DE112021000413B4 - Funktionalisierte Peptide als antivirale Wirkstoffe - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung offenbart Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch akzeptable Salze davon:die die Replikationsaktivität des Coronavirus inhibieren. Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon umfassen, und Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer Coronavirus-Infektion bei einem Patienten, der diese benötigt, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon an den Patienten.

Description

  • VERWANDTE ANMELDUNG
  • Diese Anmeldung beansprucht die Vorteile aus der US-Vorläufigen Anmeldung Nr. 63/054,048, eingereicht am 20. Juli 2020. Die gesamte Lehre der oben genannten Anmeldung ist hierin durch Bezugnahme aufgenommen.
  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die Erfindung betrifft Verbindungen und Verfahren zum Inhibieren der Replikationsaktivität von Coronaviren durch Inkontaktbringen der 3C-Like Protease (manchmal auch als „3CLpro“, „Hauptprotease“ oder „Mpro“ bezeichnet) mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines 3C-Like Proteaseinhibitors. Die Erfindung bezieht sich ferner auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die den Coronavirus-3C-Like-Protease-Inhibitor in einem Säugetier durch Verabreichung wirksamer Mengen eines solchen Coronavirus-3C-Like-Protease-Inhibitors enthalten.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Coronaviren sind eine Familie von einzelsträngigen, positivsträngigen RNA-Viren mit viraler Hülle, die der Gattung der Nidovirales angehören. Die Familie der Coronaviren umfasst Krankheitserreger vieler Tierarten, darunter Menschen, Pferde, Rinder, Schweine, Vögel, Katzen und Affen, und ist seit mehr als 60 Jahren bekannt. Die Isolierung des Prototyps des murinen Coronavirenstamms JHM wurde zum Beispiel 1949 gemeldet. Coronaviren sind weit verbreitete Viren, die in der Regel leichte bis mittelschwere Erkrankungen der oberen Atemwege beim Menschen verursachen und ihren Namen von den kronenartigen Spikes auf ihrer Hüllfläche haben. Es gibt vier große Untergruppen, die als Alpha-, Beta-, Gamma- und Delta-Coronaviren bekannt sind, wobei die ersten Coronaviren Mitte der 1960er Jahre identifiziert wurden. Coronaviren, von denen bekannt ist, dass sie Menschen infizieren, schließen die Alpha-Coronaviren 229E und NL63 sowie die Beta-Coronaviren OC43, HKU1, SARS-CoV (das Coronavirus, das das schwere akute Atemwegssyndrom (SARS) verursacht) und MERS-CoV (das Coronavirus, das das Middle East Respiratory Syndrome (MERS) verursacht). Menschen sind häufig mit den menschlichen Coronaviren 229E, NL63, 0C43 und HKU1 infiziert, und die Symptome umfassen in der Regel leichte bis mittelschwere Erkrankungen der oberen Atemwege von kurzer Dauer, wie laufende Nase, Husten, Halsschmerzen und Fieber. Gelegentlich führen menschliche Coronaviren zu Erkrankungen der unteren Atemwege, wie z.B. Lungenentzündung, obwohl dies häufiger bei Menschen mit Herz-Lungen-Erkrankungen oder geschwächtem Immunsystem oder bei älteren Menschen vorkommt. Die Übertragung der verbreiteten menschlichen Coronaviren ist nicht vollständig geklärt. Es ist jedoch wahrscheinlich, dass menschliche Coronaviren von einer infizierten Person über die Luft durch Husten und Niesen sowie durch engen persönlichen Kontakt, z. B. durch Berühren oder Händeschütteln, auf andere übertragen werden. Diese Viren können auch durch Berühren kontaminierter Gegenstände oder Oberflächen und anschließendes Berühren von Mund, Nase oder Augen übertragen werden.
  • Coronaviren sind umhüllte, einzelsträngige RNA-Viren positiver Polarität. Die genomische RNA der CoVs hat eine 5'-cap-Struktur und einen 3'-poly-A-Schwanz und enthält mindestens 6 offene Leserahmen (Open Reading Frames, ORFs). Der erste ORF (ORF 1a/b) übersetzt direkt zwei Polyproteine: pp1a und pp1ab. Diese Polyproteine werden von einer 3C-Like Protease (3CLpro), die auch als Hauptprotease (Mpro) bezeichnet wird, zu 16 nicht-strukturellen Proteinen verarbeitet. Diese nicht-strukturellen Proteine sind an der Produktion von subgenomischen RNAs beteiligt, die für vier Strukturproteine kodieren, nämlich Hüllproteine, Membranproteine, Spike-Proteine und Nukleokapsidproteine sowie weitere akzessorische Proteine. Es ist daher davon auszugehen, dass die 3C-Like-Protease eine entscheidende Rolle im Lebenszyklus des Coronavirus spielt.
  • 3CLpro ist eine Cysteinprotease, die an den meisten Spaltungsvorgängen innerhalb des Vorläuferpolyproteins beteiligt ist. Aktives 3CLpro ist ein Homodimer, das zwei Protomere enthält und eine Cys-His-Dyade aufweist, die sich zwischen den Domänen I und II befindet. 3CLpro ist bei Coronaviren konserviert, und die Substrate von 3CLpro in verschiedenen Coronaviren weisen mehrere gemeinsame Merkmale auf. Da es kein menschliches Homolog von 3CLpro gibt, ist es ein ideales antivirales Ziel. Obwohl es Berichte über Verbindungen gibt, die die Aktivität von 3CLpro inhibieren, sind diese nicht als Coronavirus-Therapien zugelassen. (Siehe WO2018042343 , WO2018023054 , WO2005113580, und WO2006061714 ).
  • Aufgrund dieses hohen ungedeckten klinischen Bedarfs werden weitere wirksame Therapien für Coronavirus-Infektionen benötigt. Die vorliegende Erfindung beschreibt die Verfahren zur Herstellung und Verwendung von Verbindungen, von denen angenommen wird, dass sie den Lebenszyklus des Coronavirus inhibieren. Verbindungen dieser Art könnten zur Behandlung von Coronavirus-Infektionen und zur Verringerung des Auftretens von Krankheitskomplikationen wie Organversagen oder Tod verwendet werden.
  • Es besteht ein Bedarf an neuen therapeutischen Mitteln, die eine Coronavirus-Infektion behandeln, lindern oder verhindern. Die Verabreichung dieser therapeutischen Mittel an einen mit dem Coronavirus infizierten Patienten, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Coronavirus-Behandlungen oder ergänzenden Behandlungen, führt zu einer deutlich verbesserten Prognose, einem verminderten Fortschreiten der Krankheit und einer erhöhten Serokonversionsrate.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue antivirale Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen umfassen, sowie Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer viralen (insbesondere Coronavirus-) Infektion bei einem Patienten, der eine solche Therapie mit diesen Verbindungen benötigt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung inhibieren das/die von einem Coronavirus kodierte(n) Protein(e) oder stören den Lebenszyklus eines Coronavirus und sind auch als antivirale Mittel nützlich. Darüber hinaus stellt die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch akzeptable Salze, N-Oxide, Ester und Prodrugs davon zur Verfügung,
    Figure DE112021000413B4_0002
    worin:
    A ausgewählt ist aus
    • 1) einem optional substituierten C1-C8-Alkyl,
    • 2) einem optional substituierten C3-C12-Cycloalkyl,
    • 3) einem optional substituierten 3- bis 12-gliedrigen Heterocycloalkyl,
    • 4) einem optional substituierten Aryl, und
    • 5) einem optional substituierten Heteroaryl; L1 -C (R11R12) - ist; L2 -C (R11R12) - ist; n1 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; X ein optional substituiertes -C1-C6-Alkyl, -CN, -C(O)R15, -C(O)NR13R14 oder -C (O) C (O) NR13R14 ist; jedes Q -C (R11,R12,) - ist; n2 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; vorzugsweise n2 nicht 0 ist; jedes von R11, R11', R12 und R12 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus
      • 1) Wasserstoff,
      • 2) Halogen,
      • 3) -OR16,
      • 4) -SR16,
      • 5) -NR13R14,
      • 6) -OC (O)NR13R14,
      • 7) einem optional substituierten C1-C6-Alkyl,
      • 8) einem optional substituierten C3-C8-Cycloalkyl,
      • 9) einem optional substituierten 3- bis 8-gliedrigen Heterocycloalkyl,
      • 10) einem optional substituierten Aryl, und
      • 11) einem optional substituierten Heteroaryl;
    wobei alternativ R11 und R12 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen optional substituierten 3- bis 8-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden;
    wobei alternativ, wenn n1 nicht 0 ist, zwei benachbarte Gruppen R11 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen optional substituierten 3- bis 8-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden;
    wobei alternativ, wenn n1 2, 3 oder 4 ist, die Gruppen R11 an zwei nicht benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine optional substituierte Brückeneinheit bilden; wobei in dieser Ausführungsform,
    Figure DE112021000413B4_0003
    vorzugsweise ein optional substituiertes 6-12-gliedriges verbrücktes heterocyclisches Ringsystem ist;
    R13 und R14 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus
    • 1) Wasserstoff,
    • 2) einem optional substituierten C1-C6-Alkyl,
    • 3) einem optional substituierten C3-C8-Cycloalkyl,
    • 4) einem optional substituierten 3- bis 8-gliedrigen Heterocycloalkyl,
    • 5) einem optional substituierten Aryl,
    • 6) einem optional substituierten Arylalkyl,
    • 7) einem optional substituierten Heteroaryl,
    • 8) einem optional substituierten Heteroarylalkyl,
    • 9) -C(O)R15,
    • 10) -S (O)2R16, und
    • 11) -NH2;
    wobei alternativ R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen optional substituierten 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden;
    R15 ausgewählt ist aus
    • 1) Wasserstoff,
    • 2) Halogen,
    • 3) -OH,
    • 4) einem optional substituierten C1-C6-Alkyl,
    • 5) einem optional substituierten C1-C6-Alkoxy,
    • 6) einem optional substituierten C3-C8-Cycloalkyl,
    • 7) einem optional substituierten 3- bis 8-gliedrigen Heterocycloalkyl,
    • 8) einem optional substituierten Aryl,
    • 9) einem optional substituierten Arylalkyl,
    • 10) einem optional substituierten Heteroaryl, und
    • 11) einem optional substituierten Heteroarylalkyl;

    R16 ausgewählt ist aus
    • 1) Wasserstoff,
    • 2) -OH,
    • 3) einem optional substituierten C1-C6-Alkyl,
    • 4) einem optional substituierten C3-C8-Cycloalkyl,
    • 5) einem optional substituierten 3- bis 8-gliedrigen Heterocycloalkyl,
    • 6) einem optional substituierten Aryl,
    • 7) einem optional substituierten Arylalkyl,
    • 8) einem optional substituierten Heteroaryl, und
    • 9) einem optional substituierten Heteroarylalkyl;
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich um eine Verbindung der Formel (I), wie oben beschrieben, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • In bestimmten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (I) sind R13 und R14 jeweils unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff; einem optional substituierten C1-C6-Alkyl; einem optional substituierten C3-C8-Cycloalkyl; einem optional substituierten 3- bis 8-gliedrigen Heterocycloalkyl; einem optional substituierten Aryl; einem optional substituierten Heteroaryl; -C(O) R15; -S(O)2R16; und -NH2; alternativ bilden R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen optional substituierten 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring; R15 ist ausgewählt aus Wasserstoff; Halogen; -OH; einem optional substituierten C1-C6-Alkyl; einem optional substituierten C1-C6-Alkoxy; einem optional substituierten C3-C8-Cycloalkyl; einem optional substituierten 3- bis 8-gliedrigen Heterocycloalkyl; einem optional substituierten Aryl; und einem optional substituierten Heteroaryl; und R16 ist ausgewählt aus Wasserstoff; -OH; einem optional substituierten C1-C6-Alkyl; einem optional substituierten C3-C8-Cycloalkyl; einem optional substituierten 3- bis 8-gliedrigen Heterocycloalkyl; einem optional substituierten Aryl; und einem optional substituierten Heteroaryl.
  • In bestimmten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (I) ist X -CN.
  • In bestimmten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (I) ist X -C (O) CH2OC (O) R21, -C (O) CH2C (O) 2R21, -C (O) CH2OR21 oder -C (O) CH2R22; R21 ist Wasserstoff, ein optional substituiertes C1-C6-Alkyl, ein optional substituiertes C3-C8-Cycloalkyl, ein optional substituiertes 3- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, ein optional substituiertes Aryl oder ein optional substituiertes Heteroaryl; und R22 ist Halogen oder -NR13R14.
  • In bestimmten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (I) ist X -C(O) C(O)NHR21, und R21 ist wie vorstehend definiert. Vorzugsweise ist R21 ein optional substituiertes Benzyl, ein optional substituiertes Methyl, ein optional substituiertes Isopropyl, ein optional substituiertes t-Butyl oder ein optional substituiertes Cyclohexyl.
  • In bestimmten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (I) ist X -C(O)R21, und R21 ist wie vorstehend definiert.
  • In bestimmten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (I) ist X -CHR21OC (O) R21, -CHR21C (O) 2R21, -CHR21 (OR21) oder -CH(OR21)2, und R21 ist wie vorstehend definiert. In bestimmten Ausführungsformen wird X ausgewählt aus -CN, -C(O)H
    Figure DE112021000413B4_0004
    Figure DE112021000413B4_0005
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist X -CN.
  • In bestimmten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (I) wird A erhalten durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einer der folgenden Gruppen und ist optional substituiert:
    Figure DE112021000413B4_0006
    Figure DE112021000413B4_0007
    Figure DE112021000413B4_0008
    Figure DE112021000413B4_0009
    Figure DE112021000413B4_0010
    Figure DE112021000413B4_0011
    Figure DE112021000413B4_0012
    Figure DE112021000413B4_0013
    Figure DE112021000413B4_0014
  • In bestimmten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (I) wird A ausgewählt aus einer der folgenden Gruppen und A ist optional substituiert:
    Figure DE112021000413B4_0015
    Figure DE112021000413B4_0016
    Vorzugsweise hat A 0, 1 oder 2 Substituenten. Vorzugsweise werden die Substituenten unabhängig ausgewählt aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Methoxy, Fluormethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy.
  • In bestimmten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (I) ist A -CH2R23, und R23 ist -NR13R14, ein optional substituiertes C3-C12-Cycloalkyl, ein optional substituiertes 3- bis 12-gliedriges Heterocycloalkyl, ein optional substituiertes Aryl oder ein optional substituiertes Heteroaryl.
  • In bestimmten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (I) ist A -CR23R24R25, worin R24 Wasserstoff, Halogen, ein optional substituiertes C1-C6-Alkyl, ein optional substituiertes C1-C6-Alkoxy, ein optional substituiertes C3-C12-Cycloalkyl, ein optional substituiertes 3- bis 12-gliedriges Heterocycloalkyl, ein optional substituiertes Aryl, ein optional substituiertes Arylalkyl, ein optional substituiertes Heteroaryl oder ein optional substituiertes Heteroarylalkyl ist; R25 ist Wasserstoff oder Halogen; und R23 ist wie vorstehend definiert.
  • In bestimmten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (I) ist A -C (NR13R14) R24R25, wobei R13, R14, R24 und R25 wie vorstehend definiert sind.
  • In bestimmten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (I) ist A
    Figure DE112021000413B4_0017
    worin R14, R15, R24 und R25 wie vorstehend definiert sind. In bestimmten Ausführungsformen sind R14 und R25 Wasserstoff und R24 ist C1-C6-Alkyl, vorzugsweise t-Butyl. R15 ist vorzugsweise Benzyl, C1-C6-Alkyl oder C3-C3-Cycloalkyl.
  • In bestimmten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (I) ist mindestens ein Q -CH2-. In bestimmten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (I) sind alle Qs -CH2-.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird die Verbindung der Formel (I) durch eine der Formeln (II-1) ~ (II-2) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon dargestellt:
    Figure DE112021000413B4_0018
    worin A, L1, L2, n, R11' und X wie vorstehend definiert sind.,
  • In bestimmten Ausführungsformen wird die Verbindung der Formel (I) durch eine der Formeln (II-1a) ~ (II-2a) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon dargestellt:
    Figure DE112021000413B4_0019
    worin A, L1, L2, n und X wie vorstehend definiert sind.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird die Verbindung der Formel (I) durch eine der Formeln (III-1) ~ (III-2) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon dargestellt:
    Figure DE112021000413B4_0020
    worin A, Q, n2 und X wie vorstehend definiert sind; R17 ein Halogen, -OR16, -SR16; -NR13R14; -OC(O)NR13R14; ein optional substituiertes C1-C6-Alkyl; ein optional substituiertes C3-C8-Cycloalkyl; ein optional substituiertes 3- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl; ein optional substituiertes Aryl; oder ein optional substituiertes Heteroaryl ist; m1 0, 1, 2 oder 3 ist, und m2 0, 1, 2, 3 oder 4 ist. Vorzugsweise ist m1 0 und m2 0.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird die Verbindung der Formel (I) durch eine der Formeln (IV-1) ~ (IV-4) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon dargestellt:
    Figure DE112021000413B4_0021
    Figure DE112021000413B4_0022
    worin A, R17, R11', m1, m2 und X wie vorstehend definiert sind.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird die Verbindung der Formel (I) durch eine der Formeln (IV-1a) ~ (IV-4a) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon dargestellt:
    Figure DE112021000413B4_0023
    Figure DE112021000413B4_0024
    worin A und X wie vorstehend definiert sind.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird die Verbindung der Formel (I) durch eine der Formeln (V-1) ~ (V-4) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon dargestellt:
    Figure DE112021000413B4_0025
    worin jedes T CR11 ist; jedes U -C(R11R12)- ist; jedes V -O-, -S-, -C(R11R12) -, oder -N(R13R14)- ist; m 0, 1 oder 2 ist; m' 0, 1, 2 oder 3 ist; und A, Q, n2, Rn, R12, R13, R14 und X wie vorstehend definiert sind.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird die Verbindung der Formel (I) durch eine der Formeln (VI-1) ~ (VI-6) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon dargestellt:
    Figure DE112021000413B4_0026
    Figure DE112021000413B4_0027
    worin A, R11`, V, m und X wie vorstehend definiert sind.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird die Verbindung der Formel (I) durch eine der Formeln (VI-1a) ~ (VI-8a) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon dargestellt:
    Figure DE112021000413B4_0028
    Figure DE112021000413B4_0029
    worin A und X wie vorstehend definiert sind.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird die Verbindung der Formel (I) durch eine der Formeln (VII-1) ~ (VII-6) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon dargestellt:
    Figure DE112021000413B4_0030
    Figure DE112021000413B4_0031
    worin A, R11', V, m und X wie vorstehend definiert sind.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird die Verbindung der Formel (I) durch eine der Formeln (VII-1a) ~ (VII-6a) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon dargestellt:
    Figure DE112021000413B4_0032
    Figure DE112021000413B4_0033
    worin A und X wie vorstehend definiert sind.
  • In bestimmten Ausführungsformen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formeln (VI-1) ~ (VI-4) oder der Formeln (VII-1) ~ (VII-4) und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, worin
    Figure DE112021000413B4_0034
    ausgewählt wird aus den folgenden Gruppen:
    Figure DE112021000413B4_0035
    worin jede dieser Gruppen optional substituiert ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formeln (VI-5) ~ (VI-6) oder der Formeln (VII-5) ~ (VII-6) und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, worin
    Figure DE112021000413B4_0036
    ausgewählt wird aus den folgenden Gruppen:
    Figure DE112021000413B4_0037
    worin jede dieser Gruppen optional substituiert ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formeln (VI-1) ~ (VI-6) oder der Formeln (VII-1) ~ (VII-6) und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, worin A ausgewählt wird aus den folgenden Gruppen:
    Figure DE112021000413B4_0038
    Figure DE112021000413B4_0039
    worin jede dieser Gruppen optional substituiert ist. Vorzugsweise hat A 0, 1 oder 2 Substituenten. Vorzugsweise werden die Substituenten unabhängig ausgewählt aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Methoxy, Fluormethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy.
  • In bestimmten Ausführungsformen betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung einer der Formeln (VI-1) ~ (VI-6) und der Formeln (VII-1) ~ (VII-6) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, worin A -CH2R23 ist und R23 wie vorstehend definiert ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung einer der Formeln (VI-1) ~ (VI-6) und der Formeln (VII-1) ~ (VII-6) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, worin X -CN, -C (O) CH2OC (O) R21, -C (O) CH2C (O) 2R21, -C (O) CH2OR21, -C (O) CH2R22, -C (O)C (O)NHR21, -C(O) R21, -CHR21OC (O) R21, -CHR21C (O) 2R21, -CHR21 (OR21) oder -CH(OR21) 2 ist, und R21 und R22 wie vorstehend definiert sind.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird die Verbindung der Formel (I) durch eine der Formeln (VIII-1) ~ (VIII-12) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon dargestellt:
    Figure DE112021000413B4_0040
    Figure DE112021000413B4_0041
    Figure DE112021000413B4_0042
    Figure DE112021000413B4_0043
    Figure DE112021000413B4_0044
    Figure DE112021000413B4_0045
    worin R31 Wasserstoff, -F, -Cl, -OCH3 oder -OCHF2 ist; X wie vorstehend definiert ist. Vorzugsweise ist X -CN, -C(O)CH2OC(O)R21, -C(O)CH2C(O)2R21, -C(O)CH2OR21, -C(O)CH2R22, -C(O)C(O)NHR21, -C(O)R21, -CHR21OC(O)R21, -CHR21C(O)2R21, -CHR21(OR21) oder -CH(OR21)2, und R21 und R22 sind wie vorstehend definiert.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird die Verbindung der Formel (I) durch eine der Formeln (IX-1) ~ (IX-8) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon dargestellt:
    Figure DE112021000413B4_0046
    Figure DE112021000413B4_0047
    worin R32 Wasserstoff, -F, Cl, -CH3, -CF3 oder -OR ist; R33 -Cl, -Br, -OR21, -NHR21 oder -OC(O) R21 ist; R34 R21 ist, vorzugsweise R34 ein optional substituiertes C1-C6-Alkyl, ein optional substituiertes C3-C8-Cycloalkyl oder ein optional substituiertes 3- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl ist, bevorzugter R34 Benzyl, Cyclohexyl, Isopropyl, t-Butyl oder ein optional substituiertes Methyl ist; und R21 und A wie vorstehend definiert sind.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird die Verbindung der Formel (I) durch eine der Formeln (IX-1) ~ (IX-8) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon dargestellt, worin R32, R33 und R34 wie vorstehend definiert sind; A ausgewählt wird aus den folgenden Gruppen:
    Figure DE112021000413B4_0048
    Figure DE112021000413B4_0049
    jede dieser Gruppen optional substituiert ist. Vorzugsweise hat A 0, 1 oder 2 Substituenten. Vorzugsweise werden die Substituenten unabhängig ausgewählt aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Methoxy, Fluormethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird die Verbindung der Formel (I) durch eine der Formeln (IX-1) ~ (IX-8) dargestellt, worin A -CH2R23 ist; R23, R32, R33 und R34 wie vorstehend definiert sind.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird die Verbindung der Formel (I) durch die Formel (X-a) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon dargestellt, worin A und X wie vorstehend definiert sind,
    Figure DE112021000413B4_0050
  • Repräsentative Verbindungen der Erfindung sind unter anderem Verbindungen der Formel (X-a) und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, worin A und X für jede Verbindung in Tabelle 1 angegeben sind. Tabelle 1
    Nummer A X Nummer A X
    A1
    Figure DE112021000413B4_0051
         		-CN A2
    Figure DE112021000413B4_0052
         		-C(O)H
    A3
    Figure DE112021000413B4_0053
         		-CN A4
    Figure DE112021000413B4_0054
         		-C(O)H
    A5
    Figure DE112021000413B4_0055
         		-CN A6
    Figure DE112021000413B4_0056
         		-C(O)H
    A7
    Figure DE112021000413B4_0057
         		-CN A8
    Figure DE112021000413B4_0058
         		-C(O)H
    A9
    Figure DE112021000413B4_0059
         		-CN A10
    Figure DE112021000413B4_0060
         		-C(O)H
    A11
    Figure DE112021000413B4_0061
         		-CN A12
    Figure DE112021000413B4_0062
         		-C(O)H
    A13
    Figure DE112021000413B4_0063
         		-CN A14
    Figure DE112021000413B4_0064
         		-C(O)H
    A15
    Figure DE112021000413B4_0065
         		-CN A16
    Figure DE112021000413B4_0066
         		-C(O)H
    A17
    Figure DE112021000413B4_0067
         		-CN A18
    Figure DE112021000413B4_0068
         		-C(O)H
    A19
    Figure DE112021000413B4_0069
    Figure DE112021000413B4_0070
         		A20
    Figure DE112021000413B4_0071
    Figure DE112021000413B4_0072
    A21
    Figure DE112021000413B4_0073
    Figure DE112021000413B4_0074
         		A22
    Figure DE112021000413B4_0075
    Figure DE112021000413B4_0076
    A23
    Figure DE112021000413B4_0077
    Figure DE112021000413B4_0078
         		A24
    Figure DE112021000413B4_0079
    Figure DE112021000413B4_0080
    A25
    Figure DE112021000413B4_0081
    Figure DE112021000413B4_0082
         		A26
    Figure DE112021000413B4_0083
    Figure DE112021000413B4_0084
    A27
    Figure DE112021000413B4_0085
    Figure DE112021000413B4_0086
         		A28
    Figure DE112021000413B4_0087
    Figure DE112021000413B4_0088
    A29
    Figure DE112021000413B4_0089
    Figure DE112021000413B4_0090
         		A30
    Figure DE112021000413B4_0091
    Figure DE112021000413B4_0092
    A31
    Figure DE112021000413B4_0093
    Figure DE112021000413B4_0094
         		A32
    Figure DE112021000413B4_0095
    Figure DE112021000413B4_0096
    A33
    Figure DE112021000413B4_0097
    Figure DE112021000413B4_0098
         		A34
    Figure DE112021000413B4_0099
    Figure DE112021000413B4_0100
    A35
    Figure DE112021000413B4_0101
    Figure DE112021000413B4_0102
         		A36
    Figure DE112021000413B4_0103
    Figure DE112021000413B4_0104
    A37
    Figure DE112021000413B4_0105
    Figure DE112021000413B4_0106
         		A38
    Figure DE112021000413B4_0107
    Figure DE112021000413B4_0108
    A39
    Figure DE112021000413B4_0109
    Figure DE112021000413B4_0110
         		A40
    Figure DE112021000413B4_0111
    Figure DE112021000413B4_0112
    A41
    Figure DE112021000413B4_0113
    Figure DE112021000413B4_0114
         		A42
    Figure DE112021000413B4_0115
    Figure DE112021000413B4_0116
    A43
    Figure DE112021000413B4_0117
    Figure DE112021000413B4_0118
         		A44
    Figure DE112021000413B4_0119
    Figure DE112021000413B4_0120
    A45
    Figure DE112021000413B4_0121
    Figure DE112021000413B4_0122
         		A46
    Figure DE112021000413B4_0123
    Figure DE112021000413B4_0124
    A47
    Figure DE112021000413B4_0125
    Figure DE112021000413B4_0126
         		A48
    Figure DE112021000413B4_0127
    Figure DE112021000413B4_0128
    A49
    Figure DE112021000413B4_0129
    Figure DE112021000413B4_0130
         		A50
    Figure DE112021000413B4_0131
    Figure DE112021000413B4_0132
    A51
    Figure DE112021000413B4_0133
    Figure DE112021000413B4_0134
         		A52
    Figure DE112021000413B4_0135
    Figure DE112021000413B4_0136
    A53
    Figure DE112021000413B4_0137
    Figure DE112021000413B4_0138
         		A54
    Figure DE112021000413B4_0139
    Figure DE112021000413B4_0140
  • In bestimmten Ausführungsformen wird die Verbindung der Formel (I) durch die Formel (X-b) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon dargestellt, worin A und X wie vorstehend definiert sind,
    Figure DE112021000413B4_0141
  • Repräsentative Verbindungen der Erfindung sind unter anderem Verbindungen der Formel (X-b) und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, worin A und X für jede Verbindung in Tabelle 2 angegeben sind. Tabelle 2
    Nummer A X Nummer A X
    B1
    Figure DE112021000413B4_0142
         		-CN B2
    Figure DE112021000413B4_0143
         		-C(O)H
    B3
    Figure DE112021000413B4_0144
         		-CN B4
    Figure DE112021000413B4_0145
         		-C(O)H
    B5
    Figure DE112021000413B4_0146
         		-CN B6
    Figure DE112021000413B4_0147
         		-C(O)H
    B7
    Figure DE112021000413B4_0148
         		-CN B8
    Figure DE112021000413B4_0149
         		-C(O)H
    B9
    Figure DE112021000413B4_0150
         		-CN B10
    Figure DE112021000413B4_0151
         		-C(O)H
    B11
    Figure DE112021000413B4_0152
         		-CN B12
    Figure DE112021000413B4_0153
         		-C(O)H
    B13
    Figure DE112021000413B4_0154
         		-CN B14
    Figure DE112021000413B4_0155
         		-C(O)H
    B15
    Figure DE112021000413B4_0156
         		-CN B16
    Figure DE112021000413B4_0157
         		-C(O)H
    B17
    Figure DE112021000413B4_0158
         		-CN B18
    Figure DE112021000413B4_0159
         		-C(O)H
    B19
    Figure DE112021000413B4_0160
    Figure DE112021000413B4_0161
         		B20
    Figure DE112021000413B4_0162
    Figure DE112021000413B4_0163
    B21
    Figure DE112021000413B4_0164
    Figure DE112021000413B4_0165
         		B22
    Figure DE112021000413B4_0166
    Figure DE112021000413B4_0167
    B23
    Figure DE112021000413B4_0168
    Figure DE112021000413B4_0169
         		B24
    Figure DE112021000413B4_0170
    Figure DE112021000413B4_0171
    B25
    Figure DE112021000413B4_0172
    Figure DE112021000413B4_0173
         		B26
    Figure DE112021000413B4_0174
    Figure DE112021000413B4_0175
    B27
    Figure DE112021000413B4_0176
    Figure DE112021000413B4_0177
         		B28
    Figure DE112021000413B4_0178
    Figure DE112021000413B4_0179
    B29
    Figure DE112021000413B4_0180
    Figure DE112021000413B4_0181
         		B30
    Figure DE112021000413B4_0182
    Figure DE112021000413B4_0183
    B31
    Figure DE112021000413B4_0184
    Figure DE112021000413B4_0185
         		B32
    Figure DE112021000413B4_0186
    Figure DE112021000413B4_0187
    B33
    Figure DE112021000413B4_0188
    Figure DE112021000413B4_0189
         		B34
    Figure DE112021000413B4_0190
    Figure DE112021000413B4_0191
    B35
    Figure DE112021000413B4_0192
    Figure DE112021000413B4_0193
         		B36
    Figure DE112021000413B4_0194
    Figure DE112021000413B4_0195
    B37
    Figure DE112021000413B4_0196
    Figure DE112021000413B4_0197
         		B38
    Figure DE112021000413B4_0198
    Figure DE112021000413B4_0199
    B39
    Figure DE112021000413B4_0200
    Figure DE112021000413B4_0201
         		B40
    Figure DE112021000413B4_0202
    Figure DE112021000413B4_0203
    B41
    Figure DE112021000413B4_0204
    Figure DE112021000413B4_0205
         		B42
    Figure DE112021000413B4_0206
    Figure DE112021000413B4_0207
    B43
    Figure DE112021000413B4_0208
    Figure DE112021000413B4_0209
         		B44
    Figure DE112021000413B4_0210
    Figure DE112021000413B4_0211
    B45
    Figure DE112021000413B4_0212
    Figure DE112021000413B4_0213
         		B46
    Figure DE112021000413B4_0214
    Figure DE112021000413B4_0215
    B47
    Figure DE112021000413B4_0216
    Figure DE112021000413B4_0217
         		B48
    Figure DE112021000413B4_0218
    Figure DE112021000413B4_0219
    B49
    Figure DE112021000413B4_0220
    Figure DE112021000413B4_0221
         		B50
    Figure DE112021000413B4_0222
    Figure DE112021000413B4_0223
    B51
    Figure DE112021000413B4_0224
    Figure DE112021000413B4_0225
         		B52
    Figure DE112021000413B4_0226
    Figure DE112021000413B4_0227
    B53
    Figure DE112021000413B4_0228
    Figure DE112021000413B4_0229
         		B54
    Figure DE112021000413B4_0230
    Figure DE112021000413B4_0231
  • In bestimmten Ausführungsformen wird die Verbindung der Formel (I) durch die Formel (X-c) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon dargestellt, worin A und X wie vorstehend definiert sind,
    Figure DE112021000413B4_0232
    Repräsentative Verbindungen der Erfindung sind unter anderem Verbindungen der Formel (X-c) und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, worin A und X für jede Verbindung in Tabelle 3 angegeben sind. Tabelle 3
    Nummer A X Nummer A X
    C1
    Figure DE112021000413B4_0233
         		-CN C2
    Figure DE112021000413B4_0234
         		-C(O)H
    C3
    Figure DE112021000413B4_0235
         		-CN C4
    Figure DE112021000413B4_0236
         		-C(O)H
    C5
    Figure DE112021000413B4_0237
         		-CN C6
    Figure DE112021000413B4_0238
         		-C(O)H
    C7
    Figure DE112021000413B4_0239
         		-CN C8
    Figure DE112021000413B4_0240
         		-C(O)H
    C9
    Figure DE112021000413B4_0241
         		-CN C10
    Figure DE112021000413B4_0242
         		-C(O)H
    C11
    Figure DE112021000413B4_0243
         		-CN C12
    Figure DE112021000413B4_0244
         		-C(O)H
    C13
    Figure DE112021000413B4_0245
         		-CN C14
    Figure DE112021000413B4_0246
         		-C(O)H
    C15
    Figure DE112021000413B4_0247
         		-CN C16
    Figure DE112021000413B4_0248
         		-C(O)H
    C17
    Figure DE112021000413B4_0249
         		-CN C18
    Figure DE112021000413B4_0250
         		-C(O)H
    C19
    Figure DE112021000413B4_0251
    Figure DE112021000413B4_0252
         		C20
    Figure DE112021000413B4_0253
    Figure DE112021000413B4_0254
    C21
    Figure DE112021000413B4_0255
    Figure DE112021000413B4_0256
         		C22
    Figure DE112021000413B4_0257
    Figure DE112021000413B4_0258
    C23
    Figure DE112021000413B4_0259
    Figure DE112021000413B4_0260
         		C24
    Figure DE112021000413B4_0261
    Figure DE112021000413B4_0262
    C25
    Figure DE112021000413B4_0263
    Figure DE112021000413B4_0264
         		C26
    Figure DE112021000413B4_0265
    Figure DE112021000413B4_0266
    C27
    Figure DE112021000413B4_0267
    Figure DE112021000413B4_0268
         		C28
    Figure DE112021000413B4_0269
    Figure DE112021000413B4_0270
    C29
    Figure DE112021000413B4_0271
    Figure DE112021000413B4_0272
         		C30
    Figure DE112021000413B4_0273
    Figure DE112021000413B4_0274
    C31
    Figure DE112021000413B4_0275
    Figure DE112021000413B4_0276
         		C32
    Figure DE112021000413B4_0277
    Figure DE112021000413B4_0278
    C33
    Figure DE112021000413B4_0279
    Figure DE112021000413B4_0280
         		C34
    Figure DE112021000413B4_0281
    Figure DE112021000413B4_0282
    C35
    Figure DE112021000413B4_0283
    Figure DE112021000413B4_0284
         		C36
    Figure DE112021000413B4_0285
    Figure DE112021000413B4_0286
    C37
    Figure DE112021000413B4_0287
    Figure DE112021000413B4_0288
         		C38
    Figure DE112021000413B4_0289
    Figure DE112021000413B4_0290
    C39
    Figure DE112021000413B4_0291
    Figure DE112021000413B4_0292
         		C40
    Figure DE112021000413B4_0293
    Figure DE112021000413B4_0294
    C41
    Figure DE112021000413B4_0295
    Figure DE112021000413B4_0296
         		C42
    Figure DE112021000413B4_0297
    Figure DE112021000413B4_0298
    C43
    Figure DE112021000413B4_0299
    Figure DE112021000413B4_0300
         		C44
    Figure DE112021000413B4_0301
    Figure DE112021000413B4_0302
    C45
    Figure DE112021000413B4_0303
    Figure DE112021000413B4_0304
         		C46
    Figure DE112021000413B4_0305
    Figure DE112021000413B4_0306
    C47
    Figure DE112021000413B4_0307
    Figure DE112021000413B4_0308
         		C48
    Figure DE112021000413B4_0309
    Figure DE112021000413B4_0310
    C49
    Figure DE112021000413B4_0311
    Figure DE112021000413B4_0312
         		C50
    Figure DE112021000413B4_0313
    Figure DE112021000413B4_0314
    C51
    Figure DE112021000413B4_0315
    Figure DE112021000413B4_0316
         		C52
    Figure DE112021000413B4_0317
    Figure DE112021000413B4_0318
    C53
    Figure DE112021000413B4_0319
    Figure DE112021000413B4_0320
         		C54
    Figure DE112021000413B4_0321
    Figure DE112021000413B4_0322
  • In bestimmten Ausführungsformen wird die Verbindung der Formel (I) durch die Formel (X-d) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon dargestellt, worin A und X wie vorstehend definiert sind,
    Figure DE112021000413B4_0323
  • Repräsentative Verbindungen der Erfindung sind unter anderem Verbindungen der Formel (X-d) und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, worin A und X für jede Verbindung in Tabelle 4 angegeben sind. Tabelle 4
    Nummer A X Nummer A X
    D1
    Figure DE112021000413B4_0324
         		-CN D2
    Figure DE112021000413B4_0325
         		-C(O)H
    D3
    Figure DE112021000413B4_0326
         		-CN D4
    Figure DE112021000413B4_0327
         		-C(O)H
    D5
    Figure DE112021000413B4_0328
         		-CN D6
    Figure DE112021000413B4_0329
         		-C(O)H
    D7
    Figure DE112021000413B4_0330
         		-CN D8
    Figure DE112021000413B4_0331
         		-C(O)H
    D9
    Figure DE112021000413B4_0332
         		-CN D10
    Figure DE112021000413B4_0333
         		-C(O)H
    D11
    Figure DE112021000413B4_0334
         		-CN D12
    Figure DE112021000413B4_0335
         		-C(O)H
    D13
    Figure DE112021000413B4_0336
         		-CN D14
    Figure DE112021000413B4_0337
         		-C(O)H
    D15
    Figure DE112021000413B4_0338
         		-CN D16
    Figure DE112021000413B4_0339
         		-C(O)H
    D17
    Figure DE112021000413B4_0340
         		-CN D18
    Figure DE112021000413B4_0341
         		-C(O)H
    D19
    Figure DE112021000413B4_0342
    Figure DE112021000413B4_0343
         		D20
    Figure DE112021000413B4_0344
    Figure DE112021000413B4_0345
    D21
    Figure DE112021000413B4_0346
    Figure DE112021000413B4_0347
         		D22
    Figure DE112021000413B4_0348
    Figure DE112021000413B4_0349
    D23
    Figure DE112021000413B4_0350
    Figure DE112021000413B4_0351
         		D24
    Figure DE112021000413B4_0352
    Figure DE112021000413B4_0353
    D25
    Figure DE112021000413B4_0354
    Figure DE112021000413B4_0355
         		D26
    Figure DE112021000413B4_0356
    Figure DE112021000413B4_0357
    D27
    Figure DE112021000413B4_0358
    Figure DE112021000413B4_0359
         		D28
    Figure DE112021000413B4_0360
    Figure DE112021000413B4_0361
    D29
    Figure DE112021000413B4_0362
    Figure DE112021000413B4_0363
         		D30
    Figure DE112021000413B4_0364
    Figure DE112021000413B4_0365
    D31
    Figure DE112021000413B4_0366
    Figure DE112021000413B4_0367
         		D32
    Figure DE112021000413B4_0368
    Figure DE112021000413B4_0369
    D33
    Figure DE112021000413B4_0370
    Figure DE112021000413B4_0371
         		D34
    Figure DE112021000413B4_0372
    Figure DE112021000413B4_0373
    D35
    Figure DE112021000413B4_0374
    Figure DE112021000413B4_0375
         		D36
    Figure DE112021000413B4_0376
    Figure DE112021000413B4_0377
    D37
    Figure DE112021000413B4_0378
    Figure DE112021000413B4_0379
         		D38
    Figure DE112021000413B4_0380
    Figure DE112021000413B4_0381
    D39
    Figure DE112021000413B4_0382
    Figure DE112021000413B4_0383
         		D40
    Figure DE112021000413B4_0384
    Figure DE112021000413B4_0385
    D41
    Figure DE112021000413B4_0386
    Figure DE112021000413B4_0387
         		D42
    Figure DE112021000413B4_0388
    Figure DE112021000413B4_0389
    D43
    Figure DE112021000413B4_0390
    Figure DE112021000413B4_0391
         		D44
    Figure DE112021000413B4_0392
    Figure DE112021000413B4_0393
    D45
    Figure DE112021000413B4_0394
    Figure DE112021000413B4_0395
         		D46
    Figure DE112021000413B4_0396
    Figure DE112021000413B4_0397
    D47
    Figure DE112021000413B4_0398
    Figure DE112021000413B4_0399
         		D48
    Figure DE112021000413B4_0400
    Figure DE112021000413B4_0401
    D49
    Figure DE112021000413B4_0402
    Figure DE112021000413B4_0403
         		D50
    Figure DE112021000413B4_0404
    Figure DE112021000413B4_0405
    D51
    Figure DE112021000413B4_0406
    Figure DE112021000413B4_0407
         		D52
    Figure DE112021000413B4_0408
    Figure DE112021000413B4_0409
    D53
    Figure DE112021000413B4_0410
    Figure DE112021000413B4_0411
         		D54
    Figure DE112021000413B4_0412
    Figure DE112021000413B4_0413
  • In bestimmten Ausführungsformen wird die Verbindung der Formel (I) durch die Formel (X-e) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon dargestellt, worin A und X wie vorstehend definiert sind,
    Figure DE112021000413B4_0414
  • Repräsentative Verbindungen der Erfindung sind unter anderem Verbindungen der Formel (X-e) und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, worin A und X für jede Verbindung in Tabelle 5 angegeben sind. Tabelle 5
    Nummer A X Nummer A X
    E1
    Figure DE112021000413B4_0415
         		-CN E2
    Figure DE112021000413B4_0416
         		-C(O)H
    E3
    Figure DE112021000413B4_0417
         		-CN E4
    Figure DE112021000413B4_0418
         		-C(O)H
    E5
    Figure DE112021000413B4_0419
         		-CN E6
    Figure DE112021000413B4_0420
         		-C(O)H
    E7
    Figure DE112021000413B4_0421
         		-CN E8
    Figure DE112021000413B4_0422
         		-C(O)H
    E9
    Figure DE112021000413B4_0423
         		-CN E10
    Figure DE112021000413B4_0424
         		-C(O)H
    E11
    Figure DE112021000413B4_0425
         		-CN E12
    Figure DE112021000413B4_0426
         		-C(O)H
    E13
    Figure DE112021000413B4_0427
         		-CN E14
    Figure DE112021000413B4_0428
         		-C(O)H
    E15
    Figure DE112021000413B4_0429
         		-CN E16
    Figure DE112021000413B4_0430
         		-C(O)H
    E17
    Figure DE112021000413B4_0431
         		-CN E18
    Figure DE112021000413B4_0432
         		-C(O)H
    E19
    Figure DE112021000413B4_0433
    Figure DE112021000413B4_0434
         		E20
    Figure DE112021000413B4_0435
    Figure DE112021000413B4_0436
    E21
    Figure DE112021000413B4_0437
    Figure DE112021000413B4_0438
         		E22
    Figure DE112021000413B4_0439
    Figure DE112021000413B4_0440
    E23
    Figure DE112021000413B4_0441
    Figure DE112021000413B4_0442
         		E24
    Figure DE112021000413B4_0443
    Figure DE112021000413B4_0444
    E25
    Figure DE112021000413B4_0445
    Figure DE112021000413B4_0446
         		E26
    Figure DE112021000413B4_0447
    Figure DE112021000413B4_0448
    E27
    Figure DE112021000413B4_0449
    Figure DE112021000413B4_0450
         		E28
    Figure DE112021000413B4_0451
    Figure DE112021000413B4_0452
    E29
    Figure DE112021000413B4_0453
    Figure DE112021000413B4_0454
         		E30
    Figure DE112021000413B4_0455
    Figure DE112021000413B4_0456
    E31
    Figure DE112021000413B4_0457
    Figure DE112021000413B4_0458
         		E32
    Figure DE112021000413B4_0459
    Figure DE112021000413B4_0460
    E33
    Figure DE112021000413B4_0461
    Figure DE112021000413B4_0462
         		E34
    Figure DE112021000413B4_0463
    Figure DE112021000413B4_0464
    E35
    Figure DE112021000413B4_0465
    Figure DE112021000413B4_0466
         		E36
    Figure DE112021000413B4_0467
    Figure DE112021000413B4_0468
    E37
    Figure DE112021000413B4_0469
    Figure DE112021000413B4_0470
         		E38
    Figure DE112021000413B4_0471
    Figure DE112021000413B4_0472
    E39
    Figure DE112021000413B4_0473
    Figure DE112021000413B4_0474
         		E40
    Figure DE112021000413B4_0475
    Figure DE112021000413B4_0476
    E41
    Figure DE112021000413B4_0477
    Figure DE112021000413B4_0478
         		E42
    Figure DE112021000413B4_0479
    Figure DE112021000413B4_0480
    E43
    Figure DE112021000413B4_0481
    Figure DE112021000413B4_0482
         		E44
    Figure DE112021000413B4_0483
    Figure DE112021000413B4_0484
    E45
    Figure DE112021000413B4_0485
    Figure DE112021000413B4_0486
         		E46
    Figure DE112021000413B4_0487
    Figure DE112021000413B4_0488
    E47
    Figure DE112021000413B4_0489
    Figure DE112021000413B4_0490
         		E48
    Figure DE112021000413B4_0491
    Figure DE112021000413B4_0492
    E49
    Figure DE112021000413B4_0493
    Figure DE112021000413B4_0494
         		E50
    Figure DE112021000413B4_0495
    Figure DE112021000413B4_0496
    E51
    Figure DE112021000413B4_0497
    Figure DE112021000413B4_0498
         		E52
    Figure DE112021000413B4_0499
    Figure DE112021000413B4_0500
    E53
    Figure DE112021000413B4_0501
    Figure DE112021000413B4_0502
         		E54
    Figure DE112021000413B4_0503
    Figure DE112021000413B4_0504
  • In bestimmten Ausführungsformen wird die Verbindung der Formel (I) durch die Formel (X-f) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon dargestellt, worin A und X wie vorstehend definiert sind,
    Figure DE112021000413B4_0505
  • Repräsentative Verbindungen der Erfindung sind unter anderem Verbindungen der Formel (X-f) und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, worin A und X für jede Verbindung in Tabelle 6 angegeben sind. Tabelle 6
    Nummer A X Nummer A X
    F1
    Figure DE112021000413B4_0506
         		-CN F2
    Figure DE112021000413B4_0507
         		-C(O)H
    F3
    Figure DE112021000413B4_0508
         		-CN F4
    Figure DE112021000413B4_0509
         		-C(O)H
    F5
    Figure DE112021000413B4_0510
         		-CN F6
    Figure DE112021000413B4_0511
         		-C(O)H
    F7
    Figure DE112021000413B4_0512
         		-CN F8
    Figure DE112021000413B4_0513
         		-C(O)H
    F9
    Figure DE112021000413B4_0514
         		-CN F10
    Figure DE112021000413B4_0515
         		-C(O)H
    F11
    Figure DE112021000413B4_0516
         		-CN F12
    Figure DE112021000413B4_0517
         		-C(O)H
    F13
    Figure DE112021000413B4_0518
         		-CN F14
    Figure DE112021000413B4_0519
         		-C(O)H
    F15
    Figure DE112021000413B4_0520
         		-CN F16
    Figure DE112021000413B4_0521
         		-C(O)H
    F17
    Figure DE112021000413B4_0522
         		-CN F18
    Figure DE112021000413B4_0523
         		-C(O)H
    F19
    Figure DE112021000413B4_0524
    Figure DE112021000413B4_0525
         		F20
    Figure DE112021000413B4_0526
    Figure DE112021000413B4_0527
    F21
    Figure DE112021000413B4_0528
    Figure DE112021000413B4_0529
         		F22
    Figure DE112021000413B4_0530
    Figure DE112021000413B4_0531
    F23
    Figure DE112021000413B4_0532
    Figure DE112021000413B4_0533
         		F24
    Figure DE112021000413B4_0534
    Figure DE112021000413B4_0535
    F25
    Figure DE112021000413B4_0536
    Figure DE112021000413B4_0537
         		F26
    Figure DE112021000413B4_0538
    Figure DE112021000413B4_0539
    F27
    Figure DE112021000413B4_0540
    Figure DE112021000413B4_0541
         		F28
    Figure DE112021000413B4_0542
    Figure DE112021000413B4_0543
    F29
    Figure DE112021000413B4_0544
    Figure DE112021000413B4_0545
         		F30
    Figure DE112021000413B4_0546
    Figure DE112021000413B4_0547
    F31
    Figure DE112021000413B4_0548
    Figure DE112021000413B4_0549
         		F32
    Figure DE112021000413B4_0550
    Figure DE112021000413B4_0551
    F33
    Figure DE112021000413B4_0552
    Figure DE112021000413B4_0553
         		F34
    Figure DE112021000413B4_0554
    Figure DE112021000413B4_0555
    F35
    Figure DE112021000413B4_0556
    Figure DE112021000413B4_0557
         		F36
    Figure DE112021000413B4_0558
    Figure DE112021000413B4_0559
    F37
    Figure DE112021000413B4_0560
    Figure DE112021000413B4_0561
         		F38
    Figure DE112021000413B4_0562
    Figure DE112021000413B4_0563
    F39
    Figure DE112021000413B4_0564
    Figure DE112021000413B4_0565
         		F40
    Figure DE112021000413B4_0566
    Figure DE112021000413B4_0567
    F41
    Figure DE112021000413B4_0568
    Figure DE112021000413B4_0569
         		F42
    Figure DE112021000413B4_0570
    Figure DE112021000413B4_0571
    F43
    Figure DE112021000413B4_0572
    Figure DE112021000413B4_0573
         		F44
    Figure DE112021000413B4_0574
    Figure DE112021000413B4_0575
    F45
    Figure DE112021000413B4_0576
    Figure DE112021000413B4_0577
         		F46
    Figure DE112021000413B4_0578
    Figure DE112021000413B4_0579
    F47
    Figure DE112021000413B4_0580
    Figure DE112021000413B4_0581
         		F48
    Figure DE112021000413B4_0582
    Figure DE112021000413B4_0583
    F49
    Figure DE112021000413B4_0584
    Figure DE112021000413B4_0585
         		F50
    Figure DE112021000413B4_0586
    Figure DE112021000413B4_0587
    F51
    Figure DE112021000413B4_0588
    Figure DE112021000413B4_0589
         		F52
    Figure DE112021000413B4_0590
    Figure DE112021000413B4_0591
    F53
    Figure DE112021000413B4_0592
    Figure DE112021000413B4_0593
         		F54
    Figure DE112021000413B4_0594
    Figure DE112021000413B4_0595
  • In bestimmten Ausführungsformen wird die Verbindung der Formel (I) durch eine der Formeln (XI-1) ~ (XI-8) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon dargestellt,
    Figure DE112021000413B4_0596
    Figure DE112021000413B4_0597
    Figure DE112021000413B4_0598
    Figure DE112021000413B4_0599
    worin R13, R14, R24, R25 und X wie vorstehend definiert sind.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird die Verbindung der Formel (I) durch eine der Formeln (XII-1) ~ (XII-4) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon dargestellt,
    Figure DE112021000413B4_0600
    Figure DE112021000413B4_0601
    worin R13, R14, R24, R25 und X wie vorstehend definiert sind.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird die Verbindung der Formel (I) durch eine der Formeln (XIII-1) ~ (XIII-4) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon dargestellt,
    Figure DE112021000413B4_0602
    Figure DE112021000413B4_0603
    worin R15, R24 und X wie vorstehend definiert sind. Vorzugsweise ist X -CN; und R24 ist ein optional substituiertes C1-C6-Alkyl, wie z.B. t-Butyl.
  • Es wird deutlich, dass die Beschreibung der vorliegenden Erfindung in Übereinstimmung mit den Gesetzen und Prinzipien der chemischen Bindung interpretiert werden sollte. In einigen Fällen kann es notwendig sein, ein Wasserstoffatom zu entfernen, um einen Substituenten an einer bestimmten Stelle unterzubringen.
  • Es wird weiterhin deutlich, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in racemischen, diastereoisomeren und optisch aktiven Formen vorliegen können.
  • Es wird weiterhin deutlich, dass bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen können. Alle Tautomere sind vorgesehen, in den Anwendungsbereich der vorliegenden Erfindung zu fallen.
  • In bestimmten Ausführungsformen stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer Coronavirus-Infektion bei einem Patienten, wie z. B. einem Menschen, der dies benötigt, bereit, das einen Schritt umfasst, bei dem einem Patienten eine therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon verabreicht wird. Das Coronavirus kann ein alpha-, beta-, gamma- oder delta-Coronavirus sein. In bestimmten Ausführungsformen ist das Coronavirus eines, das Menschen infiziert, wie z.B. Coronavirus 229E, Coronavirus NL63, Coronavirus OC43, Coronavirus HKU1, SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 und MERS-CoV. In bestimmten Ausführungsformen ist das Coronavirus SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 oder MERS-CoV. Vorzugsweise ist das Coronavirus SARS-CoV-2.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung stellen die Verabreichung einer Verbindung an einen gesunden oder virusinfizierten Patienten bereit, entweder als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit (1) einem anderen Wirkstoff, der bei der Behandlung oder Vorbeugung von Coronavirus-Infektionen wirksam ist, (2) einem anderen Wirkstoff, der die Immunantwort und die Widerstandsfähigkeit verbessert, oder (3) einem anderen Wirkstoff, der Entzündungen und/oder Schmerzen reduziert.
  • Es wird angenommen, dass die hierin beschriebenen Verbindungen oder Salze, Solvate oder Hydrate davon eine Wirkung bei der Vorbeugung, Beendigung oder Verringerung der Auswirkungen des Coronavirus haben, indem sie die virale 3C- oder 3C-Like Protease inhibieren und dadurch die Polyproteinverarbeitung des translatierten viralen Genoms in der Wirtszelle stören oder verhindern, wodurch sich das Virus nicht mehr replizieren kann.
  • In einem weiteren Aspekt, stellt diese Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer Atemwegserkrankung bei einem Patienten, der dies benötigt, bereit, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon an den Patienten umfasst. Solche Atemwegserkrankungen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf eine akute Atemwegserkrankung oder eine chronische Atemwegserkrankung. Beispiele für solche Atemwegserkrankungen sind akutes Asthma, Lungenerkrankungen infolge von Umwelteinflüssen, akute Lungeninfektionen und chronische Lungeninfektionen.
    Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und alle anderen pharmazeutischen Wirkstoffe können zusammen oder getrennt verabreicht werden, und wenn sie getrennt verabreicht werden, kann die Verabreichung gleichzeitig oder nacheinander in beliebiger Reihenfolge erfolgen. Die Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen und der anderen pharmazeutischen Wirkstoffe sowie die relativen Zeitpunkte der Verabreichung werden so gewählt, dass die gewünschte kombinierte therapeutische Wirkung erzielt wird. Die Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und Salze, Solvate oder andere pharmazeutisch akzeptable Derivate davon in Kombination mit anderen Behandlungsmitteln kann durch gleichzeitige Verabreichung erfolgen in: (1) einer einheitlichen pharmazeutischen Zusammensetzung, die beide Verbindungen enthält, oder (2) getrennten pharmazeutischen Zusammensetzungen, die jeweils eine der Verbindungen enthalten.
  • In einer anderen Ausführungsform der Kombinationstherapie ermöglicht die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung die Verabreichung des zusätzlichen therapeutischen Mittels in einer geringeren Dosis oder Häufigkeit im Vergleich zur Verabreichung des mindestens einen zusätzlichen therapeutischen Mittels allein, was erforderlich ist, um ähnliche Ergebnisse bei der prophylaktischen Behandlung einer Coronavirus-Infektion bei einem Individuum, das diese benötigt, zu erzielen.
  • Es versteht sich, dass die von der vorliegenden Erfindung erfassten Verbindungen diejenigen sind, die für die Verwendung als pharmazeutisches Mittel geeignet und stabil sind.
  • BEGRIFFSBESTIMMUNGEN
  • Nachstehend werden die Definitionen verschiedener Begriffe aufgeführt, die zur Beschreibung dieser Erfindung verwendet werden. Diese Definitionen gelten für die Begriffe, wie sie in dieser Beschreibung und den Ansprüchen verwendet werden, sofern sie nicht in bestimmten Fällen, entweder einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe, eingeschränkt sind.
  • Der Begriff „Aryl“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf ein mono- oder polycyclisches carbocyclisches Ringsystem, das mindestens einen aromatischen Ring umfasst, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl und Indenyl. Ein polycyclisches Aryl ist ein polycyclisches Ringsystem, das mindestens einen aromatischen Ring umfasst. Polycyclische Aryle können kondensierte Ringe, kovalent gebundene Ringe oder eine Kombination davon umfassen.
  • Der Begriff „Heteroaryl“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf einen mono- oder polycyclischen aromatischen Rest mit einem oder mehreren Ringatomen, die ausgewählt sind aus S, O und N; die übrigen Ringatome sind Kohlenstoff, wobei jedes im Ring enthaltene N oder S optional oxidiert sein kann. Heteroaryl umfasst, ist aber nicht beschränkt auf, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Chinoxalinyl. Ein polycyclisches Heteroaryl kann kondensierte Ringe, kovalent gebundene Ringe oder eine Kombination davon umfassen.
  • Erfindungsgemäß können die aromatischen Gruppen substituiert oder unsubstituiert sein.
  • Der Begriff „Alkyl“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf gesättigte, gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste. „C1-C4-Alkyl“, „C1-C6-Alkyl“, „C1-C8-Alkyl“, „C2-C12-Alkyl“, „C2-C4-Alkyl“ oder „C3-C6-Alkyl“ beziehen sich auf Alkylgruppen mit ein bis vier, ein bis sechs, ein bis acht, ein bis zwölf, 2 bis 4 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für C1-C8-Alkylreste umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert-Butyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, Heptyl- und Octylreste.
  • Der Begriff „Alkenyl“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung durch Entfernen eines einzelnen Wasserstoffatoms. „C2-C8-Alkenyl“, „C2-C12-Alkenyl“, „C2-C4-Alkenyl“, „C3-C4-Alkenyl“ oder „C3-C6-Alkenyl“ beziehen sich auf Alkenylgruppen mit zwei bis acht, zwei bis zwölf, zwei bis vier, drei bis vier bzw. drei bis sechs Kohlenstoffatomen. Alkenylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Ethenyl, Propenyl, Butenyl, 2-Methyl-2-buten-2-yl, Heptenyl, Octenyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Alkinyl“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung durch Entfernen eines einzelnen Wasserstoffatoms. Der Begriff „C2-C8-Alkinyl“, „C2-C12-Alkinyl“, „C2-C4-Alkinyl“, „C3-C4-Alkinyl“ oder „C3-C6-Alkinyl“ bezieht sich auf Alkinylgruppen mit zwei bis acht, zwei bis zwölf, zwei bis vier, drei bis vier bzw. drei bis sechs Kohlenstoffatomen. Repräsentative Alkinylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, Heptinyl, Octinyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Cycloalkyl“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf einen mono- oder polycyclischen gesättigten carbocyclischen Ring oder eine bi- oder tricyclische Gruppe, die kondensiert, verbrückt oder ein Spiro-System ist, und die Kohlenstoffatome können optional oxo-substituiert oder optional mit einer exocyclischen olefinischen Doppelbindung substituiert sein. Zu den bevorzugten Cycloalkylgruppen gehören C3-C12-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl und C4-C7-Cycloalkyl. Beispiele für C3-C12-Cycloalkyl umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclooctyl, 4-Methylen-Cyclohexyl, Bicyclo[2.2.1]heptyl, Bicyclo[3.1.0]hexyl, Spiro[2.5]octyl, 3-Methylenbicyclo[3.2.1]octyl, Spiro[4.4]nonanyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Cycloalkenyl“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf einen monocyclischen oder polycyclischen carbocyclischen Ring oder eine bi- oder tricyclische Gruppe, die kondensiert, verbrückt oder ein Spiro-System mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung ist, und die Kohlenstoffatome können optional oxo-substituiert oder optional mit einer exocyclischen olefinischen Doppelbindung substituiert sein. Zu den bevorzugten Cycloalkenylgruppen gehören C3-C12-Cycloalkenyl-, C3-C8-Cycloalkenyl- oder C5-C7-Cycloalkenylgruppen. Beispiele für C3-C12-Cycloalkenyl umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl, Bicyclo[3.1.0]hex-2-enyl, Spiro[2.5]oct-4-enyl, Spiro[4.4]non-2-enyl, Bicyclo[4.2.1]non-3-en-12-yl und dergleichen.
  • Der hier verwendete Begriff „Arylalkyl“ bedeutet eine funktionelle Gruppe, in der eine Alkylenkette an eine Arylgruppe gebunden ist, z.B. - CH2CH2-Phenyl. Der Begriff „substituiertes Arylalkyl“ bedeutet eine funktionelle Arylalkylgruppe, in der die Arylgruppe substituiert ist. In ähnlicher Weise bedeutet der Begriff „Heteroarylalkyl“ eine funktionelle Gruppe, in der eine Alkylenkette an eine Heteroarylgruppe gebunden ist. Der Begriff „substituiertes Heteroarylalkyl“ bedeutet eine funktionelle Heteroarylalkylgruppe, in der die Heteroarylgruppe substituiert ist.
  • Der hier verwendete Begriff „Alkoxy“ bedeutet, sofern nicht anders angegeben, eine Alkylgruppe mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, die mit dem Rest des Moleküls über ein Sauerstoffatom verbunden ist, wie z.B. Methoxy, Ethoxy, 2-Propoxy, 2-Propoxy (Isopropoxy) und die höheren Homologe und Isomere. Bevorzugte Alkoxygruppen sind (C2-C3)-Alkoxygruppen.
  • Es versteht sich, dass jede hier beschriebene Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, heterocyclische und Cycloalkenyleinheit auch eine aliphatische Gruppe oder eine alicyclische Gruppe sein kann.
  • Eine „aliphatische“ Gruppe ist eine nichtaromatische Einheit, die aus einer beliebigen Kombination von Kohlenstoffatomen, Wasserstoffatomen, Halogenatomen, Sauerstoff, Stickstoff oder anderen Atomen besteht und optional eine oder mehrere ungesättigte Einheiten, z.B. Doppel- und/oder Dreifachbindungen, enthält. Beispiele für aliphatische Gruppen sind funktionelle Gruppen wie Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, O, OH, NH, NH2, C(O), S(O)2, C(O)O, C(O)NH, OC(O)O, OC(O)NH, OC(O)NH2, S(O)2NH, S(O)2NH2, NHC(O)NH2, NHC(O)C(O)NH, NHS(O)2NH, NHS(O) 2NH2, C(O)NHS(O)2, C(O)NHS(O)2NH oder C(O)NHS(O)2NH2, und dergleichen, Gruppen, die eine oder mehrere funktionelle Gruppen umfassen, nichtaromatische Kohlenwasserstoffe (optional substituiert) und Gruppen, in denen ein oder mehrere Kohlenstoffatome eines nichtaromatischen Kohlenwasserstoffs (optional substituiert) durch eine funktionelle Gruppe ersetzt sind. Die Kohlenstoffatome einer aliphatischen Gruppe können optional oxo-substituiert sein. Eine aliphatische Gruppe kann geradkettig, verzweigt, cyclisch oder eine Kombination davon sein und enthält vorzugsweise zwischen etwa 1 und etwa 24 Kohlenstoffatome, in der Regel zwischen etwa 1 und etwa 12 Kohlenstoffatome. Zusätzlich zu aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen, wie sie hier verwendet werden, umfassen aliphatische Gruppen beispielsweise ausdrücklich Alkoxyalkylgruppen, Polyalkoxyalkylgruppen, wie z.B. Polyalkylenglykole, Polyamine und Polyimine. Aliphatische Gruppen können optional substituiert sein.
  • Die Begriffe „heterocyclisch“ oder „Heterocycloalkyl“ können austauschbar verwendet werden und beziehen sich auf einen nichtaromatischen Ring oder eine bi- oder tricyclische Gruppe, die kondensiert, verbrückt oder ein Spiro-System ist, wobei (i) jedes Ringsystem mindestens ein Heteroatom enthält, das unabhängig ausgewählt ist aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, (ii) jedes Ringsystem gesättigt oder ungesättigt sein kann, (iii) die Stickstoff- und Schwefel-Heteroatome optional oxidiert sein können, (iv) das Stickstoff-Heteroatom optional quaternisiert sein kann, (v) jeder der obigen Ringe an einen aromatischen Ring kondensiert sein kann, und (vi) die verbleibenden Ringatome Kohlenstoffatome sind, die optional oxo-substituiert oder optional mit einer exocyclischen olefinischen Doppelbindung substituiert sein können. Repräsentative Heterocycloalkylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, 1,3-Dioxolan, Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl, Chinoxalinyl, Pyridazinonyl, 2-Azabicyclo[2.2.1]-heptyl, 8-Azabicyclo[3.2.1]octyl, 5-Azaspiro[2.5]octyl, 2-Oxa-7-azaspiro[4.4]nonanyl, 7-Oxooxepan-4-yl und Tetrahydrofuryl. Diese heterocyclischen Gruppen können weiter substituiert sein. Heteroaryl- oder heterocyclische Gruppen können (soweit möglich) C- oder N-gebunden sein.
  • Es versteht sich, dass jede hier beschriebene Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, alizyklische, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Heteroaryl-, heterozyklische, aliphatische Einheit oder dergleichen auch eine zwei- oder mehrwertige Gruppe sein kann, wenn sie als Bindeglied verwendet wird, um zwei oder mehr Gruppen oder Substituenten zu verbinden, die an dem/den gleichen oder unterschiedlichen Atom(en) sitzen können. Ein Fachmann kann die Wertigkeit einer solchen Gruppe aus dem Kontext, in dem sie vorkommt, ohne weiteres bestimmen.
  • Der Begriff „substituiert“ bezieht sich auf die Substitution durch unabhängigen Ersatz von einem, zwei oder drei oder mehr Wasserstoffatomen durch Substituenten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, C1-C12-Alkyl; C2-C12-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl, -C3-C12-Cycloalkyl, geschütztes Hydroxy, -NO2, -N3, -CN, -NH2, geschütztes Amino, Oxo, Thioxo, -NH-C1-C12-Alkyl, -NH-C2-C8-Alkenyl, -NH-C2-C8-Alkinyl, -NH-C3-C12-Cycloalkyl, -NH-Aryl, -NH-Heteroaryl, -NH-Heterocycloalkyl, Dialkylamino, Diarylamino, Diheteroarylamino, -O-C1-C12-Alkyl, -O-C2-C8-Alkenyl, -O-C2-C8-Alkinyl, -O-C3-C12-Cycloalkyl, -O-Aryl, -O-Heteroaryl, -O-Heterocycloalkyl, -C(O)-C1-C12-Alkyl, -C (O) -C2-C8-Alkenyl, -C (O) -C2-C8-Alkinyl, -C (O) -C3-C12-Cycloalkyl, -C(O)-Aryl, -C(O)-Heteroaryl, -C(O)-Heterocycloalkyl, -CONH2, -CONH-C1-C12-Alkyl, -CONH-C2-C8-Alkenyl, -CONH-C2-C8-Alkinyl, -CONH-C3-C12-Cycloalkyl, -CONH-Aryl, -CONH-Heteroaryl, -CONH-Heterocycloalkyl, -OCO2-C1-C12-Alkyl, -OCO2-C2-C8-Alkenyl, -OCO2-C2-C8-Alkinyl, -OCO2-C3-C12-Cycloalkyl, -OCO2-Aryl, -OCO2-Heteroaryl, -OCO2-Heterocycloalkyl, -CO2-C1-C12-Alkyl, -CO2-C2-C8-Alkenyl, -CO2-C2-C8-Alkinyl, CO2-C3-C12-Cycloalkyl, -CO2-Aryl, CO2-Heteroaryl, CO2-Heterocyloalkyl, -OCONH2, -OCONH-C1-C12-Alkyl, -OCONH-C2-C8-Alkenyl, -OCONH-C2-C8-Alkinyl, -OCONH-C3-C12-Cycloalkyl, -OCONH-Aryl, -OCONH-Heteroaryl, -OCONH-Heterocycloalkyl, -NHC(O)H, -NHC(O)-C1-C12-Alkyl, -NHC (O) -C2-C8-Alkenyl, -NHC (O) -C2-C8-Alkinyl, -NHC (O) -C3-C12-Cycloalkyl, -NHC(O)-Aryl, -NHC(O)-Heteroaryl, -NHC(O)-Heterocyclo-alkyl, -NHCO2-C1-C12-Alkyl, -NHCO2-C2-C8-Alkenyl, -NHCO2-C2-C8-Alkinyl, -NHCO2C3-C12-Cycloalkyl, -NHCO2-Aryl, -NHCO2-Heteroaryl, -NHCO2-Heterocycloalkyl, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12-Alkyl, -NHC(O)NH-C2-C8-Alkenyl, -NHC(O)NH-C2-C8-Alkinyl, -NHC(O)NH-C3-C12-Cycloalkyl, -NHC(O)NH-Aryl, -NHC(O)NH-Heteroaryl, -NHC(O)NH-Heterocycloalkyl, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12-Alkyl, -NHC(S)NH-C2-C8-Alkenyl, -NHC(S)NH-C2-C8-Alkinyl, -NHC(S)NH-C3-C12-Cycloalkyl, -NHC(S)NH-Aryl, -NHC(S)NH-Heteroaryl, -NHC(S)NH-Heterocycloalkyl, -NHC(NH)NH2, -NHC (NH) NH-C1-C12-Alkyl, -NHC (NH) NH-C2-C8-Alkenyl, -NHC (NH) NH-C2-C8-Alkinyl, -NHC(NH)NH-C3-C12-Cycloalkyl, -NHC(NH)NH-Aryl, -NHC(NH)NH-Heteroaryl, -NHC(NH)NH-Heterocγcloalkyl, -NHC(NH)-C1-C12-Alkyl, -NHC(NH)-C2-C8-Alkenyl, -NHC(NH)-C2-C8-Alkinyl, -NHC(NH)-C3-C12-Cycloalkyl, -NHC(NH)-Aryl, -NHC(NH)-Heteroaryl, -NHC(NH)-Heterocycloalkyl, -C(NH)NH-C1-C12-Alkyl, -C(NH) NH-C2-C8-Alkenyl, -C(NH)NH-C2-C8-Alkinyl, -C(NH)NH-C3-C12-Cycloalkyl, -C(NH)NH-Aryl, -C(NH)NH-Heteroaryl, -C(NH)NH-Heterocycloalkyl, -S(O)-C1-C12-Alkyl, -S(O)-C2-C3-Alkenyl, -S(O)-C2-C3-Alkinyl, -S(O)-C3-C12-Cycloalkyl, -S(O)-Aryl, -S(O)-Heteroaryl, -S(O)-Heterocycloalkyl, -SO2NH2, -SOzNH-C1-C12-Alkyl, -S02NH-C2-C8-Alkenyl, -SO2NH-C2-C8-Alkinyl, -SO2NH-C3-C12-Cycloalkyl, -SO2NH-Aryl, -SO2NH-Heteroaryl, -SO2NH-Heterocycloalkyl, -NHSO2-C1_C12-Alkyl, -NHSO2-C2-C8-Alkenyl, -NHSO2-C2-C8-Alkinyl, -NHSO2-C3-C12-Cycloalkyl, -NHSO2-Aryl, -NHSO2-Heteroaryl, -NHSO2-Heterocycloalkyl, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, -C3-C12-Cycloalkyl, Polyalkoxyalkyl, Polyalkoxy, Methoxymethoxy, Methoxyethoxy, -SH, -S-C1-C12-Alkyl, -S-C2-C8-Alkenyl, -S-C2-C8-Alkinyl, -S-C3-C12-Cycloalkyl, -S-Aryl, -S-Heteroaryl, -S-Heterocycloalkyl oder Methylthiomethyl. In bestimmten Ausführungsformen sind die Substituenten unabhängig ausgewählt aus Halogen, vorzugsweise Cl und F; C1-C4-Alkyl, vorzugsweise Methyl und Ethyl; Halogen-C1-C4-alkyl, wie Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl; C2-C4-Alkenyl; Halo-C2-C4-Alkenyl; C3-C6-Cycloalkyl, wie Cyclopropyl; C1-C4-Alkoxy, wie Methoxy und Ethoxy; Halo-C1-C4-Alkoxy, wie Fluormethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy, -CN; -OH; NH2; C1-C4-Alkylamino; Di(C1-C4-alkyl)amino; und NO2. Es versteht sich, dass die Aryle, Heteroaryle, Alkyle und dergleichen weiter substituiert sein können. In einigen Fällen ist jeder Substituent in einer substituierten Einheit zusätzlich optional mit einer oder mehreren Gruppen substituiert, wobei jede Gruppe unabhängig aus C1-C4-Alkyl, -CF3, -OCH3, -OCF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -CN und -NH2 ausgewählt ist. Vorzugsweise ist eine substituierte Alkylgruppe mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert, besonders bevorzugt mit einem oder mehreren Fluor- oder Chloratomen.
  • Der Begriff „Halo“ oder „Halogen“ bezieht sich allein oder als Teil eines anderen Substituenten, wie hier verwendet, auf ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
  • Der Begriff „optional substituiert“, wie hier verwendet, bedeutet, dass die betreffende Gruppe substituiert oder unsubstituiert sein kann. In einer Ausführungsform ist die betreffende Gruppe optional mit null Substituenten substituiert, d.h. die betreffende Gruppe ist unsubstituiert. In einer anderen Ausführungsform ist die betreffende Gruppe optional mit einer oder mehreren zusätzlichen Gruppe(n) substituiert, die einzeln und unabhängig ausgewählt sind aus den vorliegend beschriebenen Gruppen.
  • Der Begriff „Wasserstoff“ umfasst Wasserstoff und Deuterium. Darüber hinaus umfasst die Erwähnung eines Atoms andere Isotope dieses Atoms, solange die resultierende Verbindung pharmazeutisch akzeptabel ist.
  • Der Begriff „Hydroxyaktivierungsgruppe“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine labile chemische Einheit, die in der Fachwelt bekannt ist, um eine Hydroxylgruppe zu aktivieren, so dass sie während synthetischer Verfahren wie einer Substitutions- oder Eliminierungsreaktion abgespalten wird. Beispiele für aktivierende Hydroxylgruppen umfassen, sind aber nicht eingeschränkt auf, Mesylat, Tosylat, Triflat, p-Nitrobenzoat, Phosphonat und dergleichen.
  • Der Begriff „aktiviertes Hydroxyl“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine mit einer Hydroxylaktivierungsgruppe, wie oben definiert, aktivierten Hydroxygruppe, z.B. Mesylat, Tosylat, Triflat, p-Nitrobenzoat und Phosphonat.
  • Der Begriff „Hydroxyschutzgruppe“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine labile chemische Einheit, die in der Technik bekannt ist, um eine Hydroxylgruppe vor unerwünschten Reaktionen während synthetischer Verfahren zu schützen. Nach dem/den synthetischen Verfahren kann die hier beschriebene Hydroxyschutzgruppe selektiv entfernt werden. Fachlich bekannte Hydroxyschutzgruppen sind allgemein beschrieben in T.H. Greene und P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Auflage, John Wiley & Sons, New York (1999). Beispiele für Hydroxyl-Schutzgruppen sind Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Acetyl, Formyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl, Methoxyacetyl, Phenoxyacetyl, Benzoyl, Methyl, t-Butyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Trimethylsilylethyl, Allyl, Benzyl, Triphenylmethyl (Trityl), Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Benzyloxymethyl, 2-(Trimethylsilyl)-ethoxymethyl, Methansulfonyl, Trimethylsilyl, Triisopropylsilyl und dergleichen.
  • Der Begriff „geschützte Hydroxygruppe“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Hydroxygruppe, die mit einer Hydroxyschutzgruppe, wie oben definiert, geschützt ist, z.B. Benzoyl, Acetyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl oder Methoxymethyl.
  • Der Begriff „Hydroxy-Prodrug-Gruppe“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Pro-Einheits-Gruppe, die in der Fachwelt dafür bekannt ist, die physikalisch-chemischen und damit die biologischen Eigenschaften eines Ausgangsarzneimittels vorübergehend zu verändern, indem sie die Hydroxygruppe abdeckt oder maskiert. Nach dem/den genannten synthetischen Verfahren muss die hier beschriebene Hydroxy-Prodrug-Gruppe in vivo wieder in eine Hydroxygruppe umgewandelt werden können. Hydroxy-Prodrug-Gruppen, wie sie in der Technik bekannt sind, werden allgemein beschrieben in Kenneth B. Sloan, Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volume 53), Marcel Dekker, Inc., New York (1992).
  • Der Begriff „Aminoschutzgruppe“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine labile chemische Einheit, die in der Fachwelt bekannt ist, um eine Aminogruppe vor unerwünschten Reaktionen während der Syntheseverfahren zu schützen. Nach dem/den synthetischen Verfahren kann die hier beschriebene Aminoschutzgruppe selektiv entfernt werden. Aminoschutzgruppen, wie sie in der Technik bekannt sind, werden allgemein in T.H. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Auflage, John Wiley & Sons, New York (1999) beschrieben. Beispiele für Aminoschutzgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Methoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, 12-Fluorenyl-Methoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl und dergleichen.
  • Der Begriff „geschützte Aminogruppe“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Aminogruppe, die mit einer Aminoschutzgruppe, wie oben definiert, geschützt ist.
  • Der Begriff „Abgangsgruppe“ bezeichnet eine funktionelle Gruppe oder ein Atom, das durch eine andere funktionelle Gruppe oder ein anderes Atom in einer Substitutionsreaktion, z. B. einer nukleophilen Substitutionsreaktion, verdrängt werden kann. Zu den repräsentativen Abgangsgruppen gehören beispielsweise Chlor-, Brom- und Iodgruppen, Sulfonsäureestergruppen wie Mesylat, Tosylat, Brosylat, Nosylat und dergleichen sowie Acyloxygruppen wie Acetoxy, Trifluoracetoxy und dergleichen.
  • Der Begriff „aprotisches Lösungsmittel“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf ein Lösungsmittel, das relativ inert gegenüber Protonenaktivität ist, d.h. nicht als Protonendonator fungiert. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Kohlenwasserstoffe wie Hexan und Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform und dergleichen, heterocyclische Verbindungen wie Tetrahydrofuran und N-Methylpyrrolidinon sowie Ether wie Diethylether und Bis-Methoxymethylether. Solche Verbindungen sind dem Fachmann wohlbekannt, und es ist für den Fachmann offensichtlich, dass einzelne Lösungsmittel oder Mischungen davon für bestimmte Verbindungen und Reaktionsbedingungen bevorzugt sein können, abhängig von Faktoren wie der Löslichkeit von Reagenzien, der Reaktivität von Reagenzien und den bevorzugten Temperaturbereichen, zum Beispiel. Weitere Erörterungen über aprotische Lösungsmittel finden sich z.B. in Lehrbüchern der organischen Chemie oder in Fachmonographien: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification (Organische Lösungsmittel - Physikalische Eigenschaften und Reinigungsmethoden), 4. Auflage, herausgegeben von John A. Riddick et al., Band II, in der Reihe Techniques of Chemistry, John Wiley & Sons, NY, 1986.
  • Der Begriff „protisches Lösungsmittel“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf ein Lösungsmittel, das dazu neigt, Protonen zu liefern, wie ein Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, t-Butanol und dergleichen. Solche Lösungsmittel sind dem Fachmann wohlbekannt, und es ist für den Fachmann offensichtlich, dass einzelne Lösungsmittel oder Mischungen davon für bestimmte Verbindungen und Reaktionsbedingungen bevorzugt sein können, abhängig von Faktoren wie der Löslichkeit der Reagenzien, der Reaktivität der Reagenzien und den bevorzugten Temperaturbereichen, zum Beispiel. Weitere Erörterungen über protogene Lösungsmittel finden sich z.B. in Lehrbüchern der organischen Chemie oder in Fachmonographien: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification (Organische Lösungsmittel - Physikalische Eigenschaften und Reinigungsmethoden), 4. Auflage, herausgegeben von John A. Riddick et al., Band II, in der Reihe Techniques of Chemistry, John Wiley & Sons, NY, 1986.
  • Die in dieser Erfindung vorgesehenen Kombinationen von Substituenten und Variablen sind nur solche, die zur Bildung stabiler Verbindungen führen. Der Begriff „stabil“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Verbindungen, die eine ausreichende Stabilität besitzen, um die Herstellung zu ermöglichen, und die die Integrität der Verbindung für einen ausreichenden Zeitraum beibehalten, um für die hierin beschriebenen Zwecke nützlich zu sein (z.B. therapeutische oder prophylaktische Verabreichung an einen Patienten).
  • Die synthetisierten Verbindungen können aus einer Reaktionsmischung abgetrennt und durch ein Verfahren wie Säulenchromatographie, Hochdruckflüssigkeitschromatographie oder Umkristallisation weiter gereinigt werden. Wie der Fachmann erkennen kann, sind weitere Verfahren zur Synthese der Verbindungen der vorliegenden Formel für den Fachmann offensichtlich. Außerdem können die verschiedenen Syntheseschritte in einer anderen Reihenfolge durchgeführt werden, um die gewünschten Verbindungen zu erhalten. Synthetische Chemieumwandlungen und Schutzgruppenmethoden (Schützen und Entschützen), die für die Synthese der hier beschriebenen Verbindungen nützlich sind, sind in der Fachwelt bekannt und umfassen zum Beispiel solche, wie sie in R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, zweite Auflage, Wiley-VCH (1999); T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, dritte Auflage, John Wiley and Sons (1999); L. Fieser und M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); und L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), und nachfolgende Ausgaben davon.
  • Der hier verwendete Begriff „Patient“ bezieht sich auf ein Tier. Vorzugsweise ist das Tier ein Säugetier. Noch bevorzugter ist das Säugetier ein Mensch. Ein Patient bezieht sich beispielsweise auch auf Hunde, Katzen, Pferde, Kühe, Schweine, Meerschweinchen, Fische, Vögel und dergleichen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können durch geeignete Funktionalisierung modifiziert werden, um die selektiven biologischen Eigenschaften zu verbessern. Solche Modifikationen sind in der Fachwelt bekannt und können solche umfassen, die das biologische Eindringen in ein bestimmtes biologisches System (z.B. Blut, Lymphsystem, zentrales Nervensystem) erhöhen, die orale Verfügbarkeit steigern, die Löslichkeit erhöhen, um eine Verabreichung durch Injektion zu ermöglichen, den Stoffwechsel und die Ausscheidungsrate verändern.
  • Die Verbindungen, wie sie hier beschrieben werden, enthalten ein oder mehrere asymmetrische Zentren und führen daher zu Enantiomeren, Diastereomeren und anderen stereoisomeren Formen, die in Bezug auf die absolute Stereochemie als (R)- oder (S)-, oder als (D)- oder (L)- für Aminosäuren, definiert werden können. Die vorliegende Erfindung soll alle diese möglichen Isomere sowie ihre racemischen und optisch reinen Formen umfassen. Die optischen Isomere können aus ihren jeweiligen optisch aktiven Vorläufern durch die oben beschriebenen Verfahren oder durch Aufspalten der racemischen Mischungen hergestellt werden. Das Aufspalten kann in Gegenwart eines Trennmittels, durch Chromatographie oder durch wiederholte Kristallisation oder durch eine Kombination dieser Techniken, die dem Fachmann bekannt sind, durchgeführt werden. Weitere Einzelheiten zu Aufspaltungen finden sich in Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981). Wenn die hier beschriebenen Verbindungen olefinische Doppelbindungen, andere ungesättigte Bindungen oder andere Zentren geometrischer Asymmetrie enthalten, ist, sofern nicht anders angegeben, beabsichtigt, dass die Verbindungen sowohl E- als auch Z-geometrische Isomere oder cis- und trans-Isomere enthalten. Ebenso sollen alle tautomeren Formen eingeschlossen sein. Tautomere können zyklisch oder azyklisch sein. Die Konfiguration einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, die hier erscheint, ist nur aus Zweckmäßigkeitsgründen gewählt und soll keine bestimmte Konfiguration bezeichnen, es sei denn, der Text gibt dies an; so kann eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder eine Kohlenstoff-Heteroatom-Doppelbindung, die hier willkürlich als trans dargestellt wird, cis, trans oder eine Mischung der beiden in jedem Verhältnis sein.
  • Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in verschiedenen stabilen Konformationsformen vorliegen, die trennbar sein können. Torsionsasymmetrie aufgrund einer eingeschränkten Rotation um eine asymmetrische Einfachbindung, z.B. aufgrund sterischer Hinderung oder Ringspannung, kann die Trennung verschiedener Konformere erlauben. Die vorliegende Erfindung umfasst jedes Konformationsisomer dieser Verbindungen und Mischungen davon.
  • Der hier verwendete Begriff „pharmazeutisch akzeptables Salz“ bezieht sich auf diejenigen Salze, die nach vernünftigem medizinischem Ermessen für den Kontakt mit dem Gewebe von Menschen und niederen Tieren geeignet sind, ohne unangemessene Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen hervorzurufen, und in einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis stehen. Pharmazeutisch akzeptable Salze sind in der Fachwelt wohlbekannt. Beispielsweise beschreiben S. M. Berge, et al. pharmazeutisch akzeptable Salze ausführlich in J. Pharmaceutical Sciences, 66: 2-19 (1977). Die Salze können in situ während der finalen Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen oder separat durch Umsetzen der freien Basenfunktion mit einer geeigneten organischen Säure hergestellt werden. Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, ungiftige Säureadditionssalze, d. h. Salze einer Aminogruppe, die mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure oder mit organischen Säuren wie Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure oder Malonsäure oder durch andere in der Technik verwendete Verfahren wie Ionenaustausch gebildet werden. Andere pharmazeutisch akzeptable Salze umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Adipat, Alginat, Ascorbat, Aspartat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bisulfat, Borat, Butyrat, Camphorat, Camphersulfonat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Formiat, Fumarat, Glucoheptonat, Glycerophosphat, Gluconat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactobionat, Lactat, Laurat, Laurylsulfat, Malat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oleat, Oxalat, Palmitat, Pamoat, Pektinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Pikrat, Pivalat, Propionat, Stearat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, p-Toluolsulfonat, Undecanoat, Valeriansalze und dergleichen.
  • Zu den repräsentativen Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen gehören Natrium, Lithium, Kalium, Calcium, Magnesium und dergleichen. Weitere pharmazeutisch akzeptable Salze umfassen, wenn anwendbar, ungiftige Ammonium-, quaternäre Ammonium- und Aminkationen, die mit Gegenionen wie Halogenid, Hydroxid, Carboxylat, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Sulfonat und Arylsulfonat gebildet werden.
  • Der hier verwendete Begriff „pharmazeutisch akzeptable Ester“ bezieht sich auf Ester, die in vivo hydrolysiert werden, und umfasst solche, die im menschlichen Körper leicht abgebaut werden und die Stammverbindung oder ein Salz davon hinterlassen. Geeignete Estergruppen umfassen z.B. solche, die von pharmazeutisch akzeptablen aliphatischen Carbonsäuren abgeleitet sind, insbesondere von Alkano-, Alken-, Cycloalkano- und Alkandisäuren, bei denen jede Alkyl- oder Alkenyleinheit vorteilhafterweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele für bestimmte Ester umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Formiate, Acetate, Propionate, Butyrate, Acrylate und Ethylsuccinate.
  • PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, die zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Hilfsstoffen formuliert ist.
  • Der hier verwendete Begriff „pharmazeutisch akzeptabler Träger oder Hilfsstoff“ bezeichnet einen ungiftigen, inerten festen, halbfesten oder flüssigen Füllstoff, ein Verdünnungsmittel, ein Verkapselungsmaterial oder einen Formulierungshilfsstoff jeglicher Art. Einige Beispiele für Materialien, die als pharmazeutisch akzeptable Träger dienen können, sind Zucker wie Laktose, Glukose und Saccharose; Stärken wie Mais- und Kartoffelstärke; Zellulose und ihre Derivate wie Natriumcarboxymethylzellulose, Ethylzellulose und Zelluloseacetat; Tragantpulver; Malz; Gelatine; Talkum; Hilfsstoffe wie Kakaobutter und Suppositorienwachse; Öle wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Distelöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Sojaöl; Glykole wie Propylenglykol; Ester wie Ethyloleat und Ethyllaurat; Agar; Puffermittel wie Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid; Alginsäure; pyrogenfreies Wasser; isotonische Kochsalzlösung; Ringerlösung; Ethylalkohol und Phosphatpufferlösungen sowie andere ungiftige, verträgliche Gleitmittel wie Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat sowie Farbstoffe, Trennmittel, Beschichtungsmittel, Süßungsmittel, Aromastoffe und Duftstoffe, Konservierungsmittel und Antioxidantien können ebenfalls in der Zusammensetzung enthalten sein, je nach Urteil des Formulierers.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können oral, parenteral, durch Inhalationsspray, topisch, rektal, nasal, bukkal, vaginal oder über ein implantiertes Reservoir verabreicht werden, vorzugsweise durch orale Verabreichung oder Verabreichung durch Injektion. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können alle konventionellen, ungiftigen, pharmazeutisch akzeptablen Träger, Adjuvantien oder Vehikel enthalten. In einigen Fällen kann der pH-Wert der Formulierung mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, Basen oder Puffern eingestellt werden, um die Stabilität der formulierten Verbindung oder ihrer Darreichungsform zu erhöhen. Der Begriff „parenteral“, wie er hier verwendet wird, umfasst subkutane, intrakutane, intravenöse, intramuskuläre, intraartikuläre, intraarterielle, intrasynoviale, intrasternale, intrathekale, intraläsionale und intrakranielle Injektions- oder Infusionstechniken.
  • Zu den flüssigen Dosierungsformen für die orale Verabreichung gehören pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Zusätzlich zu den Wirkstoffen können die flüssigen Dosierungsformen inerte Verdünnungsmittel enthalten, die in der Fachwelt üblich sind, wie z.B. Wasser oder andere Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren wie Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsamen-, Erdnuss-, Mais-, Keim-, Oliven-, Rizinus- und Sesamöle), Glycerin, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester von Sorbitan sowie Mischungen davon. Neben inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen auch Adjuvanten wie Netzmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel, Süßstoffe, Aromastoffe und Duftstoffe enthalten.
  • Injizierbare Zubereitungen, z.B. sterile injizierbare wässrige oder ölhaltige Suspensionen, können nach dem Stand der Technik unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Netzmittel und Suspensionsmittel formuliert werden. Das sterilen injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung, Suspension oder Emulsion in einem ungiftigen, parenteral akzeptablen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, beispielsweise als Lösung in 1,3-Butandiol. Zu den akzeptablen Trägern und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, gehören Wasser, Ringerlösung, USP und isotonische Natriumchloridlösung. Darüber hinaus werden üblicherweise sterile, feste Öle als Lösungsmittel oder Suspensionsmittel verwendet. Zu diesem Zweck kann jedes neutrale feste Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Darüber hinaus werden Fettsäuren wie Ölsäure zur Herstellung von injizierbaren Zubereitungen verwendet.
  • Die injizierbaren Formulierungen können sterilisiert werden, z.B. mittels Filtration durch einen bakterienundurchlässigen Filter oder mittels Einarbeiten von Sterilisationsmitteln in Form von sterilen festen Zusammensetzungen, die vor der Verwendung in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium aufgelöst oder dispergiert werden können.
  • Um die Wirkung eines Arzneimittels zu verlängern, ist es oft wünschenswert, die Absorption des Arzneimittels bei subkutaner oder intramuskulärer Injektion zu verlangsamen. Dies kann durch die Verwendung einer flüssigen Suspension aus kristallinem oder amorphem Material mit schlechter Wasserlöslichkeit erreicht werden. Die Absorptionsgeschwindigkeit des Arzneimittels hängt dann von seiner Auflösungsgeschwindigkeit ab, die wiederum von der Kristallgröße und der kristallinen Form abhängen kann. Alternativ wird die verzögerte Absorption eines parenteral verabreichten Arzneimittels durch Auflösen oder Suspendieren des Arzneimittels in einem Ölträger erreicht. Injizierbare Depotformen werden durch Bildung von Mikrokapselmatrizen aus dem Arzneimittel in biologisch abbaubaren Polymeren wie Polylactid-Polyglycolid hergestellt. Je nach dem Verhältnis von Arzneimittel zu Polymer und der Beschaffenheit des verwendeten Polymers kann die Freisetzungsrate des Arzneimittels gesteuert werden. Beispiele für andere biologisch abbaubare Polymere sind Poly(orthoester) und Poly(anhydride). Injizierbare Depotformulierungen werden auch hergestellt, indem das Arzneimittel in Liposomen oder Mikroemulsionen eingeschlossen wird, die mit dem Körpergewebe kompatibel sind.
  • Zusammensetzungen für die rektale oder vaginale Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, die durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten, nicht reizenden Hilfsstoffen oder Trägern wie Kakaobutter, Polyethylenglykol oder einem Suppositorienwachs hergestellt werden können, die bei Raumtemperatur fest, aber bei Körpertemperatur flüssig sind und daher im Rektum oder in der Vaginalhöhle schmelzen und den Wirkstoff freisetzen.
  • Zu den festen Dosierungsformen für die orale Verabreichung gehören Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen festen Dosierungsformen wird der Wirkstoff mit mindestens einem inerten, pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff oder Träger wie Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat und/oder: a) Füllstoffen oder Streckmitteln wie Stärke, Laktose, Saccharose, Glukose, Mannitol und Kieselsäure, b) Bindemitteln wie z.B. Carboxymethylcellulose, Alginaten, Gelatine, Polyvinylpyrrolidinon, Saccharose und Akazie, c) Feuchthaltemitteln wie Glycerin, d) Sprengmitteln wie Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmte Silikate und Natriumcarbonat, e) Lösungsverzögerungsmitteln wie Paraffin, f) Absorptionsbeschleunigern wie quaternäre Ammoniumverbindungen, g) Benetzungsmitteln wie z.B. Cetylalkohol und Glycerinmonostearat, h) Absorptionsmitteln wie Kaolin und Bentonitton und i) Gleitmitteln wie Talkum, Calciumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole, Natriumlaurylsulfat und Mischungen davon. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierungsform auch Puffermittel enthalten.
  • Feste Zusammensetzungen ähnlicher Natur können auch als Füllstoffe in Weich- und Hartgelatinekapseln verwendet werden, wobei Hilfsstoffe wie Laktose oder Milchzucker sowie hochmolekulare Polyethylenglykole und dergleichen eingesetzt werden.
  • Die festen Dosierungsformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können mit Überzügen und Hüllen wie magensaftresistenten Überzügen und anderen in der pharmazeutischen Formulierungskunst bekannten Überzügen hergestellt werden. Sie können optional Trübungsmittel enthalten und auch so beschaffen sein, dass sie den/die Wirkstoff(e) nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Darmtrakts, optional verzögert, freisetzen. Beispiele für Einbettungszusammensetzungen, die verwendet werden können, umfassen polymere Substanzen und Wachse.
  • Zu den Dosierungsformen für die topische oder transdermale Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung gehören Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Pulver, Lösungen, Sprays, Inhalationsmittel oder Pflaster. Der Wirkstoff wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger und gegebenenfalls erforderlichen Konservierungsmitteln oder Puffern gemischt. Ophthalmische Formulierungen, Ohrentropfen, Augensalben, Pulver und Lösungen fallen ebenfalls in den Anwendungsbereich der vorliegenden Erfindung.
  • Die Salben, Pasten, Cremes und Gele können zusätzlich zu einem Wirkstoff dieser Erfindung Hilfsstoffe wie tierische und pflanzliche Fette, Öle, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Mischungen davon enthalten.
  • Pulver und Sprays können zusätzlich zu den erfindungsgemäßen Verbindungen auch Hilfsstoffe wie Lactose, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikate und Polyamidpulver oder Mischungen dieser Stoffe enthalten. Sprays können zusätzlich übliche Treibmittel wie Fluorchlorkohlenwasserstoffe enthalten.
  • Transdermale Pflaster haben den zusätzlichen Vorteil, dass sie eine kontrollierte Abgabe einer Verbindung an den Körper ermöglichen. Solche Dosierungsformen können durch Auflösen oder Verteilen der Verbindung in einem geeigneten Medium hergestellt werden. Es können auch Absorptionsverstärker verwendet werden, um den Fluss der Verbindung durch die Haut zu erhöhen. Die Geschwindigkeit kann entweder durch eine geschwindigkeitskontrollierende Membran oder durch Dispergieren der zusätzlichen Verbindung in einer Polymermatrix oder einem Gel gesteuert werden.
  • Für die pulmonale Verabreichung wird eine therapeutische Zusammensetzung der Erfindung formuliert und dem Patienten in fester oder flüssiger Partikelform durch direkte Verabreichung, z.B. durch Inhalation in die Atemwege, verabreicht. Feste oder flüssige Partikelformen des Wirkstoffs, die für die Anwendung der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, umfassen Partikel mit einatembarer Größe, d.h. Partikel mit einer Größe, die ausreichend klein ist, um bei der Inhalation Mund und Kehlkopf zu passieren und in die Bronchien und Alveolen der Lunge zu gelangen. Die Verabreichung von aerosolierten Therapeutika, insbesondere von aerosolierten Antibiotika, ist in der Fachwelt wohlbekannt (siehe z.B. U.S. Pat. Nr. 5,767,068 von Van Devanter et al., U.S. Pat. Nr. 5,508,269 von Smith et al. und WO 98/43650 von Montgomery, die alle durch Bezugnahme in das vorliegende Dokument aufgenommen sind).
  • KOMBINATIONS- UND WECHSELTHERAPIE
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Kombination mit einem oder mehreren antiviralen therapeutischen Mitteln oder entzündungshemmenden Mitteln verwendet werden, die bei der Vorbeugung oder Behandlung von Viruserkrankungen oder der damit verbundenen Pathophysiologie nützlich sind. So können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre Salze, Solvate oder andere pharmazeutisch akzeptable Derivate davon allein oder in Kombination mit anderen antiviralen oder entzündungshemmenden therapeutischen Mitteln eingesetzt werden. Die vorliegenden Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze können in Kombination mit einem oder mehreren anderen Mitteln verwendet werden, die bei der Vorbeugung oder Behandlung von Atemwegserkrankungen, Entzündungskrankheiten und Autoimmunerkrankungen nützlich sein können, z.B. Antihistaminika, Kortikosteroide (z.B, Fluticasonpropionat, Fluticasonfuroat, Beclomethasondipropionat, Budesonid, Ciclesonid, Mometasonfuroat, Triamcinolon, Flunisolid), NSARs (NSAIDs), Ieukotrienmodulatoren (z.B. Montelukast, Zafirlukast, Pranlukast), Tryptase-Inhibitoren, IKK2-Inhibitoren, p38-Inhibitoren, Syk-Inhibitoren, Protease-Inhibitoren wie Elastase-Inhibitoren, Integrin-Antagonisten (z.B. Beta-2-Integrin-Antagonisten), Adenosin-A2a-Agonisten, Mediator-Freisetzungsinhibitoren wie Natriumchromoglycat, 5-Lipoxygenase-Inhibitoren (Zyflo), DP1-Antagonisten, DP2-Antagonisten, PI3K-Delta-Inhibitoren, ITK-Inhibitoren, LP (lysophosphatische)-Inhibitoren oder FLAP (5-Lipoxygenase-aktivierendes Protein)-Inhibitoren (z.B. Natrium-3-(3-(tert-butylthio)-1-(4-(6-ethoxypyridin-3-yl)benzyl)-5-((5-ethylpyridin-2-yl)methoxy)-1H-indol-2-yl)-2,2-dimethylpropanoat), Bronchodilatatoren (z.B. Muscarin-Antagonisten, Beta-2-Agonisten), Methotrexat und ähnliche Mittel; monoklonale Antikörpertherapie wie Anti-lgE, Anti-TNF, Anti-IL-5, Anti-IL-6, Anti-IL-12, Anti-IL-1 und ähnliche Mittel; Zytokinrezeptor-Therapien, z.B. Etanercept und ähnliche Wirkstoffe; antigenunspezifische Immuntherapien (z.B. Interferon oder andere Zytokine/Chemokine, Chemokinrezeptormodulatoren wie CCR3-, CCR4- oder CXCR2-Antagonisten, andere Zytokin-/Chemokin-Agonisten oder -Antagonisten, TLR-Agonisten und ähnliche Mittel), geeignete Antiinfektiva, einschließlich Antibiotika, Antimykotika, antihemintische Mittel, Antimalaria Mittel, Antiprotozoika, Antituberkulose-Mittel und antivirale Mittel, einschließlich der unter https://www.drugs.com/drug-class/anti-infectives.html aufgeführten Mittel. Im Allgemeinen ist eine Kombinationstherapie einer Wechseltherapie vorzuziehen, da sie das Virus gleichzeitig mehrfach belastet.
  • Obwohl die Erfindung in Bezug auf verschiedene bevorzugte Ausführungsformen beschrieben wurde, soll sie nicht darauf beschränkt werden, sondern der Fachmann erkennt, dass darin Variationen und Modifikationen vorgenommen werden können, die dem Geist der Erfindung und dem Umfang der beigefügten Ansprüche entsprechen.
  • ANTIVIRALE AKTIVITÄT
  • Eine inhibierende Menge oder Dosis der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann von etwa 0,01 mg/Kg bis etwa 500 mg/Kg reichen, alternativ von etwa 1 bis etwa 50 mg/Kg. Die inhibierenden Mengen oder Dosen variieren auch in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung sowie von der Möglichkeit der gleichzeitigen Verwendung mit anderen Mitteln.
  • Gemäß den Behandlungsmethoden der vorliegenden Erfindung werden Virusinfektionen bei einem Patienten, z.B. einem Menschen oder einem anderen Tier, behandelt oder verhindert, indem dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht wird, und zwar in den Mengen und für die Dauer, die erforderlich sind, um das gewünschte Ergebnis zu erzielen.
  • Unter einer „therapeutisch wirksamen Menge“ einer erfindungsgemäßen Verbindung ist eine Menge der Verbindung zu verstehen, die bei dem behandelten Patienten eine therapeutische Wirkung hervorruft, und zwar in einem angemessenen Nutzen-Risiko-Verhältnis, das für jede medizinische Behandlung gilt. Die therapeutische Wirkung kann objektiv (d.h. durch einen Test oder Marker messbar) oder subjektiv (d.h. der Patient gibt einen Hinweis auf eine Wirkung oder empfindet diese) sein. Eine wirksame Menge der oben beschriebenen Verbindung kann im Bereich von etwa 0,1 mg/Kg bis etwa 500 mg/Kg, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 50 mg/Kg liegen. Die wirksamen Dosen hängen auch von der Art der Verabreichung sowie von der Möglichkeit der gleichzeitigen Verwendung mit anderen Mitteln ab. Es versteht sich jedoch von selbst, dass die tägliche Gesamtverwendung der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vom behandelnden Arzt im Rahmen eines gesunden medizinischen Urteils festgelegt wird. Die spezifische therapeutisch wirksame Dosis für einen bestimmten Patienten hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich der zu behandelnden Erkrankung und der Schwere der Erkrankung, der Aktivität der verwendeten spezifischen Verbindung, der verwendeten spezifischen Zusammensetzung, des Alters, des Körpergewichts, des allgemeinen Gesundheitszustands, des Geschlechts und der Ernährung des Patienten, des Zeitpunkts der Verabreichung, des Verabreichungswegs und der Ausscheidungsrate der verwendeten spezifischen Verbindung, der Dauer der Behandlung, der Arzneimittel, die in Kombination oder gleichzeitig mit der verwendeten spezifischen Verbindung verwendet werden, und ähnlicher, in der Medizin bekannter Faktoren.
  • Die tägliche Gesamtdosis der Verbindungen dieser Erfindung, die einem Menschen oder einem anderen Tier in einer einzigen oder in geteilten Dosen verabreicht wird, kann beispielsweise in Mengen von 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht oder üblicherweise von 0,1 bis 25 mg/kg Körpergewicht liegen. Einzeldosis-Zusammensetzungen können solche Mengen oder ein Vielfaches davon enthalten, um die Tagesdosis zu bilden. Im Allgemeinen umfassen die Behandlungsregimes gemäß der vorliegenden Erfindung die Verabreichung an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, von etwa 10 mg bis etwa 1000 mg der Verbindung(en) dieser Erfindung pro Tag in einer oder mehreren Dosen.
  • Die hierin beschriebenen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können beispielsweise durch Injektion, intravenös, intra-arteriell, subdermal, intraperitoneal, intramuskulär oder subkutan; oder oral, bukkal, nasal, transmukös, topisch, in einer ophthalmischen Zubereitung oder durch Inhalation verabreicht werden, wobei die Dosierung von etwa 0,1 bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht, alternativ Dosierungen zwischen 1 mg und 1000 mg/Dosis, alle 4 bis 120 Stunden oder je nach den Erfordernissen des jeweiligen Arzneimittels. Die hier beschriebenen Verfahren sehen die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung oder der Verbindungszusammensetzung vor, um die gewünschte oder angegebene Wirkung zu erzielen. Typischerweise werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung etwa 1 bis 6 Mal pro Tag oder alternativ als Dauerinfusion verabreicht. Eine solche Verabreichung kann als chronische oder akute Therapie eingesetzt werden. Die Menge des Wirkstoffs, der mit pharmazeutischen Hilfsstoffen oder Trägern kombiniert werden kann, um eine Einzeldosierungsform herzustellen, hängt von dem zu behandelnden Wirt und der jeweiligen Verabreichungsform ab. Eine typische Zubereitung enthält etwa 5 % bis etwa 95 % des Wirkstoffs (w/w). Alternativ können solche Zubereitungen auch etwa 20 % bis etwa 80 % Wirkstoff enthalten.
  • Es können niedrigere oder höhere Dosen als die oben genannten erforderlich sein. Die spezifischen Dosierungs- und Behandlungsregimes für einen bestimmten Patienten hängen von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich der Aktivität der verwendeten Verbindung, des Alters, des Körpergewichts, des allgemeinen Gesundheitszustands, des Geschlechts, der Ernährung, des Zeitpunkts der Verabreichung, der Ausscheidungsrate, der Arzneimittelkombination, der Schwere und des Verlaufs der Krankheit, des Zustands oder der Symptome, der Veranlagung des Patienten zu der Krankheit, dem Zustand oder den Symptomen und der Einschätzung des behandelnden Arztes.
  • Nach Besserung des Zustands eines Patienten kann bei Bedarf eine Erhaltungsdosis einer Verbindung, Zusammensetzung oder Kombination dieser Erfindung verabreicht werden. Anschließend kann die Dosierung oder die Häufigkeit der Verabreichung oder beides in Abhängigkeit von den Symptomen auf ein Niveau reduziert werden, bei dem die Verbesserung des Zustands erhalten bleibt, wenn die Symptome auf das gewünschte Maß gelindert wurden. Bei einem Wiederauftreten der Krankheitssymptome können die Patienten jedoch eine intermittierende Langzeitbehandlung benötigen.
  • Wenn die Zusammensetzungen dieser Erfindung eine Kombination aus einer Verbindung der hier beschriebenen Formel und einem oder mehreren zusätzlichen therapeutischen oder prophylaktischen Mitteln umfassen, sollten sowohl die Verbindung als auch das zusätzliche Mittel in Dosierungen von etwa 1 bis 100 % und vorzugsweise von etwa 5 bis 95 % der normalerweise in einer Monotherapie verabreichten Dosierung vorhanden sein. Die zusätzlichen Mittel können getrennt von den erfindungsgemäßen Verbindungen als Teil eines Mehrfachdosierungsregimes verabreicht werden. Alternativ können diese Mittel Teil einer Einzeldosierungsform sein, die zusammen mit den Verbindungen dieser Erfindung in einer einzigen Zusammensetzung gemischt wird.
  • Zu den „zusätzlichen therapeutischen oder prophylaktischen Mitteln“ gehören, sind aber nicht beschränkt auf, Immuntherapien (z.B. Interferon), therapeutische Impfstoffe, antifibrotische Mittel, entzündungshemmende Mittel wie Kortikosteroide oder NSARs (NSAIDs), Bronchodilatatoren wie Beta-2-Adreno-Agonisten und Xanthine (z.B. Theophyllin), Mukolytika, Antimuskarinika, Antileukotriene, Zelladhäsionshemmer (z B. ICAM-Antagonisten), Antioxidantien (z.B. N-Acetylcystein), Zytokinagonisten, Zytokinantagonisten, Lungensurfactants und/oder antimikrobielle und antivirale Mittel (z.B. Ribavirin und Amantidin). Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch in Kombination mit einer Genersatztherapie verwendet werden.
  • ABKÜRZUNGEN
  • Folgende Abkürzungen können in den Beschreibungen der Schemata und den später aufgeführten Beispielen verwendet werden: Ac für Acetyl; AcOH für Essigsäure; Boc2O für Di-tert-Butyldicarbonat; Boc für t-Butoxycarbonyl; Bz für Benzoyl; Bn für Benzyl; t-BuOK für Kalium-tert-butoxid; Brine für Natriumchloridlösung in Wasser; CDI für Carbonyldiimidazol; DCM oder CH2Cl2 für Dichlormethan; CH3 für Methyl; CH3CN für Acetonitril; Cs2CO3 für Cäsiumcarbonat; CuCl für Kupfer(I)chlorid; CuI für Kupfer(I)iodid; dba für Dibenzylidenaceton; DBU für 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-en; DEAD für Diethylazodicarboxylat; DIAD für Diisopropylazodicarboxylat; DIPEA oder (i-Pr)2EtN für N,N-Diisopropylethylamin; DMP oder Dess-Martin-Periodinan für 1,1,2-Tris(acetyloxy)-1,2-dihydro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-on; DMAP für 4-Dimethylaminopyridin; DME für 1,2-Dimethoxyethan; DMF für N,N-Dimethylformamid; DMSO für Dimethylsulfoxid; EtOAc für Ethylacetat; EtOH für Ethanol; Et2O für Diethylether; HATU für 0-(7-Azabenzotriazol-2-yl)-N,N,N',N'-Tetramethyluroniumhexafluorphosphat; HCl für Chlorwasserstoff; K2CO3 für Kaliumcarbonat; n-BuLi für n-Butyllithium; DDQ für 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon; LDA für Lithiumdiisopropylamid; LiTMP für Lithium-2,2,6,6-tetramethyl-piperidinat; MeOH für Methanol; Mg für Magnesium; MOM für Methoxymethyl; Ms für Mesyl oder -SO2-CH3; NaHMDS für Natriumbis(trimethylsilyl)amid; NaCl für Natriumchlorid; NaH für Natriumhydrid; NaHCO3 für Natriumbicarbonat oder Natriumhydrogencarbonat; Na2CO3 für Natriumcarbonat; NaOH für Natriumhydroxid; Na2SO4 für Natriumsulfat; NaHSO3 für Natriumhydrogensulfit oder Natriumsulfit; Na2S2O3 für Natriumthiosulfat; NH2NH2 für Hydrazin; NH4Cl für Ammoniumchlorid; Ni für Nickel; OH für Hydroxyl; OsO4 für Osmiumtetroxid; OTf für Triflat; PPA für Polyphosphorsäure; PTSA für p-Toluolsulfonsäure; PPTS für Pyridinium-p-toluolsulfonat; TBAF für Tetrabutylammoniumfluorid; TEA oder Et3N für Triethylamin; TES für Triethylsilyl; TESC1 für Triethylsilylchlorid; TESOTf für Triethylsilyltrifluormethansulfonat; TFA für Trifluoressigsäure; THF für Tetrahydrofuran; TMEDA für N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin; TPP oder PPh3 für Triphenylphosphin; Tos oder Ts für Tosyl oder -SO2-C6H4CH3; Ts2O für Tolylsulfonsäureanhydrid oder Tosylanhydrid; TsOH für p-Tolylsulfonsäure; Pd für Palladium; Ph für Phenyl; Pd2(dba)3 für Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0); Pd(PPh3)4 für Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0); PdCl2(PPh3)2 für trans-Dichlorbis-(triphenylphosphin)palladium (II); Pt für Platin; Rh für Rhodium; RT für Raumtemperatur; Ru für Ruthenium; TBS für tert-Butyl-Dimethylsilyl; TMS für Trimethylsilyl; und TMSC1 für Trimethylsilylchlorid.
  • SYNTHETISCHE VERFAHREN
  • Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung werden im Zusammenhang mit den folgenden synthetischen Schemata besser verstanden, die die Verfahren veranschaulichen, mit denen die Verbindungen der Erfindung hergestellt werden können. Diese Schemata dienen lediglich der Veranschaulichung und sollen den Umfang der Erfindung nicht einschränken. Äquivalente, ähnliche oder geeignete Lösungsmittel, Reagenzien oder Reaktionsbedingungen können anstelle der hierin beschriebenen Lösungsmittel, Reagenzien oder Reaktionsbedingungen verwendet werden, ohne von dem allgemeinen Umfang des Syntheseverfahrens abzuweichen.
    Figure DE112021000413B4_0604
  • Die in Schema 1 dargestellten Verbindungen wie 5 (Q1 ist definiert als Q, Q2 ist definiert als Q; R ist definiert als H, optional substituiertes Alkyl, optional substituiertes Aryl oder optional substituierter Heterocyclus) können durch das hier dargestellte Syntheseverfahren oder durch ähnliche, dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden. Das Zwischenprodukt 1 (R1 ist definiert als H, optional substituiertes Alkyl, optional substituiertes Aryl oder optional substituierter Heterocyclus; J ist definiert als eine Aminoschutzgruppe) kann in einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungsreaktion mit dem Nitril 2 (X ist definiert als Halogen, OMs, OAc, OTf, OTs oder OTf) umgesetzt werden, typischerweise vermittelt durch eine Base (bezeichnet als [Base]), einschließlich, aber nicht beschränkt auf: LDA, LiHMDS oder LiTMP. Das Zwischenprodukt 3 kann reduziert werden (bezeichnet als [Reduktion]), typischerweise mit Hilfe eines Reduktionsmittels, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: LiBH4 oder NaBH4. Das Lactam 4 kann in einem Entschützungsschritt (bezeichnet als [Entschützen]) umgesetzt werden, typischerweise durch ein saures Reagenz, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: TFA oder HCl, um die Verbindung 5 herzustellen. Alternativ kann das Lactam 4 in einem Entschützungsschritt (bezeichnet als [Entschützen]) umgesetzt werden, der durch ein Reduktionsmittel, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Wasserstoff über Palladium auf Kohle, vermittelt wird, um die Verbindung 5 herzustellen.
    Figure DE112021000413B4_0605
  • Die in Schema 2 dargestellten Verbindungen wie 3 (Q1 ist definiert als Q, Q2 ist definiert als Q A, L1 und L2 sind wie vorstehend definiert) können durch die hier dargestellten Syntheseverfahren oder durch ähnliche, dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Säure 1 kann in einer Kupplungsreaktion mit dem Amin 2 (X ist wie vorstehend definiert) umgesetzt werden, typischerweise vermittelt durch eine Base (bezeichnet als [Base]), einschließlich, aber nicht beschränkt auf: DIPEA, Et3N oder DBU, und einen Aktivator (bezeichnet als [Aktivator]), einschließlich, aber nicht beschränkt auf: HATU oder EDC.
    Figure DE112021000413B4_0606
  • Die in Schema 3 dargestellten Verbindungen wie 3 (Q1 ist definiert als Q, Q2 ist definiert als Q; A, L1 und L2 sind wie vorstehend definiert; R ist definiert als H, optional substituiertes Alkyl, optional substituiertes Aryl oder optional substituierter Heterocyclus) können durch die hier dargestellten Syntheseverfahren oder durch ähnliche, dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Säure 1 kann in einer Kupplungsreaktion mit dem Amin 2 umgesetzt werden, typischerweise vermittelt durch eine Base (bezeichnet als [Base]), einschließlich, aber nicht beschränkt auf: DIPEA, Et3N oder DBU, und einen Aktivator (bezeichnet als [Aktivator]), einschließlich, aber nicht beschränkt auf: HATU oder EDC.
    Figure DE112021000413B4_0607
  • Die in Schema 4 dargestellten Verbindungen wie 4 (A, L1 und L2 sind wie vorstehend definiert) können durch die hier dargestellten Syntheseverfahren oder durch ähnliche, dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden. Das Amin 1 (R ist definiert als H, optional substituiertes Alkyl, optional substituiertes Aryl oder optional substituierter Heterocyclus) kann in einer Kupplungsreaktion mit der Säure 2 (A ist wie vorstehend definiert) umgesetzt werden, typischerweise vermittelt durch eine Base (bezeichnet als [Base]), einschließlich, aber nicht beschränkt auf: DIPEA, Et3N oder DBU und einen Aktivator (bezeichnet als [Aktivator)), einschließlich, aber nicht beschränkt auf: HATU oder EDC. Der Ester 3 kann in einer Hydrolysereaktion (bezeichnet als [Hydrolyse]) umgesetzt werden, typischerweise vermittelt durch ein saures Reagenz, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: TFA oder HCl, um die Säure 4 herzustellen. Alternativ kann der Ester 3 in einer Hydrolysereaktion (bezeichnet als [Hydrolyse]) umgesetzt werden, typischerweise vermittelt durch ein basisches Reagenz, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: NaOH, LiOH oder Me3SnOH, um die Säure 4 herzustellen. Alternativ kann der Ester 3 in einer Hydrolysereaktion (bezeichnet als [Hydrolyse]) umgesetzt werden, typischerweise vermittelt durch ein Reduktionsmittel, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Wasserstoff über Palladium auf Kohle, um die Säure 4 zu herzustellen.
    Figure DE112021000413B4_0608
  • Die in Schema 4b dargestellten Verbindungen wie 3 (A, L1 und L2 sind wie vorstehend definiert) können durch die hier dargestellten Syntheseverfahren oder durch ähnliche, dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden. Das Amin 1 (R ist definiert als H, optional substituiertes Alkyl, optional substituiertes Aryl oder optional substituierter Heterocyclus) kann in einer Kupplungsreaktion mit einer aktivierten Form der Säure 2 (A ist wie vorstehend definiert) umgesetzt werden, wobei die Säureaktivierung durch Reaktion mit einem Aktivator (bezeichnet als [Aktivator]) erfolgt, um ein aktiviertes Ester-Zwischenprodukt herzustellen. Die oben erwähnte Kupplungsreaktion zwischen dem Amin 1 und einer aktivierten Form der Säure 2 wird durch eine Base (bezeichnet als [Base]) vermittelt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: NaOH, NaHCO3 oder KOH, um das Amid 3 herzustellen.
    Figure DE112021000413B4_0609
  • Die in Schema 5 dargestellten Verbindungen wie 3 (Q1 ist definiert als Q, Q2 ist definiert als Q; A, L1 und L2 sind wie vorstehend definiert) können durch die hier dargestellten Syntheseverfahren oder durch ähnliche, dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden. Das Zwischenprodukt 1 (R ist definiert als H, optional substituiertes Alkyl, optional substituiertes Aryl oder optional substituierter Heterocyclus) kann in einer Reduktionsreaktion mit einem Reagenz (bezeichnet als [Reduktionsmittel]), einschließlich, aber nicht beschränkt auf LiBH4 oder NaBH4, umgesetzt werden, um den Alkohol 2 zu erzeugen. Dieser kann einer Oxidationsreaktion unter Verwendung eines Reagens oder einer Gruppe von Reagenzien (bezeichnet als [Oxidationsmittel)) unterzogen werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: SO3-Pyridin, DMP oder Ac2O/DMSO, um das Aldehyd 3 herzustellen.
    Figure DE112021000413B4_0610
  • Die in Schema 6 dargestellten Verbindungen wie 2 (Q1 ist definiert als Q, Q2 ist definiert als Q; A, L1 und L2 sind wie vorstehend definiert) können durch die hier dargestellten Syntheseverfahren oder durch ähnliche, dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden. Der Ester 1 (R ist definiert als H, optional substituiertes Alkyl, optional substituiertes Aryl oder optional substituierter Heterocyclus) kann mit ICH2Cl und einem basischen Reagenz (bezeichnet als [Base]), einschließlich, aber nicht beschränkt auf LDA oder nBuLi, umgesetzt werden, um 2 herzustellen.
    Figure DE112021000413B4_0611
  • Die in Schema 7 dargestellten Verbindungen wie 3 (Q1 ist definiert als Q, Q2 ist definiert als Q; A, L1 und L2 sind wie vorstehend definiert; R ist definiert als optional substituiertes Alkyl, optional substituiertes Aryl oder optional substituierter Heterocyclus) können durch die hier dargestellten Syntheseverfahren oder durch ähnliche, dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden. Das Halogenid 1 kann mit der Säure 2 und einem basischen Reagenz (bezeichnet als [Base]), einschließlich, aber nicht beschränkt auf CsF oder NaF, umgesetzt werden, um den Ester 3 herzustellen.
    Figure DE112021000413B4_0612
  • Die in Schema 8 dargestellten Verbindungen wie 3 (Q1 ist definiert als Q, Q2 ist definiert als Q; A, L1 und L2 sind wie vorstehend definiert) können durch die hier dargestellten Syntheseverfahren oder durch ähnliche, dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden. Das Halogenid 1 kann mit der Säure 2 und einem basischen Reagenz (bezeichnet als [Base]), einschließlich, aber nicht beschränkt auf CsF oder NaF, umgesetzt werden, um ein Ester-Zwischenprodukt zu erzeugen, das dann in einer Hydrolysereaktion (bezeichnet als [Hydrolyse]) umgesetzt werden kann, vermittelt durch ein Reagenz, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: K2CO3 oder Cs2CO3, um den Alkohol 3 herzustellen.
    Figure DE112021000413B4_0613
  • Die in Schema 9 dargestellten Verbindungen wie 3 (Q1 ist definiert als Q, Q2 ist definiert als Q) können durch die hier dargestellten Syntheseverfahren oder durch ähnliche, dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden. Der Ester 1 (R ist definiert als optional substituiertes Aryl oder Alkyl; PG ist definiert als eine Schutzgruppe auf Stickstoffbasis) kann mit Ammoniak umgesetzt werden, um ein Amid-Zwischenprodukt zu erzeugen, das dann einer Dehydrierungsreaktion unterzogen werden kann, die als [Dehydrierung] bezeichnet wird und vermittelt wird durch ein Reagenz, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Pd(CO2CF3)2 oder TFAA, um das Nitril 2 herzustellen. Dieses kann einer Entschützungsreaktion, bezeichnet als [Entschützen], unterzogen werden, die vermittelt wird durch ein Reagenz, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: TFA, HCl, Palladium oder Platin, um das primäre Amin 3 herzustellen.
    Figure DE112021000413B4_0614
    Figure DE112021000413B4_0615
  • Die in Schema 10 dargestellten Verbindungen wie 4 (Q1 ist definiert als Q, Q2 ist definiert als Q; A, L1 und L2 sind wie vorstehend definiert; R ist definiert als optional substituiertes Alkyl, optional substituiertes Cycloalkyl oder optional substituierter Heterocyclus) können durch die hier dargestellten Syntheseverfahren oder durch ähnliche, dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden. Das Aldehyd 1 kann mit dem Isonitril 2 umgesetzt werden, um das Zwischenprodukt Hydroxyamid 3 herzustellen. Dieses Zwischenprodukt kann einer Oxidationsreaktion unterzogen werden, bezeichnet als [Oxidation] und vermittelt durch ein Reagenz, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex (Py-SO3), DMSO, Oxalylchlorid und/oder Essigsäureanhydrid, um das Ketoamid 4 herzustellen.
  • Alle hierin zitierten Referenzen, ob in gedruckter, elektronischer, computerlesbarer Speichermedien oder anderer Form, sind ausdrücklich durch Verweis in ihrer Gesamtheit einbezogen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Zusammenfassungen, Artikel, Zeitschriften, Publikationen, Texte, Abhandlungen, Internet-Webseiten, Datenbanken, Patente und Patentveröffentlichungen.
  • Verschiedene Änderungen und Modifikationen an den offengelegten Ausführungsformen sind für den Fachmann offensichtlich, und Änderungen und Modifikationen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf solche, die sich auf die chemischen Strukturen, Substituenten, Derivate, Formulierungen und/oder Verfahren der Erfindung beziehen, können vorgenommen werden, ohne vom Geist der Erfindung und dem Umfang der beigefügten Ansprüche abzuweichen.
  • Obwohl die Erfindung in Bezug auf verschiedene bevorzugte Ausführungsformen beschrieben worden ist, soll sie nicht darauf beschränkt werden, sondern der Fachmann erkennt, dass Variationen und Modifikationen darin vorgenommen werden können, die im Rahmen des Geistes der Erfindung und des Umfangs der beigefügten Ansprüche liegen.
  • BEISPIELE
  • Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung werden im Zusammenhang mit den folgenden Beispielen, die nur zur Veranschaulichung dienen und den Umfang der Erfindung nicht einschränken, besser verstanden. Die Ausgangsstoffe waren entweder von einem kommerziellen Anbieter erhältlich oder wurden nach Verfahren hergestellt, die dem Fachmann wohlbekannt sind.
  • Allgemeine Bedingungen:
  • Die Massenspektren wurden auf LC-MS-Systemen mit Elektrospray-Ionisierung durchgeführt. Es handelte sich um Agilent 1290 Infinity II Systeme mit einem Agilent 6120 Quadrupol-Detektor. Die Spektren wurden mit einer ZORBAX Eclipse XDB-C18-Säule (4,6 x 30 mm, 1,8 Mikron) gewonnen. Die Spektren wurden bei 298 K mit einer mobilen Phase aus 0,1 % Ameisensäure in Wasser (A) und 0,1 % Ameisensäure in Acetonitril (B) erhalten. Die Spektren wurden mit dem folgenden Lösungsmittelgradienten erhalten: 5% (B) von 0-1,5 min, 5-95% (B) von 1,5-4,5 min und 95% (B) von 4,5-6 min. Die Durchflussrate des Lösungsmittels betrug 1,2 mL/min. Die Verbindungen wurden bei Wellenlängen von 210 nm und 254 nm nachgewiesen. [M+H]+ bezieht sich auf monoisotopische Molekulargewichte.
  • NMR-Spektren wurden mit einem 400-MHz-Spektrometer von Bruker durchgeführt. Die Spektren wurden bei 298 K gemessen und anhand des Lösungsmittelpeaks referenziert. Chemische Verschiebungen für 1H-NMR werden in parts per million (ppm) angegeben.
  • Die Verbindungen wurden mittels Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (RPHPLC) unter Verwendung eines automatisierten Flüssigkeitsverarbeitungssystems Gilson GX-281 gereinigt. Die Verbindungen wurden auf einer Phenomenex Kinetex EVO C18-Säule (250 x 21,2 mm, 5 Mikron) gereinigt, sofern nicht anders angegeben. Die Verbindungen wurden bei 298 K mit einer mobilen Phase aus Wasser (A) und Acetonitril (B) unter Verwendung einer Gradientenelution zwischen 0 % und 100 % (B) gereinigt, sofern nicht anders angegeben. Die Durchflussrate des Lösungsmittels betrug 20 mL/min, und die Verbindungen wurden bei einer Wellenlänge von 254 nm nachgewiesen.
  • Alternativ wurden die Verbindungen durch Normalphasen-Flüssigkeitschromatographie (NPLC) mit einem Teledyne ISCO Combiflash-Reinigungssystem gereinigt. Die Verbindungen wurden auf einer REDISEP-Kieselgelkartusche gereinigt. Die Verbindungen wurden bei 298 K gereinigt und bei einer Wellenlänge von 254 nm nachgewiesen.
  • Bsp. 1: Synthese von (1S,3aR,6aS)-N-((S)-4-Chlor-3-oxo-1-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)butan-2-yl)-2-(4-methoxy-1H-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxamid.
  • Figure DE112021000413B4_0616
    Schritt 1: Eine Suspension von 4-Methoxy-1H-indol-2-carbonsäure (3,6 g) in DCM (94 mL) wurde auf 0 °C abgekühlt. Dann wurde tert-Butyl-(1S,3aR,6aS)-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxylat-Oxalat (6,81 g) zugegeben, gefolgt von DMAP (0,690 g). Dann wurde EDC (7,22 g) zugegeben und die Reaktion 30 Minuten lang bei 0 °C und dann über Nacht bei R.T. gerührt. Die Mischung wurde dann mit Wasser (1 x 30 mL) gewaschen und die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
    Schritt 2: Trifluoressigsäure (32,6 mL) wurde zu einer Lösung von Methyl (1S,3aR,6aS)-2-(4-methoxy-1H-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxylat (7,24 g) in DCM (106 mL) bei Raumtemperatur gegeben. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel (Ethylacetat:Cyclohexan 0-100%) gereinigt, um (1S,3aR,6aS)-2-(4-Methoxy-1H-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carbonsäure zu erhalten (4 g, 58% Ausbeute über zwei Schritte).
    Schritt 3: Ein Glasfläschchen wurde mit (S)-3-((S)-2-amino-4-chlor-3-oxobutyl)pyrrolidin-2-on-Hydrochlorid (150 mg), DMF (3 mL), HATU (239 mg) und (1S,3aR,6aS)-2-(4-Methoxy-1H-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta[c] pyrrol-1-carbonsäure (212 mg) gefüllt und auf 0 °C abgekühlt. Dann wurde Hunigsche Base (261 mg) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 75 Minuten lang gerührt, dann mit Ethylacetat verdünnt, dreimal mit gesättigter NaHCO3, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel gereinigt, um (1S,3aR,6aS)-N-((S)-4-Chlor-3-oxo-1-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)butan-2-yl)-2-(4-methoxy-1H-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxamid als hellbraunen Schaum zu erhalten (195 mg, 61 % Ausbeute). ESI MS m/z = 516.1 [M+H]+.
  • Bsp. 2: Synthese von (S)-3-((1S,3aR,6aS)-2-(4-Methoxy-1H-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxamido)-2-oxo-4-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)butyl-2,6-dichlorbenzoat.
  • Figure DE112021000413B4_0617
    Schritt 1: Ein Glasfläschchen wurde mit 2,6-Dichlorbenzoesäure (62 mg), Cäsiumfluorid (91 mg) und (1S,3aR,6aS)-N-((S)-4-Chlor-3-oxo-1-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)butan-2-yl)-2-(4-methoxy-1H-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxamid (140 mg) gefüllt. Das Glasfläschchen wurde mit Stickstoffgas gespült, dann wurde DMF (2 mL) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang bei 65 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zwischen Ethylacetat und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaHCO3, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organischen Phasen wurden konzentriert und der Rückstand wurde auf Kieselgel gereinigt, um (S)-3-((lS,3aR,6aS)-2-(4-Methoxy-1H-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta[c] pyrrol-1-carboxamido)-2-oxo-4-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)butyl-2,6-dichlorbenzoat zu erhalten (115 mg, 63 % Ausbeute). ESI MS m/z = 670.1 [M+H]+.
  • Bsp. 3: Synthese von (1S,3aR,6aS)-N-((S)-1-Cyano-2-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethyl)-2-(4-(difluormethoxy)-1H-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta[c] pyrrol-1-carboxamid.
  • Figure DE112021000413B4_0618
    Schritt 1: In ein verschlossenes 350-mL-Röhrchen wurde eine Lösung von (2S)-2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-3-[ (3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propanoat (25,00 g, 87,312 mmol, 1,00 Äquiv) in NH3(g) in MeOH (250 mL, 7mol/L) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 16 Stunden lang bei 70 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule (DCM/MeOH = 1:0-10:1) gereinigt. Dies ergab 15 g (63,32 %) tert-Butyl-N-[(1S)-1-carbamoyl-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]carbamat als weißen Feststoff.
    Schritt 2: In einen 3-L 4-Hals-Rundkolben, der mit einer inerten Stickstoffatmosphäre gespült und diese aufrechterhalten wird, wurden tert-Butyl N-[(1S)-1-carbamoyl-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]carbamat (150,00 g, 552,859 mmol, 1,00 Äquiv), Dichloracetonitril (607,81 g, 5528,590 mmol, 10,00 Äquiv) in ACN (900 mL) und Wasser (900 mL) gegeben. Anschließend wurde Pd(CO2CF3)2 (11,03 g, 33,172 mmol, 0,06 Äquiv.) bei Raumtemperatur zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit DCM (3 x 600 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (1 x 1 L) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Kieselgelsäule mit Ethylacetat/Petrolether (2:1) aufgetragen. Die vereinigten Produktfraktionen wurden konzentriert, der Rückstand wurde unter DCM verrieben, der entstandene Feststoff isoliert und im Vakuum getrocknet. Dies ergab (51 g, 36,42%) tert-Butyl((S)-1-cyano-2-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethyl)carbamat als weißen Feststoff. ESI MS m/z = 254.1 [M+H]+. 1HNMR (CDC13) δ 6,30 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,77 - 4,59 (m, 1H), 3,48 - 3,31 (m, 2H), 2,49 (dddd, J = 23,7, 11,8, 7,3, 2,7 Hz, 2H), 2, 38 - 2,23 (m, 1H), 2,02 - 1,79 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
    Schritt 3: Trifluoressigsäure (790 pL) wurde zu einer Lösung von tert-Butyl ((S)-1-cyano-2-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethyl)carbamat (20 mg, 0,079 mmol) und DCM (0,790 mL) bei 22 °C zugebenen. Nach 15 min wurde die resultierende Lösung direkt im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde erneut in Methanol (2 mL) gelöst und im Vakuum konzentriert, dann erneut in Ethylacetat (2 mL) gelöst und erneut konzentriert. Das Rohprodukt (S)-2-Amino-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propannitril-2,2,2-Trifluoracetat wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet. 1HNMR (DMSO-d6) δ 8.94 (bs, 2H), 4,80 (dd, J = 8,7, 6,6 Hz, 1H), 3,24 - 3,16 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,30 (dddd, J = 12,1, 8,8, 5,6, 3,4 Hz, 1H), 2,15 (ddd, J = 14,5, 8,1, 6,6 Hz, 1H), 1,97 - 1,91 (m, 1H), 1,74 (ddt, J = 12,5, 10,5, 9,0 Hz, 1H).
    Schritt 4: 4-(Difluormethoxy)-1H-indol-2-carbonsäure (3,5 g, 15,41 mmol) wurde in 25 mL DCM und 4,5 mL THF suspendiert. Oxalylchlorid (1,618 mL, 18,49 mmol) wurde dann bei 22 °C tropfenweise zugegeben, gefolgt von DMF (3 Tropfen). Nach 15 Minuten war die Mischung homogen und die TLC-Analyse (MeOH-gequenchtes Aliquot) zeigte eine vollständige Umsetzung. Die resultierende Lösung wurde direkt konzentriert, um das Rohprodukt 4-(Difluormethoxy)-1H-indol-2-carbonylchlorid als rotes Öl zu erhalten, das sofort ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
    Schritt 5: Ethyl (1S,3aR,6aS)-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxylathydrochlorid (9,57 g, 43,6 mmol) wurde in EtOH (87 mL) suspendiert, dann wurde wässriges 5 N Natriumhydroxid (37 mL, 185 mmol) bei 22 °C unter kräftigem Rühren zugegeben. Nach 1 h wurde das Ethanol im Vakuum abdestilliert, um -40 mL einer viskosen wässrigen Lösung zu erhalten, die Natrium (1S,3aR,6aS)-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxylat enthält und direkt weiterverwendet wurde.
    Schritt 6: Das Rohprodukt 4-(Difluormethoxy)-1H-indol-2-carbonylchlorid (2,161 g, 8,8 mmol) wurde in THF (5 mL) bei 22 °C gelöst. Anschließend wurde die wässrige Lösung von Natrium-(1S,3aR,6aS)-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxylat (16 mL) bei 22 °C unter kräftigem Rühren zugegeben. Nach 1 h Rühren wurde 1 N HCl zugegeben, bis der pH-Wert der Lösung etwa 1 betrug. Die resultierende wässrige Suspension wurde zweimal mit DCM extrahiert, dann wurden die zusammengefassten organischen Fraktionen über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das resultierende Öl wurde einer Kieselgelchromatographie unterzogen, um (1S,3aR,6aS)-2-(4-(Difluormethoxy)-lH-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta [c]pyrrol-1-carbonsäure als blassgelben Feststoff zu erhalten (2,67 g, 7,33 mmol, 83 % Ausbeute). 1HNMR (DMSO-d6) δ 12,64 (bs, 1H), 11,88 (s, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,00 - 6,95 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 4,36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 10,5, 8,2 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 10,5, 4,3 Hz, 1H), 3,70 (m, 1H), 2,90 - 2,79 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,02 - 1,90 (m, 1H), 1,88 - 1,66 (m, 3H), 1,58 (m, 4H).
    Schritt 7: HATU (69,6 mg, 0,183 mmol) wurde zu einer Lösung von (1S,3aR,6aS)-2-(4-(Difluormethoxy)-lH-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta [c]pyrrol-1-carbonsäure (57,8 mg, 0,159 mmol), (S)-2-Amino-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propannitril-2,2,2-trifluoracetat (32,6 mg, 0,122 mmol), DMF (0,407 mL) und Et3N (150 ul, 1,08 mmol) bei 22 °C zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 24 Stunden lang bei 22 °C gerührt und dann direkt über RPHPLC gereinigt, um (1S,3aR,6aS)-N-((S)-1-Cyano-2-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethyl)-2-(4-(difluormethoxy)-lH-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxamid als weißen Feststoff (2 mg) zu erhalten. ESI MS m/z = 500.1 [M+H]+.
  • Bsp. 4: Synthese von (1S,3aR,6aS)-N-((S)-1-Cyano-2-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethyl)-2-(4-methoxy-1H-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxamid.
  • Figure DE112021000413B4_0619
    Die Synthese von Bsp. 4 wurde auf ähnliche Weise wie die Synthese von Bsp. 3 durchgeführt, mit den folgenden Änderungen:
    1. 1. In Schritt 4 wurde 4-Methoxy-1H-indol-2-carbonsäure anstelle von 4-(Difluormethoxy)-1H-indol-2-carbonsäure verwendet.
    Die Charakterisierungsdaten für Bsp. 4 sind: ESI MS m/z = 464.1 [M+H]+. 1HNMR (Chloroform-d) δ 9,77 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11 - 7,00 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,50 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,92 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,84 (dd, J = 10,8, 4,8 Hz, 1H), 3,32 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,11 - 1,50 (m, 10H).
  • Bsp. 5: Synthese von (1S,3aR,6aS)-2-(4-(Difluormethoxy)-1H-indol-2-carbonyl)-N-((S)-1-oxo-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2-yl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxamid.
  • Figure DE112021000413B4_0620
    Schritt 1: Methyl-(S)-2-amino-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propanoathydrochlorid (0,880 g, 3,95 mmol) und (1S,3aR,6aS)-2-(4-(difluormethoxy)-1H-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carbonsäure (1,01 g, 2,77 mmol) wurden in einer Mischung aus DMF und DCM (1:1 v/v, 26 mL) gelöst, und die resultierende Lösung wurde unter Stickstoffatmosphäre auf 0 °C abgekühlt. Anschließend wurde HATU (1,126 g, 2,96 mmol) in einer Portion zugegeben. Nach 3 Minuten Rühren wurde Hunigsche Base (1,656 mL, 9,48 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach 30 min Rühren bei 0 °C wurde vorgekühlte 1 N HCl (15 mL) zugegeben, gefolgt von Wasser (40 mL). Die resultierende Mischung wurde zweimal mit DCM extrahiert. Die zusammengefassten organischen Fraktionen wurden zweimal mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 und anschließend mit Salzlösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Das resultierende braune Öl wurde einer Kieselgelchromatographie unterzogen, um Methyl-(S)-2-((1S,3aR,6aS)-2-(4-(difluormethoxy)-1H-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta [c]pyrrol-1-carboxamido)-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propanoat als weißen Schaum zu erhalten (1,42 g, 2,67 mmol, 96 % Ausbeute). 1HNMR (Chloroform-d) δ 9,87 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,90 - 6,45 (m, 3H), 6,01 (s, 1H), 4,63 (app s, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,22 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 10,5, 4,6 Hz, 1H), 3,73 (m, 4H), 3,26 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,41 - 2,30 (m, 1H), 2,23 - 2,11 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,98 - 1,85 (m, 3H), 1,85 - 1,72 (m, 3H), 1,48 (m, 2H), 1,43 (m, 1H).
    Schritt 2: Methyl-(S)-2-((1S,3aR,6aS)-2-(4-(difluormethoxy)-1H-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxamido)-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propanoat (1,42 g, 2,67 mmol) wurde in THF (26,7 mL) gelöst und unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre auf 0 °C gekühlt. Anschließend wurde Lithiumborhydrid (2 M in THF, 6,67 mL, 13,33 mmol) tropfenweise über 4-5 min zugegeben. Nach 40 Minuten bei 0 °C wurde 1 M HCl (1 Äquivalent, 13,5 mL) langsam über 5 Minuten zugegeben. Die resultierende trübe Lösung wurde zwischen EtOAc und Wasser gewaschen, und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit EtOAc extrahiert, und die zusammengefassten organischen Fraktionen wurden über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelchromatographie unterzogen, um (1S,3aR,6aS)-2-(4-(Difluormethoxy)-1H-indol-2-carbonyl)-N-((S)-1-hydroxy-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2-yl)octahydrocyclopenta [c]pyrrol-1-carboxamid als weißen Feststoff zu erhalten (965 mg, 1,913 mmol, 71,7 % Ausbeute). 1HNMR (Chloroform-d) δ 10,45 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (app d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,85 - 6,47 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 4,51 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,74 (td, J = 11,1, 4,3 Hz, 2H), 3,61 (dd, J = 11,6, 4,2 Hz, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,06 - 2,93 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,60 - 2,50 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,17 (m, 3H), 1,95 - 1,83 (m, 3H), 1,83 - 1,67 (m, 3H) , 1,67 - 1,45 (m, 5H).
    Schritt 3: (1S,3aR,6aS)-2-(4-(Difluormethoxy)-1H-indol-2-carbonyl)-N-((S)-1-hydroxy-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2-yl)octahydrocyclopenta[c] pyrrol-1-carboxamid (0,958 g, 1,899 mmol) wurde in DCM (12,66 mL) gelöst und anschließend unter Stickstoffatmosphäre auf 0 °C gekühlt. Anschließend wurde Dess-Martin-Periodinan (1,127 g, 2,66 mmol) in einer Portion zugegeben. Nach 1 h wurde gesättigtes wässriges Na2S2O3 in die resultierende braune Suspension gegeben. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 und anschließend mit Salzlösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde dann einer Kieselgelchromatographie unterzogen, wobei mit DCM/MeOH eluiert wurde. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden konzentriert, und der resultierende braune Schaum wurde ein zweites Mal einer Kieselgelchromatographie unterzogen, wobei mit MTBE/Aceton eluiert wurde, um (1S,3aR,6aS)-2-(4-(Difluormethoxy)-1H-indol-2-carbonyl)-N-((S)-1-oxo-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2-yl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxamid als farblosen Schaum zu erhalten (390 mg, 0. 776 mmol, 40,9 % Ausbeute). 1HNMR (Chloroform-d) δ 9,82 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,28 (app d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,87 - 6,43 (m, 3H), 5,90 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,26 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 10,3, 4,6 Hz, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,99 (s, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,54 (s, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,11 - 1,49 (m, 17H). ESI MS m/z = 503.1 [M+H]+.
  • Bsp. 6: Synthese von (1S,3aR,6aS)-2-(4-Methoxy-1H-indol-2-carbonyl)-N-((S)-1-oxo-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2-yl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxamid.
  • Figure DE112021000413B4_0621
    Die Synthese von Bsp. 6 wurde auf ähnliche Weise wie die Synthese von Bsp. 3 durchgeführt, mit den folgenden Änderungen:
    1. 1. In Schritt 1 wurde (1S,3aR,6aS)-2-(4-(Methoxy)-1H-indol-2-carbonyl) octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carbonsäure wurde anstelle von (1S,3aR,6aS)-2-(4-(Difluormethoxy)-1H-indol-2-carbonyl) octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carbonsäure verwendet.
    Die Charakterisierungsdaten für Bsp. 6 sind: ESI MS m/z = 464.1 [M+H]+.
  • Bsp. 7: Synthese von (1S,3aR,6aS)-N-((S)-1-Cyano-2-((S)-2-oxopiperidin-3-yl)ethyl)-2-(9-methoxy-1H-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxamid.
  • Figure DE112021000413B4_0622
    Schritt 1: Ein Kolben wurde mit Dimethyl-(tert-butoxycarbonyl)-L-glutamat (6,5 g) und THF (70 mL) befüllt. Der Kolben wurde unter Stickstoffatmosphäre auf -78 °C gekühlt. Dann wurde LiHMDS (52 mL, 1 M in THF) über 5 min zugegeben. Nach 1 h wurde 3-Brompropannitril (3 mL) tropfenweise zugegeben. Nach 90 Minuten wurde die Reaktionsmischung auf - 55 °C erwärmt und dann mit wässrigem NH4Cl gequencht. Die Reaktionsmischung wurde auf RT gebracht und dann mit 20 mL Wasser verdünnt. Das Produkt wurde mit MTBE extrahiert und konzentriert. Es wurden weitere 30 mL MTBE zugegeben, wodurch sich ein Niederschlag bildete. Dieser wurde abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert, um ein orangefarbenes Öl zu erhalten, das direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
    Schritt 2: Ein Kolben wurde mit Kobalt(II)-chlorid-Hexahydrat (2,8 g) befüllt. Dann wurde eine Lösung des Produkts aus Schritt 1 in THF (20 mL) in diesen Kolben mittels MeOH-Waschungen (140 mL) überführt. Der Kolben wurde auf 0 °C gekühlt, dann wurde Natriumborhydrid (3,6 g) über 20 min zugegeben. Die Reaktion wurde auf RT gebracht und 24 h lang gerührt. Anschließend wurden die meisten flüchtigen Bestandteile unter reduziertem Druck entfernt. EtOAc (100 mL) und 1 M HCl (40 mL) wurden zugegeben. Das Produkt wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1 M HCl und Salzlösung gewaschen und anschließend konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel gereinigt, um Methyl-(S)-2-((tertbutoxycarbonyl)amino)-3-((S)-2-oxopiperidin-3-yl)propanoat zu erhalten (1,4 g, 20% über zwei Schritte). ESI MS m/z = 301.1 [M+H]+.
    Schritt 3: Ein Kolben wurde mit Methyl-(S)-2-((tert.-Butoxycarbonyl)amino)-3-((S)-2-oxopiperidin-3-yl)propanoat (421 mg) befüllt und dann wurde 4 M Ammoniak in MeOH (2,8 mL) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 72 Stunden lang gerührt und dann 1,5 Stunden lang auf 65 °C erwärmt. Die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt und der Rückstand wurde auf Kieselgel gereinigt, um tert-Butyl-((S)-1-amino-1-oxo-3-((S)-2-oxopiperidin-3-yl)propan-2-yl)carbamat (237 mg) zu erhalten. Dies wurde in einen Kolben mit Pd(CO2CF3)2 (28 mg) und MeCN (5 mL) gegeben. Dann wurden Wasser (2 mL) und 2,2-Dichloracetonitril (1,3 mL) zugegeben. Nach Spülen mit Stickstoffgas wurde der Kolben 2 h lang auf 60 °C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc verdünnt, mit Wasser gewaschen und anschließend mit Salzlösung gewaschen. Der organische Extrakt wurde konzentriert und der Rückstand auf Kieselgel gereinigt, um tert-Butyl-((S)-1-cyano-2-((S)-2-oxopiperidin-3-yl)ethyl)carbamat (88 mg) zu erhalten.
    Schritt 4: Ein Glasfläschchen wurde mit tert-Butyl-((S)-1-cyano-2-((S)-2-oxopiperidin-3-yl)ethyl)carbamat (88 mg) und DCM (1 mL) befüllt. Dann wurde TFA (2 mL) zugegeben. Nach 1 h wurden die flüchtigen Bestandteile entfernt und das Produkt, (S)-2-Amino-3-((S)-2-oxopiperidin-3-yl)propannitril-2,2,2-trifluoracetat, wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet.
    Schritt 5: Ein Glasfläschchen wurde mit (1S,3aR,6aS)-2-(4-Methoxy-1H-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carbonsäure (50 mg), (S)-2-Amino-3-((S)-2-oxopiperidin-3-yl)propannitril-2,2,2-trifluoracetat (20 mg), DMF (1 mL) und DIPEA (0,1 mL) befüllt. Dann wurde HATU (40 mg) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung durch RPHPLC gereinigt, um das Produkt (1S,3aR,6aS)-N-((S)-1-Cyano-2-((S)-2-oxopiperidin-3-yl)ethyl)-2-(4-methoxy-1H-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxamid (3 mg) zu erhalten. ESI MS m/z = 478.1 [M+H]+.
  • Bsp. 8: Synthese von (1S,3aR,6aS)-N-((S)-4-(Cyclohexylamino)-3,4-dioxo-1-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)butan-2-yl)-2-(4-(difluormethoxy)-1H-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxamid.
  • Figure DE112021000413B4_0623
    Schritt 1: Ein Glasläschchen wurde mit (1S,3aR,6aS)-2-(4-(Difluormethoxy)-1H-indol-2-carbonyl)-N-((S)-1-oxo-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2-yl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxamid (58 mg) und DCM (1 mL) befüllt. Der Kolben wurde unter Stickstoffatmosphäre auf 0 °C gekühlt. Dann wurde Essigsäure (0,3 mL) als Lösung in DCM (1 mL) zugegeben. Anschließend wurde Isocyanocyclohexan (0,3 mL) zugegeben und die Reaktion auf Raumtemperatur gebracht. Nach 2 h wurden die flüchtigen Bestandteile entfernt. Der Rückstand wurde in MeOH (1 mL) gelöst und auf -40 °C gekühlt. Kaliumcarbonat (23 mg) wurde zugegeben und die Reaktion wurde auf 0 °C erwärmt. Dann wurde Wasser (0,2 mL) zugegeben, gefolgt von 3M wässriger HCl (0,5 mL). Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel gereinigt, um das Produkt, (1S,3aR,6aS)-N-((2S)-4-(Cyclohexylamino)-3-hydroxy-4-oxo-1-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)butan-2-yl)-2-(4-(difluormethoxy)-1H-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxamid (39 mg) zu erhalten. ESI MS m/z = 630.1 [M+H]+.
    Schritt 2: Ein Glasfläschchen wurde mit (1S,3aR,6aS)-N-((2S)-4-(Cyclohexylamino)-3-hydroxy-4-oxo-1-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)butan-2-yl)-2-(4-(difluormethoxy)-1H-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxamid (39 mg), DCM (1 mL) und Hunigscher Base (0,033 mL) bei 0 °C befüllt. Py-SO3 (30 mg) wurde als Lösung in DMSO (1 mL) zugegeben. Eine weitere Portion Hunigsche Base (0,033 mL) und Py-SO3 (30 mg) in DMSO (1 mL) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde entfernt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Stoffe wurden konzentriert, und der Rückstand wurde zweimal aus Diethylether:THF kristallisiert, um das Produkt, (1S,3aR,6aS)-N-((S)-4-(Cyclohexylamino)-3,4-dioxo-1-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)butan-2-yl)-2-(4-(Difluormethoxy)-1H-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxamid (2 mg) zu erhalten. ESI MS m/z = 628.1 [M+H]+.
  • Bsp. 9: Synthese von (1S,3aR,6aS)-N-((S)-4-(Cyclohexylamino)-3,4-dioxo-1-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)butan-2-yl)-2-(4-methoxy-1H-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxamid.
  • Figure DE112021000413B4_0624
    Die Synthese von Bsp. 9 wurde auf ähnliche Weise wie die Synthese von Bsp. 8 durchgeführt, mit den folgenden Änderungen:
    1. 1. In Schritt 1 wurde (1S,3aR,6aS)-2-(4-Methoxy-1H-indol-2-carbonyl)-N-((S)-1-oxo-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2-yl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxamid anstelle von (1S, 3aR,6aS)-2-(4-(Difluormethoxy)-1H-indol-2-carbonyl)-N-((S)-1-oxo-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2-yl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxamid verwendet.
    Die Charakterisierungsdaten für Bsp. 9 sind: ESI MS m/z = 592.1 [M+H]+.
  • Bsp. 10: Synthese von (1S,3aR,6aS)-N-((S)-4-Hydroxy-3-oxo-1-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)butan-2-yl)-2-(4-methoxy-1H-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxamid.
  • Figure DE112021000413B4_0625
    Schritt 1: Ein Glasfläschchen wurde mit (1S,3aR,6aS)-N-((S)-4-Chlor-3-oxo-1-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)butan-2-yl)-2-(4-methoxy-1H-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxamid (99 mg), Cäsiumfluorid (67 mg), 2-Oxo-2-phenylessigsäure (38 mg) und DMF (2 mL) befüllt. Der Kolben wurde 75 Minuten lang auf 65 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zwischen Ethylacetat und Wasser gewaschen. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Stoffe wurden konzentriert. Das Produkt, (S)-3-((1S,3aR,6aS)-2-(4-Methoxy-1H-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxamido)-2-oxo-4-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)butyl-2-oxo-2-phenylacetat, wurde im nächsten Schritt ohne weitere Aufreinigung verwendet.
    Schritt 2: Ein Glasfläschchen wurde mit (S)-3-((1S,3aR,6aS)-2-(4-Methoxy-1H-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxamido)-2-oxo-4-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)butyl-2-oxo-2-phenylacetat (121 mg) und MeOH (3 mL) befüllt. Dann wurde Kaliumcarbonat (27 mg) zugegeben. Nach 1 h wurde 1 M wässrige HCl (0,5 mL) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch RPHPLC gereinigt, um das Produkt, (1S,3aR,6aS)-N-((S)-4-Hydroxy-3-oxo-1-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)butan-2-yl)-2-(4-methoxy-1H-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta [c]pyrrol-1-carboxamid (3 mg) zu erhalten. ESI MS m/z = 497.1 [M+H]+.
  • Bsp. 11: Synthese von (1S,2S,5R)-N-((S)-1-Cyano-2-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethyl)-3-(4-(difluormethoxy)-1H-indol-2-carbonyl)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carboxamid.
  • Figure DE112021000413B4_0626
    Die Synthese von Bsp. 11 wurde auf ähnliche Weise wie die Synthese von Bsp. 3 durchgeführt, mit den folgenden Änderungen:
    1. 1. In Schritt 7 wurde (1S,2S,5R)-3-(4-(Difluormethoxy)-1H-indol-2-carbonyl)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carbonsäure anstelle von (1S,3aR,6aS)-2-(4-(Difluormethoxy)-1H-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carbonsäure verwendet.
    Die Charakterisierungsdaten für Bsp. 11 sind: ESI MS m/z = 500.1 [M+H]+.
  • Bsp. 12: Synthese von (S)-N-((S)-1-Cyano-2-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethyl)-1-(4-(difluormethoxy)-1H-indol-2-carbonyl)pyrrolidin-2-carboxamid.
  • Figure DE112021000413B4_0627
    Die Synthese von Bsp. 12 wurde auf ähnliche Weise wie die Synthese von Bsp. 3 durchgeführt, mit den folgenden Änderungen:
    1. 1. In Schritt 7 wurde (4-(Difluormethoxy)-1H-indol-2-carbonyl)-L-prolin anstelle von (1S,3aR,6aS)-2-(4-(Difluormethoxy)-1H-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carbonsäure verwendet.
    Die Charakterisierungsdaten für Bsp. 12 sind: ESI MS m/z = 460.1 [M+H]+.
  • Bsp. 13: Synthese von (1S,3aR,6aS)-N-((S)-1-Cyano-2-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethyl)-2-(4,6-difluor-1H-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxamid.
  • Figure DE112021000413B4_0628
    Die Synthese von Bsp. 13 wurde auf ähnliche Weise wie die Synthese von Bsp. 3 durchgeführt, mit den folgenden Änderungen:
    1. 1. In Schritt 7 wurde (1S,3aR,6aS)-2-(4,6-Difluor-1H-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carbonsäure anstelle von (1S,3aR,6aS)-2-(4-(Difluormethoxy)-1H-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carbonsäure verwendet.
    Die Charakterisierungsdaten für Bsp. 13 sind: ESI MS m/z = 470.1 [M+H]+.
  • Bsp. 14: Synthese von (1S,3aR,6aS)-2-(4-Chlor-1H-indol-2-carbonyl)-N-((S)-1-cyano-2-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxamid.
  • Figure DE112021000413B4_0629
    Die Synthese von Bsp. 14 wurde auf ähnliche Weise wie die Synthese von Bsp. 3 durchgeführt, mit den folgenden Änderungen:
    1. 1. In Schritt 7 wurde (1S,3aR,6aS)-2-(4-Chlor-1H-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carbonsäure anstelle von (1S,3aR,6aS)-2-(4-(Difluormethoxy)-1H-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carbonsäure verwendet.
    Die Charakterisierungsdaten für Bsp. 14 sind: ESI MS m/z = 469.1 [M+H]+.
  • Bsp. 15: Synthese von (1S,3aR,6aS)-N-((S)-4-(Benzylamino)-3,4-dioxo-1-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)butan-2-yl)-2-(4-(difluormethoxy)-lH-indol-2-carbonyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxamid.
  • Figure DE112021000413B4_0630
    Die Synthese von Bsp. 15 wurde auf ähnliche Weise wie die Synthese von Bsp. 8 durchgeführt, mit den folgenden Änderungen:
    1. 1. In Schritt 1 wurde(Isocyanomethyl)benzol anstelle von Isocyanocyclohexan verwendet.
    Die Charakterisierungsdaten für Bsp. 15 sind: ESI MS m/z = 636.1 [M+H]+.
  • Bsp. 16: Synthese von (1R,2S,5S)-N-((S)-1-Cyano-2-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethyl)-3-(5,7-difluor-1H-indol-2-carbonyl)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carboxamid.
  • Figure DE112021000413B4_0631
    Die Synthese von Bsp. 16 wurde auf ähnliche Weise wie die Synthese von Bsp. 3 durchgeführt, mit den folgenden Änderungen:
    1. 1. In Schritt 4 wurde 5,7-Difluor-1H-indol-2-carbonsäure anstelle von 4-(Difluormethoxy)-1H-indol-2-carbonsäure verwendet.
    2. 2. In Schritt 5 wurde Ethyl-(1R,2S,5S)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carboxylat-hydrochlorid anstelle von Ethyl-(1S,3aR,6aS)-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxylat-hydrochlorid verwendet.
    Die Charakterisierungsdaten für Bsp. 16 sind: ESI MS m/z = 470.1 [M+H]+.
  • Bsp. 17: Synthese von (1R,2S,5S)-N-((S)-1-Cyano-2-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethyl)-3-(5,6-difluor-1H-indol-2-carbonyl)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carboxamid.
  • Figure DE112021000413B4_0632
    Die Synthese von Bsp. 17 wurde auf ähnliche Weise wie die Synthese von Bsp. 3 durchgeführt, mit den folgenden Änderungen:
    1. 1. In Schritt 4 wurde 5,6-Difluor-1H-indol-2-carbonsäure anstelle von 4-(Difluormethoxy)-1H-indol-2-carbonsäure verwendet.
    2. 2. In Schritt 5 wurde Ethyl-(1R,2S,5S)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carboxylat-hydrochlorid anstelle von Ethyl-(1S,3aR,6aS)-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxylat-hydrochlorid verwendet.
    Die Charakterisierungsdaten für Bsp. 17 sind: ESI MS m/z = 470.1 [M+H]+.
  • Bsp. 18: Synthese von (1R,2S,5S)-N-((S)-1-Cyano-2-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethyl)-3-(4,6-difluor-1H-indol-2-carbonyl)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carboxamid.
  • Figure DE112021000413B4_0633
    Die Synthese von Bsp. 18 wurde auf ähnliche Weise wie die Synthese von Bsp. 3 durchgeführt, mit den folgenden Änderungen:
    1. 1. In Schritt 4 wurde 4,6-Difluor-1H-indol-2-carbonsäure anstelle von 4-(Difluormethoxy)-1H-indol-2-carbonsäure verwendet.
    2. 2. In Schritt 5 wurde Ethyl-(1R,2S,5S)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carboxylat-hydrochlorid anstelle von Ethyl-(1S,3aR,6aS)-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxylat-hydrochlorid verwendet.
    Die Charakterisierungsdaten für Bsp. 18 sind: ESI MS m/z = 470.1 [M+H]+.
  • Bsp. 19: Synthese von (2S,4S)-N-((S)-1-Cyano-2-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethyl)-1-(4-(difluormethoxy)-lH-indol-2-carbonyl)-4-phenoxypyrrolidin-2-carboxamid.
  • Figure DE112021000413B4_0634
    Die Synthese von Bsp. 19 wurde auf ähnliche Weise wie die Synthese von Bsp. 3 durchgeführt, mit den folgenden Änderungen:
    1. 1. In Schritt 5 wurde Ethyl-(2S,4S)-4-phenoxypyrrolidin-2-carboxylathydrochlorid anstelle von Ethyl-(1S,3aR,6aS)-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxylat-hydrochlorid verwendet.
    Die Charakterisierungsdaten für Bsp. 19 sind: ESI MS m/z = 552.1 [M+H]+.
  • Bsp. 20: Synthese von (1R,2S,5S)-N-((S)-1-Cyano-2-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethyl)-3-(4,7-difluor-1H-indol-2-carbonyl)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carboxamid.
  • Figure DE112021000413B4_0635
    Die Synthese von Bsp. 20 wurde auf ähnliche Weise wie die Synthese von Bsp. 3 durchgeführt, mit den folgenden Änderungen:
    1. 1. In Schritt 4 wurde 4,7-Difluor-1H-indol-2-carbonsäure anstelle von 4-(Difluormethoxy)-1H-indol-2-carbonsäure verwendet.
    2. 2. In Schritt 5 wurde Ethyl-(1R,2S,5S)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carboxylat-hydrochlorid anstelle von Ethyl-(1S,3aR,6aS)-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxylat-hydrochlorid verwendet.
    Die Charakterisierungsdaten für Bsp. 20 sind: ESI MS m/z = 470.1 [M+H]+.
  • Bsp. 21: Synthese von (1R,2S,5S)-3-(4-Chlor-1H-indol-2-carbonyl)-N-((S)-1-cyano-2-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethyl)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carboxamid.
  • Figure DE112021000413B4_0636
    Die Synthese von Bsp. 21 wurde auf ähnliche Weise wie die Synthese von Bsp. 3 durchgeführt, mit den folgenden Änderungen:
    1. 1. In Schritt 4 wurde 4-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure anstelle von 4-(Difluormethoxy)-1H-indol-2-carbonsäure verwendet.
    2. 2. In Schritt 5 wurde Ethyl-(1R,2S,5S)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carboxylat-hydrochlorid anstelle von Ethyl-(1S,3aR,6aS)-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxylat-hydrochlorid verwendet.
    Die Charakterisierungsdaten für Bsp. 21 sind: ESI MS m/z = 469.1 [M+H]+.
  • Bsp. 22: Synthese von (1R,2S,5S)-3-(4-Chlorbenzofuran-2-carbonyl)-N-((S)-1-cyano-2-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethyl)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carboxamid.
  • Figure DE112021000413B4_0637
    Die Synthese von Bsp. 22 wurde auf ähnliche Weise wie die Synthese von Bsp. 3 durchgeführt, mit den folgenden Änderungen:
    1. 1. In Schritt 4 wurde 4-Chlorbenzofuran-2-carbonsäure anstelle von 4-(Difluormethoxy)-1H-indol-2-carbonsäure verwendet.
    2. 2. In Schritt 5 wurde Ethyl-(1R,2S,5S)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carboxylat-hydrochlorid anstelle von Ethyl-(1S,3aR,6aS)-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-carboxylat-hydrochlorid verwendet.
    Die Charakterisierungsdaten für Bsp. 22 sind: ESI MS m/z = 470.1 [M+H]+.
  • Bsp. 23: Synthese von (1R,2S,5S)-N-((S)-1-Cyano-2-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethyl)-3-((S)-2-(cyclopentancarboxamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carboxamid.
  • Figure DE112021000413B4_0638
    Schritt 1: Ein Glasfläschchen wurde mit Boc-L-tert-Leucin (1,55 g), DCM (20 mL) und DMF (5 mL) befüllt. Das Glasfläschchen wurde auf 0 °C gekühlt, dann wurde HATU (2,2 g) zugegeben. Anschließend wurde Hunigsche Base (1,8 g) zugegeben. Die gelbe Suspension wurde 2 Minuten lang gerührt, dann wurde Methyl-(1R,2S,5S)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carboxylathydrochlorid zugegeben. Anschließend wurde Hunigsche Base (1,8 g) zugegeben und die Reaktion auf Raumtemperatur gebracht. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Stoffe wurden konzentriert und der Rückstand auf Kieselgel gereinigt, um das Produkt, Methyl-(1R,2S,5S)-3-((S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3,3-dimethylbutanoyl)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carboxylat (1,5 g) zu erhalten. ESI MS m/z = 383.1 [M+H]+.
    Schritt 2: Ein Glasfläschchen wurde mit (1R,2S,5S)-3-((S)-2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-3,3-dimethylbutanoyl)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carboxylat (300 mg) und MeOH (4 mL) befüllt. Das Glasfläschchen wurde auf 0 °C gekühlt, dann wurde 2,5 M wässriges LiOH (2 mL) zugegeben. Nach 3,5 h wurde die Reaktionsmischung konzentriert. Dann wurde 4 M HCl in Dioxan (5,5 mL) zugegeben und die Reaktionsmischung 1 h lang gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung konzentriert, um das Produkt, (1R,2S,5S)-3-((S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carbonsäure, zu erhalten, das als Rohprodukt ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde. ESI MS m/z = 269.1 [M+H]+.
    Schritt 3: Ein Glasfläschchen wurde mit (1R,2S,5S)-3-((S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carbonsäure (304 mg), Triethylamin (0,42 mL) und MeCN (6 mL) befüllt. Das Glafläschchen wurde bei 0 °C gerührt, dann wurde Cyclopentancarbonylchlorid (147 mg) tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 1 h wurde DCM (25 mL) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (25 mL) gewaschen und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 10 min wurde die organische Phase entfernt. Die wässrige Phase wurde mit 1 M wässriger HCl auf pH 5 angesäuert. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Produkt, (1R,2S,5S)-3-((S)-2-(Cyclopentancarboxamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carbonsäure, wurde als Rohprodukt ohne weitere Aufreinigung verwendet. ESI MS m/z = 365.1 [M+H]+.
    Schritt 4: Ein Glasfläschchen wurde mit (1R,2S,5S)-3-((S)-2-(Cyclopentancarboxamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carbonsäure (130 mg) und DMF (5 mL) befüllt. Anschließend wurde DIEA (139 mg) zugegeben. Dann wurde HATU (274 mg) bei Raumtemperatur zugegeben und die Reaktionsmischung 10 Minuten lang gerührt. Dann wurde tert-Butyl-((S)-1-cyano-2-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethyl)carbamat (155 mg) zugegeben. Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch RPHPLC gereinigt, um das Produkt, (1R,2S,5S)-N-((S)-1-Cyano-2-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethyl)-3-((S)-2-(Cyclopentancarboxamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carboxamid (45 mg) zu erhalten. ESI MS m/z = 500.1 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 5,04 - 4,89 (m, 1H), 4,38 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,91 - 3,76 (m, 2H), 3,20 - 2,98 (m, 2H), 2,82 - 2,66 (m, 1H), 2,47 - 2,37 (m, 1H), 2,23 - 2,01 (m, 2H), 1,76 - 1,42 (m, 11H), 1,28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1,02 (s, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,82 (s, 3H).
  • Bsp. 24: Synthese von (1R,2S,5S)-N-((S)-1-Cyano-2-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethyl)-3-((S)-3,3-dimethyl-2-(2-phenylacetamido)butanoyl)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carboxamid.
  • Figure DE112021000413B4_0639
    Die Synthese von Bsp. 24 wurde auf ähnliche Weise wie die Synthese von Bsp. 23 durchgeführt, mit den folgenden Änderungen:
    1. 1. In Schritt 3 wurde 2-Phenylacetylchlorid anstelle von Cyclopentancarbonylchlorid verwendet.
    Die Charakterisierungsdaten für Bsp. 24 sind: ESI MS m/z = 522.1 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,30 - 7,14 (m, 6H), 5,03 - 4,88 (m, 1H), 4,36 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,90 - 3,81 (m, 1H), 3,74 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,56 - 3,41 (m, 2H), 3,19 - 2,99 (m, 2H), 2,27 - 1,99 (m, 3H), 1,77 - 1,63 (m, 2H), 1,54 - 1,48 (m, 1H), 1,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 1,01 (s, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,74 (s, 3H).
  • Bsp. 25: Synthese von (1R,2S,5S)-N-((S)-1-Cyano-2-((S)-2-oxopyrrolidin-3-y1)ethyl)-3-((S)-2-(cyclohexancarboxamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carboxamid.
  • Figure DE112021000413B4_0640
    Die Synthese von Bsp. 25 wurde auf ähnliche Weise wie die Synthese von Bsp. 23 durchgeführt, mit den folgenden Änderungen:
    1. 1. In Schritt 3 wurde Cyclohexancarbonylchlorid anstelle von Cyclopentancarbonylchlorid verwendet.
    Die Charakterisierungsdaten für Bsp. 25 sind: ESI MS m/z = 514.1 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,73 - 7,62 (m, 2H), 5,00 - 4,90 (m, 1H), 4,35 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,90 - 3,77 (m, 4H), 3,19 - 2,99 (m, 2H), 2,45 - 2,24 (m, 2H), 2,22 - 2,00 (m, 2H), 1,75 - 1,47 (m, 8H), 1,24 - 1,10 (m, 4H), 1,01 (s, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,82 (s, 3H).
  • Bsp. 26: Synthese von (1R,2S,5S)-N-((S)-1-Cyano-2-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethyl)-3-((S)-3,3-dimethyl-2-propionamidobutanoyl)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carboxamid.
  • Figure DE112021000413B4_0641
    Die Synthese von Bsp. 26 wurde auf ähnliche Weise wie die Synthese von Bsp. 23 durchgeführt, mit den folgenden Änderungen:
    1. 1. In Schritt 3 wurde Propionylchlorid anstelle von Cyclopentancarbonylchlorid verwendet.
    Die Charakterisierungsdaten für Bsp. 26 sind: ESI MS m/z = 460.1 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7, 79 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 5,01 - 4,90 (m, 1H), 4,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,89 - 3,76 (m, 2H), 3,08 (dq, J = 16,4, 9,4 Hz, 2H), 2,45 - 2,35 (m, 1H), 2,19 - 2,01 (m, 4H), 1,78 - 1,63 (m, 2H), 1,58 - 1,50 (m, 1H), 1,28 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 1,02 (s, 3H), 0,94 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 0,92 (s, 9H), 0,84 (s, 3H).
  • Bsp. 27: Synthese von (1R,2S,5S)-N-((S)-1-Cyano-2-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethyl)-3-((S)-2-isobutyramido-3,3-dimethylbutanoyl)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carboxamid.
  • Figure DE112021000413B4_0642
    Die Synthese von Bsp. 27 wurde auf ähnliche Weise wie die Synthese von Bsp. 23 durchgeführt, mit den folgenden Änderungen:
    1. 1. In Schritt 3 wurde Isobutyrylchlorid anstelle von Cyclopentancarbonylchlorid verwendet.
    Die Charakterisierungsdaten für Bsp. 27 sind: ESI MS m/z = 474.1 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 5,01 - 4,89 (m, 1H), 4,39 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,91 - 3,75 (m, 2H), 3,20 - 2,97 (m, 2H), 2,58 (dd, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 2,46 - 2,36 (m, 1H), 2,23 - 2,02 (m, 2H), 1,78 - 1,63 (m, 2H), 1,56 - 1,49 (m, 1H), 1,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 1,02 (s, 3H), 1,00 - 0,85 (m, 15H), 0,82 (s, 3H).
  • Bsp. 28: Synthese von (1R,2S,5S)-N-((S)-1-Cyano-2-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethyl)-3-((S)-3,3-dimethyl-2-pivalamidobutanoyl)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carboxamid.
  • Figure DE112021000413B4_0643
    Die Synthese von Bsp. 28 wurde auf ähnliche Weise wie die Synthese von Bsp. 23 durchgeführt, mit den folgenden Änderungen:
    1. 1. In Schritt 3 wurde Pivaloylchlorid anstelle von Cyclopentancarbonylchlorid verwendet.
    Die Charakterisierungsdaten für Bsp. 28 sind: ESI MS m/z = 488.1 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,88 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,02 - 4,89 (m, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,93 - 3,81 (m, 1H), 3,73 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,21 - 2,98 (m, 2H), 2,45 - 2,36 (m, 1H), 2,19 - 2,04 (m, 2H), 1,79 - 1,63 (m, 2H), 1,58 - 1,49 (m, 1H), 1,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 1,08 (s, 9H), 1,02 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,81 (s, 3H).
  • Bsp. 29: Synthese von (1R,2S,5S)-3-((S)-2-Acetamido-3,3-dimethylbutanoyl)-N-((S)-1-cyano-2-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethyl)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carboxamid.
  • Figure DE112021000413B4_0644
    Die Synthese von Bsp. 29 wurde auf ähnliche Weise wie die Synthese von Bsp. 23 durchgeführt, mit den folgenden Änderungen:
    1. 1. In Schritt 3 wurde Acetylchlorid anstelle von Cyclopentancarbonylchlorid verwendet.
    Die Charakterisierungsdaten für Bsp. 9 sind: ESI MS m/z = 446.1 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (brs, 1H), 4,99 - 4,92 (m, 1H), 4,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,90 - 3,75 (m, 2H), 3,18 - 2,99 (m, 2H), 2,45 - 2,35 (m, 1H), 2,20 - 1,98 (m, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,79 - 1,62 (m, 2H), 1,57 - 1,50 (m, 1H), 1,28 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 1,02 (s, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,86 (s, 3H).
  • BIOLOGISCHE AKTIVITÄT
  • SARS-CoV-2 3C-Like (3CL) Protease-Fluoreszenz-Assay (FRET): Rekombinante SARS-CoV-2 3CL-Protease wurde exprimiert und gereinigt. TAMRA-SITSAVLQSGFRKMK-Dabcyl-OH Peptid 3CLpro Substrat wurde synthetisiert. Es wurden schwarze Mikroplatten mit rundem Boden und geringem Volumen und 384 Vertiefungen verwendet. In einem typischen Assay wurden 0,85 µL der Testverbindung in DMSO gelöst und dann mit SARS-CoV-2 3CL-Protease (10 nM) in 10 µL Assay-Puffer (50 mM HEPES [pH 7,5], 1 mM DTT, 0,01% BSA, 0,01% Triton-X 100) für 30 Minuten bei RT inkubiert. Anschließend wurden 10 µL 3CL-Proteasesubstrat (40 µM) in Assay-Puffer zugegeben und die Assays wurden 1 Stunde lang kontinuierlich in einem Envision-Multimode-Plattenlesegerät im Fluoreszenzkinetik-Modus mit Anregung bei 540 nm und Emission bei 580 nm bei RT überwacht. Jede Platte enthielt routinemäßig keine Verbindung (nur DMSO) und keine Enzymkontrollen. Alle Experimente wurden doppelt durchgeführt.
  • Datenanalyse: Die SARS-CoV-2 3CL-Protease-Enzymaktivität wurde als Anfangsgeschwindigkeit der linearen Phase (RFU/s) gemessen und auf die Kontrollproben DMSO (100 % Aktivität) und kein Enzym (0 % Aktivität) normiert, um die prozentuale Restaktivität bei verschiedenen Konzentrationen der Testverbindungen (0 - 10 µM) zu bestimmen. Die Daten wurden in GraphPad Prism 7 an die normierte Aktivität (variable Steigung) gegen die Konzentration angepasst, um die IC50 zu bestimmen. Alle Experimente wurden doppelt durchgeführt, und die IC50-Bereiche sind wie folgt angegeben: A < 0,1 µM; B 0,1-1 µM; C > 1 µM. Tabelle 7. Zusammenfassung der Aktivitäten
    Bsp. Nr. FRET IC50
    1 B
    2 A
    3 B
    4 B
    5 A
    6 A
    7 A
    8 A
    9 A
    10 B
    11 B
    12 C
    13 B
    14 B
    15 A
    16 B
    17 B
    18 B
    19 C
    20 B
    21 B
    22 C
    23 A
    24 A
    25 A
    26 A
    27 A
    28 A
    29 A
  • Während diese Erfindung insbesondere unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen gezeigt und beschrieben wurde, versteht der Fachmann, dass verschiedene Änderungen in Form und Details vorgenommen werden können, ohne vom Umfang der Erfindung abzuweichen, der von den beigefügten Ansprüchen umfasst wird.

Claims (10)

  1. Verbindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, dargestellt durch die folgende Formel (VI-6a):
    Figure DE112021000413B4_0645
    worin X -CN ist; und A ausgewählt ist aus einem optional substituierten C1-C8-Alkyl oder einem optional substituierten Heteroaryl.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A ein optional substituiertes C1-C8-Alkyl ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A ein optional substituiertes Heteroaryl ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    Figure DE112021000413B4_0646
    Figure DE112021000413B4_0647
    von denen jedes optional substituiert ist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, dargestellt durch die folgende Formel (X-e):
    Figure DE112021000413B4_0648
    worin A und X wie in Anspruch 1 definiert sind.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, worin A ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus
    Figure DE112021000413B4_0649
    Figure DE112021000413B4_0650
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Hilfsstoff.
  8. Verbindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 1 zur Verwendung in der Behandlung einer Coronavirus-Infektion bei einem Subjekt, das dies benötigt, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung von Anspruch 1 an das Subjekt.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 5, worin A ein optional substituiertes C1-C8-Alkyl ist.
  10. Verbindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 1 zur Verwendung in der Behandlung einer Coronavirus-Infektion bei einem Subjekt, das dies benötigt, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung von Anspruch 2 an das Subjekt.
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