthin; 3-(3-Chloro-benzyl)-8-(1-methyl-ethyl)-hypoxanthin; 3-(4-Methoxy-benzyl)-8-(1-methyl-ethyl)-hypoxanthin; 3-(3-4-Dimethoxy-benzyl)-8-(1-(4-fluorobenzyloxy)-1-methyl-ethyl)-hypoxanthin; und pharmazeutisch verträgliche Salze derer.
Ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1–5 zur Behandlung eines Säugetiers, das unter einem Krankheitszustand leidet, der aus der Gruppe bestehend aus Asthma, Allergien, Entzündung, Depression, Demenz und Krankheitszuständen, die mit einem abnormalen hohen physiologischen Level an Cytokinen verbunden sind, ausgewählt ist.