DE69526822T2

DE69526822T2 - Xanthin-derivate

Info

Publication number: DE69526822T2
Application number: DE69526822T
Authority: DE
Inventors: Shunji Ichikawa; Hiroshi Kase; Shigeto Kitamura; Nobuaki Koike; Joji Nakamura; Hiromi Nonaka; Junichi Shimada; Shizuo Shiozaki; Fumio Suzuki
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1994-02-23
Filing date: 1995-02-23
Publication date: 2003-01-23
Anticipated expiration: 2015-02-24
Also published as: DE69526822D1; EP0698607B1; EP0698607A4; CA2161011A1; EP0698607A1; US5703085A; AU1823895A; WO1995023148A1; ATE218139T1

Description

Technischer Hintergrund

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Xanthin-Derivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die eine antagonistische Adenosin-A&sub2;-Rezeptor-Aktivität aufweisen und zur Behandlung von oder zur Vorbeugung vor verschiedenen Arten von Erkrankungen, welche durch eine pathologisch erhöhte funktionelle Aktivität von Adenosin-A&sub2;-Rezeptoren verursacht werden (zum Beispiel Parkinson-Krankheit, Altersdemenz, Depression, Asthma und Osteoporose), verwendbar sind.

Hintergrund des Fachgebiets

Es ist bekannt, daß Adenosin eine Neurotransmitter dämpfende Aktivität (Eur. J. Pharmacol. 168 (1989), 285), eine bronchospasmische Aktivität (Br. J. Pharmacol. 100 (1990), 251), eine die Knochenresorption fördernde Aktivität (Acta Physiol. Scand. 131 (1987), 287) und ähnliche Aktivitäten über A&sub2;-Rezeptoren zeigt. Daher werden Adenosin-A&sub2;- Rezeptor-Antagonisten (nachstehend als A&sub2;-Antagonisten bezeichnet) als therapeutische oder vorbeugende Mittel für verschiedene Arten von Erkrankungen, welche durch eine pathologisch erhöhte funktionelle Aktivität von Adenosin-A&sub2;-Rezeptoren verursacht werden, zum Beispiel therapeutische Mittel für die Parkinson-Krankheit, Antidementia, Antidepressiva, Antiasthmatika und Therapeutika für Osteoporose, angesehen.
Es ist bekannt, daß eine antagonistische Adenosin-Aktivität für die durch die Formel (A) dargestellten Verbindungen festgestellt wurde, worin R1a und R2a unabhängig voneinander eine Methyl- oder Propylgruppe darstellen, R3a ein Wasserstoffatom darstellt und R4a eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, einen aromatischen heterocyclischen Rest, einen Cycloalkylrest, eine Styryl- oder Phenylethylgruppe darstellt (J. Med. Chem. 34 (1991), 1431). Ferner offenbart die veröffentlichte, geprüfte Japanische Patentanmeldung Nr. 26516/72 durch die Formel (B) dargestellte Verbindungen als cerebrale Stimulanzien, worin R1b und R2b unabhängig voneinander eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen, R3b eine Methylgruppe darstellt, Y1b und Y2b ein Wasserstoffatom darstellen und Zb eine Phenyl- oder 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe darstellt. WO92106976 offenbart als Verbindungen mit einer antagonistischen Adenosin-A&sub2;-Rezeptor-Aktivität und einer therapeutischen Wirksamkeit bei Asthma und Osteoporose die durch die Formel (B) dargestellten Verbindungen, worin R1b und R2b unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Propyl-, Butyl- oder Allylgruppe darstellen, R3b ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt, Y und Y unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen und Zb eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Furyl- oder Thienylgruppe darstellt. Ferner ist bekannt, daß eine antagonistische Adenosin-A&sub2;-Rezeptor-Aktivität für die durch die Formel (B) dargestellten Verbindungen festgestellt wurde, worin R1b und R2b unabhängig voneinander eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Allylgruppe darstellen, R3b ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, Y1b und Y2b ein Wasserstoffatom darstellen und Zb eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe darstellt (J. Med. Chem. 36 (1993), 1333). Außerdem ist von den durch die Formel (B) dargestellten Verbindungen, worin R1b, R2b und R3b eine Methylgruppe darstellen bzw. Y1b und Y2b ein Wasserstoffatom darstellen, auch eine Verbindung bekannt, worin Zb eine Phenylgruppe darstellt (8-Styrylcoffein) (Chem. Ber. 119 (1986), 1525), und eine Verbindung, worin Zb eine Pyridyl-, Chinolyl- oder eine methoxysubstituierte oder unsubstituierte Benzothiazolylgruppe darstellt (Chem. Abst. 60 (1964), 1741 h), obwohl es bezüglich der pharmakologischen Aktivität einer dieser Verbindungen keine Beschreibung gibt.

Offenbarung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Xanthin-Derivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon dargestellt durch die Formel (I):
worin R¹ und R² unabhängig voneinander eine Ethyl-, Propyl- oder Allylgruppe darstellen und R³ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, niederen Alkenylrest oder niederen Alkinylrest darstellt, R&sup4; einen niederen Alkylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest darstellt, R&sup5; und R&sup6; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen niederen Alkoxyrest darstellen oder R&sup5; und R&sup6; zusammen einen Rest der Formel -O-(CH&sub2;)P-O- (wobei p eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist) darstellen, und m 1 oder 2 darstellt.
Nachstehend werden die durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen als Verbindungen (I) bezeichnet. Dasselbe sollte auf die durch die anderen Formeln dargestellten Verbindungen angewendet werden.
Bei der Definition der Gruppen in der Formel (I) bedeuten der niedere Alkylrest und der Alkylrest des niederen Alkoxyrests einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Neopentyl- und eine Hexylgruppe; der niedere Alkenylrest bezeichnet einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Vinyl-, Allyl-, Methacryl-, Crotyl-, 3-Butenyl-, 2-Pentenyl-, 4-Pentenyl-, 2-Hexenyl- und eine 5-Hexenylgruppe; ein niederer Alkinylrest bezeichnet einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Ethinyl-, Propargyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl-, 2-Pentinyl, 4-Pentinyl-, 2-Hexinyl-, 5-Hexinyl und eine 4-Methyl-2- pentinylgruppe; und ein Arylrest stellt eine Phenyl- oder Naphthylgruppe dar.
Jeder der Substituenten für den Arylrest weist 1 bis 4 Substitutionen auf, und Beispiele davon sind ein substituierter oder unsubstituierter niederer Alkylrest, eine Hydroxylgruppe, ein substituierter oder unsubstituierter niederer Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Nitro-, Aminogruppe, ein niederer Alkylaminorest, ein niederer Dialkylaminorest, eine Benzyloxy-, Phenyl- und eine Phenoxygruppe. Der niedere Alkylrest und der Alkylrest des niederen Alkyoxyrests, der niedere Alkylaminorest und der niedere Dialkylaminorest haben die gleichen Bedeutungen wie der vorstehend definierte niedere Alkylrest, und das Halogenatom stellt ein Fluor-, Chlor-, Brom oder Iodatom dar. Jeder der Substituenten für den niederen Alkylrest und den niederen Alkoxyrest weist 1 bis 3 Substitutionen auf, und Beispiele davon sind ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, ein niederer Alkoxyrest und eine Aminogruppe, wobei das Halogenatom und der niedere Alkoxyrest die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen (I) schließen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, Metallsalze, Ammoniumsalze, organische Aminadditionssalze und Aminosäureadditionssalze ein.
Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze schließen anorganische Salze, wie Hydrochlorid, Sulfat und Phosphat, und organische Salze, wie Acetat, Maleat, Fumarat, Tartrat und Citrat, ein. Die pharmazeutisch verträglichen Metallsalze schließen Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz und Kaliumsalz, und Erdalkalimetallsalze, wie das Magnesiumsalz und Calciumsalz, Aluminiumsalz und Zinksalz, ein. Die pharmazeutisch verträglichen Ammoniumsalze schließen Salze von Ammonium und Tetramethylammonium ein. Die pharmazeutisch verträglichen organische Aminadditionssalze schließen Salze mit Morpholin und Piperidin ein. Die pharmazeutisch verträglichen Aminosäureadditionssalze schließen Salze mit Lysin, Glycin und Phenylalanin ein.
Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) wird nachstehend beschrieben.
Die Verbindungen (I) werden gemäß den folgenden Reaktionsschritten hergestellt.
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben und R&sup7; einen niederen Alkylrest wie vorstehend definiert oder eine Methoxymethylgruppe darstellt.

Schritt 1:

Die Verbindungen (III) können durch Dealkylierung der durch bekannte Verfahren (z. B. WO92/06976) erhaltenen Verbindungen (II) hergestellt werden. Beispiele bevorzugter Dealkylierungsmittel sind Bortribromid und dessen Dimethyldisulfidkomplex, Bortrichlorid, Iodtrimethylsilan, Natriumethanthiolat, Natriumbenzolthiolat, Chlorwasserstoffgas, Salzsäure und Bromwasserstoffsäure. Das Reaktionslösungsmittel, welches in Abhängigkeit von dem verwendeten Dealkylierungsmittel variiert, ist aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Toluol und Xylol, Halogenkohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, Chloroform und Ethandichlorid, Ethern, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, Alkoholen, wie Methanol und Ethanol, Dimethylformamid und Essigsäure ausgewählt. Die Umsetzung wird bei -30ºC bis 140ºC ausgeführt und ist in 10 Minuten bis 120 Stunden beendet.

Schritt 2:

(Verfahren A)

Die Verbindungen (I) können durch Umsetzen der Verbindungen (III) mit der Carbonsäure (IV) oder deren reaktiven Derivaten erhalten werden.
Die reaktiven Derivate der Verbindungen (IV) schließen Säurehalogenide, wie Säurechlorid und Säurebromid, aktivierte Ester, wie p-Nitrophenylester und N-Oxysuccinimid, Säureanhydride, die im Handel erhältlich sind oder die unter Verwendung von Carbodiimid hergestellt werden, wie 3-(3-Dimethylaminopropyl)-1-ethylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid und Dicyclohexylcarbodiimid, und gemischte Säureanhydride mit Monoethylcarbonat oder Monoisobutylcarbonat ein.
Im Falle der Verwendung der Verbindungen (IV) wird die Umsetzung im allgemeinen bei 50 bis 200ºC ohne ein Lösungsmittel ausgeführt und ist in 10 Minuten bis 5 Stunden beendet.
Wenn die reaktiven Derivate der Verbindungen (IV) in diesem Schritt verwendet werden, kann die Umsetzung gemäß einem Verfahren ausgeführt werden, das herkömmlicherweise in der Peptidchemie angewendet wird. Das heißt, die Verbindungen (I) können durch Umsetzen der Verbindungen (III) mit den reaktiven Derivaten der Verbindungen (IV), vorzugsweise in Gegenwart eines Additivs oder einer Base, erhalten werden. Das Reaktionslösungsmittel ist geeigneterweise aus Halogenkohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, Chloroform und Ethandichlorid, Ethern, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Wasser etc. ausgewählt. Das Additiv schließt 1-Hydroxybenzotriazol ein. Pyridin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methylmorpholin etc. werden als Base verwendet. Die Umsetzung wird bei -80 bis 50ºC ausgeführt und ist in 0,5 bis 24 Stunden beendet. Das reaktive Derivat, welches in dem Reaktionssystem erzeugt wird, kann ohne Isolierung verwendet werden.
Die gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten gewünschten Verbindungen können durch Reinigungsverfahren, die herkömmlicherweise in der organischen präparativen Chemie angewendet werden, wie Filtration, Extraktion, Waschen, Trocknen, Konzentration, Umkristallisation und verschiedene Arten der Chromatographie, isoliert und gereinigt werden.
In dem Fall, wo ein Salz der Verbindung (I) gewünscht wird und sie in Form des gewünschten Salzes hergestellt wird, kann sie als solches einer Reinigung unterworfen werden. In dem Fall, wo die Verbindung (I) in einem freien Zustand hergestellt wird und deren Salz gewünscht wird, wird die Verbindung (I) in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, gefolgt von der Zugabe einer Säure oder einer Base, um ein Salz zu bilden.
Die Verbindungen (I) können in Form von geometrischen Isomeren, wie ein (E)- Isomer oder ein (Z)-Isomer, vorliegen, und die vorliegende Erfindung schließt alle möglichen Isomere, einschließlich dieser geometrischen Isomere, und Gemische davon ein. In dem Fall, I wo eine Trennung zwischen einem (E)-Isomer und einem (Z)-Isomer gewünscht wird, können diese durch Fraktionierungsverfahren, zum Beispiel fraktionierte Kristallisation, fraktionierte Fällung, fraktionierte Lösung und verschiedene Arten der Chromatographie, isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen (I) und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon können in Form eines Additionsprodukts mit Wasser oder verschiedenen Arten von Lösungsmitteln vorliegen, welches ebenfalls im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen ist.
Spezifische Beispiele der Verbindungen (I) sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1 (1) Tabelle 1 (2) Tabelle 1(3)
Die pharmakologische Aktivität der Verbindungen (I) wird nachstehend durch Testbeispiele gezeigt.

Testbeispiel 1:

Antagonistische Adenosin-Rezeptor-Aktivität (Adenosin-A&sub2;-Rezeptor-Bindungstest)

Der Test wurde gemäß dem Verfahren von Bruns et al. (Mol. Pharmacol. 29 (1986), 331) mit leichten Abänderungen durchgeführt.
Der Corpus striatum einer Ratte wurde in eisgekühltem 50 mM Tris(hydroxymethyl)aminomethan. Hydrochlorid (Tris-HCl)-Puffer (pH 7,7) unter Verwendung eines Polytron-Homogenisators (hergestellt von Kinematica Co.) suspendiert. Die Suspension wurde zentrifugiert (50.000 · g, 10 Minuten), und der Bodensatz wurde in derselben Menge des 50 mM Tris-HCl-Puffers resuspendiert. Die Suspension wurde unter den gleichen Bedingungen zentrifugiert, und der letzte Bodensatz wurde in 50 mM Tris-HCl-Puffer (enthaltend 10 mM Magnesiumchlorid und 0,02 Einheiten/mg Gewebe Adenosin-Deaminase (hergestellt von Sigma Co.)) suspendiert, um eine Gewebekonzentration von 5 mg (Feuchtgewicht)/ml zu erhalten.
Zu 1 ml der auf diese Weise hergestellten Gewebesuspension wurden 50 ul Tritium-markiertes CGS 21680 (³H-2-[p-(2-Carboxyethyl)phenethylamino]-5'-(N-ethylcarboxamid)adenosin: 40 Ci/mmol; hergestellt von New England Nuclear Co. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 251 (1989), 888) (Endkonzentration: 4,0 nM) und 50 ul einer Testverbindung zugegeben. Das so erhaltene Gemisch ließ man bei 25ºC 120 Minuten stehen und filtrierte es dann schnell unter Absaugen durch einen Glasfaserfilter (GF/C; hergestellt von Whatman Co.). Der Filter wurde dann sofort dreimal mit jeweils 5 ml eiskaltem 50 mM Tris-HCl-Puffer gewaschen und in ein Fläschchen überführt, und ein Szintillator (EX-H; hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) wurde dazugegenen. Die Radioaktivität auf dem Filter wurde mit einem Flüssigszintillationszähler (hergestellt von Packard Instrument Co.) bestimmt.
Die Hemmrate der Testverbindung für die Bindung von A&sub2;-Rezeptoren (³H-CGS 21680-Bindung) wurde durch die folgende Gleichung berechnet:
Anmerkungen:
B: Ausmaß der Bindung in Gegenwart der Testverbindung.
T: Ausmaß der gesamten Bindung.
N: Ausmaß der unspezifischen Bindung.
Das Ausmaß der gesamten Bindung bezieht sich auf die Radioaktivitätsmenge des in Abwesenheit der Testverbindung gebundenen ³H-CGS 21680. Das Ausmaß der unspezifischen Bindung bezieht sich auf die Radioaktivitätsmenge des in Gegenwart von 100 uM Cyclopentyladenosin (CPA; hergestellt von Sigma Co.) gebundenen ³H-CGS 21680. Das Ausmaß der Bindung in Gegenwart der Testverbindung bezieht sich auf die Radioaktivitätsmenge des in Gegenwart der Testverbindung in verschiedenen Konzentrationsmengen gebundenen ³H-CGS 21680.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 2
Die Verbindungen I und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon zeigen eine wirksame antagonistische Adenosin-A&sub2;-Rezeptor-Aktivität. Folglich sind sie gegen verschiedene Arten von Erkrankungen, die durch eine pathologisch erhöhte funktionelle Aktivität von Adenosin-A&sub2;-Rezeptoren verursacht werden (zum Beispiel Parkinson-Krankheit, Altersdemenz, Depression, Asthma und Osteoporose), wirksam.

Testbeispiel 2:

Wirkung auf eine Haloperidol-induzierte Katalepsie

Die Parkinson-Krankheit ist ein klinisches Syndrom, das durch die Degeneration und den Zelltod von dopaminergen nigrostriatalen Neuronen verursacht wird. Die Verabreichung von Haloperidol (Dopamin D&sub1;/D&sub2;-Antagonist) ruft eine Katalepsie hervor, die aus der Blockade von postsynaptischen Dopamin D&sub2;-Rezeptoren resultiert. Es ist allgemein anerkannt, daß diese Haloperidol-induzierte Katalepsie ein klassisches Modell zur Reproduktion einer wirkstoffinduzierten Parkinson-Erkrankung ist (Eur. J. Pharmacol. 182 (1990), 327).
Das Experiment wurde unter Verwendung mehrerer Gruppen von 5 Wochen alten, männlichen ddY-Mäusen (Gewicht 22 bis 24 g, Japan SLC) ausgeführt, wobei jede Gruppe aus 5 oder 10 Mäusen bestand. Haloperidol (hergestellt von Janssen Pharmaceutica) wurde in 0,3% CMC suspendiert und an jede Maus in einer Dosis von 1,0 mg/kg intraperitoneal verabreicht. Die Testverbindung wurde nach Zugabe von Tween 80 (Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonooleat) in destilliertem Wasser zur Injektion (hergestellt von Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) suspendiert. L-DOPA (hergestellt von Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.) und Benserazidhydrochlorid (hergestellt von Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.) wurden in 0,3% CMC suspendiert. Eine Stunde nach der intraperitonealen Verabreichung von Haloperidol wurden die Suspension mit der Testverbindung oder die Suspension ohne die Testverbindung (destilliertes Wasser zur Injektion (hergestellt von Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.), enthaltend Tween 80; Kontrolle) an die verschiedenen Gruppen der Mäuse oral verabreicht (0,1 ml pro 10 g Körpergewicht). Eine Stunde nach der Verabreichung der Testverbindung wurden die Vorderbeine einer jeden Maus und anschließend die Hinterbeine der gleichen Maus auf einen 4,5 cm hohen und 1,0 cm breiten Balken gestellt, und die Katalepsie wurde beurteilt. Alle Testverbindungen wurden in einer Dosis von 10 mg/kg oral verabreicht, und L-DOPA (100 mg/kg) und Benserazid (25 mg/kg) wurden zusammen als Kontrolle intraperitoneal verabreicht. Die Katalepsiebeurteilung und der Beurteilungsstandard sind nachstehend aufgeführt.
Die Wirkung der Verbindungen wurde durch die Katalepsiegesamtpunktzahlen von 5 oder 10 Mäusen in jeder Gruppe (25 oder 50 Punkte maximal) beurteilt. In den Gruppen, in denen die Gesamtpunktzahl nicht mehr als 20 oder 40 Punkte betrug, wurden die Verbindungen als wirksam beurteilt. Die Anzahl der Tiere, die eine Remission der Katalepsie zeigten, entspricht der Zahl der Mäuse, für die die Katalepsiebeurteilung nicht mehr als 4 Punkte bei 5 oder 10 Mäusen betrug. Die Remissionsrate für die Katalepsie zeigt die Rate der Verringerung der Gesamtpunktzahl bezogen auf die der Kontrollgruppe.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt. Tabelle 3

Testbeispiel 3:

Wirkung auf das Clonidin-induzierte Agressionsverhalten

Die verstärkende Wirkung der Testverbindungen auf das durch die intraperitoneale Verabreichung von Clonidin induzierte Agressionsverhalten (Eur. J. Pharmacol. 29 (1968), 374) wurde untersucht.
Das Experiment wurde unter Verwendung mehrerer Gruppen von männlichen ddY- Mäusen mit einem Gewicht von 20 bis 25 g (Japan SLC) ausgeführt, wobei jede Gruppe aus 2 Mäusen bestand. Die Testverbindung wurde nach Zugabe von Tween 80 in destilliertem Wasser zur Injektion (hergestellt von Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) suspendiert. Clonidinhydrochlorid (hergestellt von Sigma Co.) wurde in physiologischer Salzlösung (hergestellt von Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) gelöst. Die Suspension mit der Testverbindung und die Suspension ohne die Testverbindung (Kontrolle) wurden an die verschiedenen Gruppen der Mäuse oral verabreicht (0,1 ml pro 10 g Körpergewicht). 60 Minuten nach der oralen Verabreichung der Testverbindung wurde Clonidinhydrochlorid (20 mg/kg) intraperitoneal verabreicht. Die Zahl der Beißattacken während den 30 Minuten unmittelbar nach der Clonidinbehandlung wurde gezählt. Die Wirkung der Verbindungen wurden durch den Vergleich der Zahl der Beißattacken der Gruppen, an die die Testverbindung verabreicht wurde, mit der von Kontrollgruppen beurteilt (Signifikanztest: Student t-Test).
Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt. Tabelle 4
*: p < 0.05; **: p < 0,01
Die Verbindungen (I) und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon können als solche oder in Form von verschiedenen Arzneimitteln verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können durch gleichmäßiges Mischen einer wirksamen Menge der Verbindung (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon als Wirkstoff mit pharmazeutisch verträglichen Trägern hergestellt werden. Es ist erwünscht, daß solche Arzneimittel in einer zur oralen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Injektion geeigneten Dosiseinheitsform hergestellt werden.
Zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Verabreichung kann ein beliebiger verwendbarer pharmazeutisch verträglicher Träger verwendet werden. Zum Beispiel können flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung, wie eine Suspension oder ein Sirup, unter Verwendung von Wasser, Zuckern, wie Saccharose, Sorbit und Fructose, Glykolen, wie Polyethylenglykol und Propylenglykol, Ölen, wie Sesamöl, Olivenöl und Sojaöl, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoate, Geschmacksstoffen, wie Erdbeergeschmack und Pfefferminze, und ähnlichem hergestellt werden. Pulver, Pillen, Kapseln und Tabletten können unter Verwendung von Excipienten, wie Lactose, Glucose, Saccharose und Mannit, Sprengmitteln, wie Stärke und Natriumalginat, Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat und Talkum, Bindemitteln, wie Polyvinylalkohol, Hydroxypropylcellulose und Gelatine, oberflächenaktiven Mitteln, wie Fettsäureester, Weichmachern, wie Glycerin, und ähnlichem hergestellt werden. Tabletten und Kapseln sind infolge der sofortigen Verfügbarkeit zur Verabreichung die nützlichsten Dosiseinheitsformen. Zur Herstellung von Tabletten und Kapseln werden feste pharmazeutische Träger verwendet.
Injektionspräparate können unter Verwendung von Trägern, wie destilliertem Wasser, einer Salzlösung, Glucoselösung oder einem Gemisch aus einer Salzlösung und einer Glucoselösung, hergestellt werden. Die Zubereitungen können in Form einer Läsung, Suspension oder Dispersion gemäß einem herkömmlichen Verfahren unter Verwendung eines geeigneten Solubilisierungsmittels oder Suspendierungsmittels hergestellt werden.
Die Verbindungen (I) und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon können in diesen Dosierungsformen oral oder als Injektionen parenteral verabreicht werden. Die wirksame Dosis und der Verabreichungszeitplan variieren in Abhängigkeit von der Verabreichungsweise, dem Alter, Körpergewicht und dem Zustand eines Patienten etc. Im allgemeinen jedoch werden die Verbindungen (I) oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon in einer Tagesdosis von 0,01 bis 25 mg/kg in 3 oder 4 Teilen verabreicht.
Außerdem können die Verbindungen (I) in Form eines Aerosols, feinen Pulvern oder einer Sprühlösung auch durch Inhalation verabreicht werden. Im Fall einer Aerosolverabreichung wird die erfindungsgemäße Verbindung in einem geeigneten pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel, wie Ethylalkohol, oder einer Kombination von Lösungsmitteln, enthaltend Ethylalkohol, gelöst, und die so erhaltene Lösung wird mit einem pharmazeutisch verträglichen Treibmittel gemischt.
Bestimmte erfindungsgemäße Ausführungsformen werden in den folgenden Beispielen, Referenzbeispielen und Herstellungsbeispielen veranschaulicht.

Beispiel 1

(E)-8-(3,4-Diacetoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin(Verbindung 1)

Verbindung a (350 mg, 0,910 mmol), erhalten in Referenzbeispiel 1, wurde in 7 ml Pyridin gelöst, und Acetanhydrid (0,51 ml, 5,405 mmol) wurde dazugegeben, gefolgt von 5- stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Wasser wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und der so erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, wobei 294 mg (Ausbeute 69%) der Verbindung 1 als hellgelbe Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 229,4-230,2ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub6;
Berechnet (%): C: 61,53; H: 6,02; N: 11,96
Festgestellt (%): C: 61,56; H: 6,05; N: 11,97
IR (KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1697, 1657, 1509, 1214.
NMR (270MHz; CDCl&sub3;) δ(ppm): 7.73(1H, d, J = 15.5 Hz), 7.47 -7.43 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.84 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.08(2H, t, J = 7.6 Hz), 4.05(3H, s), 3.98(2H, q, J = 7.6 Hz), 2.32(3H, s), 2.31(3H, s), 1.83(2H, m), 1.69(2H, m), 1.00(3H, t, J = 7.6 Hz), 0.97(3H, t, J = 7.6 Hz),

Beispiel 2

(E)-8-(3,4-Dibenzoyloxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 2)

Verbindung a (500 mg, 1,301 mmol), erhalten in Referenzbeispiel 1, wurde in 10 ml Pyridin gelöst, und Benzoylchlorid (0,60 ml, 5,169 mmol) wurde unter Eiskühlung dazugegeben, gefolgt von 3,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Eis und Wasser wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und der so erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 663 mg (Ausbeute 86%) der Verbindung 2 als weiße Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 230,8-231,1ºC
Elementaranalyse: C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub6;·0,2 H&sub2;O
Berechnet (%): C: 68,49; H: 5,48; N: 9,40
Festgestellt (%): C: 68,50; H: 5,40; N: 9,35
IR(KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1747, 1694, 1654, 1440, 1242.
NMR (270MHz; CDCl&sub3;) δ(ppm): 8.10-8.05 (4H, m), 7.81 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.76-7.36(9H, m), 6.91(1H, d, J = 15.5 Hz), 4.14- 3.96 (4H, m), 4.07 (3H, s), 1.91-1.63 (4H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.6 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.6 Hz)

Beispiel 3

(E)-8-(3-Acetoxy-4-methoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 3)

Im wesentlichen wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 88 mg (0,221 mmol) der Verbindung b, erhalten in Referenzbeispiel 2, wiederholt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, wobei 38 mg (Ausbeute 39%) der Verbindung 3 als hellbraune Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 200,8-201,8ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub5;
Berechnet (%): C: 62,72; H: 6,40; N: 12,72
Festgestellt (%): C: 62,41; H: 6,50; N: 12,52
IR (KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1699, 1655, 1516, 1439, 1273.
NMR (270MHz; CDCl&sub3;) δ(ppm): 7.70(1H, d, J = 15.8 Hz), 7.41(1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.32(1H, d, J = 2.0 Hz), 6.98(1H, d, J = 8.6 Hz), 6.75(1H, d, J = 15.8 Hz), 4.12-3.95(4H, m), 4.04(3H, s), 3.88(3H, s), 2.34 (3H, s), 1.90-1.65 (4H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.96(3H, t, J = 7.3 Hz)

Beispiel 4

(E)-8-(4-Acetoxy-3-methoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 4)

Im wesentlichen wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 500 mg (1,255 mmol) der Verbindung e, erhalten in Referenzbeispiel 5, wiederholt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, wobei 428 mg (Ausbeute 77%) der Verbindung 4 als hellgelbe Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 179,4-181,3ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;N&sub4;O&sub5;
Berechnet (%): C: 62,72; H: 6,40; N: 12,72
Festgestellt (%): C: 62,51; H: 6,43; N: 12,98
IR(KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1759, 1692, 1660, 1542, 1509, 1438.
NMR (270MHZ; CDCl&sub3;) δ(ppm): 7.75(1H, d, J = 15.8 Hz), 7.20(1H, dd, 3 = 8.2, 1.7 Hz), 7.13(1H, d, J = 1.7 Hz), 7.08(1H, d, J = 8.2 Hz), 6.84(1H, d, J = 15.8 Hz), 4.13-3.95(4H, m), 4.07(3H, s), 3.90(3H, s), 2.34 (3H, s), 1.91-1.62(4H, m), 1.01(3H, t, J = 7.6 Hz), 0.97(3H, t, J = 7.6 Hz)

Beispiel 5

(E)-8-(4-Acetoxy-3-methoxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 5)

Im wesentlichen wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 305 mg (0,823 mmol) der Verbindung f, erhalten in Referenzbeispiel 6, wiederholt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, wobei 214 mg (Ausbeute 63%) der Verbindung 5 als weiße Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 193,8-194,6ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub5;
Berechnet (%): C: 61,16; H: 5,86; N: 13,58
Festgestellt (%): C: 61,21; H: 5,89; N: 13,70
IR (KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1754, 1694, 1658, 1512, 1440.
NMR (270MHz; CDCl&sub3;) δ(ppm): 7.76(1H, d, J = 15.8 Hz), 7.20(1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.13(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.85(1H, d, J = 15.8 Hz), 4.21(2H, q, J = 6.9 Hz), 4.09(2H, q, J = 6.9 Hz), 4.07(3H, s), 3.90 (3H, s), 2.34(3H, s), 1.39 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.27(3H, t, J = 6.9 Hz).

Beispiel 6

(E)-8-(4-Benzoyloxy-3-methoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 6)

Im wesentlichen wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 unter Verwendung von 200 mg (0,502 mmol) der Verbindung e, erhalten in Referenzbeispiel 5, wiederholt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, wobei 219 mg (Ausbeute 87%) der Verbindung 6 als hellgelbe Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 156,1-157,4ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub5;
Berechnet (%): C: 66,92; H: 6,01; N: 11,15
Festgestellt (%): C: 66,87; H: 5,84; N: 11, 11
IR(KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1731, 1693, 1649, 1540, 1509, 1437, 1251.
NMR (270MHz; CDCl&sub3;) δ(ppm): 8.24-8.21 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.68-7.50(3H, m), 7.27-7.18(3H, m), 6.88(1H, m), 4.14-3.96(4H, m), 4.08(3H, s), 3.89(3H, s), 1.89-1.66(4H, m), 1.01(3H, t, J = 7.6 Hz), 0.97(3H, t, J = 7.6 Hz).

Beispiel 7

(E)-8-(4-Benzoyloxy-3-methoxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 7)

Im wesentlichen wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 unter Verwendung von 200 mg (0,540 mmol) der Verbindung f, erhalten in Referenzbeispiel 6, wiederholt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, wobei 170 mg (Ausbeute 66%) der Verbindung 7 als gelbe Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 234,3-235,6ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub5;
Berechnet (%): C: 65,81; H: 5,52; N: 11,81
Festgestellt (%): C: 65,52; H: 5,58; N: 11,79
IR(KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1735, 1694, 1652, 1540, 1509, 1436, 1253.
NMR (270MHz; CDCl&sub3;) δ(ppm): 8.24-8.21(2H, m), 7.79(1H, d, J = 15.8 Hz), 7.68-7.50 (3H, m), 7.28-7,19(3H, m), 6.88(1H, m), 4.22 (2K, q, J = 6.9 Hz), 4.10 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.08(3H, s) 3.89(3H, s), 1.39(3H, t, J = 6.9 Hz), 1.27(3H, t, J = 6.9 Hz).

Beispiel 8

(E)-8-(4-Benzoyloxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 8)

Im wesentlichen wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 unter Verwendung von 100 mg (0,294 mmol) der Verbindung g, erhalten in Referenzbeispiel 7, wiederholt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 108 mg (Ausbeute 83%) der Verbindung 8 als gelbe Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 208,4-209,3ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub4;
Berechnet (%): C: 67,56; H: 5,44; N: 12,61
Festgestellt (%): C: 67,46; H: 5,40; N: 12,53
IR(KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1693, 1655, 1510, 1265, 1215.
NMR (270MHz; CDCl&sub3;) δ(ppm): 8.22(2H, d, J = 7.3 Hz), 7.81(1H, d, J = 15.8 Hz), 7.67-7.50(5H, m), 7.29(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.90(1H, d, J = 15.8 Hz), 4.32(2H, q, J = 6.9 Hz), 4.10(2H, q, J = 6.9 Hz), 4.07(3H, s), 1,39 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.27 (3H, t, J = 6.9 Hz).

Beispiel 9

(E)-8-(3,5-Diacetoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 9)

Im wesentlichen wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 450 mg (1,171 mmol) der Verbindung h, erhalten in Referenzbeispiel 8, wiederholt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 196 mg (Ausbeute 36%) der Verbindung 9 als weiße Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 224,3-225,1ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub6;
Berechnet (%): C: 61,53; H: 6,02; N: 11,96
Festgestellt (%): C: 61,75; H: 6,15; N: 12,10
IR(KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1761, 1695, 1655, 1540 1197.
NMR (270MHz; CDCl&sub3;) δ(ppm): 7.73 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 2.0 Hz), 6.92 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.88 (1H, d, J = 15.8 Hz), 4.12- 3.95 (4H, m), 4.06 (3H, s), 2.32 (6H, s), 1.89 - 1.62 (4H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.6 Hz), 0.97 (3H, J = 7.6 Hz).

Beispiel 10

(E)-1,3-Diethyl-8-(3-methoxy-4-propionyloxystyryl)-7-methylxanthin (Verbindung 10)

Im wesentlichen wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 1,00 g (2,70 mmol) der Verbindung f, erhalten in Referenzbeispiel 6, und 0,69 ml (5,38 mmol) Propionsäureanhydrid anstelle von Acetanhydrid wiederholt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 815 mg (Ausbeute 71%) der Verbindung 10 als gelbe Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 183,6-183,9ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub5;
Berechnet (%): C: 61,96; H: 6,14; N: 13, 14
Festgestellt (%): C: 61,86; H: 6,15; N: 13,10
IR(KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1764, 1691, 1654, 1542, 1510, 1435.
NMR (270MHz; CDCl&sub3;) δ (ppm): 7.76 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.85 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.21 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.09 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.07 (3H, s), 3.89 (3H, s), 2.64 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.39 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.27 (3H, t, J = 6.9 Hz).

Beispiel 11

(E)-1,3-Diethyl-8-(3-methoxy-4-pivaloyloxystyryl)-7-methylxanthin (Verbindung 11)

Im wesentlichen wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 unter Verwendung von 1,00 g (2,70 mmol) der Verbindung f, erhalten in Referenzbeispiel 6, und 0,67 ml (5,44 mmol) Pivaloylchlorid anstelle von Benzoylchlorid wiederholt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 722 mg (Ausbeute 59%) der Verbindung 11 als hellgelbe Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 207,7-208,3ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub5;
Berechnet (%): C: 63,42; H: 6,65; N: 12,33
Festgestellt (%): C: 63,44; H: 6,66; N: 12,31
IR(KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1756, 1694, 1658, 1437, 1108.
NMR (270MHz; CDCl&sub3;) δ(ppm): 7.76(1H, d, J = 15.5 Hz), 7.20(1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.12 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.04(1H, d, J = 7.9 Hz), 6.85 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.21(2H, q, J = 6.9 Hz), 4.09 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.07(3H, s), 3.88(3K, s), 1.39(3H, t, J = 6.9 Hz), 1.38(9H, s), 1.27 (3H, t, J = 6.9 Hz).

Beispiel 12

(E)-8-(4-Acetoxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 12)

Im wesentlichen wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 600 mg (1,76 mmol) der Verbindung g, erhalten in Referenzbeispiel 7, wiederholt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 399 mg (Ausbeute 59%) der Verbindung 12 als weiße Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 197,7-198,1ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;
Berechnet (%): C: 62,82; H: 5,80; N: 14,65
Festgestellt (%): C: 62,69; H: 5,77; N: 14,65
IR (KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1760, 1694, 1659, 1543, 1223.
NMR(270MHz; CDCl&sub3;) δ(ppm): 7.78(1H, d, J = 15.8 Hz), 7.60(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.87 (1H, d, J = 15.8 Hz), 4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.09(2H, q, J = 6.9 Hz), 4.06(3H, s), 2.33(3H, s), 1.39(3H, t, J = 6.9 Hz), 1.27(3H, t, J = 6.9 Hz).

Beispiel 13

(E)-8-(4-Acetoxy-3-methoxystyryl)-1,3-diallyl-7-methylxanthin (Verbindung 13)

Im wesentlichen wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 800 mg (2,03 mmol) der Verbindung i, erhalten in Referenzbeispiel 9, wiederholt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Toluol umkristallisiert, wobei 830 mg (Ausbeute 94%) der Verbindung 13 als weiße Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 207,0-208,0ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub5;
Berechnet (%): C: 63,29; H: 5,54; N: 12,84
Festgestellt (%): C: 63,53; H: 5,31; N: 12,51
IR (KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1752, 1657, 1644, 1511, 1203.
NMR (270MHz; DMSO-d6) δ(ppm): 7.65 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.56 (1H, s) , 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.37(1H, d, J = 15.8 Hz), 7.14(1H, d, J = 8.3 Hz), 5.98-5.82 (2H, m), 5.18-5.04 (4H, m), 4.64(2H, d, J = 5.3 Hz), 4.49(2H, d, J = 5.3 Hz), 4.06 (3H, s), 3.86 (3H, s), 2.27 (3 H, s).

Beispiel 14

(E)-8-(3-Acetoxy-4-methoxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 14)

Im wesentlichen wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 1,00 g (2,70 mmol) der Verbindung j, erhalten in Referenzbeispiel 10, wiederholt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 807 mg (Ausbeute 72%) der Verbindung 14 als hellgelbe Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 241,3-241,9ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub5;
Berechnet (%): C: 61,16; H: 5,86; N: 13,58
Festgestellt (%): C: 61,08; H: 6,07; N: 13,80
IR(KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1739, 1694, 1659, 1543, 1515, 1440, 1273, 1220.
NMR(270MHZ; CDCl&sub3;) δ(ppm): 7.71(1H, d, J = 15.8 Hz), 7.40(1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.75(1H, d, J = 15,8 Hz), 4.21(2H, q, J = 6.9 Hz), 4.09 (2H, q, J = 9 Hz), 4.04(3H, s), 3.88(3H, s), 2.35(3H, s), 1.38(3H, t, J = 6.9 Hz), 1.26(3H, t, J = 6.9 Hz).

Beispiel 15

(E)-8-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 15)

Im wesentlichen wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 1,50 g (3,75 mmol) der Verbindung k, erhalten in Referenzbeispiel 11, wiederholt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Ethanol/N,N-Dimethylformamid umkristallisiert, wobei 1,13 g (Ausbeute 68%) der Verbindung 15 als ein gelbes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 248,4-248,9ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub6;
Berechnet (%): C: 59,72; H: 5,92; N: 12,66
Festgestellt (%): C: 59,85; H: 6,22; N: 12,64
IR(KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1689, 1659, 1597, 1340, 1190, 1129.
NMR (270MHz; CDCl&sub3;) δ(ppm): 7.73 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.81 (2H, s), 4.21(2H, q, J= 6.9 Hz), 4.09(2H, q J = 6.9 Hz), 4.08(3H, s), 3.89 (6H, s), 2.36 (3H, s), 1.39(3H, t, J = 6.9 Hz), 1.27(3H, t, J = 6.9 Hz).

Beispiel 16

(E)-8-(4-Benzoyloxy-3,5-dimethoxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 16)

Im wesentlichen wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 unter Verwendung von 1,50 g (3,75 mmol) der Verbindung k, erhalten in Referenzbeispiel 11, wiederholt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Toluol/Cyclohexan umkristallisiert, wobei 1,16 g (Ausbeute 61%) der Verbindung 16 als hellgelbe Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 195,7-196,3ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub6;
Berechnet (%): C: 64,28; H: 5,59; N: 11,10
Festgestellt (%): C: 64,16; H: 5,61; N: 11,03
IR(KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1740, 1699, 1658, 1653, 1508, 1342.
NMR (270MHz; CDCl&sub3;) δ(ppm): 8.24 (2H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.76 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.65 (1H, dt, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.52(2H, t, J = 7.9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 15.8), 6.86(2H, m) 4.22(2H, q, J = 6.9 Hz), 4.10(2H, q, J = 6.9 Hz), 4.09(3H, s), 3.87(6H, s), 1.40(3H, t, J = 6.9 Hz), 1.27(3H, t, J = 6.9 Hz).

Beispiel 17

(E)-8-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxystyryl)-1,3-diallyl-7-methylxanthin (Verbindung 17)

Im wesentlichen wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 1,19 g (2,81 mmol) der Verbindung m, erhalten in Referenzbeispiel 12, wiederholt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Ethanol/N,N-Dimethylformamid umkristallisiert, wobei 680 mg (Ausbeute 52%) der Verbindung 17 als ein weißes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 220,5-221,1ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub6;
Berechnet (%): C: 61,79; H: 5,62; N: 12,01
Festgestellt (%): C: 61,74; H: 5,78; N: 12,07
IR (KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1762, 1708, 1671, 1610, 1137.
NMR(270MHz; CDCl&sub3;) δ(ppm): 7.73(1H, d, J = 15.8 Hz), 6.82(1H, d J = 15.8 Hz), 6.81(2H, s), 6.11-5.87 (2H, m) 5.35-5.17(4H, m), 4.76(2H, d, J = 5.4 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.08 (3H, s), 3.89 (6H, s), 2.36 (3H, s)

Beispiel 18

(E)-1,3-Diallyl-8-(4-benzoyloxy-3,5-dimethoxystyryl)-7-methylxanthin (Verbindung 18)

Im wesentlichen wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 unter Verwendung von 1,00 g (2,36 mmol) der Verbindung m, erhalten in Referenzbeispiel 12, wiederholt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Toluol/Cyclohexan umkristallisiert, wobei 990 mg (Ausbeute 79%) der Verbindung 18 als ein weißes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 178,6-179,8ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub6;
Berechnet (%): C: 65,90; H: 5,34; N: 10,60
Festgestellt (%): C: 66,00; H: 5,40; N: 10,58
IR (KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1737, 1699, 1665, 1593, 1434, 1341, 1257, 1254.
NMR(270MHz; CDCl&sub3;) δ(ppm): 8.23 (2H, dd, J = 7.4, 1.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.65 (1H, dt, J = 7.4, 1.5 Hz) 7.52 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.86(1H, d, J = 15.8 Hz), 6.85 (2H, s), 6.11-5.88 (2H, m), 5.36-5.18(4H, m), 4.77(2H, d, J = 5.4 Hz), 4.65(2H, d, J = 5.4 Hz), 4.09(3H, s), 3.87(6H, s).

Beispiel 19

(E)-8-(3-Acetoxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 19)

Im wesentlichen wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 3,00 g (8,81 mmol) der Verbindung n, erhalten in Referenzbeispiel 13, wiederholt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 2,80 g (Ausbeute 86%) der Verbindung 19 als weiße Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 206-207ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;
Berechnet (%): C: 62,80; H: 5,80; N: 14,65
Festgestellt (%): C: 62,83; H: 6,03; N: 14,56
IR(KBr) νmax(cm&supmin;¹): 1781, 1711, 1683, 1565, 1516, 1466.
NMR (270MHz; DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 7.65(1H, d, J = 15.8 Hz), 7.65(1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.39 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.13(1H, d, J = 8.3 Hz), 4.07(2H, q, J = 6.9 Hz), 4.04(3H, s), 3.92 (2H, q, J = 6.9 Hz), 2.30(3H, s) 1.26(3H, t, J = 6.9 Hz), 1.13(3H, t, J = 6.9 Hz).

Beispiel 20

(E)-8-(3-Benzoyloxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 20)

Im wesentlichen wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 unter Verwendung von 800 mg (2,23 mmol) der Verbindung n, erhalten in Referenzbeispiel 13, wiederholt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Toluol/Hexan umkristallisiert, wobei 962 mg (Ausbeute 97%) der Verbindung 20 als ein weißes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 223-224ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub4;
Berechnet (%): C: 67,55; H: 5,44; N: 12,61
Festgestellt (%): C: 67,63; H: 5,68; N: 12,43
IR(KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1748, 1606, 1515, 1456, 1422.
NMR(270MHz; CDCl&sub3;) δ(ppm): 8.21 (2H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.81(1H, d, J = 15.3 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.46 - 7.57(5H, m), 7.20 - 7.24 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.21 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.08(2H, q, J = 6.9 Hz), 4.06(3H, s), 1.38(3H, t, J = 6.9 Hz), 1.26(3H, t, J = 6.9 Hz)

Beispiel 21

(E)-8-(2-Acetoxy-5-methoxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 21)

Im wesentlichen wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 3,00 g (8,10 mmol) der Verbindung o, erhalten in Referenzbeispiel 14, wiederholt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 3,25 g (Ausbeute 97%) der Verbindung 21 als gelbe Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 186-187ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub5;
Berechnet (%): C: 61,15; H: 5,87; N: 13,59
Festgestellt (%): C: 61,24; H: 6,21; N: 13,75
IR(KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1767, 1672, 1613, 1492, 1454, 1426.
NMR (270MHz; DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 7.76(1H, d, J = 15.8 Hz), 7.15(1H, d, J = 3.0 Hz), 7.05(1H, d, J = 8.9 Hz), 6.92(1H, dd, J = 3.0, 8.9 Hz), 6.89(1H, d, J = 15.8 Hz), 4.20(2H, q, J = 6.9 Hz), 4.09(2H, a, J = 6.9 Hz), 4.04 (3H, s), 3,86(3H, s), 2.37(3H, s), 1,37(3H, t, J = 6.9 Hz), 1.26(3H, t, J = 6.9 Hz).

Beispiel 22

(E)-8-(2-Benzoyloxy-5-methoxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 22)

Im wesentlichen wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 unter Verwendung von 800 mg (2,16 mmol) der Verbindung o, erhalten in Referenzbeispiel 14, wiederholt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus N,N-Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert, wobei 972 mg (Ausbeute 95%) der Verbindung 22 als ein gelbes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 254-255ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub5;
Berechnet (%): C: 65,81; H: 5,52; N: 11,81
Festgestellt (%): C: 65,81; H: 5,74; N: 11,73
IR (KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1744, 1614, 1559, 1521, 1925.
NMR (270MHz; CDCl&sub3;) δ(ppm): 8.27(2H, dd, J = 7.6, 1.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.68 (1H, dt, J = 1.3, 7.6 Hz), 7.54(2H, t, J = 7.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.96(1H, dd, J = 3.3, 8.9 Hz), 6.93 (1H, d, J = 15.8 Hz) 4.10(2H, q, J = 6.9 Hz), 4.05(2H, q, J = 6.9 Hz), 3.88(3H, s), 3.83(3H s), 1.24(3H, t, J = 6.9 Hz), 1.23(3H, t, J = 6.9 Hz).

Beispiel 23

(E)-8-(2-Acetoxy-3-methoxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 23)

Im wesentlichen wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 2,00 g (5,40 mmol) der Verbindung p, erhalten in Referenzbeispiel 15, wiederholt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 2,01 g (Ausbeute 90%) der Verbindung 23 als weiße Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 201,5-202,8ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub5;
Berechnet (%): C: 61,16; H: 5,86; N: 13,58
Festgestellt (%): C: 61,04; H: 6,09; N: 13,45
IR(KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1765, 1695, 1657, 1544, 144, 1280.
NMR (270MHz; CDCl&sub3;) δ(Ppm): 7.80 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.30 -7.21 (2H, m), 6.98(1H, dd, J = 6.9, 2.3 Hz), 6.93 (1H, d, J = 15.8 Hz), 4.21 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.09(2H, q, J = 6.9 Hz), 4.04 (3H, s), 3.86(3H, s), 2.41(3H, s), 1.38(3.H, t, J = 6.9 Hz), 1.26(3H, t, J = 6.0 Hz).

Beispiel 24

(E)-8-(2,3-Diacetoxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 24)

Im wesentlichen wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 685 mg (1,92 mmol) der Verbindung q, erhalten in Referenzbeispiel 16, wiederholt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 601 mg (Ausbeute 71%) der Verbindung 24 als hellbraune Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 228,3-230,2ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub6;
Berechnet (%): C: 59,99; H: 5,49; N: 12,72
Festgestellt (%): C: 59,86; H: 5,72; N: 12,73
IR(KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1759, 1692, 1665, 1220.
NMR (270MHZ; CDCl&sub3;) δ(ppm): 7.77 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.57(1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz) 6.93 (1H, d, J = 15.8 Hz), 4.20 (2H, q, J = 6.9 Hz). 4.09 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.05(3H, s), 2.39(3H, s), 2.31(3H, s), 1.37(3H, t, J = 6.9 Hz), 1.26(3H, t, J = 6.9 Hz).

Beispiel 25

(E)-8-(3-Acetoxy-4,5-methylendioxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 25)

Im wesentlichen wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 2,00 g (5,02 mmol) der Verbindung r, erhalten in Referenzbeispiel 17, wiederholt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei 471 mg (Ausbeute 22%) der Verbindung 25 als ein gelber Feststoff erhalten wurden, der aus Dioxan/Wasser umkristallisiert wurde, um ein gelbes Pulver zu erhalten.
Schmelzpunkt: > 270ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub6;
Berechnet (%): C: 59,15; H: 5,20; N: 13,14
Festgestellt (%): C: 59,13; H: 5,31; N: 13,07
IR(KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1709, 1673, 1520, 1460, 1309.
NMR (270MHz; CDCl&sub3;) δ(ppm): 7.66(1H, d, J = 15.8 Hz), 6.98(1H, d, J = 1.7 Hz), 6.88(1H, d, J = 1.7 Hz), 6.73(1H, d, J = 15.8 Hz), 6.06(2H, s), 4.20 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.09 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.04 (3H, s), 2.34 (3H, s), 1.37 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.26 (3H, t, J = 6.9 Hz).

Referenzbeispiel 1

(E)-8-(3,4-Dihydroxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung a)

Bortribromid (5,6 ml, 5,6 mmol) in einer 1,0 M Methylenchloridlösung wurde zu einer eisgekühlten Lösung von 770 mg (1,87 mmol) (E)-8-(3,4-Dimethoxystyryl)-7-methyl- 1,3-dipropylxanthin (WO92/06976) in 15 ml Methylenchlorid unter einer Argonatmosphäre zugegeben, gefolgt vom Rühren über Nacht bei Raumtemperatur. Methanol wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt vom Ausschütteln mit Chloroform und einer Natriumhydrogencarbonatlösung. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt, und der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei 550 mg (Ausbeute 77%) der Verbindung a als ein gelber Feststoff erhalten wurden, der mit Ether mikropulverisiert wurde, um ein gelbes Pulver zu erhalten.
Schmelzpunkt: 250,1-251,4ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub4;
Berechnet (%): C: 62,49; H: 6,29; N: 14,57
Festgestellt (%): C: 62,27; H: 6,48; N: 14,74
IR(KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1680, 1640, 1543, 1306.
NMR (270MHz; DMSO-d6) δ(ppm): 9.31(1H, brs), 8.95(1H, brs), 7.49(1H, d, J = 15.8 Hz), 7.15(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.04(1H, dd, J = 7.9, 2.0 Hz), 6.98(1H, d, J = 15.8 Hz), 6.78(1H, d, J = 7.9 Hz), 3.99(2H, t, J = 7.6 Hz), 3.98(3H, s), 3.84(2H, t, J = 7.4 Hz), 1.73(2H, m), 1.57 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz).

Referenzbeispiel 2

(E)-8-(3-Hydroxy-4-methoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung b)

Verbindung a (500 mg, 1,30 mmol), erhalten in Referenzbeispiel 1, wurde in 10 ml Dimethylformamid gelöst, und Methyliodid (0,40 ml, 6,43 mmol) und Lithiumcarbonat (400 mg, 6,50 mmol) wurden dazugegeben, gefolgt von 5-stündigem Erhitzen bei 80ºC. Wasser wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, um das Lithiumcarbonat zu lösen, und der so erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Das erhaltene Rohprodukt wurde in Chloroform gelöst, und die Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt, und der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt und anschließend aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, wobei 162 mg (Ausbeute 31%) der Verbindung b als gelbe Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 200,3-203,6ºC
EI-MS (m/z): 398(M&spplus;)
IR(KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1683, 1642, 1512, 1278,
NMR (270MHz; DMSO-d6) δ(ppm): 8.98(1H, brs), 7.52(1H, d, J = 15.5 Hz), 7.22(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.15(1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.06(1H, d, J = 15.5 Hz), 6.96(1H, d, J = 8.3 Hz), 4.02-3.97(2H, m), 4.00(3H, s), 3.84- 3.82(2H, m), 3.82(3H, s), 1.80-1.50(4H, m), 0.90(3H, t, J = 7.3 Hz), 0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz).

Referenzbeispiel 3

(E)-8-(3-Methoxy-4-methoxymethoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung c)

3-Methoxy-4-methoxymethoxyzimtsäure (4,63 g, 19,4 mmol) und 3-(3-Diethylaminopropyl)-1-ethylcarbodiimidohydrochlorid (5,08 g) wurden zu einem Lösungsgemisch aus 4,00 g (17,7 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil (J. Med. Chem. 28 (1985), 487) in 50 ml Dioxan/25 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, während der pH auf einen Wert von 5,5 eingestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, dann wurden 1,59 g Natriumhydroxid und eine 2 N Natriumhydroxidlösung (50 ml) dazugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 1 Stunde erhitzt, anschließend gekühlt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von 2 N Salzsäure neutralisiert, und der so erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei 5,06 g (Ausbeute 67%) der Verbindung c als hellgelbe Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 226,7-227,4ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub5;
Berechnet (%): C: 61,67; H: 6,58; N: 13,08
Festgestellt (%): C: 61,56; H: 6,68; N: 13,09
IR(KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1697, 1655, 1650, 1516, 1255.
NMR (270MHz; DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 13.47(1H, brs), 7.60(1H, d, J = 16.5 Hz), 7.31(1H, s), 7.10(2H, m), 7.00(1H, d, J = 16.5 Hz), 5.19(2H, s), 3.98(2H, t, J = 6.9 Hz), 3.88-3.83(5H, m), 3.40(3H, s), 1.79-1.66(2H, m), 1.62-1.51(2H, m), 0.90(3H, t, J = 7.6 Hz), 0.88(3H, t, J = 7.6 Hz).

Referenzbeispiel 4

(E)-8-(3-Methoxy-4-methoxymethoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung d)

Verbindung c (4,5 g, 10,5 mmol), erhalten in Referenzbeispiel 3, wurde in 90 ml Dimethylformamid gelöst, und Kaliumcarbonat (3,63 g, 26,26 mmol) und Methyliodid (1,31 ml, 21,04 mmol) wurden dazugegeben, gefolgt von 1-stündigem Rühren bei 50ºC. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und der so erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, wobei 3,66 g (Ausbeute 79%) der Verbindung d als hellgelbe Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 153,2-154,9ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub5;
Berechnet (%): C: 62,43; H: 6,83; N: 12,66
Festgestellt (%): C: 62,42; H: 6,95; N: 13,05
IR(KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1697, 1656, 1544, 1254.
NMR (270MHz; CDCl&sub3;) δ(ppm): 7.73(1H, d, J = 15.8 Hz), 7.20 -7.13(2H, m), 7.10(1H, m), 6.78(1H, d, J = 15.8 Hz), 5.28(2H, s), 4.14- 4.08(2H, m), 4,06(3H, s), 4.01-3.97(2H, m), 3.96(3H, s), 3.53(3H, s), 1.91-1.77(2H, m), 1.76-1.63(2H, m), 1.01(3H, t, J = 7.6 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.6 Hz)

Referenzbeispiel 5

(E)-8-(4-Hydroxy-3-methoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung e)

Verbindung d (3,00 g, 6,78 mmol), erhalten in Referenzbeispiel 4, wurde in 60 ml Tetrahydrofuran suspendiert, und 2 N Salzsäure (17 ml) wurde dazugegeben, gefolgt von 1- stündigem Erhitzen unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 2 N Natriumhydroxid unter Eiskühlung neutralisiert. Wasser wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und der so erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, wobei 1,93 g (Ausbeute 72%) der Verbindung e als hellgelbe Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 186,8-187,9ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;
Berechnet (%): C: 63,30; H: 6,57; N: 14,06
Festgestellt (%): C: 63,19; H: 6,69; N: 14,25
IR(KBr) νmax(cm&supmin;¹): 1693, 1650, 1540, 1520, 1284.
NMR (270MHz; DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 9.44(1H, brs), 7.57 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.39(1H, s), 7.19(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.13(1H, d, J = 15.5 Hz), 6.81(1H, d, J = 8.3 Hz), 4.01(3H, s), 3.99(2H, t, J = 7.6 Hz), 3.86(3H, s), 3.84(2H, t, J = 7.6 Hz), 1.77-1.66(2H, m), 1.63-1.50 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.6 Hz), 0.87 (3H, t, J = 7.6 Hz).
Die Verbindungen der folgenden Referenzbeispiele 6 bis 16 wurden aus den entsprechenden Uracilderivaten und Zimtsäurederivaten gemäß den Verfahren der Referenzbeispiele 3 bis 5 erhalten.

Referenzbeispiel 6

(E)-1,3-Diethyl-8-(4-hydroxy-3-methoxystyryl)-7-methylxanthin (Verbindung f)

Schmelzpunkt: 185,3-186,5ºC (Ethylacetat)
Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;.H&sub2;O
Berechnet (%): C: 58,75; H: 6,23; N: 14,42
Festgestellt (%): C: 59,13; H: 6,21; N: 14,39
IR (KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1687, 1657, 1650, 1515, 1276.
NMR (270MHz; DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 9.45(1H, brs), 7.59(1H, d, J = 15.8 Hz), 7.39(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.19(1H, dd, J = 7.9, 2.0 Hz), 7.14(1H, d, J = 15.8 Hz), 6.81(1H, d, J = 7.9 Hz), 4.06(2H, q, J = 6.9 Hz), 4.02(3H, s), 3.91(2H, q, J = 6.9 Hz), 3.86(3H, s), 1.26(3H, t, J = 6.9 Hz), 1.13(3H, t, J = 6.9 Hz).

Referenzbeispiel 7

(E)-1,3-Diethyl-8-(4-hydroxystyryl)-7-methylxanthin (Verbindung g)

Schmelzpunkt: > 270ºC (Isopropanol)
Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3;
Berechnet (%): C: 63,52; H: 5,92; N: 16,46
Festgestellt (%): C: 63,17; H: 6,02; N: 16,18
IR (KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1696, 1636, 1607, 1517.
NMR (270MHz; DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 9.79 (1H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.58(1H, d, J = 15.8 Hz), 7.08(1H, d, J = 15.8 Hz), 6.81(2H, d, J = 8.3 Hz), 4.07(2H, q, J = 6.9 Hz), 3.99(3H, s), 3.92 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.26 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.13 (3H, t, J = 6.98z).

Referenzbeispiel 8

(E)-1,3-Dipropyl-8-(3,5-dihydroxystyryl)-7-methylxanthin (Verbindung h)

EI-MS (m/z): 389 (M &spplus;)
NMR (270MHz; DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 9.37 (2H, s), 7.45(1H, d, J = 15.8 Hz), 7.13(1H, d, J = 15.8 Hz), 6.59(2H, s), 6.28(1H, s), 4.01(3H, s), 4.10-3.81(4H, m), 1.76-1.53(9H, m), 0.93 -0.84(6H, m).

Referenzbeispiel 9

(E)-1,3-Diallyl 8-(4-hydroxy-3-methoxystyryl)-7-methylxanthin (Verbindung i)

Schmelzpunkt: 202,0-203,0ºC (Toluol/Cyclohexan)
Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;
Berechnet (%): C: 63,95; H: 5,62; N: 14,20
Festgestellt (%): C: 64,05; H: 5,80; N: 13,98
IR(KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1688, 1639, 1523, 1283.
NMR (270MHz; DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 9.47(1H, brs), 7.57(1H, d, J = 15.5 Hz), 7.39(1H, s), 7.19(1H, d, J = 7.3 Hz), 7,14(1H, d, J = 15.5 Hz), 6.81(1H, d, J = 7.9 Hz), 6.03-5.79(2H, m), 5.21 -5.03(4H, m), 4.63(2H, d, J = 4.6 Hz), 4.48(2H, d, J = 4.6 Hz), 4.02 (3H, s), 3.86 (3H, s).

Referenzbeispiel 10

(E)-1,3-Diethyl-8-(3-hydroxy-4-methoxystyryl)-7-methylxanthin (Verbindung j)

Schmelzpunkt: 204,5-205,8ºC (Ethylacetat)
Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;
Berechnet (%): C: 61,61; H: 5,98; N: 15,13
Festgestellt (%): C: 61,49; H: 6,06; N: 14,98
IR (KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1689, 1653, 1515, 1942.
NMR (270MHz; DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 9.06(1H, brs), 7.53(1H, d, J = 15.5 Hz), 7.23 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.08 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.96(1H, d, J = 8.3 Hz), 4.06(2H, q, J = 6.9 Hz), 4.00(3H, s), 3.92(2H, q, J = 6.9 Hz), 3.82(3H, s), 1.25(3H, t, J = 6.9 Hz), 1.13 (3H, t, J = 6.9 Hz).

Referenzbeispiel 11

(E)-1,3-Diethyl-8-(4-hydroxy-3,5-dimethoxystyryl)-7-methylxanthin (Verbindung k)

Schmelzpunkt: 225,9-226,4ºC (Toluol/Cyclohexan)
Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub5;
Berechnet (%): C: 59,99; H: 6,04; N: 13,99
Festgestellt (%): C: 59,89; H: 6,08; N: 13,94
IR(KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1689, 1656, 1641, 1514, 1334.
NMR (270MHz; CDCl&sub3;) δ(ppm): 7.71 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.82 (2H, s), 6.75(1H, d, J = 15.8 Hz), 5.75(1H, brs), 4.21(2H, q, J = 6.9 Hz), 4.09(2H, q, J = 6.9 Hz), 4.07(3H, s), 3.96(6H, s), 1.39(3H, t, J = 6.9 Hz), 1.27(3H, t, J = 6.9 Hz).

Referenzbeispiel 12

(E)-1,3-Diallyl-8-(4-hydroxy-3,5-dimethoxystyl)-7-methylxanthin (Verbindung m)

Schmelzpunkt: 239,2-239,8ºC (2-Propanol/Wasser)
Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub5;
Berechnet (%): C: 62,25; H: 5,70; N: 13,20
Festgestellt (%): C: 61,86; H: 5,73; N: 13,11
IR (KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1695, 1666, 1518, 1337, 1110.
NMR (270MHz; CDCl&sub3;) δ(ppm): 7.71 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.82 (2H, s), 6.74(1H, d, J = 15.8 Hz), 6.10-5.87(2H, m), 5.74(1H, brs), 5.35-5.16(4H, m), 4.76(2H, d, J = 5.6 Hz), 4.65(2H, d, J = 5.6 Hz), 4.06(3H, s), 3.96(6H, s).

Referenzbeispiel 13

(E)-1,3-Diethyl-8-(3-hydroxystyryl)-7-methylxanthin (Verbindung n)

Schmelzpunkt: 250-251ºC
Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3;.H&sub2;O
Berechnet (%): C: 60,35; H: 6,19; N: 15,63
Festgestellt (%): C: 60,68; H: 6,28; N: 15,60
IR(KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1763, 1714, 1670, 1632, 1586, 1518, 1422.
NMR (270MHz; DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 9.55 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7,22(1H, d, J = 15.8 Hz), 7.13-7.25(3H, m), 6.79(1H, d, J = 6.9 Hz), 4.06(2H, q, J = 6.9 Hz), 4.01(3H, s), 3.90(2H, q, J = 6.9 Hz), 1.26 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.13 (3H, t, J = 6.9 Hz).

Referenzbeispiel 14

(E)-1,3-Diethyl-8-(2-hydroxy-5-methoxystyryl)-7-methylxanthin (Verbindung o)

Schmelzpunkt: 248-250ºC (N,N-Dimethylformamid/Wasser)
Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;.H&sub2;O
Berechnet (%): C: 58,75; H: 6,23; N: 14,43
Festgestellt (%): C: 58,81; H: 6,62; N: 14,54
IR(KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1616, 1559, 1527, 1449, 1419.
NMR (270MHz; DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 9.63(1H, s), 7.93(1H, d, J = 15.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.83(1H, s), 6.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.07(2H, q, J = 6.9 Hz), 4.01(3H, s), 3.91(2H, q, J = 6.9 Hz), 3.75(3H, s), 1.26(3H, t, J = 6.9 Hz), 1.13 (3H, t, J = 6.9 Hz).

Referenzbeispiel 15

(E)-1,3-Diethyl-8-(2-hydroxy-3-methoxystyryl)-7-methylxanthin (Verbindung p)

Schmelzpunkt: 225,4-226,4ºC (Dioxan/Wasser)
Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;
Berechnet (%): C: 61,61; H: 5,98; N: 15,13
Festgestellt (%): C: 61,40; H: 6,12; N: 15,09
IR(KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1758, 1721, 1507, 1328.
NMR (270MHz; DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 9.26(1H, brs), 8.01(1H, d, J = 16.2 Hz), 7.40(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, d, J = 16.2 Hz), 6.97(1H, d, J = 7.9 Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.07 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.00 (3H, s), 3.92 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.84 (3H, s), 1.26(3H, t, J = 6.9 Hz), 1.13 (3H, t, J = 6.9 Hz).

Referenzbeispiel 16

(E)-1,3-Diethyl-8-(2,3-dihydroxystyryl)-7-methylxanthin (Verbindung q)

Schmelzpunkt: 242,2-244,2ºC (Dioxan/Wasser)
Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub4;.0,6 H&sub2;O
Berechnet (%): C: 58,88; H: 5,82; N: 15,26
Festgestellt (%): C: 58,81; H: 5,80; N: 14,87
IR(KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1691, 1642, 1543, 1437, 1279.
NMR (270MHz; DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 7.99(1H, d, J = 15.8 Hz), 7.25(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.80(1H, d, J = 7.6 Hz), 6.68(1H, t, J = 7.6 Hz), 4.07(2H, q, J = 6.9 Hz), 4.00 (3H, s), 3.92(2H, q, J = 6.9 Hz), 1.26(3H, t, J = 6.9 Hz), 1.13(3H, t, J = 6.9 Hz).

Referenzbeispiel 17

(E)-1,3-Diethyl-8-(3-hydroxy-4,5-methylendioxystyryl)-7-methylxanthin (Verbindung r)

Im wesentlichen wurde das gleiche Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 unter Verwendung von 500 mg (1,25 mmol) (E)-1,3-Diethyl-8-(3,4-methylendioxy-5-methoxystyryl)- 7-methylxanthin (veröffentlichte, ungeprüfte Japanische Patentanmeldung Nr. 211856/94) wiederholt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei 216 mg (Ausbeute 45%) der Verbindung r als ein gelber Feststoff erhalten wurden, der in Ethanol fein pulverisiert wurde, um ein gelbes Pulver zu erhalten.
Schmelzpunkt: 264,7-268,2ºC
Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub5;·0,6 H&sub2;O
Berechnet (%): C: 57,75; H: 5,41; N: 14,18
Festgestellt (%): C: 57,90; H: 5,60; N: 13,95
IR(KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1714, 1657, 1537, 1460.
NMR (270MHz; DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 9.85(1H,s), 7.47(1H, d, J = 15.8 Hz), 7.12(1H, d, J = 15.8 Hz), 7.05(1H, d, J = 1.3 Hz), 6.75(1H, d, J = 1.3 Hz), 6.02(2H, s), 4.06(2H, q, J = 6.9 Hz), 4,00(3H, s), 3.91 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.25(3H, t, J = 6.9 Hz), 1.12(3H, t, J = 6.9 Hz).

Herstellungsbeispiel 1: Tabletten

Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung werden gemäß einem herkömmlichen Verfahren hergestellt.

Rezeptur

Verbindung 4 20 mg
Lactose 143,4 mg
Kartoffelstärke 30 mg
Hydroxypropylcellulose 6 mg
Magnesiumstearat 0,6 mg
200 mg

Herstellungsbeispiel 2: Feingranula

Feingranula mit der folgenden Zusammensetzung werden gemäß einem herkömmlichen Verfahren hergestellt.

Rezeptur

Verbindung 5 20 mg
Lactose 655 mg
Maisstärke 285 mg
Hydroxypropylcellulose 40 mg
1000 mg

Herstellungsbeispiel 3: Kapseln

Kapseln mit der folgenden Zusammensetzung werden gemäß einem herkömmlichen Verfahren hergestellt.

Rezeptur

Verbindung 4 20 mg
Avicel 99,5 mg
Magnesiumstearat 0,5
120 mg

Herstellungsbeispiel 4: Injektionspräparate

Ein Injektionspräparat mit der folgenden Zusammensetzung wird gemäß einem herkömmlichen Verfahren hergestellt.

Rezeptur

Verbindung 5 2 mg
Gereinigtes Sojaöl 200 mg
Gereinigtes Eigelblecithin 24 mg
Glucoselösung zur Injektion 50 mg
Destilliertes Wasser zur Injektion 1,72 ml
2,00 ml

Herstellungsbeispiel 5: Sirup

Ein Sirup mit der folgenden Zusammensetzung wird gemäß einem herkömmlichen Verfahren hergestellt.

Rezeptur

Verbindung 4 20 mg
Saccharoseraffinat 30 mg
p-Hydroxybenzoesäureethylester 40 mg
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 10 mg
Erdbeergeschmack 0,1 ml
Wasser 99,8 ml
100 ml

Ergebnis der Erfindung

Die vorliegende Erfindung stellt neue Xanthin-Derivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon bereit, die zur Behandlung von oder zur Vorbeugung vor verschiedenen Arten von Erkrankungen, die durch eine pathologisch erhöhte funktionelle Aktivität von Adenosin-A&sub2;-Rezeptoren verursacht werden (zum Beispiel Parkinson-Krankheit, Altersdemenz, Depression, Asthma und Osteoporose), verwendbar sind.

Claims

1. Xanthin-Derivat dargestellt durch die Formel (I):

worin R¹ und R² unabhängig voneinander eine Ethyl-, Propyl- oder Allylgruppe darstellen und R³ ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl- oder C&sub2;-C&sub6;-Alkinylrest darstellt, R&sup4; einen C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest darstellt, R&sup5; und R&sup6; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest darstellen oder R&sup5; und R&sup6; zusammen einen Rest der Formel -O-(CH&sub2;)P-O- (wobei P eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist) darstellen, und m 1 oder 2 darstellt,

worin ein Arylrest eine Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, und der subsituierte Arylrest 1 bis 4 Substituenten enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem substituierten oder unsubstituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, einer Hydroxygruppe, einem substituierten oder unsubstituierten C&sub1;-C&sub6;- Alkoxyrest, einem Halogenatom, einer Nitro-, Aminogruppe, einem C&sub1;-C&sub6;- Alkylamino-, Di-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl) Aminorest, einer Benzyloxy-, Phenyl- und Phenoxygruppe,

worin der substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und der substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest 1 bis 3 Substituenten enthalten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest und einer Aminogruppe,

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ eine Ethyl- oder eine gerad- oder verzweigtkettige Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe oder einen C&sub2;-C&sub6;- Alkenylrest darstellt.

3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 2, worin R³ einen C&sub1;-C&sub3;- Alkylrest darstellt.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 und 3, worin R³ eine Methylgruppe darstellt.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 und 4, worin R&sup4; eine Methyl-, Ethyl-, tert-Butyl- oder Phenylgruppe darstellt.

6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 und 5, worin R&sup5; und R&sup6; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methoxygruppe darstellen, oder R&sup5; und R&sup6; zusammen eine Gruppe der Formel -O-CH&sub2;-O- darstellen.

7. Mittel zur Behandlung von Erkrankungen, welche durch eine pathologisch erhöhte funktionelle Aktivität von Adenosin-A&sub2;-Rezeptoren verursacht werden, enthaltend mindestens eine der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 6.

8. Mittel zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung oder Depression, enthaltend mindestens eine der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 6.

9. Arzneimittel umfassend pharmazeutisch verträgliche Träger und zumindest eine der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 6.

10. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Parkinson-Erkrankung oder Depression.