DE69428977T2

DE69428977T2 - Arzneimittel gegen Parkinsonsche Krankheit

Info

Publication number: DE69428977T2
Application number: DE69428977T
Authority: DE
Inventors: Shunji Ichikawa; Tomoyuki Kanda; Shigeto Kitamura; Nobuaki Koike; Joji Nakamura; Junichi Shimada; Fumio Suzuki
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1993-07-27
Filing date: 1994-07-20
Publication date: 2002-07-11
Anticipated expiration: 2014-07-21
Also published as: WO1995003806A1; EP0666079B1; ATE208199T1; EP0666079A4; DE69428977D1; ES2165393T3; CA2144330A1; US5565460A; AU7237294A; EP0666079A1

Description

Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Arzneimittel gegen Parkinson-Krankheit. Hintergrund des Fachgebiets
Im Zusammenhang mit den Verbindungen (I) (nachstehend beschrieben) der vorliegenden Erfindung ist bekannt, dass die durch die folgende Formel wiedergegebenen Verbindungen
in der R1a ein Wasserstoffatom, einen substituierten oder unsubstituierten Niederalkyl- oder Niederalkanoylrest darstellt, R2a ein Wasserstoffatom, einen Niederalkenylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Cycloalkylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Phenylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest darstellt, R3a einen substituierten oder unsubstituierten, 5- gliedrigen heterocylischen Rest darstellt, Xa O, S. S(O), S(O)&sub2; oder NR4a bedeutet (wobei R4a ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder unsubstituierten Niederalkylrest darstellt, oder R2a und NR4a unter Bildung eines substituierten oder unsubstituierten, 4- bis 6-gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Restes zusammengenommen werden), und Aa N oder CR5a bedeutet (wobei R5a ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder unsubstituierten Niederalkylrest darstellt) sowie die durch die folgende Formel wiedergegebenen Verbindungen
in der R1b ein Wasserstoffatom, einen substituierten oder unsubstituierten Niederalkyl- oder Niederalkanoylrest, R2b einen substituierten oder unsubstituierten Niederalkyl-, einen Niederalkenyl-, einen Niederalkinylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Phenyl- oder einen substituierten oder unsubstituierten, 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest darstellt, und Ab N oder CR5b bedeutet (wobei R5b ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder unsubstituierten Niederalkylrest darstellt), eine selektive Adenosin-A2-antagonistische Wirkung haben (veröffentlichte, nicht geprüfte japanische Patentanmeldung Nr. 97855193 und EP 515107A).
Weiterhin ist im Zusammenhang mit den Verbindungen (II) (nachstehend beschrieben) bekannt, dass die durch die folgende Formel wiedergegebenen Verbindungen
in der R6a einen substituierten oder unsubstituierten Phenylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest darstellt, Ya Q, S oder NR7a bedeutet (wobei R7a ein Wasserstoffatom, einen substituierten oder unsubstituierten Niederalkyl, Niederalkenyl-, Niederalkinylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Cycloalkylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest darstellt), R8a ein Wasserstoffatom, einen substituierten oder unsubstituierten Niederalkyl-, Niederalkenylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest darstellt, und Ba und die zwei benachbarten Kohlenstoffatome unter Bildung eines substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten, moncyclischen oder bicyclischen, carbocyclischen oder heterocyclischen Restes zusammengenommen werden, eine Adenosin-A2-antagonistische Wirkung haben und eine spasmolytische Wirkung sowie eine bronchodilatatorische Wirkung zeigen [veröffentlichte, nicht geprüfte japanische Patentanmeldungen Nr. 165386/86 und 135475187 und 3. Med. Chem. 31, 1014 (1988)].
Die Forschung von Jiang et al. (Brain Research, 613, 1993, 347-351) hat gezeigt, dass Adenosin-Rezeptor-Antagonisten das durch Dopaminrezeptor-Agonisten hervorgerufene Rotationsverhalten in durch 6-Hydroxydopamin geschädigten Ratten potenziert.
Ferner schlägt Williams (Drug Development, Research 28: 438-444, 1993) vor, dass A2a-Rezeptorliganden aufgrund ihrer einzigartigen Co-Lokalisierung mit dem D&sub2;-Rezeptor, der Neuronen enthält, in der Striatopalladialbahn der Basalganglia einen potenziellen Nutzen bei der Behandlung von Erkrankungen haben können, bei denen eine Dopamin betreffende Fehlfunktion beteiligt ist.

Offenbarung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Arzneimittel gegen Parkinson-Krankheit, das als Wirkstoff eine polycyclische Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält, wobei die Verbindung durch die folgende Formel (I) wiedergegeben wird:
in der R¹ ein Wasserstoffatom, einen substituierten oder unsubstituierten Niederalkyl- oder einen substituierten oder unsubstituierten Niederalkanoylrest darstellt; R² ein Wasserstoffatom, einen substituierten oder unsubstituierten Niederalkylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Niederalkenylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Cycloalkylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest darstellt, R³ einen substituierten oder unsubstituierten heterocylischen Rest darstellt, X eine Einfachbindung, O, S, S(O), S(O)2 oder NR&sup4; bedeutet (wobei R&sup4; ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder unsubstituierten Niederalkylrest darstellt, oder R² und NR&sup4; unter Bildung eines substituierten oder unsubstituierten, 4- bis 6-gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Restes zusammengenommen werden), und A N oder CR&sup5; bedeutet (wobei R&sup5; ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder unsubstituierten Niederalkylrest darstellt), oder die durch die folgende Formel (II) wiedergegebene Verbindung
in der R&sup6; einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest darstellt, Y O, S oder NR&sup7; bedeutet (wobei R&sup7; ein Wasserstoffatom, einen substituierten oder unsubstituierten Niederalkylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Cycloalkylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest darstellt), R&sup8; ein Wasserstoffatom, einen substituierten oder unsubstituierten Niederalkylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Niederalkenylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Niederalkinylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Cycloalkylrest, einen substituierten unsubstituierten Arylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest darstellt, und B und die zwei benachbarten Kohlenstoffatome unter Bildung eines substituierten oder unsubstituierten, teilweise gesättigten oder ungesättigten, moncyclischen oder bicyclischen, carbocyclischen oder heterocyclischen Restes zusammengenommen werden.
Die durch die Formeln (I) und (II) wiedergegebenen Verbindungen werden nachstehend als Verbindung (I) beziehungsweise als Verbindung (II) bezeichnet und das gleiche gilt auch für die Verbindung mit anderen Formelnummern.
Bei den Definitionen der Reste der Formeln (I) und (II) bedeutet der Niederalkytrest einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Neopentyl- und Hexylgruppe. Der Niederalkanoylrest bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Pivaloyl und Hexanoylgruppe. Der Niederalkenylrest bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Vinyl-, 1-Methylvinyl-, 1- Propenyl-, 2-Propenyl-, 1-Butenyl-, 2-Methyl-1-propenyl-, 1,3-Butadienyl-, 1-Pentenyl-, 4- Pentenyl-, 1-Hexenyl-, 1,4-Hexadienyl- und 5-Hexenylgruppe. Der Niederalkinylrest bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Ethinyl-, 1-Propinyl-, 2-Propinyl-, 1-Butinyl- und 2-Butinylgruppe. Der Cycloalkylrest bedeutet einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyelooctylgruppe, einen Bicycloalkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie die Norbornylgruppe oder einen Tricycloalkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen. Beispiele für den Arylrest sind die Phenyl-, Naphthyl-, Indenyl- und Anthrylgruppe. Der Aralkylrest bedeutet einen Aralkylrest mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen, wie die Benzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl-, 2-Phenylpropyl- und Diphenylmethylgruppe. Beispiele für heterocyclische Reste sind die Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Pyranyl-, Thiopyranyl-, Pyridyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrimidyl-, Triazinyl-, Indolyl-, Chinolyl-, Purinyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl- und Benzimidazolylgruppe. Beispiele für 4- bis 6-gliedrige, gesättigte heterocyclische Reste sind die Azetidino-, Pyrrolidino-, Morpholino- und Thiomorpholinogruppe. Beispiele für teilweise gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder bicyclische, carbocyclische Reste sind die Cyclopenten-, Cyclohexen-, Cyclohepten- und die 1,4-Dihydronaphthalingruppe. Beispiel für teilweise gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder bicyclische heterocyclische Reste sind die Piperidin-, Tetrahydrobenzo[b]thiophen-, Isoxazol-, Oxazol-, Thiazol-, Pyrazol-, Furan-, Thiophen-, Pyrrol-, Pyran-, Thiopyran-, Dithin-, Pyrimidin-, Imidazo- und Benzimidazolgruppe.
Die substituierten Niederalkylreste, substituierten Niederalkanoylreste, substituierten Niederalkenylreste, substituierten Niederalkinylrest, substituierten Cycloalkylreste, substituierten Arylreste, substituierten Aralkylreste, substituierten heterocyclischen Reste, substituierten 4- bis 6-gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Reste und die substituierten, teilweise gesättigten oder ungesättigten, monocyclischen oder bicyclischen, carbocyclischen oder heterocyclischen Reste haben jeweils 1 bis 3 unabhängig voneinander ausgewählte Substituenten. Beispiele für die Substituenten sind Niederalkylreste, Hydroxygruppe, Hydroxy-niederalkyl-, Halogen-niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Niederalkylthio-, Niederalkylsulfinyl-, Niederalkylsulfonyl-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Halogenaryloxy-, Halogenaralkyloxyreste, Carboxygruppe, Carbamoylgruppe, Niederalkanoyl-, Aroyl-, Arylreste, Halogenatome, Nitro-, Amino-, Cyano-, Trifluormethylgruppe und substituierte oder unsubstituierte Aralkylreste. Der Niederalkylrest und die Niederalkyleinheit des Hydroxy-niederalkyl-, Halogen-niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Niederalkylthio-, Niederalkylsulfinyl- und Niederalkylsulfonylrestes haben die gleichen Bedeutungen wie die vorstehend definierten Niederalkylreste. Der Arylrest und die Aryleinheit der Aryloxy-, Halogenaryloxy- und der Aroylreste haben die gleichen Bedeutungen wie die vorstehend definierten Arylreste. Der Aralkylrest und die Aralkyleinheit der Aralkyloxy- und Halogenaralkyloxyreste haben die gleichen Bedeutungen wie die vorstehend definierten Aralkylreste. Der Niederalkanoylrest hat die gleiche Bedeutung wie der vorstehend definierte Niederalkanoylrest. Das Halogenatom und die Halogeneinheit der Halogenniederalkyl-, der Halogenaryloxy- und der Halogenaralkyloxyreste schließen Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Beispiele für die Substituenten der substituierten Aralkylreste sind die Niederalkylreste, Hydroxygruppe und Halogenatome, und die Niederalkylreste und Halogenatome haben die gleichen Bedeutungen wie die vorstehend definierten Niederalkylreste beziehungsweise vorstehend definierten Halogenatome.
Die vorstehend erwähnten pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen (I) und (II) schließen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, Metallsalze, Ammoniumsalze, Additionsalze mit organischen Aminen und Additionssalze mit Aminosäuren ein.
Beispiele für die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen (I) und (II) sind die Additionsalze mit anorganischen Säuren, wie Hydrochlorid, Sulfat und Phosphat, sowie Additionsalze mit organischen Säuren, wie Acetat, Maleat, Fumarat, Tartrat und Citrat. Beispiele für die pharmazeutisch verträglichen Metallsalze sind die Alkalimetallsalze; das Natrium- und das Kaliumsalz, Erdalkalimetallsalze, wie Magnesium- und Calciumsalz, Aluminiumsalz und Zinksalz. Beispiele für die pharmazeutisch verträglichen Ammoniumsalze sind Ammoniumsalz und Tetramethylammoniumsalz. Beispiele für die pharmazeutisch verträglichen organischen Aminadditionsalze sind Salze mit Morpholin und Piperidin. Beispiele für die pharmazeutisch verträglichen Aminosäureaddditionssalze sind Salze mit Lysin, Glycin und Phenylalanin.
Die Verbindungen (I) und die Verbindungen (II), einschließlich neuer Verbindungen, können nach den Verfahren, die in den vorstehend beschriebenen Literaturangaben offenbart sind, oder dazu ähnlichen Verfahren hergestellt werden. Die gewünschten Verbindungen in den Verfahren können isoliert und nach Reinigungsverfahren, die herkömmlicherweise in der synthetischen organischen Chemie verwendet werden, gereinigt werden, zum Beispiel Filtrieren, Extrahieren, Waschen, Trocknen, Konzentrieren, Umkristallisieren und verschiedene Arten von Chromatographie.
In dem Fall, in dem ein Salz der Verbindung (I) oder Verbindung (II) gewünscht ist und in der Form des gewünschten Salzes hergestellt wird, kann es als solches einer Reinigung unterzogen werden. In dem Fall, in dem die Verbindung (I) oder Verbindung (II) in freier Form hergestellt wird und deren Salz gewünscht ist, wird die Verbindung (I) oder Verbindung (II) in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, gefolgt von der Zugabe einer Säure oder einer Base, um ein Salz zu erzeugen.
Die Verbindungen (I), Verbindungen (II) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon können in der Form von Addukten mit Wasser oder anderen Lösungsmitteln vorliegen, die ebenfalls als die erfindungsgemäßen Arzneistoffe verwendet werden können.
Einige der Verbindungen (I) und Verbindungen (II) können in der Form von optischen Isomeren vorliegen und alle möglichen Stereoisomere, einschließlich der vorstehend erwähnten und Gemische davon, können ebenfalls als als die erfindungsgemäßen Arzneistoffe verwendet werden. Im Hinblick auf die Verbindung (II) können die durch die nachstehend veranschaulichte Formel (IIb), die Formel (IIc) und die Formel (IId) wiedergegebenen Isomere vorliegen, und alle diese Isomere können ebenfalls als als die erfindungsgemäßen Arzneistoffe verwendet werden.
(In den Formeln haben R&sup6;, R&sup8;, Y und B die gleichen wie vorstehend definierten Bedeutungen.)
Beispiele für die Verbindungen (I) und (II) sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1
Verbindung 1: 7-Amino-2-(2-furyl)-5-phenoxy[1,2,4]triazalo-[1,5-a]-1,3,5-triazin (in Beispiel 1 der veröffentlichten, nicht geprüften japanischen Patentanmeldung Nr. 97855/93 offenbarte Verbindung)
Schmelzpunkt: 250,7-251,7ºC
Elementaranalyse: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;N&sub6;O&sub2;
Berech. (%): C 57,14 H 3,43 N 28,56
Gef. (%): C 56,89 H 3,36 N 28,35
NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 9,00 (2H, brs), 7,92 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,49-7,43 (2H, m), 7,28-7,23 (3H, m), 7,12 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 1,5,3,0 Hz)
Verbindung 2: 7-Amino-2-(2-furyl)-5-phenoxypyrazolo-[2,3-a]-1,3,5-triazin (in Beispiel 119 der veröffentlichten, nicht geprüften japanischen Patentanmeldung Nr. 97855/93 offenbarte Verbindung)
Schmelzpunkt: 274, 1-276,2ºC
Elementaranalyse: C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;N&sub5;O&sub2;·1/4H&sub2;O
Berech. (%): C 60,50 H 3,89 N 23,52
Gef. (%): C 60,69 H 3,54 N 23,61
IR (KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1664, 1603, 1552
NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 8,82 (1H, brs), 8,46 (1H, brs), 7,84 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,47-7,41 (2H, m), 7,28-7,21 (3H, m), 7,00 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 1,0, 3,0 Hz), 6,43 (1H, s)
Verbindung 3: 5-Amino-9-chloro-2-(2-furyl)-1,2,4-triazolo-[1,5-c]chinazolin (in Beispiel 33 der veröffentlichten, nicht geprüften japanischen Patentanmeldung Nr. 165386/86 offenbarte Verbindung)
Schmelzpunkt 257-259ºC
Elementaranalyse: C&sub1;&sub3;H&sub8;ClN&sub5;O·0,4(CH&sub3;)&sub2;NCHO
Berech. (%): C 54,16 H 3,46 N 24,02
Gef. (%): C 53,90 H 3,31 N 24,09
IR (KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1682, 1614, 1589, 1555, 1528, 1480
NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 8,17 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,02 (2H, brs), 7,99-7,98 (1H, m), 7,71 (1H, dd, J = 2,5, 8,7 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,28 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 2,5, 3,5 Hz)
¹³C NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 155,6, 150,8, 145,2, 144,9, 143,7, 132,2, 126,9, 126,8, 122,1, 114,1, 112,3, 112,1
Verbindung 4: 5-Amino-8-(4-Fluorbenzyl)-2-(2-furyl)pyrazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]- pyrimidin [in Eur. J. Med. Chem., 28 569 (1993) offenbarte Verbindung 18f]
Schmelzpunkt: 276,1-277,8ºC
FAB-MS (M/Z): 350 (M&spplus;+H)
IR (KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1689, 1680, 1621, 1528, 1515, 1225
NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8,75 (1 H, s), 7,94 (1 H, d, J = 0,7 Hz), 7,64 (2H, s), 7,43- 7,38 (2H, m), 7,23-7,16 (3H, m), 6,74-6,73 (1H, m), 5,49 (2H, s)
Die pharmakologischen Wirksamkeiten von Verbindung (I) und Verbindung (II) sind in den nachstehenden experimentellen Beispielen gezeigt.

Experimentelles Beispiel 1 Wirkung auf die lokomotorische Aktivität im Modell für die Parkinson-Krankheit in Mäusen

1-Methyl4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) verursacht Symptome der Parkinson-Krankheit bei Menschen [Science, 219, 979 (1983)]. Es wird berichtet, dass durch Verabreichung von MPTP an Mäuse ein experimentelles Modell für die Parkinson-Krankheit erhalten wurde [Science, 224, 1451 (1984)]. Wenn eine Verbindung bei dem experimentellen Modell gegen Parkinson-Krankheit in Mäusen wirksam ist, kann erwartet werden, dass die Verbindung eine therapeutische Wirkung auf die Parkinson-Krankheit hat.
Das Experiment wurde durchgeführt, indem verschiedene Gruppen von 7 Wochen alten männlichen C57BL/6-Mäusen (mit einem Gewicht von 20 bis 24 g, Japan SCL) verwendet wurden, wobei jede Gruppe aus 8 Mäusen bestand. In einer physiologischen Kochsalzlösung (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) gelöstes MPTP (RBI Co., Ltd.) wurde jeder Maus einmal pro Tag an fünf aufeinanderfolgenden Tagen in einer Dosis von 30 mg/kg intraperitoneal verabreicht. Die Testverbindungen wurden in injizierbarem destillierten Wasser (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.), das Tween 80 [Polyoxyethylen (20) Sorbitanmonooleat] enthielt, suspendiert. L-DOPA (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.) wurde in 0,3%igem CMC (Natriumcarboxymethylcellulose) suspendiert. 30 Minuten nach der letzten MPTP-Verabreichung wurden die Testverbindungssuspensionen und die Kontrollsuspension [injizierbares destilliertes Wasser (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.), das Tween 80 enthielt], die keine Testverbindung enthielt, getrennten Gruppen von Mäusen oral verabreicht (0,1 ml pro 10 g Körpergewicht). Die Anzahl der aktiven Bewegungen jeder Maus wurde unter Verwendung eines Automex-II (Columbus Instruments International Corp.) innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten gemessen, wobei 30 Minuten nach der Verabreichung der Testverbindung begonnen wurde. Die Wirkung der Verbindungen wurde durch Vergleichen der durchschnittlichen Anzahl der aktiven Bewegungen der Gruppen, an die die Testverbindung verabreicht wurde, mit denjenigen der Kontrollgruppen bewertet. Der statistische Vergleich der Werte wurde mittels des Williams-Wilcoxon-Tests durchgeführt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 2
: p < 0,01 (Vergleich mit normaler Kontrollgruppe)
**: p < 0,01 (Vergleich mit der mit MPTP-behandelten Gruppe)
1): kein signifikanter Unterschied im Vergleich zu der mit MPTP-behandelten Gruppe

Experimentelles Beispiel 2 Wirkung auf die durch Haloperidol hervorgerufene Katalepsie

Das Experiment wurde durchgeführt, indem verschiedene Gruppen von 5 Wochen alten männlichen ddY-Mäuse (mit einem Gewicht von 22 bis 24 g, Japan SCL) verwendet wurden, wobei jede Gruppe aus 5 Mäusen bestand. In 0,3%igem CMC suspendiertes Haloperidol (Janssen Pharmaceutica) wurde jeder Maus in einer Dosis von 1,0 mg/kg intraperitoneal verabreicht. Die Testverbindungen wurden in 0,3%igem CMC oder in injizierbarem destillierten Wasser (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.), das Tween 80 enthielt, suspendiert. L-DOPA (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.) und Benserazid-Hydrochlorid (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.) wurden in 0,3%igem CMC suspendiert. 1 Stunde nach der Haloperidol-Verabreichung wurden die Testverbindungssuspensionen und die Kontrollsuspension [injizierbares destilliertes Wasser (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.), das Tween 80 enthielt, die keine Testverbindung enthielt, getrennten Gruppen von Mäusen oral verabreicht (0,1 ml pro 10 g Körpergewicht). Eine Stunde nach der Verabreichung der Testverbindung wurden die Vorderläufe jeder Maus und anschließend die Hinterläufe der gleichen Maus auf einen 4,5 cm hohen und 1,0 cm breiten Balken gebracht und die Katalepsie wurde abgeschätzt. Alle Testverbindungen wurden oral in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht, und L-DOPA (100 mg/kg) und Benserazid (25 mg/kg) wurden zusammen intraperitoneal als ein Kontrollexperiment verabreicht. Die Katalepsiebewertung und der Beurteilungsstandard sind nachstehend aufgeführt.
Die Wirkung der Verbindungen wurde durch den Gesamtwert der Katalepsiebewertungen von 5 Mäusen in jeder Gruppe bewertet (25 Punkte als Höchstwert). Die Gruppen, in denen die Gesamtbewertung nicht mehr als 20 Punkte betrug, wurden als wirkungsvoll angenommen. Die Anzahl der Tiere, die eine Remission gegen die Katalepsie zeigen, entspricht der Anzahl der Mäuse, für die die Katalepsiebewertung nicht mehr als 4 Punkte betrug. Das Remissionsverhältnis gibt das Verhältnis der Abnahme bei der Gesamtbewertung auf der Grundlage derjenigen der Kontrollgruppe wieder.
Die ED&sub5;&sub0;-Werte (50% wirksame Dosis) wurden unter Verwendung von 10 Mäusen bei der jeweiligen Dosis bestimmt. Eine Testverbindung wurde bei einer Dosis als wirksam beurteilt, bei der die Katalepsiebewertung 3 oder weniger als 3 betrug. Die ED&sub5;&sub0;-Werte wurden durch die Probit-Analyse berechnet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt. Tabelle 3

Experimentelles Beispiel 3 Anstieg der kontralateralen Rotation bei Ratten mit einer durch 6- Hydroxydopamin hervorgerufenen unilateralen Läsion des Nigrostriatal-Dopamin-Wegs

Wenn eine unilaterale Läsion des Nigrostriatal-Wegs in Nagetieren durch 6-Hydroxydopamin hervorgerufen wird, wird die Empfindlichkeit von Dopaminrezeptoren in dem denervierten Striatum verstärkt. Die Verabreichung eines Dopaminagonisten an die Nagetiere in einem solchen Zustand ruft ein Rotatationsverhalten zu der Seite hin, die kontralateral zu der Seite mit der Läsion ist, hervor [Acta Physiol. Scand.; 367 69 (1971)]. Dieses Modell wurde für lange Zeit als ein Modell zur Untersuchung der Parkinson-Krankheit und bei der Reihenuntersuchung von Arzneistoffen gegen diese Krankheit verwendet [Neurol. Neurobiol.; 33, 1, (1987)].
Männliche Sprague-Dawley Ratten (mit einem Gewicht von 200 bis 240 g, Japan SLC) wurden mit Desipramin-Hydrochlorid (25 mg/kg, i.p., Sigma Co.) 30 Minuten vor der Operation vorbehandelt, um noradrenergische Neuronen zu schützen. Darm wurden die Tiere mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg, i.p., Dainippon Pharm., Co. Ltd.) anästhetisiert und der Nigrostriatal- Weg wurde durch die Injektion von 6-Hydroxydopamin-Hydrobromid (8 pg, Sigma Co.) in das linke mittlere Vorderhirnbündel geschädigt. 6-Hydroxydopamin-Hydrobromid wurde zur Herstellung von 2 pd einer Lösung in physiologischer Kochsalzlösung, die 0,05% Ascorbinsäure enthielt (Wako Pure Chem. Industries, Ltd.), gelöst und innerhalb von 3 Minuten injiziert.
Nach mehr als 10 Tagen nach der Operation wurde jede Ratte in eine Plastikschüssel (30 cm Durchmesser) gesetzt. Es wurde subkutan Apomorphin (0,1 mg/kg, Sandoz AG) injiziert und die Ratten, die nach der Apomorphinverabreichung ein Rotationsverhalten zu der Seite hin, die kontralateral zu der Seite mit der Läsion ist, in einer Frequenz von mehr als 600mal/60 Minuten zeigten, wurden für die Reihenuntersuchung verwendet. Die Anzahl der Rotationen wurde mit einem automatisierten Rotometer, bei dem jede 180º-Drehung als eine Rotation gezählt wurde, gezählt.
Die Testverbindungen wurden in 0,3%iger Natriumcarboxymethylcellulose suspendiert und in einer Dosis von 10 mg/kg 30 Minuten von der Injektion von Apomorphin (0,1 mg/kg, subkutan) oral verabreicht. Die Anzahl der Rotationen wurde innerhalb von 150 Minuten nach der Apomorphinverabreichung alle 5 Minuten aufsummiert. Die Gesamtzahl von Rotationen, die durch Apomorphin (0,1 mg/kg, subkutan) mit und ohne eine Testverbindung hervorgerufen wurde, wurde unter Verwendung der gleichen Tiere statistisch verglichen. Die Ratten konnten sich zwischen jedem Experiment 5 Tage erholen. Der statistische Vergleich wurde mittels eines Sign-Wilcoxon-Tests durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt. Tabelle 4
*: p < 0,05

Experimentelles Beispiel 4 Untersuchung der akuten Toxizität

Die Testverbindungen wurden oral an Gruppen von männlichen dd-Stamm-Mäusen mit einem Gewicht von 20 ± 1 g verabreicht, wobei jede Gruppe aus 3 Mäusen bestand. Sieben Tage nach der Verabreichung wurde durch Beobachtung der Mortalität die letale Minimaldosis (MLD) jeder Verbindung bestimmt.
Die MLD-Werte von Verbindung 1 und Verbindung 2 sind größer als 300 mg/kg, was anzeigt, dass die Toxizität der Verbindungen schwach ist. Daher können diese Verbindung sicher in einem breiten Dosisbereich verwendet werden.
Die Verbindung (I), Verbindung (II) und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon zeigen eine Antiparkinsonismus-Wirksamkeit und sind als Arzneimittel gegen die Parkinson- Krankheit geeignet.
Die Verbindung (I), Verbindung (II) und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon können wie sie sind oder in der Form von verschiedenen pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können hergestellt werden, indem eine wirksame Menge der Verbindung (I), Verbindung (II) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon als Wirkstoff einheitlich mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger gemischt werden. Es ist erwünscht, das solche pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer Einheitdosisform hergestellt werden, die für orale Verabreichung oder Verabreichung durch Injektion geeignet ist.
Zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für orale Verabreichung kann jeder geeignete, pharmazeutisch verträgliche Träger verwendet werden. Zum Beispiel können flüssige Zubereitungen für orale Verabreichung, wie Suspension oder Sirup, unter Verwendung von Wasser, Zuckern, wie Saccharose, Sorbit und Fructose, Glykolen, wie Polyethylenglykol und Propylenglykol, Ölen wie Sesamöl, Olivenöl und Sojabohnenöl, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, Geschmacksstoffen, wie Erdbeergeschmack und Pfefferminz, und dergleichen hergestellt werden. Pulver, Pillen, Kapseln und Tabletten können unter Verwendung von Excipienten, wie Lactose, Glucose, Saccharose und Mannit, Sprengmitteln, wie Stärke und Natriumalginat, Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat und Talkum, Bindemitteln, wie Polyvinylalkohol, Hydroxypropylcellulose und Gelatine, oberflächenaktiven Mitteln, wie Fettsäureester, Weichmacher, wie Glycerin, und dergleichen verwendet werden. Tabletten und Kapseln sind die am besten geeigneten oralen Einheitsdosisformen, da sie ohne weiteres verabreicht werden können. Zur Herstellung von Tabletten und Kapseln werden feste pharmazeutische Träger verwendet.
Injizierbare Zubereitungen können unter Verwendung eines Trägers, wie destillierten Wassers, einer Salzlösung, einer Glucoselösung oder eines Gemisches einer Salzlösung und einer Glucoselösung hergestellt werden. Die Zubereitungen können nach einem herkömmlichen Verfahren unter Verwendung eines geeigneten Hilfsmittels in der Form einer Lösung, Suspension oder Dispersion hergestellt werden.
Die Verbindung (I), Verbindung (II) und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon können oral oder parenteral als Injektionen in den Dosierungsformen verabreicht werden. Die wirksame Dosis und das Verabreichungsschema variieren in Abhängigkeit von der Verabreichungsart, dem Alter, dem Körpergewicht und dem Zustand des Patienten usw. Jedoch wird im Allgemeinen die Verbindung (I), Verbindung (II) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer täglichen Dosis von 1 bis 50 mg/kg in 3 oder 4 Teilen verabreicht.
Bestimmte Ausführungsformen der Erfindung sind in den folgenden Beispielen veranschaulicht.

Beste Ausführungsart der Erfindung

Beispiel 1 Tabletten

Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung wurden auf herkömmliche Art und Weise hergestellt.
Verbindung 1 (40 g) wurde mit 286,8 g Lactose und 60 g Kartoffelstärke gemischt, gefolgt von der Zugabe von 120 g einer 10%igen wässrigen Hydroxypropylcelluloselösung. Das erhaltene Gemisch wurde geknetet, granuliert und nach einem herkömmlichen Verfahren getrocknet. Das Granulat wurde gereinigt, um für die Herstellung von Tabletten verwendetes Granulat zu erhalten. Nach dem Mischen des Granulats mit 1,2 g Magnesiumstearat wurde das Gemisch zu Tabletten geformt, die jeweils 20 mg der Wirkstoffs enthielten, indem ein Tablettierer (Modell RT-15, Kikusui) mit Pistillen mit 8 mm Durchmesser verwendet wurden.

Zusammensetzung einer Tablette

Verbindung 1 20 mg
Lactose 143,4 mg
Kartoffelstärke 30 mg
Hydroxypropylcellulose 6 mg
Magnesiumstearat 0,6 mg
200 mg

Beispiel 2 feines Granulat

Feines Granulat mit der folgenden Zusammensetzung wurde auf herkömmliche Art und Weise hergestellt.
Verbindung 2 (20 g) wurde mit 655 g Lactose und 285 g Maisstärke gemischt, gefolgt von der Zugabe von 400 g einer 10%igen wässrigen Hydroxypropylcelluloselösung. Das erhaltene Gemisch wurde geknetet, granuliert und nach einem herkömmlichen Verfahren getrocknet, wobei feines Granulat erhalten wurde, das 20 g Wirkstoff in 1 000 g enthielt.

Zusammensetzung einer Packung feinen Granulats

Verbindung 2 20 mg
Lactose 655 mg
Maisstärke 285 mg
Hydroxypropylcellulose 40 mg
1 000 mg

Beispiel 3 Kapseln

Kapseln mit der folgenden Zusammensetzung wurde auf herkömmliche Art und Weise hergestellt.
Verbindung 3 (200 g) wurde mit 995 g Avicel und S g Magnesiumstearat gemischt. Das Gemisch wurde unter Verwendung eines Kapselfüllers (Modell LZ-64, Zanashi) in harte Kapseln Nr. 4 gefüllt, die jeweils eine Kapazität von 120 mg hatten, wobei Kapseln mit jeweils 20 mg Wirkstoff erhalten wurde.

Zusammensetzung einer Kapsel

Verbindung 3 20 mg
Avicel 99,5 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
120 mg

Beispiel 4 Injektionen

Injektionen mit der folgenden Zusammensetzung wurde auf herkömmliche Art und Weise hergestellt.
Verbindung 4 (1 g) wurde in 100 g gereinigtem Sojabohnenöl gelöst, gefolgt von der Zugabe von 12 g gereinigtem Eidotterlecithin und 25 g Glycerin zur Injektion. Das erhaltene Gemisch wurde mit destilliertem Wasser zur Injektion auf 1 000 ml aufgefüllt, gründlich gemischt und nach einem herkömmlichen Verfahren emulgiert. Die erhaltene Dispersion wurde unter Verwendung von 0,2 um-Wegwerf-Membranfiltern einer aseptischen Filtration unterzogen und dann aseptisch in 2 ml Portionen in Glasphiolen gefüllt, wobei Injektionen mit jeweils 2 mg Wirkstoff pro Phiole erhalten wurde.

Zusammensetzung einer Injektionsphiole

Verbindung 4 2 mg
gereinigtes Sojabohnenöl 200 mg
gereinigtes Eidotterlecithin 25 mg
Glycerin zur Injektion 50 mg
destilliertes Wasser zur Injektion 1,72 ml
2,00 ml

Industrielle Anwendbarkeit

Gemäß der vorliegenden Erfindung kann ein ausgezeichnetes Arzneimittel gegen die Parkinson-Krankheit bereit gestellt werden.

Claims

1. Verwendung einer polycyclischen Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit, wobei die Verbindung entweder durch die folgende Formel (I) wiedergegeben wird

in welcher R¹ für ein Wasserstoffatom, einen substituierten oder unsubstituierten Niederalkyl-, oder substituierten oder unsubstituierten Niederalkanoylrest steht; R² ein Wasserstoffatom, einen substituierten oder unsubstituierten Niederalkyl-, substituierten oder unsubstituierten Niederalkenyl-, substituierten oder unsubstituierten Cycloalkyl-, substituierten oder unsubstituierten Aryl-, substituierten oder unsubstituierten Aralkyl-, oder einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest bedeutet; R³ für einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest steht; X eine Einfachbindung, O, S, S(O), S(O)&sub2; oder NR&sup4; bedeutet (wobei R&sup4; ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder unsubstituierten Niederalkylrest bedeutet; oder R² und NR&sup4; unter Bildung eines substituierten oder unsubstituierten 4- bis 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Rests verbunden sind); und A N oder CR&sup5; darstellt (wobei R&sup5; ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder unsubstituierten Niederalkylrest bedeutet), oder wobei die Verbindung durch die folgende Formel (II) wiedergegeben wird

in welcher R&sup6; einen substituierten oder unsubstituierten Aryl-, oder einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest bedeutet; Y O, S oder NR&sup7; darstellt (wobei R&sup7; für ein Wasserstoffatom, einen substituierten oder unsubstituierten Niederalkyl-, substituierten oder unsubstituierten Cycloalkyl-, oder substituierten oder unsubstituierten Arylrest steht); R&sup8; ein Wasserstoffatom, einen substituierten oder unsubstituierten Niederalkyl-, substituierten oder unsubstituierten Niederalkenyl-, substituierten oder unsubstituierten Niederalkinyl-, substituierten oder unsubstituierten Cycloalkyl-, substituierten oder unsubstituierten Aryl-, substituierten oder unsubstituierten Aralkyl-, oder einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest bedeutet; und B und die benachbarten beiden Kohlenstoffatome unter Bildung eines substituierten oder unsubstituierten, teilweise gesättigten oder ungesättigten, monocyclischen oder bicyclischen, carbocyclischen oder heterocyclischen Rests verbunden sind.