DE69724438T2

DE69724438T2 - Nicht peptidische g-csf mimetika

Info

Publication number: DE69724438T2
Application number: DE69724438T
Authority: DE
Inventors: I. Juan LUENGO; A. James CHAN; L. Ann BREEN
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1996-05-22
Filing date: 1997-05-22
Publication date: 2004-06-09
Anticipated expiration: 2017-05-23
Also published as: US5981551A; AU722453B2; NO985406D0; EP0920314A1; AU3286597A; IL127065A0; BR9709326A; KR20000015881A; EP0920314A4; WO1997044033A1; TR199802401T2; CZ376798A3; CA2255731A1; ATE247959T1; NO985406L; PL330148A1; ES2205239T3; JP2000512629A; DE69724438D1; NZ332823A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Der Granulozyten koloniestimulierende Faktor (granulocyte colony-stimulating factor: G-CSF) ist ein Glykoprotein, das von Makrophagen, Fibroblasten und Endothelzellen ausgeschieden wird, das ursprünglich durch seine Fähigkeit identifiziert wird, das Überleben, die Proliferation und Differentiation von hauptsächlich neutrophilen Granulozyten aus Knochenmarksvorläufern in vitro zu stimulieren. N. A. Nicola, Annu. Rev. Biochem. 58 (1989), 45. Die Fähigkeit von G-CSF, in vivo die Granulopoese zu regulieren, wird durch Tier- und klinische Studien gestützt, die als Antwort auf verabreichtes rekombinantes G-CSF einen reversiblen Anstieg der Gehalte an zirkulierenden Neutrophilen zeigten. J. L. Gabrilove et al., N. Engl. J. Med. 318 (1988), 1414. G-CSF weist pleiotrope Wirkungen auf reife Neutrophile auf, wobei es deren Überleben verbessert und die funktionelle Aktivierung stimuliert, einschließlich der Induktion der neutrophilen alkalischen Phosphatase (N. Sato et al., J. Cell. Physiol. 37 (1988), 272) und der IgA-F_c-Rezeptoren hoher Affinität (R. H. Weisbart et al., Nature (Lond.) 332 (1988}, 647), des Vorbereitens von respiratorischem Ausbruch (C. F. Nathan, Blood 73 (1989), 301) und erhöhter Chemotaxis (J. M. Wang, Blood 72 (1988), 1456). Wirkungen von G-CSF sind auch an hämatopoietischen Zellen beobachtet worden, die nicht der Granulozytenlinie zuzuordnen sind, beispielsweise die Stimulation der Proliferation bei der monozytischen Differentiation in vitro einiger myeloider leukämischer Zellen (K. Geissler, J. Immunol. 143 (1989), 140) und die Proliferation in vitro einiger multipotenter hämatopoietischer Vorstufen (D. Ferrero, Blood 73 (1989), 402).
Die Verabreichung von rekombinantem G-CSF an Patienten, die auf Grund verschiedener Ursachen an Neutropenie leiden, zeigte an, dass G-CSF als Hilfsstoff bei der Chemotherapie und Knochenmarkstransplantation vorteilhaft ist (G. Morstyn et al., Trends Pharmacol. Sci. 10 (1989) 154–159). Die G-CSF-Wirksamkeit ist auch mit der Mobilisierung von hämatopoietischen Stammzellen aus dem Mark in das periphere Blut verknüpft. (Siehe den Übersichtsartikel, guter Übersichtsartikel, Haylock et al., Blood 89 (1997), 2233–2258).
Es ist wünschenswert, Verbindungen bereit zu stellen, die die Behandlung von Neutropenie ermöglichen, um die Leukozytenproduktion zu erhöhen, indem sie als G-CSF-Mimetikum fungieren.
Wie hier offenbart, wurde unerwarteterweise gefunden, das bestimmte nicht peptidische Verbindungen als G-CSF-Mimetika wirksam sind.
Wie hier offenbart, wurde unerwarteterweise gefunden, dass bestimmte ausgewählte 2,5-Diimino-3a,6a-diaryl-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazole als G-CSF-Mimetika wirksam sind.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I):
wobei R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander Arylreste sind,
wobei ein Arylrest ein cyclischer oder polycyclischer aromatischer C₃-C₁₂-Rest ist, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltend, vorausgesetzt dass wenn C 3 ist, der aromatische Ring mindestens zwei Heteroatome enthält und wenn C 4 ist, der aromatische Ring mindestens ein Heteroatom enthält und gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus: einem C(O)NR⁶R⁷- und NR⁶R⁷-Rest, einem Aryloxy-, Cycloalkyl-, substituierten Cycloalkyl-, Alkyl-, C₆-C₁₂-Aryl-, Alkoxy-, Acyloxy-, substituierten C₆-C₁₂-Aryl-, Amino-, N-Acylamino-, Nitro-, Cyano-, Halogen-, Hydroxy-, -C(O)OR⁶-, -S(O)_nR⁵-, geschützten -OH-Rest und einem Alkylrest, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: einem Alkoxy-, Acyloxy-, C₆-C₁₂-Aryl-, substituierten C₆-C₁₂-Aryl-, Amino-, N-Acylamino-, Oxo-, Hydroxy-, Cycloalkyl-, substituierten Cycloalkyl-, -C(O)OR⁶-, -S(O)_nR⁷-, Aryloxy-, Nitro-, Cyano-, Halogen- und geschützten -OH-Rest,
wobei
R⁶ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist,
n 0–2 ist,
R⁷ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist und
R⁵ ein Wasserstoffatom, ein Cycloalkyl-, C₆-C₁₂-Aryl-, substituierter Cycloalkyl-, substituierter C₆-C₁₂-Aryl-, Alkylrest oder ein Alkylrest ist, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: einem Alkoxy-, Acyloxy-, Aryloxy-, Amino-, N-Acylamino-, Oxo-, Hydroxy-, -C(O)OR⁶-, -S(O)_nR⁷-, Nitro-, Cyano-, Cycloalkyl-, substituierten Cycloalkyl-, Halogen-, C₆-C₁₂-Aryl-, substituierten C₆-C₁₂-Aryl- und geschützten -OH-Rest, wobei R⁶ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist, n 0–2 ist und R⁷ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist; und
pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate, Solvate und Ester davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch den Befund, dass Verbindungen der Formel (I) als G-CSF-Mimetika wirksam sind.
Die Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von Neutropenie bereit, einschließlich durch Chemotherapie induzierte Neutropenie und Knochenmarkstransplantation und bei der Mobilisierung peripherer Blutstammzellen und anderer Zustände mit verminderter Leukozytenproduktion bei Säugern, einschließlich Menschen.
Die Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von bakteriellen Infektionen und Pilzkrankheiten bei Säugern, einschließlich Menschen, bereit.
In einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung wird ein neues Verfahren bereit gestellt, das bei der Herstellung der erfindungsgemäßen G-CSF-Mimetika verwendbar ist.
In der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind Arzneimittel, die einen pharmazeutischen Träger und Verbindungen umfassen, die in den Verfahren der Erfindung verwendbar sind.
Ebenso sind in der vorliegende Erfindung Verfahren eingeschlossen, bei denen die erfindungsgemäßen G-CSF-Mimetika zusammen mit weiteren Wirkstoffen verabreicht werden.
Diese Erfindung betrifft auch den Befund, dass bestimmte nicht peptidische Verbindungen als G-CSF-Mimetika wirksam sind.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die als G-CSF-Mimetika wirken, haben die folgende Formel (I):
wobei R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander Arylreste sind,
wobei ein Arylrest ein cyclischer oder polycyclischer aromatischer C₃-C₁₂-Rest ist, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltend, vorausgesetzt dass wenn C 3 ist, der aromatische Ring mindestens zwei Heteroatome enthält und wenn C 4 ist, der aromatische Ring mindestens ein Heteroatom enthält und gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus: einem C(O)NR⁶R⁷- und NR⁶R⁷-Rest, einem Aryloxy-, Cycloalkyl-, substituierten Cycloalkyl-, Alkyl-, C₆-C₁₂-Aryl-, Alkoxy-, Acyloxy-, substituierten C₆-C₁₂-Aryl-, Amino-, N-Acylamino-, Nitro-, Cyano-, Halogen-, Hydroxy-, -C(O)OR⁶-, -S(O)_nR⁵-, geschützten -OH-Rest und einem Alkylrest, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: einem Alkoxy-, Acyloxy-, C₆-C₁₂-Aryl-, substituierten C₆-C₁₂-Aryl-, Amino-, N-Acylamino-, Oxo-, Hydroxy-, Cycloalkyl-, substituierten Cycloalkyl-, -C(O)OR⁶-, -S(O)_nR⁷-, Acyloxy-, Nitro-, Cyano-, Halogen- und geschützten -OH-Rest,
wobei
R⁶ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist,
n 0–2 ist,
R⁷ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist und
R⁵ ein Wasserstoffatom, ein Cycloalkyl-, C₆-C₁₂-Aryl-, substituierter Cycloalkyl-, substituierter C₆-C₁₂-Aryl-, Alkylrest oder ein Alkylrest ist, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: einem Alkoxy-, Acyloxy-, Aryloxy-, Amino-, N-Acylamino-, Oxo-, Hydroxy-, -C(O)OR⁶-, -S(O)_nR⁷-, Nitro-, Cyano-, Cycloalkyl-, substituierten Cycloalkyl-, Halogen-, C₆-C₁₂-Aryl-, substituierten C₆-C₁₂-Aryl- und geschützten -OH-Rest, wobei R⁶ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist, n 0–2 ist und R⁷ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist; und
pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate, Solvate und Ester davon.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I werden diejenigen bevorzugt, bei denen der Arylrest ist: ein C₅-C₁₂-Arylrest, der gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthält und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: einem -OC₆-C₁₂-Aryl-, -(CH₂)_mOH-, C₆-C₁₂-Aryl-, C₁-C₄-Alkyl-, -OC₁-C₄-Alkyl-, Amino-, Nitro-, Cyano-, N-Acylamino-, Trifluormethyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, Halogen-, -(CH₂)_pCOOH-, -S(O)_nR⁷- und geschütztem -OH-Rest, wobei m 0–4 ist, p 0–3 ist, n 0–2 ist und R⁷ Wasserstoff oder ein C_1-4-Alkylrest ist; und
pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate, Solvate und Ester davon.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen werden diejenigen besonders bevorzugt, bei denen R¹ und R² unabhängig voneinander Phenyl-, Naphthyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Indolyl- oder Chinolylreste sind, welche alle unsubstituiert oder mit einem Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus: einem Halogen-, C_1-5-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl- und -O-C_1-4-Alkylrest;
R³ und R⁴ unabhängig voneinander Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Benzimidazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzoxazolyl-, Thiazolyl- oder Imidazolylreste sind, welche alle unsubstituiert oder mit einem oder zwei Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus: einem Halogen-, Amino-, Cyano-, N-Acylamino-, C_1-3-Alkyl-, -O-C_1-3-Alkyl-, Nitro-, -CO₂H- und CF₃-Rest; und
pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate, Solvate und Ester davon.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen werden diejenigen besonders bevorzugt, bei denen R¹ und R² unabhängig voneinander Phenyl-, Furyl-, Thienyl- oder Pyridylreste sind, welche alle unsubstituiert oder mit einem Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus: einem Halogen-, C_1-5-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl- und -O-C_1-3-Alkylrest;
R³ und R⁴ unabhängig voneinander Pyridyl-, Benzimidazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzoxazolyl-, Thiazolyl- oder Imidazolylreste sind, welche alle unsubstituiert oder mit einem oder zwei Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus: einem Halogen-, Amino-, Cyano-, N-Acylamino-, C_1-3-Alkyl-, -O-C_1-3-Alkyl-, Nitro-, -CO₂H- und CF₃-Rest; und
pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate, Solvate und Ester davon.
Die am stärksten bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen, bei denen R¹ und R² 2-Pyridylreste sind, welche beide unabhängig voneinander unsubstituiert oder mit einem C_1-3-Alkylrest substituiert sind; und
R³ und R⁴ 2-Benzimidazolylreste sind, welche beide unabhängig voneinander unsubstituiert oder mit einem C_1-3-Alkylrest substituiert sind, mit der Maßgabe, dass nicht beide R³- und R⁴-Reste substituiert sind.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen werden zur Zeit bevorzugt:
2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a-(2-pyridyl)-6a-phenyl-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydro imidazo[4,5-d]imidazol,
5-[2-Benzimidazolylimino]-2-[(4-methyl-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyri dyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz,
5-(2-Benzimidazolylimino)-2-[(5-methyl-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz,
2,5-Bis[(1-methyl-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz,
5-[2-Benzimidazolylimino]-2-[(5,6-dimethyl-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-py ridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz,
2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a,6a-diphenyl-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a,6a-bis(2-furyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-bis(2-pyridyl)-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a,6a-bis(3-methoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a,6a-bis(4-methylphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a,6a-bis(4-fluorphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a,6a-bis(6-methyl-2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a-(4-pyridyl)-6a-phenyl-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-Bis[(5-methyl-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-Bis[(5-nitro-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-Bis[(5-chlor-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-Bis[(4-methyl-2-thiazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-Bis[2-benzoxazolylimino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-Bis[4-methyl-2-benzimidazolylimino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol,
5-(2-Benzimidazolylimino)-2-[(5-fluor-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz,
2,5-Bis[(5-fluor-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octa hydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz,
5-(2-Benzimidazolylimino)-2-[(1-methyl-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyri dyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz,
5-[2-Benzimidazolylimino]-2-[(4-methyl-2-thiazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz,
2,5-Bis[(5-brom-4-methyl-2-thiazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol,
5-[2-Benzimidazolylimino]-2-[(5-chlor-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz,
2,5-Bis[(5,6-dimethyl-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz,
2,5-Bis[(5-carboxy-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz,
5-[2-Benzimidazolylimino]-2-[2-benzoxazolylimino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz,
2,5-Bis[2-benzothiazolylimino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol,
5-[2-Benzoimidazolylimino]-2-[2-benzothiazolylimino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz,
5-[2-Benzimidazolylimino]-2-[(5-carboxy-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz,
2,5-Bis[(5-iod-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz, und
5-[2-Benzimidazolylimino]-2-[(5-iod-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz,
2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a,6a-bis(4-bromphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a,6a-bis(4-trifluormethylphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a-(3-chlorphenyl)-6a-phenyl-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-Bis [2-benzimidazolylimino]-3a-(2-chlorphenyl)-6a-phenyl-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol,
5-(2-Benzimidazolylimino)-2-[(5-methyl-2-benzimidazolyl)imino]-6a-phenyl-3a-(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz,
2,5-Bis[(1-methyl-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-diphenyl-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-Bis[(1-methyl-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(4-methylphenyl)- 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol, und
2,5-Bis[(1-methyl-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(4-bromphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol.
Mit dem Ausdruck "geschützter Hydroxyrest" oder " geschützter -OH-Rest", wie hier verwendet, sind die alkoholischen oder carboxylischen -OH-Reste gemeint, die mit herkömmlichen Schutzgruppen geschützt werden können, wie im Fachgebiet von Theodora W. Greene in "Protective Groups In Organic Synthesis", Wiley-Interscience, 1981, New York, beschrieben.
Mit dem Ausdruck "C₅-C₁₂-Arylrest", wie hier verwendet, ist, sofern nicht anders definiert, ein cyclischer oder polycyclischer aromatischer C₅-C₁₂-Rest gemeint, der gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthält.
Mit dem Ausdruck "C₆-C₁₂-Arylrest", wie hier verwendet, ist, sofern nicht anders definiert, ein Phenyl-, Naphthyl-, 3,4-Methylendioxyphenyl-, Pyridyl- oder Biphenylrest gemeint.
Mit dem Ausdruck "substituiert", wie hier verwendet, ist, sofern nicht anders definiert, gemeint, dass die betroffene chemische Einheit einen oder mehrere Substituenten aufweist, ausgewählt aus: einem Hydroxyalkyl-, Alkoxy-, Acyloxy-, Alkyl-, Amino-, N-Acylamino-, Hydroxy-, -(CH₂)_gC(O)OR⁶-, -S(O)_nR⁷-, Nitro-, Cyano-, Halogen-, Trifluormethyl- und geschützten -OH-Rest, wobei g 0–6 ist, R⁶ Wasserstoff oder ein Alkylrest ist, n 0–2 ist und R⁷ Wasserstoff oder ein Alkylrest ist.
Mit dem Ausdruck "Alkoxyrest", wie hier verwendet, ist ein -O-Alkylrest gemeint, wobei der Alkylrest wie hier beschrieben ist, einschließlich einem -OCH₃- und -OC(CH₃)₂CH₃-Rest.
Mit dem Ausdruck "Cycloalkylrest", wie hier verwendet, ist, sofern nicht anders definiert, ein nichtaromatischer, ungesättigter oder gesättigter, cyclischer oder polycyclischer C₃-C₁₂-Rest gemeint.
Beispiele für Cycloalkyl- und substituierte Cycloalkylsubstituenten, wie hier verwendet, schließen ein: einen Cyclohexyl-, 4-Hydroxy-cyclohexyl-, 2-Ethylcyclohexyl-, Propyl-4-methoxycyclohexyl-, 4-Methoxycyclohexyl-, 4-Carboxycyclohexyl- und Cyclopentylrest.
Mit dem Ausdruck "Acyloxyrest", wie hier verwendet, ist ein -OC(O)-Alkylrest gemeint, wobei der Alkylrest wie hier beschrieben ist. Beispiele für Acyloxysubstituenten, wie hier verwendet, schließen ein: einen -OC(O)CH₃-, -OC(O)CH(CH₃)₂- und -OC(O)(CH₂)₃CH₃-Rest.
Mit dem Ausdruck "N-Acylaminorest", wie hier verwendet, ist ein -N(H)C(O)-Alkyl-rest gemeint, wobei der Alkylrest wie hier beschrieben ist. Beispiele für N-Acylaminosubstituenten, wie hier verwendet, schließen ein: einen -N(H)C(O)CH₃-, -N(H)C(O)CH(CH₃)₂- und -N(H)C(O)(CH₂)₃CH₃-Rest.
Mit dem Ausdruck "Aryloxyrest", wie hier verwendet, ist ein -OC₆-C₁₂-Arylrest ge meint, wobei der C₆-C₁₂-Arylrest ein Phenyl-, Naphthyl-, 3,4-Methylendioxyphenyl-, Pyridyl- oder Biphenylrest ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus: einem Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Acyloxy-, Amino-, N-Acylamino-, Hydroxy-, -(CH₂)_gC(O)OR⁶-, -S(O)_nR⁷-, Nitro-, Cyano-, Halogen- und geschützten -OH-Rest, wobei g 0–6 ist, R⁶ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist, n 0–2 ist und R⁷ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist. Beispiele für Aryloxysubstituenten, wie hier verwendet, schließen ein: einen Phenoxy-, 4-Fluorphenyloxy- und Biphenyloxyrest.
Mit dem Ausdruck "Heteroatom", wie hier verwendet, ist ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom gemeint.
Mit dem Ausdruck "Halogenrest", wie hier verwendet, ist ein Substituent, ausgewählt aus einem Brom-, Iod-, Chlor- und Fluor-atom gemeint.
Mit dem Ausdruck "Alkylrest" und Derivaten davon und in allen Kohlenstoffketten, wie hier verwendet, ist eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit C₁-C₁₂ Kohlenstoffatomen gemeint. Beispiele für Alkylsubstituenten, wie hier verwendet, schließen ein: einen -CH₃-, -CH₂-CH₃-, -CH₂-CH₂-CH₃-, -CH(CH₃)₂-, -C(CH₃)₃-, -(CH₂)₃-CH₃-, -CH₂-CH(CH₃)₂- und -CH(CH₃)-CH₂-CH₃-, -CH=CH₂-Rest.
Mit dem Ausdruck "Behandeln" und Derivaten davon, wie hier verwendet, ist prophylaktische oder therapeutische Therapie gemeint.
Mit dem Ausdruck "Mobilisierung peripherer Blutstammzellen", wie hier verwendet, ist die Mobilisation von hämatopoietischen Stammzellen aus dem Knochenmark in das periphere Blut gemeint.
Mit dem Ausdruck "nicht peptidischer bifunktioneller Ligand", wie hier verwendet, ist ein Ligand gemeint, der den G-CSF-Rezeptor aktivieren kann, indem er an zwei nicht nebeneinander liegende Stellen bindet.
Mit dem Ausdruck "nicht peptidisch", wie hier verwendet, ist ein Protein oder Peptid gemeint, das nicht in erster Linie aus natürlichen Aminosäuren besteht.
Mit dem Ausdruck "in erster Linie", wie hier verwendet, ist, sofern nicht anders definiert, weniger als 60 Gew.% natürlich vorkommende Aminosäurereste gemeint.
Alle Veröffentlichungen, einschließlich der Patente und Patentanmeldungen, aber nicht darauf begrenzt, die in dieser Beschreibung zitiert werden, sind hier durch die Bezugnahme eingeschlossen, als ob bei jeder einzelnen Veröffentlichung spezifisch und einzeln angegeben wäre, dass sie hier durch die Bezugnahme eingeschlossen ist, als ob es ausdrücklich fest gestellt worden wäre.
Verbindungen der Formel (I) sind in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln eingeschlossen und werden in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet. Wenn ein -COOH- oder -OH-Rest vorhanden ist, können pharmazeutisch verträgliche Ester eingesetzt werden, beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Pivaloyloxymethylester und dergleichen für -COOH und Acetatmaleatester und dergleichen für -OH, und diese Ester sind im Fachgebiet zur Modifi kation der Löslichkeits- oder Hydrolyseeigenschaften zur Verwendung als Formulierungen für die anhaltende Freigabe oder als Pro-Pharmakonformulierungen bekannt.
Mit dem Ausdruck "zusammen verabreichen" und Derivaten davon, wie hier verwendet, ist entweder die gleichzeitige Verabreichung oder jede Art von separater sequentieller Verabreichung eines G-CSF-Mimetikums, wie hier beschrieben, und eines weiteren Wirkstoffs oder weiterer Wirkstoffe gemeint, wie antibakterielle Mittel, Antimykotika ebenso wie Mittel, die zur Behandlung von Neutropenie bekannt sind, einschließlich durch Chemotherapie induzierte Neutropenie und Knochenmarkstransplantation und bei der Mobilisierung peripherer Blutstammzellen und anderer Zustände mit verminderter Leukozytenproduktion. Wenn die Verabreichung nicht gleichzeitig stattfindet, werden die Verbindungen vorzugsweise zeitlich eng aufeinander folgend verabreicht. Weiterhin spielt es keine Rolle, ob die Verbindungen in der selben Dosierungsform verabreicht werden, z. B. kann eine Verbindung topisch verabreicht werden und weitere Verbindungen können oral verabreicht werden.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) werden wie nachstehend in Schema I gezeigt hergestellt, mit der Maßgabe, dass die 'R'-Substituenten keine Substituenten einschließen, die das Verfahren in Schema I unwirksam machen. Die 1,2-Diketone der Formel (2) sind im Handel erhältlich oder werden aus Arylaldehyden durch Benzoinkondensation gemäß der von Ide et al. beschriebenen Vorgehensweise (Organic Reactions IV, 269), gefolgt von Oxidation der intermediären α-Hydroxyketone hergestellt, wie von Mancuso et al. (J. Org. Chem. 44 (1979), 4148) berichtet. Die Guanidinderivate der Formel (3) sind im Handel erhältlich oder können leicht aus im Handel erhältlichen o-Phenylendiaminen unter Befolgung der Vorgehensweise von King et al. (J. Chem. Soc. 1948, 1366) hergestellt werden. Schema (I) Herstellung von Verbindungen der Formel (I) Verbindungen der Formel (I),
bei denen R¹, R², R³ und R⁴ wie vorstehend in Formel (I) beschrieben sind; werden hergestellt, indem ein 1,2-Diketon der Formel (2),
wobei R¹ und R² wie in Formel (I) beschrieben sind, mit einem oder mehr Guanidinderivaten der Formel (3),
wobei R⁵ R³ oder R⁴ ist, behandelt wird, so dass, wenn mehr als ein Guanidinderivat der Formel (3) verwendet wird, R⁵ nicht der gleiche Substituent ist. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Pyridin, unter Rückfluss mit azeotroper Entfernung von Wasser durchgeführt, wie mittels einer Dean-Stark-Apparatur, oder in einer anderen Ausführungsform in Gegenwart eines basischen Katalysators (wie Natriumhydroxid) in einem geeigneten protischen Lösungsmittel (wie Methanol, Ethanol oder Wasser).
Pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate und Solvate werden, wenn erforderlich, mit Verfahren erzeugt, die dem Fachmann bekannt sind.
Da die pharmazeutisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung als G-CSF-Mimetika wirken, zeigen sie therapeutische Verwendbarkeit bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen, Pilzkrankheiten, Neutropenie, einschließlich durch Chemotherapie induzierte Neutropenie und Knochenmarkstransplantation und bei der Mobilisierung peripherer Blutstammzellen und anderer Zustände mit verminderter Leukozytenproduktion.
Bei der Bestimmung der Potenz als G-CSF-Mimetika wurden die folgenden Assays eingesetzt:
Luciferase-Assay
Die Verbindungen der vorliegende Erfindung wurden auf ihre Wirksamkeit als Mimetika des G-CSF-Rezeptors in einem Luciferase-Assay getestet, wie in Lamb et al., Nucleic Acids Research 23 (1995), 3283–3289, und Seidel et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 (1995), 3041–3045, beschrieben, wobei die dort eingesetzten HepG2-Zellen durch NFS60-Zellen ersetzt wurden. Die HepG2-Zellen in Lamb-Assay wurden durch die NFS60-Zellen (Holmes et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82 (1985), 6687–6691) ersetzt, da die NSF60-Zellen endogene G-CSF-Rezeptoren exprimieren, die gut mit dem Muster der STAT-(signal transducers and activators of transcription) Aktivierung übereinstimmen, das bei primären murinen und menschlichen Knochenmarkszellen beobachtet wird.
Einige der am stärksten bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung waren auch in einem CFU-G-Assay wirksam, wofür ein Beispiel in A. G. King, J. Talmadge, A. M. Badger, L. M. Pelus, Regulation of colony stimulating activity production from bone marrow stromal cells by the hematoregulatory peptide, HP-5. Exp. Hematol. 20 (1992), 223–228, beschrieben wird.
Die pharmazeutisch wirksamen Verbindungen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung sind als G-CSF-Mimetika bei Säugern, einschließlich Menschen, mit Bedarf dafür verwendbar.
Die Verbindungen aus den Beispielen 1, 2, 4–8, 13, 15–18, 20, 25, 26, 30, 32b, 34, 35, 37 und 39 zeigten eine Aktivierung von über 150% der Kontrolle im Konzentrationsbereich von 1 bis 32 μM beim Luciferase-Assay.
Von den Verbindungen aus den Beispielen 3, 9–12, 14, 19, 21–24, 27–29, 31, 32a, 33, 36, 38 und 40 wird angenommen, auch wenn sie keine Aktivierung von über 150% der Kontrolle im Konzentrationsbereich von 1 bis 32 μM zeigen, dass sie Aktivierung von über 150% der Kontrolle bei > 32 μM beim Luciferase-Assay zeigen.
Die vorliegende Erfindung stellt deshalb ein Verfahren zur Behandlung von bakteriellen Infektionen, Pilzkrankheiten, Neutropenie, einschließlich durch Chemotherapie induzierte Neutropenie und Knochenmarkstransplantation und bei der Mobilisierung peripherer Blutstammzellen und anderer Zustände mit verminderter Leukozytenproduktion, bereit, das die Verabreichung einer Verbindung der Formel (I):
wobei R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander Arylreste sind,
wobei ein Arylrest ein cyclischer oder polycyclischer aromatischer C₃-C₁₂-Rest ist, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltend, vorausgesetzt dass wenn C 3 ist, der aromatische Ring mindestens zwei Heteroatome enthält und wenn C 4 ist, der aromatische Ring mindestens ein Heteroatom enthält und gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus: einem C(O)NR⁶R⁷- und NR⁶R⁷-Rest, einem Aryloxy-, Cycloalkyl-, substituierten Cycloalkyl-, Alkyl-, C₆-C₁₂-Aryl-, Alkoxy-, Acyloxy-, substituierten C₆-C₁₂-Aryl-, Amino-, N-Acylamino-, Nitro-, Cyano-, Halogen-, Hydroxy-, -C(O)OR⁶-, -S(O)_nR⁵-, geschützten -OH-Rest und einem Alkylrest, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: einem Alkoxy-, Acyloxy-, C₆-C₁₂-Aryl-, substituierten C₆-C₁₂-Aryl-, Amino-, N-Acylamino-, Oxo-, Hydroxy-, Cycloalkyl-, substituierten Cycloalkyl-, -C(O)OR⁶-, -S(O)_nR⁷-, Aryloxy-, Nitro-, Cyano-, Halogen- und geschützten -OH-Rest,
wobei
R⁶ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist,
n 0–2 ist,
R⁷ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist und
R⁵ ein Wasserstoffatom, ein Cycloalkyl-, C₆-C₁₂-Aryl-, substituierter Cycloalkyl-, substituierter C₆-C₁₂-Aryl-, Alkylrest oder ein Alkylrest ist, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: einem Alkoxy-, Acyloxy-, Aryloxy-, Amino-, N-Acylamino-, Oxo-, Hydroxy-, -C(O)OR⁶-, -S(O)_nR⁷-, Nitro-, Cyano-, Cycloalkyl-, substituierten Cycloalkyl-, Halogen-, C₆-C₁₂-Aryl-, substituierten C₆-C₁₂-Aryl- und geschützten -OH-Rest, wobei R⁶ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist, n 0–2 ist und R⁷ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist; und
pharmazeutisch verträglicher Salze, Hydrate, Solvate und Ester davon in einer Menge umfasst, die zur Erhöhung der Leukozytenproduktion wirksam ist. Die Verbindungen der Formel (I) stellen wegen ihrer bewiesenen Fähigkeit, als G-CSF-Mimetika zu fungieren, auch ein Verfahren zur Behandlung der vorstehend angegebenen Krankheitszustände bereit. Der Arzneistoff kann einem Patienten mit Bedarf dafür auf jedem herkömmlichen Verabreichungsweg verabreicht werden, einschließlich intravenös, intramuskulär, oral, subkutan, intradermal und parenteral, aber nicht begrenzt darauf.
Die pharmazeutisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in bequeme Dosierungsformen eingearbeitet, wie Kapseln, Tabletten oder injizierbare Präparate. Feste oder flüssige pharmazeutische Träger werden eingesetzt. Feste Träger schließen Stärke, Lactose, Calciumsulfat-Dihydrat, Terra alba, Saccharose, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Akazin, Magnesiumstearat und Stearinsäure ein. Flüssige Träger schließen Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Kochsalzlösung und Wasser ein. In gleicher Weise kann der Träger oder das Verdünnungsmittel jedes Mittel zur verlängerten Freisetzung, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, allein oder mit einem Wachs einschließen. Die Menge an festem Träger variiert weit, beträgt aber vorzugsweise etwa 25 mg bis etwa 1 g pro Dosierungseinheit. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, liegt das Präparat in Form eines Sirups, Elixirs, einer Emulsion, weichen Gelatinekapsel, sterilen injizierbaren Flüssigkeit, wie eine Ampulle, oder einer wässrigen oder nicht wässrigen flüssigen Suspension vor.
Die Arzneimittel werden unter Befolgung von herkömmlichen Verfahren eines Phar mazeuten hergestellt, die Mischen, Granulieren und Komprimieren, falls notwendig, für Tablettenformen, oder Mischen, Abfüllen und Auflösen der Bestandteile, wie angemessen, beinhalten, wodurch sich die gewünschten oralen oder parenteralen Produkte ergeben.
Die Dosen der erfindungsgemäßen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen in einer vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Dosierungseinheit sind eine wirksame, ungiftige Menge, vorzugsweise ausgewählt aus dem Bereich von 0,001 bis 100 mg/kg wirksame Verbindung, vorzugsweise 0,001 bis 50 mg/kg. Bei der Behandlung eines menschlichen Patienten mit Bedarf an einem G-CSF-Mimetikum wird die gewählte Dosis vorzugsweise 1- bis 6-mal täglich oral oder parenteral verabreicht. Bevorzugte Formen der parenteralen Verabreichung schließen topisch, rektal, transdermal, durch Injektion und kontinuierlich durch Infusion ein. Orale Dosierungseinheiten zur Verabreichung an Menschen enthalten vorzugsweise 0,05 bis 3.500 mg wirksame Verbindung. Die orale Verabreichung, bei der niedrigere Dosierungen eingesetzt werden, wird bevorzugt. Die parenterale Verabreichung mit höheren Dosierungen kann jedoch auch verwendet werden, wenn es sicher und bequem für den Patienten ist.
Die optimalen, zu verabreichenden Dosierungen können leicht vom Fachmann bestimmt werden und schwanken mit dem speziellen, eingesetzten G-CSF-Mimetikum, der Stärke des Präparats, dem Modus der Verabreichung und dem Fortschreiten des Krankheitszustandes. Zusätzliche Faktoren, die vom jeweiligen behandelten Patienten abhängen, führen zur Notwendigkeit, die Dosierungen anzupassen, einschließlich Patientenalter, Gewicht, Diät und Zeitpunkt der Verabreichung.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Anregung von G-CSF-mimetischer Aktivität bei Säugern, einschließlich Menschen, umfasst die Verabreichung einer wirksamen G-CSF-mimetischen Menge einer pharmazeutisch wirksamen Verbindung der vorliegenden Erfindung an einen Patienten mit Bedarf an dieser Aktivität.
Die Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als G-CSF-Mimetikum bereit.
Die Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Therapie bereit.
Die Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Erhöhung der Leukozytenproduktion bereit.
Die Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen und Pilzkrankheiten bereit.
Die Erfindung stellt auch ein Arzneimittel zur Verwendung als G-CSF-Mimetikum bereit, das eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Die Erfindung stellt auch ein Arzneimittel zur Verwendung bei der Behandlung von Neutropenie bereit, das eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Die Erfindung stellt auch ein Arzneimittel zur Verwendung bei der Erhöhung der Leu kozytenproduktion bereit, das eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Die Erfindung stellt auch ein Arzneimittel zur Verwendung bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen bereit, das eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Die Erfindung stellt auch ein Arzneimittel zur Verwendung bei der Behandlung von Pilzkrankheiten bereit, das eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels bereit, das einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel und eine Verbindung der Formel I enthält, welches das Zusammenbringen der Verbindung der Formel I mit dem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel umfasst.
Es werden keine unannehmbaren toxikologischen Wirkungen erwartet, wenn erfindungsgemäße Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht werden.
Außerdem können die pharmazeutisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Er findung zusammen mit weiteren Wirkstoffen verabreicht werden, wie andere Verbindungen, die zur Behandlung von bakteriellen Infektionen, Pilzkrankheiten, Neutropenie, einschließlich durch Chemotherapie induzierte Neutropenie und Knochenmarkstransplantation und bei der Mobilisierung peripherer Blutstammzellen und anderer Zustände mit verminderter Leukozytenproduktion, bekannt sind oder Verbindungen, von denen bekannt ist, dass sie Nutzen haben, wenn sie in Kombination mit einem G-CSF-Mimetikum verwendet werden.
Ohne weitere Darlegung wird angenommen, dass ein Fachmann unter Verwendung der vorstehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung in vollstem Ausmaß anwenden kann. Die folgenden Beispiele sind deshalb lediglich als veranschaulichend auszulegen und nicht als Begrenzung des Umfangs der vorliegenden Erfindung in irgendeiner Weise.
Experimentelle Einzelheiten Beispiel 1 Herstellung von 2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol (Verbindung 1)
Ein Gemisch aus 2,2'-Pyridil (15,8 g, 74,4 mmol) und 2-Guanidinobenzimidazol (19,5 g, 111,7 mmol) in Methanol (440 mL) wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxid (2,97 g, 74,4 mmol) in 74 mL behandelt und das resultierende Gemisch wurde 4 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das kristalline Material wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei sich 21,1 g Titelverbindung als gebrochen weiße Kristalle (72%) ergaben.
Schmp.: 305–307°C (Zers.);
¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 11,5 (br s, NH, 2H); 10,0 (br s, NH, 2H); 8,6 (br s, NH, 2H); 8,38 (d, J = 4,2 Hz, 2H); 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 2H); 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 2H); 7,27–7,21 (m, 4H); 7,14 (br s, 2H); 6,98 (dd, J = 5,8, 3,2 Hz, 4H);
MS(ESI) m/z 527 [M + H]⁺;
Anal. ber. für C₂₈H₂₂N₁₂·2/3H₂O: C 62,44; H 4,37; N 31,21; gefunden: C 62,72; H 4,08; N 30,86.
Beispiel 2 Herstellung von 2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a,6a-diphenyl-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol (Verbindung 2)
Ein Gemisch aus Benzil (1,05 g, 5,0 mmol) und 2-Guanidinobenzimidazole (1,57 g, 9,0 mmol) in Benzol (25 mL) wurde 1 h in Pyridin (10 mL) unter Rückfluss erhitzt. Nachdem das Meiste des Pyridins unter vermindertem Druck verdampft wurde, wurde der Rückstand mit heißem Toluol behandelt und der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert. Der Niederschlag wurde dann in 9 : 1 Wasser : Essigsäure (30 mL) gelöst; die Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde mit Phosphatpuffer auf pH 7 neutralisiert. Es bildete sich ein Niederschlag, der gesammelt und mit Wasser verrieben wurde, wobei sich die Titelverbindung (0,42 g, 16%) ergab.
¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 11,5 (br s, NH, 2H); 10,0 (br s, NH, 2H); 8,6 (br s, NH, 2H); 7,28–7,10 (m, 14H); 6,97 (dd, J = 6,0, 3,0 Hz, 4H);
MS(ESI) m/z 525 [M + H]⁺;
Anal. ber. für C₃₀H₂₄N₁₀·1/2 CH₃CO₂H·3/4H₂O: C 65,37; H 4,88; N 24,65; gefunden: C 65,36; H 4,79; N 24,48.
Beispiel 3
Herstellung von 2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a,6a-bis(2-furyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-bis(2-pyridyl)octahydroimidazo[4,5-d]imidazol
Unter Befolgung der Vorgehensweise aus Beispiel 1 wurden 2,2'-Furil (1,91 g, 10 mmol) und 2-Guanidinobenzimidazol (2,10 g, 12,0 mmol) in Methanol (60 mL) mit einer Lösung von Natriumhydroxid (400 mg, 10 mmol) in 10 mL Wasser behandelt. Der schwarze Niederschlag wurde abfiltriert, in 30 mL 10%iger Essigsäure gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde mit wässrigem Natriumhydroxid neutralisiert. Die Titelverbindung fiel als grauer Feststoff aus (105 mg, 10% Ausbeute).
Schmp.: 222–225°C (Zers.);
MS(ESI) m/z 505 [M + H]⁺.
Beispiel 4
Herstellung von 2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a,6a-bis(3-methoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol
Unter Befolgung der Vorgehensweise aus Beispiel 1 wurden 3,3'-Dimethoxybenzil (1,0 g, 3,69 mmol) und 2-Guanidinobenzimidazol (540 mg, 3,08 mmol) in Methanol (40 mL) mit einer Lösung von Natriumhydroxid (200 mg, 5 mmol) in 5 mL Wasser behandelt. Die Titelverbindung wurde als blassgelbe Kristalle (655 mg, 73% Ausbeute) isoliert.
Schmp.: 276–278°C (Zers.);
MS(ESI) m/z 585 [M + H]⁺.
Beispiel 5
Herstellung von 2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a,6a-bis(4-methylphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol
Unter Befolgung der Vorgehensweise aus Beispiel 1 wurden 4,4'-Dimethylbenzil (1,91 g, 12 mmol) und 2-Guanidinobenzimidazol (2,10 g, 10 mmol) in Methanol (60 mL) mit einer Lösung von Natriumhydroxid (400 mg, 10 mmol) in 10 mL Wasser behandelt. Der orange Feststoff wurde abfiltriert, in 40 mL 10%iger Essigsäure gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde dann mit wässrigem Natriumhydroxid neutralisiert, wodurch sich die Titelverbindung ergab, die als blassgelber Feststoff ausfiel (185 mg, 7% Ausbeute).
Schmp.: 245–248°C (Zers.);
MS(ESI) m/z 553 [M + H]⁺.
Beispiel 6
Herstellung von 2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a,6a-bis(4-fluorphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol
Unter Befolgung der Vorgehensweise aus Beispiel 1 wurden 4,4'-Difluorbenzil (1,0 g, 4,06 mmol) und 2-Guanidinobenzimidazol (0,6 g, 3,4 mmol) in Methanol (40 mL) mit einer Lösung von Natriumhydroxid (200 mg, 5 mmol) in 5 mL Wasser behandelt. Die Titelverbindung wurde als blassgelbe Kristalle (750 mg, 79% Ausbeute) isoliert.
MS(ESI) m/z 561 [M + H]⁺.
Beispiel 7
Herstellung von 2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a,6a-bis(6-methyl-2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol
Unter Befolgung der Vorgehensweise aus Beispiel 1 wurden 6,6'-Dimethyl-2,2'-pyridil (100 mg, 0,41 mmol) und 2-Guanidinobenzimidazol (60 mg, 0,35 mmol) in Methanol (5 mL) mit einer Lösung von Natriumhydroxid (20 mg, 0,55 mmol) in 0,5 mL Wasser behandelt.
Die Titelverbindung wurde als blassgelbe Kristalle (55 mg, 28% Ausbeute) isoliert.
MS(ESI) m/z 555 [M + H]⁺.
Beispiel 8
Herstellung von 2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a-(2-pyridyl)-6a-phenyl-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol
Unter Befolgung der Vorgehensweise aus Beispiel 1 wurden 1-Phenyl-2-(2-pyridinyl)ethandion (800 mg, 3,79 mmol) und 2-Guanidinobenzimidazol (560 mg, 3,15 mmol) in -Methanol (20 mL) mit einer Lösung von Natriumhydroxid (40 mg, 1,0 mmol) in 1 mL Wasser behandelt. Die Titelverbindung wurde als blassgelbe Kristalle (160 mg, 20% Ausbeute) isoliert.
¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 12,0 (br. s, NH, 1H); 11,5 (br s, NH, 2H); 10,0 (br s, NH, 1H); 8,6 (br s, NH, 1H); 8,41 (m, 2H); 7,55 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 7,30–7,10 (m, 8H); 6,98 (dd, J = 6,0, 3,1 Hz, 4H);
MS(ESI) m/z 526 [M + H]⁺.
Beispiel 9
Herstellung von 2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a-(4-pyridyl)-6a-phenyl-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol
Unter Befolgung der Vorgehensweise aus Beispiel 1 wurden 1-Phenyl-2-(4-pyridinyl)ethandion (500 mg, 2,42 mmol) und 2-Guanidinobenzimidazol (1,0 g, 6,0 mmol) in Methanol (10 mL) mit einer Lösung von Natriumhydroxid (40 mg, 1,0 mmol) in 1 mL Wasser behandelt. Die Titelverbindung wurde als blassgelbe Kristalle (45 mg, 3% Ausbeute) isoliert.
¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 11,5 (br s, NH, 1H); 11,0 (br.s, NH, 1H); 10,0 (br s, NH, 1H); 8,6 (br s, NH, 1H); 8,4 (m, 2H); 7,4–6,8 (m, 15H);
MS(ESI) m/z 526 [M + H]⁺.
Beispiel 10
Herstellung von 2,5-Bis[(5-methyl-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol
Unter Befolgung der Vorgehensweise aus Beispiel 1 wurden 2,2'-Pyridil (603 mg, 2,84 mmol) und 5-Methyl-2-guanidinobenzimidazol (489 mg, 2,58 mmol) in Methanol (17 mL) mit einer Lösung von Natriumhydroxid (113,6 mg, 2,84 mmol) in 2,8 mL Wasser behandelt. Die Titelverbindung wurde als graues Pulver (450 mg, 63% Ausbeute) isoliert.
Schmp.: 290–291°C (Zers.);
¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 11,3 (br s, NH, 2H); 10,0 (br s, NH, 2H); 8,5 (br s, NH, 2H); 8,32 (d, J = 4,2 Hz, 2H); 7,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 2H); 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 2H); 7,16–7,09 (m, 2H); 7,09 (s, 2H); 7,14 (br s, 2H); 6,86 (d, J = 7,8 Hz, 2H); 2,34 (s, 6H);
MS(ESI) m/z 555 [M + H]⁺.
Beispiel 11
Herstellung von 2,5-Bis[(5-nitro-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol
Unter Befolgung der Vorgehensweise aus Beispiel 1 wurden 2,2'-Pyridil (245 mg, 1,15 mmol) und 5-Nitro-2-guanidinobenzimidazol (254 mg, 1,15 mmol) in Methanol (6,9 mL) mit einer Lösung von Natriumhydroxid (46 mg, 1,15 mmol) in 1,1 mL Wasser behandelt. Die Titelverbindung wurde als orange Kristalle (182 mg, 51%) isoliert.
Schmp.: 340–350°C (Zers.);
MS(ESI) m/z 617 [M + H]⁺.
Beispiel 12
Herstellung von 2,5-Bis[(5-chlor-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol
Unter Befolgung der Vorgehensweise aus Beispiel 1 wurden 2,2'-Pyridil (352 mg, 1,66 mmol) und 5-Methyl-2-guanidinobenzimidazol (350 mg, 1,66 mmol) in Methanol (10 mL) mit einer Lösung von Natriumhydroxid (66,4 mg, 1,66 mmol) in 2,5 mL Wasser behandelt. Die Titelverbindung wurde als bräunlicher Feststoff (247 mg, 50%) isoliert.
MS(ESI) m/z 596 [M + H]⁺.
Beispiel 13
Herstellung von 2,5-Bis[(4-methyl-2-thiazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol
Unter Befolgung der Vorgehensweise aus Beispiel 1 wurden 2,2'-Pyridil (1,06 g, 5,0 mmol) und 4-Methylthiazol-2-ylguanidin-Hydrochlorid (1,35 g, 7,0 mmol) in Methanol (30 mL) mit einer Lösung von Natriumhydroxid (450 mg, 11,25 mmol) in 7,5 mL Wasser behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, in 30 mL 10%iger Essigsäure gelöst und filtriert; das Filtrat wurde dann mit wässrigem Natriumhydroxid neutralisiert. Die Titelverbindung fiel als hellbrauner Feststoff aus (265 mg, 16% Ausbeute).
Schmp.: >300°C (Zers.);
MS(ESI) m/z 489 [M + H]⁺.
Beispiel 14
Herstellung von 2,5-Bis[2-benzoxazolylimino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol
Unter Befolgung der Vorgehensweise aus Beispiel 1 wurden 2,2'-Pyridil (341 mg, 1,42 mmol) und 2-Guanidinobenzoxazol (250 mg, 1,42 mmol) in Methanol (12 mL) mit einer Lösung von Natriumhydroxid (56,7 mg, 1,42 mmol) in 2 mL Wasser behandelt. Die Titelverbindung wurde als bräunlicher Feststoff (151 mg, 40%) isoliert.
¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 10,28 (s, NH, 4H); 8,36 (d, J = 4,6 Hz, 2H); 7,57 (td, J = 7,8 1,8 Hz, 2H); 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 2H); 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 2H); 7,30 (d, J = 4,6 Hz, 2H); 7,19 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 2H); 7,16 – 7,10 (m, 4H);
MS(ESI) m/z 529 [M + H]⁺.
Beispiel 15
Herstellung von 2,5-Bis[(4-methyl-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol
Unter Befolgung der Vorgehensweise aus Beispiel 1 wurden 2,2'-Pyridil (1,87 g, 8,83 mmol) und 4-Methyl-2-guanidinobenzimidazol (2,0 g, 10,5 mmol) in Methanol (63 mL) mit einer Lösung von Natriumhydroxid (420 mg, 10,5 mmol) in 6 mL Wasser behandelt. Die Titelverbindung wurde als weiße Kristalle (1,9 g, 65%) isoliert.
MS(ESI) m/z 555 [M + H]⁺.
Beispiel 16
Herstellung von 5-[2-Benzimidazolylimino]-2-[(4-methyl-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz
Ein Gemisch aus 2,2'-Pyridil (135 mg, 0,636 mmol), 2-Guanidinobenzimidazol (92,8 mg, 0,530 mmol) und 4-Methyl-2-guanidinobenzimidazol (100 mg, 0,530 mmol) in Methanol (3 mL) wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxid (38 mg, 0,95 mmol) in 0,5 mL Wasser behandelt und das resultierende Gemisch wurde 2 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das kristalline Material wurde abfiltriert und mit präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt (Rainin Dynamax, 5 μM C18 Säule: 21,4 mm × 25 cm, Elution mit Acetonitril-Wasser-Gradient, der 0,1% Trifluoressigsäure enthält) wodurch sich die Titelverbindung als weißes Pulver ergab (100 mg, 25%).
MS(ESI) m/z 541 [M + H]⁺.
Beispiel 17
Herstellung von 5-(2-Benzimidazolylimino)-2-[(5-methyl-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz
Unter Befolgung der Vorgehensweise aus Beispiel 16, ausgenommen dass 4-Methyl-2-guanidinobenzimidazol durch 5-Methyl-2-guanidinobenzimidazol ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt (88 mg, 11%).
¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 13,0 (br s, NH, 4H); 9,8 (br s, NH, 4H); 8,39 (d, J = 4,3 Hz, 2H); 7,64 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 2H); 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 2H); 7,49–7,46 (m, 2H); 7,38–7,33 (m, 3H); 7,27 (s, 1H); 7,21–7,13 (m, 3H); 2,44 (s, 3H);
MS(ESI) m/z 541 [M + H]⁺.
Beispiel 18
Herstellung von 2,5-Bis[(1-methyl-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz
Unter Befolgung der Vorgehensweise aus Beispiel 1 wurden 2,2'-Pyridil (187 mg, 0,88 mmol) und 1-Methyl-2-guanidinobenzimidazol (0,20 g, 1,57 mmol) in Methanol (6 mL) mit einer Lösung von Natriumhydroxid (60 mg, 1,5 mmol) in 0,6 mL Wasser behandelt. Das kristalline Material wurde abfiltriert und mit präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt (Rainin Dynamax, 5 μM C18 Säule: 21,4 mm × 25 cm, Elution mit Acetonitril-Wasser-Gradient, der 0,1 % Trifluoressigsäure enthält) wodurch sich die Titelverbindung als weißes Pulver ergab (200 mg, 48%).
¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 9,9 (br s, NH, 4H); 8,41 (d, J = 4,5 Hz, 2H); 7,68 – 7,62 (m, 4H); 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 2H); 7,55 – 7,50 (m, 2H); 7,39 – 7,36 (m, 4H); 7,20 (ddd, J = 7,3, 4,9, 1,0 Hz, 2H); 3,78 (s, 6H);
MS(ESI) m/z 555 [M + H]⁺.
Beispiel 19 Herstellung von 5-(2-Benzimidazolylimino)-2-[(5-fluor-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz Ein Gemisch aus 2,2'-Pyridil (345 mg, 1,6 mmol), 2-Guanidinobenzimidazol (181 mg, 1,036 mmol) und 5-Fluor-2-guanidinobenzimidazol (250 mg, 1,036 mmol) in Methanol (3 mL) wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxid (60 mg, 1,5 mmol) in 0,5 mL Wasser behandelt und das resultierende Gemisch wurde 2 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das kristalline Material wurde abfiltriert und mit präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt (Rainin Dynamax, 5 μM C18 Säule: 21,4 mm × 25 cm, Elution mit Acetonitril-Wasser-Gradient, der 0,1% Trifluoressigsäure enthält) wodurch sich die Titelverbindung als weißes Pulver ergab (92 mg, 12%); ¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 13,2 (br s, NH, 2H); 9,8 (br s, NH, 4H); 8,40 (d, J = 4,2 Hz, 2H); 7,64 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 2H); 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 7,49 – 7,43 (m, 3H); 7,34 – 7,30 (m, 3H); 7,19 (dd, J = 7,0, 5,0 Hz, 2H);
MS (ESI) m/z 545 [M + H]⁺.
Beispiel 20
Herstellung von 2,5-Bis[(5-fluor-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz
Ein Gemisch aus 2,2'-Pyridil (262 mg, 1,2 mmol) und 5-Fluor-2-guanidinobenzimidazol(200 mg, 1,04 mmol) in Methanol (3 mL) wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxid (60 mg, 1,5 mmol) in 0,6 mL Wasser behandelt. Das kristalline Material wurde abfiltriert und mit präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt (Rainin Dynamax, 5 μM C18 Säule: 21,4 mm × 25 cm, Elution mit Acetonitril-Wasser-Gradient, der 0,1 % Trifluoressigsäure enthält) wodurch sich die Titelverbindung als weißes Pulver ergab (147 mg, 37%).
¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 13,0 (br s, NH, 2,H); 9,9 (br s, NH, 4H); 8,39 (d, J = 4,6 Hz, 2H); 7,64 (td, J = 7,7, 1,6 Hz, 2H); 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 2 ); 7,45–7,41 (m, 2H); 7,32–7,28 (m, 2H); 7,21–7,16 (m, 2H); 7,15–7,11 (m, 2H);
MS (ESI) m/z 563 [M + H]⁺.
Beispiel 21
Herstellung von 5-(2-Benzimidazolylimino)-2-[(1-methyl-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz
Ein Gemisch aus 2,2'-Pyridil (265 mg, 1,25 mmol), 2-Guanidinobenzimidazol (231 mg, 1,32 mmol) und 1-Methyl-2-guanidinobenzimidazol (350 mg, 1,59 mmol) in Methanol (3 mL) wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxid (95 mg, 2,4 mmol) in 0,5 mL Wasser behandelt und das resultierende Gemisch wurde 2 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das kristalline Material wurde abfiltriert und mit präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt (Rainin Dynamax, 5 μM C18 Säule: 21,4 mm × 25 cm, Elution mit Acetonitril-Wasser-Gradient, der 0,1% Trifluoressigsäure enthält) wodurch sich die Titelverbindung als weißes Pulver ergab (125 mg, 14%).
¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 13,2 (br s, NH, 2H); 9,9 (br s, NH, 4H); 8,40 (d, J = 4,3 Hz, 2H); 7,68–7,62 (m, 3H); 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 2H); 7,50–7,47 (m, 3H); 7,38–7,30 (m, 4H); 7,20 (ddd, J = 7,3, 5,3, 1,0 Hz, 2H); 3,78 (s, 3H);
MS(ESI) m/z 541 [M + H]⁺.
Beispiel 22
Herstellung von 5-[2-Benzimidazolylimino]-2-[(4-methyl-2-thiazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d] imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz
Unter Befolgung der Vorgehensweise aus Beispiel 19, ausgenommen dass 5-Fluor-2-guanidinobenzimidazol durch 4-Methylthiazol-2-ylguanidin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt (63 mg, 7%).
MS(ESI) m/z 510 [M + H]⁺.
Beispiel 23
Herstellung von 2,5-Bis[(5-brom-4-methyl-2-thiazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol
Unter Befolgung der Vorgehensweise aus Beispiel 1 wurden 2,2'-Pyridil (215 mg, 1,016 mmol) und 5-Brom-4-methyl-2-guanidinobenzimidazol (200 mg, 0,847 mmol) in Methanol (3 mL) mit einer Lösung von Natriumhydroxid (51 mg, 1,27 mmol) in 0,5 mL Wasser behandelt. Die Titelverbindung wurde als weiße Kristalle (50 mg, 18%) isoliert.
MS(ESI) m/z 647 [M + H]⁺.
Beispiel 24
Herstellung von 5-[2-Benzimidazolylimino]-2-[(5-chlor-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz
Ein Gemisch aus 2,2'-Pyridil (242 mg, 1,14 mmol), 2-Guanidinobenzimidazol (166 mg, 0,95 mmol) und 5-Chlor-2-guanidinobenzimidazol (200 mg, 0,95 mmol) in Methanol (3 mL) wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxid (57 mg, 1,42 mmol) in 0,5 mL Wasser behandelt und das resultierende Gemisch wurde 2 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das kristalline Material wurde abfiltriert und mit präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt (Rainin Dynamax, 5 μM C18 Säule: 21,4 mm × 25 cm, Elution mit Acetonitril-Wasser-Gradient, der 0,1% Trifluoressigsäure enthält) wodurch sich die Titelverbindung als weißes Pulver ergab (173 mg, 23%).
MS(ESI) m/z 562 [M + H]⁺.
Beispiel 25
Herstellung von 2,5-Bis[(5,6-dimethyl-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d] imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz
Ein Gemisch aus 2,2'-Pyridil (254 mg, 1,2 mmol) und 5,6-Dimethyl-2-guanidinobenzimidazol (203 mg, 1,0 mmol) in Methanol (3 mL) wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxid (60 mg, 1,5 mmol) in 0,6 mL Wasser behandelt. Das kristalline Material wurde abfiltriert und mit präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt (Rainin Dynamax, 5 μM C 18 Säule: 21,4 mm × 25 cm, Elution mit Acetonitril-Wasser-Gradient, der 0,1% Trifluoressigsäure enthält) wodurch sich die Titelverbindung als weißes Pulver ergab (170 mg, 42%).
MS (ESI) m/z 583 [M + H]⁺.
Beispiel 26
Herstellung von 5-[2-Benzimidazolylimino]-2-[(5,6-dimethyl-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz
Ein Gemisch aus 2,2'-Pyridil (254 mg, 1,2 mmol), 2-Guanidinobenzimidazol (175 mg, 1,0 mmol) und 5,6-Dimethyl-2-guanidinobenzimidazol (203 mg, 1,0 mmol) in Methanol (3 mL) wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxid (60 mg, 1,5 mmol) in 0,5 mL Wasser behandelt und das resultierende Gemisch wurde 2 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das kristalline Material wurde abfiltriert und mit präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt (Rainin Dynamax, 5 μM C18 Säule: 21,4 mm × 25 cm, Elution mit Acetonitril-Wasser-Gradient, der 0,1% Trifluoressigsäure enthält) wodurch sich die Titelverbindung als weißes Pulver ergab (96 mg, 12%).
¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 13,1 (br s, NH, 2H); 12,9 (br s, NH, 2H); 9,9 (br s, NH, 2H); 9,8 (br s, NH, 2H); 8,39 (d, J = 4,3 Hz, 2H); 7,64 (td, J = 7,9, 1,5 Hz, 2H); 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 2H); 7,48 (dd, J = 6,0, 3,2 Hz, 2H); 7,34 – 7,31 (m, 2H); 7,25 (s, 2H); 7,19 (dd, J = 7,0, 5,0 Hz, 2H); 2,33 (s, 6H);
MS(ESI) m/z 555 [M + H]⁺.
Beispiel 27
Herstellung von 2,5-Bis[(5-carboxy-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz
Unter Befolgung der Vorgehensweise aus Beispiel 25, ausgenommen dass 5,6-Dimethyl-2-guanidinobenzimidazol durch 4-Carboxy-2-guanidinobenzimidazol ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung nach Reinigung durch präparative Umkehrphasen-HPLC (42 mg, 10%) hergestellt.
MS(ESI) m/z 615 [M + H]⁺.
Beispiel 28
Herstellung von 5-[2-Benzimidazolylimino]-2-[2-benzoxazolylimino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz
Ein Gemisch aus 2,2'-Pyridil (143 mg, 0,68 mmol), 2-Guanidinobenzimidazol (100 mg, 0,56 mmol) und 2-Guanidinobenzoxazol (100 mg, 0,56 mmol) in Methanol (3 mL) wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxid (34 mg, 0,85 mmol) in 0,5 mL Wasser behandelt und das resultierende Gemisch wurde 2 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das kristalline Material wurde abfiltriert und mit präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt (Rainin Dynamax, 5 μM C18 Säule: 21,4 mm × 25 cm, Elution mit Acetonitril-Wasser-Gradient, der 0,1% Trifluoressigsäure enthält) wodurch sich die Titelverbindung als weißes Pulver ergab (42 mg, 10%).
MS(ESI) m/z 528 [M + H]⁺.
Beispiel 29
Herstellung von 2,5-Bis[2-benzothiazolylimino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol
Ein Gemisch aus 2,2'-Pyridil (212 mg, 1,0 mmol) und 2-Guanidinobenzothiazol (403 mg, 2,2 mmol) in Methanol (10 mL) wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxid (30 mg, 0,75 mmol) in 0,3 mL Wasser behandelt. Die Titelverbindung wurde als kristallines Pulver (407 mg, 73%) erhalten.
¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 10,3 (br s, NH, 2H); 8,38 (d, 7 = 4,0 Hz, 2H); 7,94 (s, J = 7,8, 2H); 7,64 (m, 4H); 7,41 (m, 4H); 7,30 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,18 (dd, J = 7,5, 4,9 Hz, 2H);
MS(ESI) m/z 561 [M + H]⁺.
Beispiel 30
Herstellung von 5-[2-Benzimidazolylimino]-2-[2-benzothiazolylimino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz
Ein Gemisch aus 2,2'-Pyridil (255 mg, 1,2 mmol), 2-Guanidinobenzimidazol (175,2 mg, 1,0 mmol) und 2-Guanidinobenzothiazol (192 mg, 1,0 mmol) in Methanol (10 mL) wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxid (40 mg, 1,0 mmol) in 0,4 mL Wasser behandelt und das resultierende Gemisch wurde 2 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das kristalline Material wurde abfiltriert und mit präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt (Rainin Dynamax, 5 μM C18 Säule: 21,4 mm × 25 cm, Elution mit Acetonitril-Wasser-Gradient, der 0,1% Trifluoressigsäure enthält) wodurch sich die Titelverbindung als weißes Pulver ergab (30 mg, 4%).
¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 13,0 (br s, NH, 2H); 9,8 (br s, NH, 2H); 8,40 (d, J = 4,0 Hz, 2H); 7,83 (d, J = 7,7, H); 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 2H); 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,50–7,38 (m, 4H); 7,38–7,25 (m, 3H); 7,23–7,15 (m, H);
MS(ESI) m/z 544 [M + H]⁺.
Beispiel 31
Herstellung von 5-[2-Benzimidazofylimino]-2-((5-carboxy-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz
Ein Gemisch aus 2,2'-Pyridil (508 mg, 2,4 mmol), 2-Guanidinobenzimidazol (350 mg, 2,0 mmol) und 5-Carboxy-2-guanidinobenzimidazol (428 mg, 2,0 mmol) in Methanol (6 mL) wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxid (120 mg, 3,0 mmol) in 0,8 mL Wasser behandelt und das resultierende Gemisch wurde 2 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Insgesamt 490 mg kristallines Material wurden erhalten, wovon ein Teil (250 mg) mit präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt wurde (Rainin Dynamax, 5 μM C18 Säule: 21,4 mm × 25 cm, Elution mit Acetonitril-Wasser-Gradient, der 0,1% Trifluoressigsäure enthält) wodurch sich die Titelverbindung als weißes Pulver ergab (50 mg, 6%).
MS(ESI) m/z 571 [M + H]⁺.
Beispiel 32
Herstellung von 2,5-Bis[(5-iod-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz und 5-[2-Benzimidazolylimino]-2-[(5-iod-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz
Eine Lösung von 2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol (2,0 g, 3,8 mmol) in einem Gemisch aus 35 mL N,N-Dimethylformamid, 3,5 mL Essigsäure und 3,5 mL wurde mit N-Iodsuccinimid (1,71 g, 7.6 mmol) behandelt und das resultierende Gemisch wurde 3 d bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die wässrige Phase wurde mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, wodurch sich ein festes Material (3,2 g) ergab; ein Teil davon (1,0 g) wurde mit präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt (Rainin Dynamax, 5 μM C18 Säule: 21,4 mm × 25 cm, Elution mit Acetonitril-Wasser-Gradient, der 0,1% Trifluoressigsäure enthält) wodurch sich die Titelverbindungen als weiße Pulver ergaben (92 mg, 12%);
5-Iodderivat (12,5 mg, 1%):
¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 13,0 (br s, NH, 2H); 10,0 (br s, NH, 2H); 8,39 (d, J = 4,7 Hz, 2H); 7,64 (t, J = 5,9 Hz, 2H); 7,40–7,60 (m, 4H); 7,32 (m, 2H); 6,98 (dd, J = 4,6, 3,2 Hz, 2H);
MS(ESI) m/z 653 [M + H]⁺.
5,5'-Diiodderivat (62,5 mg, 12%):
¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 9,9 (br s, NH, 2H); 8,40 (d, J = 4,5 Hz, 2H); 7,74 (s, 2H); 7,62 (t, J = 5,9, 1,7 Hz, 2H); 7,45–7,56 (m, 4H); 7,28 (d, 2H); 7,19 (m, 3H);
MS(ESI) m/z 779 [M + H]⁺.
Beispiel 33
Herstellung von 2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a,6a-bis(4-bromphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d] imidazol
Unter Befolgung der Vorgehensweise aus Beispiel 1 wurden 4,4'-Dibrombenzil (4,42 g, 12 mmol) und 2-Guanidinobenzimidazol (1,75 g, 10 mmol) in Methanol (100 mL) mit einer Lösung von Natriumhydroxid (400 mg, 10 mmol) in 10 mL Wasser behandelt. Die Titelverbindung wurde als blassgelbe Kristalle (800 mg, 24% Ausbeute)isoliert.
Schmp.: 274–278°C (Zers.);
MS(ESI) m/z 683 [M + H]⁺.
Beispiel 34
Herstellung von 2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a,6a-bis(4-trifluormethylphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol
Unter Befolgung der Vorgehensweise aus Beispiel 1 wurden 4,4'-Trifluormethylbenzil (0,253 g, 0,73 mmol) und 2-Guanidinobenzimidazol (0,154 g, 0,88 mmol) in Methanol (10 mL) mit einer Lösung von Natriumhydroxid (35,2 mg, 0,88 mmol) in 1 mL Wasser behandelt. Die Titelverbindung wurde als blassgelbe Kristalle (180 mg, 62% Ausbeute) isoliert.
MS(ESI) m/z 661 [M + H]⁺.
Beispiel 35
Herstellung von 2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a-(3-chlorphenyl)-6a-phenyl-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d] imidazol
Unter Befolgung der Vorgehensweise aus Beispiel 1 wurden 1-(3-Chlorphenyl)-2-phe nylethandion (0,25 g, 1,0 mmol) und 2-Guanidinobenzimidazol (0,215 g, 1,2 mmol) in Methanol (12 mL) mit einer Lösung von Natriumhydroxid (48 mg, 1,2 mmol) in 1,2 mL Wasser behandelt. Die Titelverbindung wurde als blassgelbe Kristalle (130 mg, 39% Ausbeute) isoliert.
MS(ESI) m/z 559 [M + H]⁺.
Beispiel 36
Herstellung von 2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a-(2-chlorphenyl)-6a-phenyl-1,2,3,3a,4,5,6,6sa-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol
Unter Befolgung der Vorgehensweise aus Beispiel 1 wurden 1-(2-Chlorphenyl)-2-phenylethandion (0,25 g, 1,0 mmol) und-2-Guanidinobenzimidazol (0,215 g, 1,2 mmol) in Methanol (12 mL) mit einer Lösung von Natriumhydroxid (48 mg, 1,2 mmol) in 1,2 mL Wasser behandelt. Die Titelverbindung wurde als blassgelbe Kristalle (130 mg, 39% Ausbeute) isoliert.
MS(ESI) m/z 559 [M + H]⁺.
Beispiel 37
Herstellung von 5-(2-Benzimidazolylimino)-2-[(5-methyl-2-benzimidazolyl)imino]-3a-(2-pyridyl)-6a-phenyl-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz
Ein Gemisch aus 2-Phenyl-l-(2-pyridyl)ethandion (253 mg, 1,2 mmol), 2-Guanidinobenzimidazol (175 mg, 1,0 mmol) und 5-Methyl-2-guanidinobenzimidazol (189 mg, 1,0 mmol) in Methanol (6 mL) wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxid (40 mg, 0,95 mmol) in 1,0 mL Wasser behandelt und das resultierende Gemisch wurde 2 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das kristalline Material wurde abfiltriert und mit präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt (Rainin Dynamax, 5 mM C18 Säule: 21,4 mm × 25 cm, Elution mit Acetonitril-Wasser-Gradient, der 0,1 % Trifluoressigsäure enthält) wodurch sich die Titelverbindung als weißes Pulver ergab (20 mg, 5%).
MS(ESI) m/z 540 [M + H]⁺.
Beispiel 38
Herstellung von 2,5-Bis[(1-methyl-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-diphenyl-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol
Eine Lösung von Benzil (210 mg, 1,0 mmol) und 1-Methyl-2-guanidinobenzimidazol (207 g, 1,1 mmol) in Ethanol (5 mL) wurde mit Natriumhydroxid (40 mg, 1,0 mmol) in 0,8 mL Wasser behandelt und das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Titelverbindung fiel aus und wurde als hellgelbes Pulver (125 mg, 41% Ausbeute) isoliert.
MS(ESI) m/z 553 [M + H]⁺.
Beispiel 39
Herstellung von 2,5-Bis[(1-methyl-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(4-methylphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol
Eine Lösung von 4,4'-Dimethylbenzil (238 mg, 1,0 mmol) und 1-Methyl-2-guanidinobenzimidazol (207 g, 1,1 mmol) in Ethanol (5 mL) wurde mit Natriumhydroxid (40 mg, 1,0 mmol) in 0,8 mL Wasser behandelt und das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Titelverbindung fiel aus und wurde als gelbes Pulver (50 mg, 16% Ausbeute) isoliert.
MS(ESI) m/z 581 [M + H]⁺.
Beispiel 40
Herstellung von 2,5-Bis[(1-methyl-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(4-bromphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol
Eine Lösung von 4,4'-Dibrombenzil (368 mg, 1,0 mmol) und 1-Methyl-2-guanidinobenzimidazol (207 g, 1,1 mmol) in Ethanol (5 mL) wurde mit Natriumhydroxid (40 mg, 1,0 mmol) in 0,8 mL Wasser behandelt und das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Titelverbindung fiel aus und wurde als blassgelbes Pulver (320 mg, 82% Ausbeute) isoliert.
MS(ESI) m/z 711 [M + H]⁺.
Beispiel 41 – Kapselzusammensetzung
Eine orale Dosierungsform zur Verabreichung eines erfindungsgemäßen Agonisten des G-CSF-Rezeptors wird hergestellt, indem eine zweiteilige Standardkapsel aus harter Gelatine mit den Bestandteilen in den nachstehend in Tabelle I gezeigten Anteilen gefüllt wird.
Tabelle I
Beispiel 42 – Injizierbare parenterale Zusammensetzung
Eine injizierbare Form zur Verabreichung eines erfindungsgemäßen Agonisten des G-CSF-Rezeptors wird hergestellt, indem 1,5 Gew.% 2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a,6a-diphenyl-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol (Verbindung 2) in 10 Vol.% Propylenglykol in Wasser eingerührt werden.
Beispiel 43 – Tablettenzusammensetzung
Die Saccharose, Calciumsulfat-Dihydrat und ein erfindungsgemäßer Agonist des G-CSF-Rezeptors, wie nachstehend in Tabelle II gezeigt, werden gemischt und in den gezeigten Anteilen mit einer 10%igen Gelatinelösung granuliert. Die nassen Granulate werden gesiebt, getrocknet, mit Stärke, Talkum und Stearinsäure gemischt, gesiebt und zu einer Tablette komprimiert.
Tabelle II
Während die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung durch das Vorstehende veranschaulicht werden, ist es klar, dass die Erfindung nicht auf hier offenbarten, exakten Anweisungen begrenzt ist und dass das Recht auf alle Modifikationen, die in den Umfang der folgenden Ansprüche fallen, vorbehalten ist.

Claims

Verbindung der Formel (I):
wobei R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander Arylreste sind, wobei ein Arylrest ein cyclischer oder polycyclischer aromatischer C₃-C₁₂-Rest ist, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltend, vorausgesetzt dass wenn C 3 ist, der aromatische Ring mindestens zwei Heteroatome enthält und wenn C 4 ist, der aromatische Ring mindestens ein Heteroatom enthält und gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus: einem C(O)NR⁶R⁷- und NR⁶R⁷-Rest, einem Aryloxy-, Cycloalkyl-, substituierten Cycloalkyl-, Alkyl-, C₆-C₁₂-Aryl-, Alkoxy-, Acyloxy-, substituierten C₆-C₁₂-Aryl-, Amino-, N-Acylamino-, Nitro-, Cyano-, Halogen-, Hydroxy-, -C(O)OR⁶-, -S(O)_nR⁵-, geschützten -OH-Rest und einem Alkylrest, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: einem Alkoxy-, Acyloxy-, C₆-C₁₂-Aryl-, substituierten C₆-C₁₂-Aryl-, Amino-, N-Acylamino-, Oxo-, Hydroxy-, Cycloalkyl-, substituierten Cycloalkyl-, -C(O)OR⁶-, -S(O)_nR⁷-,Aryloxy-, Nitro-, Cyano-, Halogen- und geschützten -OH-Rest, wobei R⁶ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist, n 0–2 ist, R⁷ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist und R⁵ ein Wasserstoffatom, ein Cycloalkyl-, C₆-C₁₂-Aryl-, substituierter Cycloalkyl-, substituierter C₆-C₁₂-Aryl-, Alkylrest oder ein Alkylrest, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: einem Alkoxy-, Acyloxy-, Aryloxy-, Amino-, N-Acylamino-, Oxo-, Hydroxy-, -C(O)OR⁶-, -S(O)_nR⁷-, Nitro-, Cyano-, Cycloalkyl-, substituierten Cycloalkyl-, Halogen-, C₆-C₁₂-Aryl-, substituierten C₆-C₁₂-Aryl- und geschützten -OH-Rest, wobei R⁶ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist, n 0–2 ist und R⁷ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist; und pharmazeutisch verträglichen Salzen, Hydraten, Solvaten und Estern davon, wobei mit dem Ausdruck „C₆-C₁₂-Arylrest", wie hier verwendet, ein Phenyl-, Naphthyl-, 3,4-Methylendioxyphenyl-, Pyridyl- oder Biphenylrest gemeint ist; mit dem Ausdruck „substituiert", wie hier verwendet, gemeint ist, dass die betroffene chemische Einheit einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus: einem Hydroxyalkyl-, Alkoxy-, Acyloxy-, Alkyl-, Amino-, N-Acylamino-, Hydroxy-, -(CH₂)_gC(O)OR⁶-, -S(O)_nR⁷-, Nitro-, Cyano-, Halogen-, Trifluormethyl- und geschützten -OH-Rest aufweist, wobei g 0–6 ist, R⁶ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist, n 0–2 ist und R⁷ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist; mit dem Ausdruck „Alkoxyrest", wie hier verwendet, ein -O-Alkylrest gemeint ist, wobei der Alkylrest wie hierin beschrieben definiert ist, einschließlich einem -OCH₃- und -OC(CH₃)₂CH₃-Rest; mit dem Ausdruck „Cycloalkylrest", wie hier verwendet, ein nichtaromatischer, ungesättigter oder gesättigter, cyclischer oder polycyclischer C₃-C₁₂-Rest gemeint ist; mit dem Ausdruck „Acyloxyrest", wie hier verwendet, ein -OC(O)-Alkylrest gemeint ist, wobei der Alkylrest wie hierin beschrieben definiert ist; mit dem Ausdruck „N-Acylaminorest", wie hier verwendet, ein -N(H)C(O)-Alkylrest gemeint ist, wobei der Alkylrest wie hierin beschrieben definiert ist; mit dem Ausdruck „Aryloxyrest", wie hier verwendet, ein -OC₆-C₁₂-Arylrest gemeint ist, wobei der C₆-C₁₂-Arylrest ein Phenyl-, Naphthyl-, 3,4-Methylendioxyphenyl-, Pyridyl- oder Biphenylrest, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert, ausgewählt aus: einem Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Acyloxy-, Amino-, N-Acylamino-, Hydroxy-, -(CH₂)_gC(O)OR⁶-, -S(O)_nR⁷-, Nitro-, Cyano-, Halogen- und geschützten -OH-Rest, wobei g 0–6 ist, R⁶ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist, n 0–2 ist und R⁷ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist; mit dem Ausdruck „Heteroatom", wie hier verwendet, ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom gemeint ist; mit dem Ausdruck „Halogenrest", wie hier verwendet, ein Substituent, ausgewählt aus einem Brom-, Iod-, Chlor- und Fluoratom gemeint ist; mit dem Ausdruck „Alkylrest" und Derivaten davon und in allen Kohlenstoffketten, wie hier verwendet, eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit C₁-C₁₂ Kohlenstoffatomen gemeint ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ und R² unabhängig voneinander ein Phenyl-, Furyl-, Thienyl- oder Pyridylrest sind, welche alle unsubstituiert oder mit einem Substituenten, ausgewählt aus: einem Halogen-, C_1-5-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl- und -O-C_1-3-Alkylrest substituiert sind; R³ und R⁴ unabhängig voneinander Pyridyl-, Benzimidazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzoxazolyl-, Thiazolyl- oder Imidazolylreste sind, welche alle unsubstituiert oder mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus: einem Halogen-, Amino-, Cyano-, N-Acylamino-, C_1-3-Alkyl-, -O-C_1-3-Alkyl-, Nitro-, -CO₂H- und CF₃-Rest substituiert sind; und pharmazeutisch verträglichen Salzen, Hydraten, Solvaten und Estern davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ und R² 2-Pyridylreste sind, welche beide unabhängig voneinander unsubstituiert oder mit einem C_1-3-Alkylrest substituiert sind; und R³ und R⁴ 2-Benzimidazolylreste sind, welche beide unabhängig voneinander unsubstituiert oder mit einem C_1-3-Alkylrest substituiert sind, vorausgesetzt dass nicht beide R³- und R⁴-Reste substituiert sind.
Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus: 2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol, 2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a-(2-pyridyl)-6a-phenyl-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol, 5-[2-Benzimidazolylimino]-2-[(4-methyl-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz, 5-(2-Benzimidazolylimino)-2-[(5-methyl-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2- pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz, 2,5-Bis[(1-methyl-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz und 5-[2-Benzimidazolylimino]-2-[(5,6-dimethyl-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz, 2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a,6a-diphenyl-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol, 2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a,6a-bis(2-furyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-bis(2-pyridyl)octahydroimidazo[4,5-d]imidazol, 2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a,6a-bis(3-methoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol, 2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a,6a-bis(4-methylphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol, 2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a,6a-bis(4-fluorphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol, 2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a,6a-bis(6-methyl-2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol, 2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a-(4-pyridyl)-6a-phenyl-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol, 2,5-Bis[(5-methyl-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol, 2,5-Bis[(5-nitro-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol, 2,5-Bis[(5-chlor-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol, 2,5-Bis[(4-methyl-2-thiazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol, 2,5-Bis[2-benzoxazolylimino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol, 2,5-Bis[4-methyl-2-benzimidazolylimino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol, 5-(2-Benzimidazolylimino)-2-[(5-fluor-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2- pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz, 2,5-Bis[(5-fluor-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz, 5-(2-Benzimidazolylimino)-2-[(1-methyl-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz, 5-[2-Benzimidazolylimino]-2-[(4-methyl-2-thiazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)- 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz, 2,5-Bis[(5-brom-4-methyl-2-thiazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol, 5-[2-Benzimidazolylimino]-2-[(5-chlor-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz, 2,5-Bis[(5,6-dimethyl-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz, 2,5-Bis[(5-carboxy-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz, 5-[2-Benzimidazolylimino]-2-[2-benzoxazolylimino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz, 2,5-Bis[2-benzothiazolylimino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol, 5-[2-Benzoimidazolylimino]-2-[2-benzothiazolylimino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz, 5-[2-Benzimidazolylimino]-2-[(5-carboxy-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz, 2,5-Bis[(5-iod-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz, und 5-[2-Benzimidazolylimino]-2-[(5-iod-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz, 2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a,6a-bis(4-bromphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol, 2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a,6a-bis(4-trifluormethylphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol, 2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a-(3-chlorphenyl)-6a-phenyl-1,2,3,3a,4,5,6,6a- octahydroimidazo[4,5-d]imidazol, 2,5-Bis[2-benzimidazolylimino]-3a-(2-chlorphenyl)-6a-phenyl-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol, 5-[2-Benzimidazolylimino]-2-[(5-methyl-2-benzimidazolyl)imino]-6a-phenyl-3a-(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol-bis(trifluoracetat)-Salz, 2,5-Bis[(1-methyl-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-diphenyl-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol, 2,5-Bis[(1-methyl-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(4-methylphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol, und 2,5-Bis[(1-methyl-2-benzimidazolyl)imino]-3a,6a-bis(4-bromphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydroimidazo[4,5-d]imidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.
Arzneimittel umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine Verbindung nach Anspruch 1.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
wobei R¹, R², R³ und R⁴ so wie in Anspruch 1 beschrieben sind; welches umfasst: Umsetzen eines Diketons der Formel (2)
wobei R¹ und R² so wie in Anspruch 1 beschrieben sind, mit einem oder mehreren Guanidin-Derivaten der Formel (3)
wobei R⁵ R³ oder R⁴ ist, wobei wenn mehr als ein Guanidin-Derivat der Formel (3) verwendet wird, R⁵ nicht der gleiche Substituent zu sein braucht, in einem refluxierenden Lösungsmittel mit azeotroper Entfernung von Wasser, und nachfolgend gegebenenfalls Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrates oder Solvates davon.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
wobei R¹, R², R³ und R⁴ so wie in Anspruch 1 beschrieben sind; welches umfasst: Umsetzen eines 1,2-Diketons der Formel (2)
wobei R¹ und R² wie in Anspruch 1 beschrieben sind, mit einem oder mehreren Guanidin-Derivaten der Formel (3)
wobei R⁵ R³ oder R⁴ ist, wobei wenn mehr als ein Guanidin-Derivat der Formel (3) verwendet wird, R⁵ nicht der gleiche Substituent zu sein braucht, in Gegenwart eines Basen-Katalysators in einem geeigneten protischen Lösungsmittel, und nachfolgend gegebenenfalls Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrates oder Solvates davon.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von Neutrophenie.
Verbindung der Formel (I) zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von bakteriellen Infektionen oder Pilzkrankheiten.
Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel und eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 beschrieben und pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate, Solvate und Ester davon, wobei das Verfahren Zusammenbringen einer Verbindung der Formel (I) mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel umfasst.