ES2205239T3 - Compuestos mimeticos de g-csf no peptidicos. - Google Patents
Compuestos mimeticos de g-csf no peptidicos.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A MIMETICOS NO PEPTIDICOS DEL G-CSF. TRATA IGUALMENTE DE LOS 2,5 - DIIMINO - 3A, 6A - DIARIL 1, 2, 3, 3A, 4, 5, 6, 6A - OCTAHIDROIMIDAZO [4,5 - D] IMIDAZOLES SUSTITUIDOS, COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN ESTOS COMPUESTOS Y PROCEDIMIENTOS PARA EL USO DE LOS MISMOS COMO MIMETICOS DEL G-CSF. PERTENECEN TAMBIEN A LA INVENCION NUEVOS PROCEDIMIENTOS UTILIZADOS PARA LA PREPARACION DE ESTOS COMPUESTOS.
Description
Compuestos miméticos de G-CSF no
peptídicos.
El factor estimulante de colonias de granulocitos
(G-CSF) es una glicoproteína secretada por
macrófagos, fibroblastos, y células endoteliales identificada
originalmente por su capacidad para estimular la supervivencia,
proliferación y diferenciación in vitro de granulocitos
predominantemente neutrófilos procedentes de progenitores de la
médula ósea. Nicola, N.A., Annu. Rev. Biochem., (1989) 58:
45. La capacidad de G-CSF para regular la
granulopoyesis in vivo está soportada por estudios en
animales y clínicos, que han demostrado un aumento reversible en
los niveles circulantes de neutrófilos en respuesta a la
administración de G-CSF recombinante. Gabrilove,
J.L., et al., N. Enql. J. Med. (1988) 318:1414.
G-CSF tiene efectos pleiotrópicos sobre los
neutrófilos maduros, aumentado su supervivencia y estimulando la
activación funcional, con inclusión de la inducción de la fosfatasa
alcalina de los neutrófilos (Sato. N. et al., J. Cell.
Physiol. (1988) 37:272) y de los receptores Fc de IgA de
afinidad alta (Weisbart, R. H. et al., Nature (Lond.) (1988)
332:647, iniciación del estallido respiratorio (Nathan, C.F.
Blood (1989) 73:301) y quimiotaxis incrementada (Wang, J.M.,
Blood (1988) 72:1456). Los efectos de G-CSF
se han observado también en células hematopoyéticas que no tienen
relación con el linaje de los granulocitos, por ejemplo,
estimulación de la proliferación en la diferenciación monocítica
in vitro de ciertas células leucémicas mieloides (Geissler,
K., J. Immunol. (1989) 143:140) y la proliferación in
vitro de ciertos precursores hematopoyéticos multipotenciales
(Ferrero, D., Blood (1989) 73:402)
La administración de G-CSF
recombinante a pacientes que padecen neutropenia debida a diversas
causas indicó que G-CSF es beneficioso como
adyuvante en quimioterapia y en trasplante de médula ósea (Morstyn,
G., et al., Trends Pharmacol. Sci 10, (1989)
154-159). La actividad de G-CSF se
asocia también con la movilización de células tronco (stem)
hematopoyéticas desde la médula a la sangre periférica. (Véase el
artículo de revisión, Good Review article Haylock et al.,
Blood 89:2233-2258, 1997).
Sería deseable disponer de compuestos que
permitan el tratamiento de la neutropenia para aumentar la
producción de leucocitos por actuar como compuestos miméticos de
G-CSF.
Como se describe en esta memoria, se ha
descubierto inesperadamente que ciertos compuestos no peptídicos son
eficaces como compuestos miméticos de G-CSF.
Como se describe en esta memoria, se ha
descubierto inesperadamente que ciertos
2,5-diimino-3a,6a-diaril-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazoles
seleccionados son eficaces como compuestos miméticos de
G-CSF.
G-CSF.
Esta invención se refiere a compuestos de fórmula
(1):
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
son independientemente
arilo,
donde arilo es un grupo aromático
C_{3}-C_{12} cíclico o policíclico, que
contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, con la condición de
que cuando C es 3 el anillo aromático contiene al menos dos
heteroátomos, y cuando C es 4 el anillo aromático contiene al menos
un heteroátomo, y sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
C(O)NR^{6}R^{7} y NR^{6}R^{7}, ariloxi,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquilo, arilo
C_{6}-C_{12}, alcoxi, aciloxi, arilo
C_{6}-C_{12} sustituido, amino,
N-acilamino, nitro, ciano, halógeno, hidroxi,
-C(O)OR^{6},
\hbox{-S(O) _{n} } R^{5}, -OH protegido
y alquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por: alcoxi, aciloxi, arilo
C_{6}-C_{12}, arilo
C_{6}-C_{12} sustituido, amino,
N-acilamino, oxo, hidroxi, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, -C(O)OR^{6},
-S(O)_{n}R^{7}, ariloxi, nitro, ciano, halógeno y
-OH protegido,
donde
R^{6} es hidrógeno
n es 0-2,
R^{7} es hidrógeno o alquilo, y
R^{5} es hidrógeno, cicloalquilo, arilo
C_{6}-C_{12}, cicloalquilo sustituido, arilo
C_{6}-C_{12} sustituido, alquilo o alquilo
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por: alcoxi, aciloxi, ariloxi, amino,
N-acilamino, oxo, hidroxi,
-C(O)OR^{6}, -S(O)_{n}R^{7},
nitro, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno,
arilo C_{6}-C_{12}, arilo
C_{6}-C_{12} sustituido y -OH
protegido, donde R^{6} es hidrógeno o alquilo, n es
0-2 y R^{7} es hidrógeno o alquilo; y sus sales,
hidratos, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere también al
descubrimiento de que los compuestos de fórmula (I) son activos como
compuestos miméticos de G-CSF.
La invención proporciona también el uso de un
compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para
uso en el tratamiento de la neutropenia, con inclusión de
neutropenia inducida por quimioterapia y trasplante de médula ósea y
en movilización de las células tronco de la sangre periférica y
otras condiciones con producción reducida de leucocitos en
mamíferos, con inclusión de seres humanos.
La invención proporciona también el uso de un
compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para
uso en el tratamiento de infecciones bacterianas y fúngicas en
mamíferos, con inclusión de seres humanos.
En un aspecto adicional de la invención, se
proporcionan nuevos procedimientos útiles en la preparación de los
compuestos miméticos de G-CSF de la presente
invención.
Se incluyen en la presente invención
composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéutico
y compuestos útiles en los métodos de la invención.
Se incluyen también en la presente invención
métodos de co-administración de los compuestos
miméticos de G-CSF de la presente invención con
ingredientes activos adicionales.
La invención también se refiere al descubrimiento
de que ciertos compuestos no peptídicos son eficaces como compuestos
miméticos de G-CSF.
Los compuestos de esta invención que actúan como
compuestos miméticos de G-CSF tienen la fórmula (I)
siguiente:
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
son independientemente
arilo,
donde arilo es un grupo aromático
C_{3}-C_{12} cíclico o policíclico, que
contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, con la condición de
que cuando C es 3 el anillo aromático contiene al menos dos
heteroátomos, y cuando C es 4 el anillo aromático contiene al menos
un heteroátomo, y sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
C(O)NR^{6}R^{7} y NR^{6}R^{7}, ariloxi,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquilo, arilo
C_{6}-C_{12}, alcoxi, aciloxi, arilo
C_{6}-C_{12} sustituido, amino,
N-acilamino, nitro, ciano, halógeno, hidroxi,
-C(O)OR^{6},
\hbox{-S(O) _{n} } R^{5}, -OH protegido
y alquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por: alcoxi, aciloxi, arilo
C_{6}-C_{12}, arilo
C_{6}-C_{12} sustituido, amino,
N-acilamino, oxo, hidroxi, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, -C(O)OR^{6},
-S(O)_{n}R^{7}, ariloxi, nitro, ciano, halógeno y
-OH protegido,
donde
R^{6} es hidrógeno o alquilo,
n es 0-2,
R^{7} es hidrógeno o alquilo y
R^{5} es hidrógeno, cicloalquilo, arilo
C_{6}-C_{12}, cicloalquilo sustituido, arilo
C_{6}-C_{12} sustituido, alquilo o alquilo
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por: alcoxi, aciloxi, ariloxi, amino,
N-acilamino, oxo, hidroxi,
-C(O)OR^{6}, -S(O)_{n}R^{7},
nitro, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno,
arilo C_{6}-C_{12}, arilo
C_{6}-C_{12} sustituido y-OH
protegido, donde R^{6} es hidrógeno o alquilo, n es
0-2 y R^{7} es hidrógeno o alquilo; y sus sales,
hidratos, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables.
Entre los compuestos de fórmula I de la presente
invención se prefieren aquellos en los cuales arilo es: arilo
C_{5}-C_{12}, que contiene opcionalmente uno o
dos heteroátomos, y sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
-O-arilo C_{6}-C_{12},
-(CH_{2})_{m}OH, arilo C_{6}-C_{12},
alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquilo
C_{1}-C_{4}, amino, nitro, ciano,
N-acilamino, trifluorometilo, cicloalquilo
C_{3-7}, halógeno, -(CH_{2})_{p}COOH,
-S(O)_{n}R^{7} y -OH protegido, donde
m es 0-4, p es 0-3, n es
0-2 y R^{7} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}; y sus sales, hidratos, solvatos y ésteres
farmacéuticamente aceptables.
Entre los compuestos de la presente invención se
prefieren particularmente aquellos en los cuales R^{1} y R^{2}
son independientemente fenilo, naftilo, furilo, tienilo, piridilo,
indolilo o quinolilo, todos los cuales no están sustituidos o están
sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo constituido
por: halógeno, alquilo C_{1-5}, cicloalquilo
C_{3-7}, y -O-alquilo
C_{1-4};
R^{3} y R^{4} son independientemente fenilo,
naftilo, tienilo, piridilo, quinolilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo o imidazolilo, todos los
cuales no están sustituidos o están sustituidos con uno o dos
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: halógeno,
amino, ciano, N-acilamino, alquilo
C_{1-3}, -O-alquilo
C_{1-3}, nitro, -CO_{2}H y CF_{3}; y sus
sales, hidratos, solvatos y ésteres farmacéuticamente
aceptables.
Se prefieren particularmente entre los compuestos
de la presente invención aquellos en los cuales R^{1} y R^{2}
son independientemente fenilo, furilo, tienilo o piridilo, todos
los cuales no están sustituidos o están sustituidos con un
sustituyente seleccionado del grupo constituido por: halógeno,
alquilo C_{1-5}, cicloalquilo
C_{3-6}, y -O-alquilo
C_{1-3};
R^{3} y R^{4} son independientemente
piridilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo
o imidazolilo, todos los cuales no están sustituidos o están
sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por: halógeno, amino, ciano,
N-acilamino, alquilo C_{1-3},
-O-alquilo C_{1-3}, nitro,
-CO_{2}H y CF_{3}; y sus sales, hidratos, solvatos y ésteres
farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos más preferidos de la presente
invención son aquellos en los que R^{1} y R^{2} son
2-piridilo, los cuales están independientemente
sustituidos o no sustituidos con alquilo C_{1-3};
y
R^{3} y R^{4} son
2-benzimidazolilo, los cuales están
independientemente sustituidos o no sustituidos con alquilo
C_{1-3}, con la condición de que R^{3} y R^{4}
no están ambos sustituidos.
Entre los compuestos de la presente invención se
prefieren:
2,5-bis[2-bencimidazolilimino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a-4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-bis[2-bencimidazolilimino]-3a-(2-piridil)-6a-fenil-1,2,3-3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
5-[2-bencimidazolilimino]-2-[(4-metil-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidro-
imidazo[4,5-d]imidazol, sal bis(trifluoroacetato),
imidazo[4,5-d]imidazol, sal bis(trifluoroacetato),
5-(2-bencimidazolilimino)-2-[(5-metil-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidro-
imidazo[4,5-d]imidazol, sal bis(trifluoroacetato),
imidazo[4,5-d]imidazol, sal bis(trifluoroacetato),
2,5-bis[(l-metil-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
sal bis-(trifluoroacetato),
5-[2-bencimidazolilimino]-2-[(5,6-dimetil-2-bencimidazolil)-imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo-[4,5-d]imidazol,
sal bis(trifluoroacetato),
2,5-bis[2-bencimidazolilimino]-3a,6a-difenil-1,2,3,3a,4,5,6-6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-bis[2-bencimidazolilimino]-3a,6a-bis(2-furil)-1,2,3,3a,-4,5,6,6a-bis(2-piridil)octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-bis[2-bencimidazolilimino]-3a,6a-bis(3-metoxifenil)-1,2,-3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-bis[2-bencimidazolilimino]-3a,6a-bis(4-metilfenil)-1,2,3-3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-bis[2-bencimidazolilimino]-3a,6a-bis(4-fluorofenil)-1,2,-3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-bis[2-bencimidazolilimino]-3a,6a-bis(6-metil-2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-bis[2-bencimidazolilimino]-3a-(4-piridil)-6a-fenil-1,2,3-3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-bis[(5-metil-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-bis[(5-nitro-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-bis[(5-cloro-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-bis[(4-metil-2-tiazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,-3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-bis[2-benzoxazolilimino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,-4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-bis[(4-metil-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
5-(2-bencimidazolilimino)-2-[(5-fluoro-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidro-
imidazo[4,5-d]imidazol, sal bis(trifluoroacetato),
imidazo[4,5-d]imidazol, sal bis(trifluoroacetato),
2,5-bis[(5-fluoro-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
sal bis-(trifluoroacetato),
5-(2-bencimidazolilimino)-2-[(1-metil-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidro-
imidazo[4,5-d]imidazol, sal bis(trifluoroacetato),
imidazo[4,5-d]imidazol, sal bis(trifluoroacetato),
5-[2-bencimidazolilimino]-2-[(4-metil-2-tiazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
sal bis(trifluoroacetato),
2,5-bis[5-bromo-4-metil-2-tiazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
5-[2-bencimidazolilimino]-2-[(5-cloro-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidro-
imidazo[4,5-d]imidazol, sal bis(trifluoroacetato),
imidazo[4,5-d]imidazol, sal bis(trifluoroacetato),
2,5-bis[(5,6-dimetil-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
sal bis-(trifluoroacetato),
2,5-bis[5-carboxi-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
sal bis(trifluoroacetato),
5-[2-bencimidazolilimino]-2-[2-benzoxazolilimino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
sal bis(trifluoroacetato),
2,5-bis[2-benzotiazolilimino-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,-4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
5-[2-bencimidazolilimino]-2-[2-benzotiazolilimino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
sal bis(trifluoroacetato),
5-[(2-bencimidazolilimino)]-2-[(5-carboxi-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
sal bis (trifluoroacetato),
2,5-bis[(5-yodo-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidro-imidazo[4,5-d]imidazol,
sal bis (trifluoroacetato), y
5-[2-bencimidazolilimino]-2-[(5-yodo-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidro-
imidazo[4,5-d]imidazol, sal bis(trifluoroacetato).
imidazo[4,5-d]imidazol, sal bis(trifluoroacetato).
2,5-bis[2-bencimidazolilimino]-3a,6a-bis(4-bromofenil)-1,2,3-3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-bis[2-bencimidazolilimino]-3a,6a-bis(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-bis[2-bencimidazolilimino]-3a-(3-clorofenil)-6a-fenil-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-bis[2-bencimidazolilimino]-3a-(2-clorofenil)-6a-fenil-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
5-(2-bencimidazolilimino)-2-[(5-metil-2-bencimidazolil)-imino]-6a-fenil-3a-(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
sal bis(trifluoroacetato),
2,5-bis[(1-metil-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-difenil-1,2,-3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-bis[(1-metil-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-bis(4-metil-fenil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
y
2,5-bis
[(1-metil-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-bis(4-bromo-fenil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol.
Por la expresión "hidroxi protegido" u
"-OH protegido" tal como se utiliza en esta memoria, se
entienden los grupos -OH alcohólicos o carboxílicos que
pueden estar protegidos por grupos bloqueantes convencionales en la
técnica como se describe en "Protective Groups in Organic
Synthesis", por Theodora W. Greene,
Wiley-Interscience, 1981, Nueva York.
Por la expresión "arilo
C_{5}-C_{12}" tal como se utiliza en esta
memoria, a no ser que se defina de otro modo se entiende un grupo
C_{5}-C_{12} aromático policíclico que contiene
opcionalmente uno o dos heteroátomos.
Por la expresión "arilo
C_{6}-C_{12}" tal como se utiliza en esta
memoria, a no ser que se defina de otro modo, se entiende fenilo,
naftilo, 3,4-metilenodioxifenilo, piridilo, o
bifenilo.
Por el término "sustituido" tal como se
utiliza en esta memoria, a no ser que se defina de otro modo, se
entiende que el resto químico en cuestión tiene uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
hidroxialquilo, alcoxi, aciloxi, alquilo, amino,
N-acilamino, hidroxi,
-(CH_{2})_{g}C(O)OR^{6},
-S(O)_{n}R^{7}, nitro, ciano, halógeno,
trifluorometilo y -OH protegido, donde g es
0-6, R^{6} es hidrógeno o alquilo, n es
0-2, y R^{7} es hidrógeno o alquilo.
Por el término "alcoxi" tal como se utiliza
en esta memoria, se entiende -O-alquilo,
donde alquilo es como se describe en esta memoria, con inclusión de
-OCH_{3} y
-OC(CH_{3})_{2}CH_{3}.
El término "cicloalquilo" tal como se
utiliza en esta memoria, debe entenderse, a no ser que se defina de
otro modo, como un grupo C_{3}-C_{12} no
aromático, insaturado o saturado, cíclico o policíclico.
Ejemplos de sustituyentes cicloalquilo y
cicloalquilo sustituido tal como se utilizan en esta memoria
incluyen: ciclohexilo,
4-hidroxi-ciclohexilo,
2-etilciclohexilo,
propil-4-metoxiciclohexilo,
4-metoxiciclohexilo,
4-carboxiciclohexilo y ciclopentilo.
Por el término "aciloxi" tal como se utiliza
en esta memoria, se entiende
-OC(O)alquilo, donde alquilo es como se describe en
esta memoria. Ejemplos de sustituyentes aciloxi tal como se
utilizan en esta memoria incluyen: -OC(O)CH_{3},
-OC(O)CH(CH_{3})_{2} y
-OC(O)(CH_{2})_{3}CH_{3}.
Por el término "N-acilamino"
tal como se utiliza en esta memoria se entiende
-N(H)C(O)alquilo, donde alquilo es como
se describe en esta memoria. Ejemplos de sustituyentes
N-acilamino tal como se utilizan en esta memoria
incluyen: -N(H)C(O)CH_{3};
-N(H)C(O)CH(CH_{3})_{2}
y
-N(H)C(O)(CH_{2})_{3}CH_{3}.
Por el término "ariloxi" tal como se utiliza
en esta memoria se entiende -O-arilo
C_{6}-C_{12} donde arilo
C_{6}-C_{12} es fenilo, naftilo,
3,4-metilenodioxifenilo, piridilo o bifenilo
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo constituido por: alquilo, hidroxialquilo, alcoxi,
trifluorometilo, aciloxi, amino, N-acilamino,
hidroxi, -(CH_{2})_{g}C(O)OR^{6},
-S(O)_{n}R^{7}, nitro, ciano, halógeno y
-OH protegido, donde g es 0-6, R^{6}
es hidrógeno o alquilo, n es 0-2 y R^{7} es
hidrógeno o alquilo. Ejemplos de sustituyentes ariloxi tal como se
utilizan en esta memoria incluyen: fenoxi,
4-fluorofeniloxi y bifeniloxi.
Por el término "heteroátomo" tal como se
utiliza en esta memoria se entiende oxígeno, nitrógeno o
azufre.
Por el término "halógeno" tal como se
utiliza en esta memoria se entiende un sustituyente seleccionado de
bromuro, yoduro, cloruro y fluoruro.
Por el término "alquilo" y sus derivados, y
en todas las cadenas de carbono que se utilizan en esta memoria, se
entiende una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, saturada o
insaturada, que tiene 1-12 átomos de carbono.
Ejemplos de sustituyentes alquilo tal como se utilizan en esta
memoria incluyen: -CH_{3}, -CH_{2}-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3},
-(CH_{2})_{3}-CH_{3},
-CH_{2}-CH(CH_{3})_{2} y
-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{3},
-CH=CH_{2}.
Por el término "tratamiento" y sus derivados
tal como se utilizan en esta memoria, se entiende terapia
profiláctica o terapéutica.
Por la frase "movilizar células tronco de la
sangre periférica" tal como se utiliza en esta memoria, se
entiende la movilización de células tronco hematopoyéticas desde la
médula hacia la sangre periférica.
Por la frase "ligando bifuncional no
peptídico" tal como se utiliza en esta memoria, se entiende un
ligando que puede activar el receptor de G-CSF
uniéndose a dos sitios no adyacentes.
Por la frase "no peptídico" tal como se
utiliza en esta memoria, se entiende una proteína o un péptido que
no está compuesto fundamentalmente de aminoácidos naturales.
Por el término "fundamentalmente" tal como
se utiliza en esta memoria, se entiende menos de 60% en peso del
residuo aminoácido natural.
Todas las publicaciones, incluidas pero no
limitadas a patentes y a solicitudes de patentes, citadas en esta
memoria descriptiva se incorporan a esta por referencia como si
cada publicación individual se indicara específicamente e
individualmente para incorporase por referencia a esta memoria como
si se indicara completamente.
Los compuestos de fórmula (I) se incluyen en las
composiciones farmacéuticas de la invención y se utilizan en los
métodos de la invención. En los casos en que está presente un grupo
-COOH u -OH, se pueden emplear ésteres
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo metilo, etilo,
pivaloiloximetilo, y análogos para -COOH, y acetato,
maleato y análogos para -OH, y aquellos ésteres
conocidos en la técnica para modificar las características de
solubilidad o hidrólisis para uso como formulaciones de liberación
sostenida o formulaciones profármaco.
Por el término
"co-administración" y sus derivados tal como se
utilizan en esta memoria, se entiende la administración simultánea o
cualquier modalidad de administración secuencial separada de un
compuesto mimético de G-CSF como se describe en
esta memoria, y uno o más ingredientes activos adicionales, tales
como agentes antibacterianos, agentes antifúngicos así como agentes
conocidos para tratar la neutropenia, con inclusión de neutropenia
inducida por quimioterapia y trasplante de médula ósea y en la
movilización de células tronco de la sangre periférica y otras
condiciones con producción deprimida de leucocitos.
Preferiblemente, si la administración no es simultánea, los
compuestos se administran en una proximidad estrecha en el tiempo
unos con respecto a otros. Adicionalmente, no importa si los
compuestos se administran en la misma forma de dosificación, p.ej.
un compuesto puede administrarse tópicamente y otros compuestos se
pueden administrar por vía oral.
Los nuevos compuestos de fórmula (I) se preparan
como se muestra en el Esquema I a continuación, con la condición de
que los sustituyentes "R" no incluyen ningún sustituyente tal
que haga inoperante el procedimiento del Esquema I. Las
1,2-dicetonas de fórmula (2) son comercialmente
asequibles o se preparan a partir de aril-aldehídos
por condensación benzoínica de acuerdo con el procedimiento
descrito en Ide et al (Organic Reactions vol. IV, 269) seguido por
oxidación de
\alpha-hidroxi-cetonas intermedias
como ha sido publicado por Mancuso et al. (J. Org. Chem. 1979, 44,
4148). Los derivados de guanidina de fórmula (3) son comercialmente
asequibles o se pueden preparar fácilmente a partir de
o-fenilenodiaminas comercialmente asequibles
siguiendo el procedimiento de King et al (J. Chem. Soco 1948,
1366).
Esquema
(I)
Los compuestos de fórmula (I)
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
son como se describe en la fórmula (I) anterior; se preparan por
tratamiento de una 1,2-dicetona de fórmula
(2)
en la cual R^{1} y R^{2} son como se describe
en la fórmula (I) con uno o más derivados de guanidina de fórmula
(3)
en la cual R^{5} es R^{3} o R^{4}, tal que
cuando se utiliza más de un derivado de guanidina de fórmula (3),
R^{5} no es el mismo sustituyente. La reacción se lleva a cabo en
un disolvente tal como benceno o piridina a reflujo con separación
azeotrópica de agua utilizando un aparato
Dean-Stark o, alternativamente, en presencia de un
catalizador básico (tal como hidróxido de sodio) en un disolvente
prótico adecuado (tal como metanol, etanol o
agua).
Las sales, los hidratos y los solvatos
farmacéuticamente aceptables se forman en caso apropiado por métodos
bien conocidos por los expertos en la técnica.
Debido a que los compuestos farmacéuticamente
activos de la presente invención son activos como compuestos
miméticos de G-CSF, los mismos exhiben utilidad
terapéutica en el tratamiento de infecciones bacterianas,
infecciones fúngicas, neutropenia, con inclusión de neutropenia
inducida por quimioterapia y trasplante de médula ósea y en la
movilización de células tronco de la sangre periférica y otras
condiciones con producción deprimida de leucocitos.
En la determinación de la potencia como
compuestos miméticos de G-CSF, se emplearon los
ensayos siguientes:
Los compuestos de la presente invención se
ensayaron respecto a potencia como compuestos miméticos del receptor
de G-CSF en un ensayo de luciferasa tal como el
descrito en Lamb, et al., Nucleic Acids Research 23:
3283-3289 (1995) y Seidel et al ., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 92:3041-3045 (1995)
empleando células NFS60 en sustitución de las células HepG2
utilizadas en dicho ensayo. Las células NFS60 (Holmes, et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:
6687-6691 (1985)) se emplearon en sustitución de
las células HepG2 en el ensayo Lamb debido a que las células NSF60
expresan receptores de G-CSF endógenos que se
ajustan estrechamente al patrón de activación STAT (transductores
de señal y activadores de la transcripción) observado en las células
primarias de múrido y células de la médula ósea humana.
Algunos de los compuestos más preferidos de esta
invención también eran activos en un ensayo CFU-G,
un ejemplo del cual se describe en King AG, Talmadge J., Badger AM,
Pelus LM. La regulación de la producción de actividad estimuladora
de colonias a partir de células estromáticas de médula ósea por el
péptido hematorregulador, HP-5. Exp. Hematol.
20: 223-228, 1992.
Los compuestos farmacéuticamente activos
comprendidos dentro del alcance de esta invención son útiles como
compuestos miméticos de G-CSF en mamíferos, con
inclusión de seres humanos, que se encuentran en necesidad del
mismo.
Los compuestos de los ejemplos 1, 2,
4-8, 13, 15-18, 20, 25, 26, 30, 32b,
34, 35, 37 y 39 mostraron activación por encima de 150% del testigo
entre el intervalo de concentración de 1 a 32 \muM en el ensayo
de luciferasa.
Los compuestos de los ejemplos 3,
9-12, 14, 19, 21-24,
27-29, 31, 32a, 33, 36, 38 y 40 aunque no muestran
una activación por encima de 150% del testigo entre el intervalo de
concentración de 1 a 32 \muM, se cree que muestran activación por
encima de 150% del testigo a > 32 \muM en el ensayo de
luciferasa.
La presente invención proporciona por
consiguiente un método de tratamiento de infecciones bacterianas,
infecciones fúngicas, neutropenia, con inclusión de neutropenia
inducida por quimioterapia y trasplante de médula ósea y en la
movilización de células tronco de sangre periférica y otras
condiciones con producción deprimida de leucocitos, que comprende
administrar un compuesto de fórmula (I):
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
son independientemente
arilo,
donde arilo es un grupo aromático
C_{3}-C_{12} cíclico o policíclico, que contiene
opcionalmente uno o más heteroátomos, con la condición de que cuando
C es 3 el anillo aromático contiene al menos dos heteroátomos, y
cuando C es 4 el anillo aromático contiene al menos un heteroátomo,
y sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo constituido por: C(O)NR^{6}R^{7} y
NR^{6}R^{7}, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
alquilo, arilo C_{6}-C_{12}, alcoxi, aciloxi,
arilo C_{6}-C_{12} sustituido, amino,
N-acilamino, nitro, ciano, halógeno, hidroxi,
-C(O)OR^{6},
\hbox{-S(O) _{n} } R^{5}, -OH protegido y
alquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por: alcoxi, aciloxi, arilo
C_{6}-C_{12}, arilo
C_{6}-C_{12} sustituido, amino,
N-acilamino, oxo, hidroxi, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, -C(O)OR^{6},
-S(O)_{n}R^{7}, ariloxi, nitro, ciano, halógeno
y-OH protegido,
donde
R^{6} es hidrógeno o alquilo,
n es 0-2,
R^{7} es hidrógeno o alquilo y
R^{5} es hidrógeno, cicloalquilo, arilo
C_{6}-C_{12}, cicloalquilo sustituido, arilo
C_{6}-C_{12} sustituido, alquilo o alquilo
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por: alcoxi, aciloxi, ariloxi, amino,
N-acilamino, oxo, hidroxi,
-C(O)OR^{6}, -S(O)_{n}R^{7},
nitro, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, arilo
C_{6}-C_{12}, arilo
C_{6}-C_{12} sustituido y-OH
protegido, donde R^{6} es hidrógeno o alquilo, n es
0-2 y R^{7} es hidrógeno o alquilo; y
sus sales, hidratos, solvatos y ésteres
farmacéuticamente aceptables en una cantidad eficaz para aumentar la
producción de leucocitos. Los compuestos de fórmula (I) proporcionan
también un método de tratamiento de los estados de enfermedad
indicados anteriormente debido a su capacidad demostrada para actuar
como compuestos miméticos de G-CSF. El fármaco se
puede administrar a un paciente que se encuentra en necesidad de
ello por cualquier vía de administración convencional, con
inclusión, pero sin carácter limitante, intravenosa, intramuscular,
oral, subcutánea, intradérmica, y parenteral.
Los compuestos farmacéuticamente activos de la
presente invención se incorporan en formas de administración
convenientes tales como cápsulas, comprimidos o preparaciones
inyectables. Se emplean vehículos farmacéuticos sólidos o líquidos.
Los vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, sulfato cálcico
dihidratado, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina,
acacia, estearato de magnesio y ácido esteárico. Los vehículos
líquidos incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva,
suero fisiológico y agua. De manera similar, el vehículo o diluyente
puede incluir cualquier material de liberación prolongada, tal como
monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con
una cera. La cantidad de vehículo sólido varía ampliamente pero
preferiblemente, será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g
por dosis unitaria. Cuando se usa un vehículo líquido, la
preparación estará en la forma de un jarabe, elixir, emulsión,
cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril tal como una
ampolla, o una suspensión líquida acuosa o no acuosa.
Las preparaciones farmacéuticas se hacen
siguiendo técnicas convencionales de un químico farmacéutico que
incluyen mezclar, granular y comprimir, cuando sea necesario, para
formas de comprimido, o mezclar, rellenar y disolver los
ingredientes, según sea apropiado, para dar los productos orales o
parenterales deseados.
Las dosis de los compuestos farmacéuticamente
activos de la presente invención en una dosis unitaria farmacéutica
como se ha descrito anteriormente será una cantidad eficaz, no
tóxica seleccionada preferiblemente del intervalo de
0,001-100 mg/kg de compuesto activo, preferiblemente
0,001-50 mg/kg. Cuando se trata a un humano, que
necesita un compuesto mimético de G-CSF, la dosis
seleccionada se administra preferiblemente de 1-6
veces al día oralmente o parenteralmente. Las formas preferidas de
administración parenteral incluyen tópicamente, rectalmente,
transdérmicamente, por inyección y continuamente por infusión. Las
dosis unitarias orales para administración humana contienen
preferiblemente de 0,05 a 3.500 mg de compuesto activo. Se prefiere
la administración oral, que usa dosis más bajas. La administración
parenteral, a altas dosis, sin embargo, se puede usar también cuando
sea seguro y conveniente para el paciente.
Las dosis óptimas a administrar se pueden
determinar fácilmente por los expertos en la técnica, y variarán con
el compuesto mimético de G-CSF particular de que se
trate, la concentración de la preparación, el modo de
administración, y el avance de la condición de enfermedad. Factores
adicionales que dependen del paciente particular que se esté
tratando darán como resultado una necesidad de ajustar las dosis,
con inclusión de la edad, el peso y la dieta del paciente y el
tiempo de administración.
El método de esta invención para inducir
actividad mimética de G-CSF en mamíferos, con
inclusión de los seres humanos, comprende administrar a un individuo
que se encuentra en necesidad de dicha actividad, una cantidad
eficaz como compuesto mimético de G-CSF de un
compuesto farmacéuticamente activo de la presente invención.
La invención proporciona también el uso de un
compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para
uso como compuesto mimético de G-CSF.
La invención proporciona también el uso de un
compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para
uso en terapia.
La invención proporciona también el uso de un
compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para
uso en el aumento de la producción de leucocitos.
La invención proporciona también el uso de un
compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para
uso en el tratamiento de infecciones bacterianas y fúngicas.
La invención proporciona también una composición
farmacéutica para uso como compuesto mimético de
G-CSF que comprende un compuesto de fórmula I y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona también una composición
farmacéutica para uso en el tratamiento de la neutropenia, que
comprende un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La invención proporciona también una composición
farmacéutica para uso en el aumento de la producción de leucocitos,
que comprende un compuesto de fórmula I y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona también una composición
farmacéutica para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas,
que comprende un compuesto de fórmula I y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona también una composición
farmacéutica para uso en el tratamiento de infecciones fúngicas, que
comprende un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente
aceptable
La invención proporciona también un procedimiento
para preparar una composición farmacéutica que contiene un vehículo
o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula I,
que comprende poner el compuesto de fórmula I en asociación con el
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
No son de esperar efectos toxicológicos
inaceptables cuando los compuestos de la invención se administran de
acuerdo con la presente invención.
Adicionalmente, los compuestos farmacéuticamente
activos de la presente invención se pueden
co-administrar con ingredientes activos adicionales,
tales como otros compuestos conocidos para tratar infecciones
bacterianas, infecciones fúngicas, neutropenia, con inclusión de
neutropenia inducida por quimioterapia y trasplante de médula ósea y
en la movilización de células tronco de la sangre periférica y otras
condiciones con producción deprimida de leucocitos, o compuestos
conocidos como útiles cuando se emplean en combinación con un
compuesto mimético de G-CSF.
Sin mayor detalle, se cree que un experto en la
técnica puede utilizar la presente invención en su máxima extensión
empleando la descripción que antecede. Por consiguiente, los
ejemplos siguientes deben considerarse como meramente ilustrativos y
no como limitantes del alcance de la presente invención en modo
alguno.
Una mezcla de 2,2'-piridilo (15,8
g, 74,4 milimoles) y 2-guanidinobencimidazol (19,5
g, 111,7 milimoles) en metanol (440 ml) se trató con una solución de
hidróxido de sodio (2,97 g, 74,4 milimoles) en 74 ml y la mezcla
resultante se dejó en reposo a la temperatura ambiente durante 4
días. El material cristalino se filtró y se secó a vacío para dar
21,1 g del compuesto del título como cristales blanquecinos (72%).
P.f.: 305-307ºC (descomposición); resonancia
magnética nuclear del protón (^{1}H NMR, del inglés Nuclear
Magnetic Resonance) (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta
11,5 (br s, NH, 2H), 10,0 (br s, NH, 2H), 8,6 (br s, NH, 2H), 8,38
(d, J = 4,2 Hz, 2H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,29
(d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,27-7,21 (m, 4H), 7,14
(br s, 2H), 6,98 (dd, J = 5,8, 3,2 Hz, 4H); espectroscopía de
masas con ionización por pulverización electrónica [MS (ESI), del
inglés Mass Spectroscopy (Electrospray
Ionization)] m/z 527 [M + H]^{+}. Análisis,
calculado para C_{28}H_{22}N_{12}\cdot2/3H_{2}O: C, 62,44;
H, 4,37; N, 31,21; encontrado: C, 62,72; H, 4,08; N, 30,86.
Una mezcla de bencilo (1,05 g, 5,0 milimoles) y
2-guanidinobencimidazol (1,57 g, 9,0 milimoles) en
benceno (25 ml) se calentó a reflujo en piridina (10 ml) durante 1
h. Después de evaporar la mayor parte de la piridina a presión
reducida, el residuo se trató con tolueno caliente y el precipitado
resultante se separó por filtración. El precipitado se disolvió
luego en agua:ácido acético 9:1 (30 ml); la solución se filtró y el
filtrado se neutralizó a pH 7 con tampón de fosfato. Se formó un
precipitado; que se recogió luego y se trituró con agua para
proporcionar el compuesto del título (0,42 g, 16%). ^{1}H NMR (300
MHz, d_{6}-DMSO) \delta 11,5 (br s, NH, 2H),
10,0 (br s, NH, 2H), 8,6 (br s, NH, 2H), 7,28-7,10
(m, 14H), 6,97 (dd, J = 6,0, 3,0 Hz, 4H); MS (ESI) m/z
525 [M + H]^{+}. Análisis, calculado para
C_{30}H_{24}N_{10}\cdot1/2CH_{3}CO_{2}H\cdot3/4H_{2}0:
C, 65,37; H, 4,88; N, 24,65. Encontrado: C, 65,36; H, 4,79; N,
24,48.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se
trataron 2,2'-furilo (1,91 g, 10 milimoles) y
2-guanidinobencimidazol (2,10 g, 12,0 milimoles) en
metanol (60 ml) con una solución de hidróxido de sodio (400 mg, 10
milimoles) en 10 ml de agua. El precipitado negro se separó por
filtración, se disolvió en 30 ml de ácido acético al 10% y se
filtró. El filtrado se neutralizó con hidróxido de sodio acuoso. El
compuesto del título precipitó como un sólido gris (105 mg,
rendimiento 10%), p.f.: 222-225ºC (descomposición);
MS (ESI) m/z 505 [M + H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se
trataron 3,3'-dimetoxibencilo (1,0 g, 3,69
milimoles) y 2-guanidinobencimidazol (540 mg, 3,08
milimoles) en metanol (40 ml) con una solución de hidróxido de sodio
(200 mg, 5 milimoles) en 5 ml de agua. El compuesto del título se
aisló como cristales de color amarillo pálido (655 mg, rendimiento
73%). P.f.: 276-278ºC (descomposición); MS (ESI)
m/z 585 [M + H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se
trataron 4,4'-dimetildibencilo (1,91 g, 12
milimoles) y 2-guanidinobencimidazol (2,10 g, 10
milimoles) en metanol (60 ml) con una solución de hidróxido de sodio
(400 mg, 10 milimoles) en 10 ml de agua. El sólido de color
anaranjado se filtró, se disolvió en 40 ml de ácido acético al 10% y
se filtró. El filtrado se neutralizó luego con hidróxido de sodio
acuoso para dar el compuesto del título que precipito como un sólido
amarillo pálido (185 mg, rendimiento 7%). P.f.:
245-248ºC (descomposición); MS (ESI) m/z =
553 [M + H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se
trataron 4,4'-difluorobencilo (1,0 g, 4,06
milimoles) y 2-guanidinobencimidazol (0,6 g, 3,4
milimoles) en metanol (40 ml) con una solución de hidróxido de sodio
(200 mg, 5 milimoles) en 5 ml de agua. El compuesto del título se
aisló como cristales de color amarillo pálido (750 mg, rendimiento
79%). MS (ESI) m/z 561 [M + H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se
trataron
6,6'-dimetil-2,2'-piridilo
(100 mg, 0,41 milimoles) y 2-guanidinobencimidazol
(60 mg, 0,35 milimoles) en metanol (5 ml) con una solución de
hidróxido de sodio (20 mg, 0,55 milimoles) en 0,5 ml de agua. El
compuesto del título se aisló como cristales de color amarillo
pálido (55 mg, rendimiento 28%). MS (ESI) m/z 555 [M +
H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se
trataron
1-fenil-2-(2-piridinil)etanodiona
(800 mg, 3,79 milimoles) y 2-guanidinobencimidazol
(560 mg, 3,15 milimoles) en metanol (20 ml) con una solución de
hidróxido de sodio (40 mg, 1,0 milimoles) en 1 ml de agua. El
compuesto del título se aisló como cristales de color amarillo
pálido (160 mg, rendimiento 20%) .^{1}H NMR (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 12,0 (br s, NH, 1H), 11,5 (br
s, NH, 2H), 10,0 (br s, NH, 1H), 8,6 (br s, NH, 1H), 8,41 (m, 2H),
7,55 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 7,30-7,10 (m, 8H), 6,98
(dd, J = 6,0, 3,1 Hz, 4H); MS (ESI) m/z 526 [M +
H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se
trataron
1-fenil-2-(4-piridinil)etanodiona
(500 mg, 2,42 milimoles) y 2-guanidinobencimidazol
(1,0 mg, 6,0 milimoles) en metanol (10 ml) con una solución de
hidróxido de sodio (40 mg, 1,0 milimoles) en 1 ml de agua. El
compuesto del título se aisló como cristales de color amarillo
pálido (45 mg, 3% de rendimiento). ^{1}H NMR (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 11,5 (br s, NH, 1H), 11,0 (br
s, NH, 1H), 10,0 (br s, NH, 1H), 8,6 (br s, NH, 1H), 8,4 (m, 2H),
7,4-6,8 (m, 15H); MS (ESI) m/z 526 [M +
H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se
trataron 2,2'-piridilo (603 mg, 2,84 milimoles) y
5-metil-2-guanidinobencimidazol
(489 mg, 2,58 milimoles) en metanol (17 ml) con una solución de
hidróxido de sodio (113,6 mg, 2,84 milimoles) en 2,8 ml de agua. El
compuesto del título se aisló como un polvo gris (450 mg,
rendimiento 63%); p.f.: 290-291ºC (descomposición);
1H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 11,3 (br s,
NH, 2H), 10,0 (br s, NH, 2H), 8,5 (br s, NH, 2H), 8,32 (d, J
= 4,2 Hz; 2H), 7,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,31 (d, J =
7,6 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 2H),
7,16-7,09 (m, 2H), 7,09 (s, 2H), 7,14 (br s, 2H),
6,86 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 2,34 (s, 6H); MS (ESI) m/z
555 [M + H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se
trataron 2,2'-piridilo (245 mg, 1,15 milimoles) y
5-nitro-2-guanidinobencimidazol
(254 mg, 1,15 milimoles) en metanol (6,9 ml) con una solución de
hidróxido de sodio (46 mg, 1,15 milimoles) en 1,1 ml de agua. El
compuesto del título se aisló como cristales anaranjados (182 mg,
51%); p.f.: 340-350ºC (descomposición); MS (ESI)
m/z 617 [M + H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se
trataron 2,2'-piridilo (352 mg, 1,66 milimoles) y
5-metil-2-guanidinobencimidazol
(350 mg, 1,66 milimoles) en metanol (10 ml) con una solución de
hidróxido de sodio (66,4 mg, 1,66 milimoles) en 2,5 ml de agua. El
compuesto del título se aisló como un sólido pardusco (247 mg, 50%).
MS (ESI) m/z 596 [M + H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se
trataron 2,2'-piridilo (1,06 g, 5,0 milimoles) e
hidrocloruro de
4-metiltiazol-2-ilguanidina
(1,35 g, 7,0 milimoles) en metanol (30 ml) con una solución de
hidróxido de sodio (450 mg, 11,25 milimoles) en 7,5 ml de agua. El
precipitado se filtró, se disolvió en 30 ml de ácido acético al 10%
y se filtró; el filtrado se neutralizó luego con hidróxido de sodio
acuoso. El compuesto del título precipitó como un sólido de color
canela (265 mg, rendimiento 16%); p.f.: > 300ºC (descomposición);
MS (ESI) m/z 489 [M + H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se
trataron 2,2'-piridilo (301 mg, 1,42 milimoles) y
2-guanidinobenzoxazol (250 mg, 1,42 milimoles) en
etanol (12 ml) con una solución de hidróxido de sodio (56,7 mg, 1,42
milimoles) en 2 ml de agua. El compuesto del título se aisló como un
sólido pardusco (151 mg, 40%). ^{1}H NMR (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 10,28 (s, NH, 4H), 8,36 (d,
J = 4,6 Hz, 2H), 7,57 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 2H), 7,47
(d, J = 7,8 Hz, 2), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,30 (d,
J = 4,6 Hz, 2H), 7,19 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 2H),
7,167,10 (m, 4H); MS(ESI) m/z 529
[M+H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se
trataron 2,2'-piridilo (1,87 g, 8,83 milimoles) y
4-metil-2-guanidinobencimidazol
(2,0 g, 10,5 milimoles) en metanol (63 ml) con una solución de
hidróxido de sodio (420 mg, 10,5 milimoles) en 6 ml de agua. El
compuesto del título se aisló como cristales blancos (1,9 g, 65%).
MS (ESI) m/z 555 [M+H]^{+}.
Una mezcla de 2,2'-piridilo (135
mg, 0,636 milimoles), 2-guanidinobencimidazol (92,8
mg, 0,530 milimoles) y
4-metil-2-guanidinobencimidazol
(100 mg, 0,530 milimoles) en metanol (3 ml) se trató con una
solución de hidróxido de sodio (38 mg, 0,95 milimoles) en 0,5 ml de
agua, y la mezcla resultante se dejó en reposo a la temperatura
ambiente durante 2 días. El material cristalino se filtró y se
purificó por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC, del
inglés High Performance Liquid
Chromatography) preparativa en fase inversa (Rainin Dynamax,
columna 5 \muM C18: 21,4 mm x 25 cm, elución con gradiente de
acetonitrilo-agua que contenía 0,1% de ácido
trifluoroacético) para dar el compuesto del título como un polvo
blanco (100 mg, 25%). MS(ESI) m/z 541
[M+H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 16,
excepto que se empleó
5-metil-2-guanidinobencimidazol
en sustitución de
4-metil-2-guanidinobencimidazol,
se preparó el compuesto del título (88 mg, 11%). ^{1}H NMR (300
MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,0 (br s, NH, 4H), 9,8
(br s, NH, 4H), 8,39 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 7,64 (td, J
= 7,8, 1,7 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 2H),
7,49-7,46 (m, 2H), 7,38-7,33 (m,
3H), 7,27 (s, ^{1}H), 7,21-7,13 (m, 3H), 2,44 (s,
3H); MS(ESI) m/z 541
\hbox{[M+H] ^{+} .}
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se
trataron 2,2'-piridilo (187 mg, 0,88 milimoles) y
1-metil-2-guanidinobencimidazol
(0,20 g, 1,57 milimoles) en metanol (6 ml) con una solución de
hidróxido de sodio (60 mg, 1,5 milimoles) en 0,6 ml de agua. El
material cristalino se separó por filtración y se purificó por HPLC
preparativa en fase inversa (Rainin Dynamax, columna 5 \muM C18:
21,4 mm x 25 cm, elución con gradiente de
acetonitrilo-agua que contenía 0,1% de ácido
trifluoroacético) para dar el compuesto del título como un polvo
blanco (200 mg, 48%). lH NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO)
\delta 9,9 (br s, NH, 4H), 8,41 (d, J = 4,5 Hz, 2H),
7,68-7,62 (m, 4H), 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 2H),
7,55-7,50 (m, 2H), 7,39-7,36 (m,
4H), 7,20 (ddd, J = 7,3, 4,9, 1,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 6H);
MS(ESI) m/z 555
\hbox{[M+H] ^{+} .}
Una mezcla de 2,2'-piridilo (345
mg, 1,6 milimoles), 2-guanidinobencimidazol (181
mg, 1,036 milimoles) y
5-fluoro-2-guanidinobencimidazol
(250 mg, 1,036 milimoles) en metanol (3 ml) se trató con una
solución de hidróxido de sodio (60 mg, 1,5 milimoles) en 0,5 ml de
agua y la mezcla resultante se dejó en reposo a la temperatura
ambiente durante 2 días. El material cristalino se separó por
filtración y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa
(Rainin Dynamax, columna 5 \muM C18: 21,4 mm x 25 cm, elución con
gradiente de acetonitrilo-agua que contenía 0,1% de
ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título como un
polvo blanco (92 mg, 12%); ^{1}H-NMR (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 13,2 (br s, NH, 2H), 9,8 (br
s, NH, 4H), 8,40 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 7,64 (td, J =
7,6, 1,2 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 2H),
7,49-7,43 (m, 3H), 7,34-7,30 (m,
3H), 7,19 (dd, J = 7,0, 5,0 Hz, 2H); MS(ESI)
m/z 545 [M+H]^{+}.
Una mezcla de 2,2'-piridilo (262
mg, 1,2 milimoles) y
5-fluoro-2-guanidinobencimidazol
(200 mg, 1,04 milimoles) en metanol (3 ml) se trató con una solución
de hidróxido de sodio (60 mg, 1,5 milimoles) en 0,6 ml de agua. El
material cristalino se separó por filtración y se purificó por HPLC
preparativa en fase inversa (Rainin Dynamax columna 5 \muM C18:
21,4 mm x 25 cm, elución con gradiente de
acetonitrilo-agua que contenía 0,1% de ácido
trifluoracético) para dar el compuesto del título como un polvo
blanco (147 mg, 37%). ^{1}H NMR (300 MHz,
d_{6}-DMSO) 6 13,0 (br s, NH, 2H), 9,9 (br s, NH,
4H), 8,39 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,64 (td, J = 7,7, 1,6
Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 2), 7,45-7,41
(m, 2H), 7,32-7,28 (m,2H), 7,21-7,16
(m, 2H), 7,15-7,11 (m, 2H); MS(ESI)
m/z 563 [M+H]^{+}.
Una mezcla de 2,2'-piridilo (265
mg, 1,25 milimoles), 2-guanidinobencimidazol (231
mg, 1,32 milimoles) y
1-metil-2-guanidinobencimidazol
(350 mg, 1,59 milimoles) en metanol (3 ml) se trató con una
solución de hidróxido de sodio (95 mg, 2,4 milimoles) en 0,5 ml de
agua y la mezcla resultante se dejó en reposo a la temperatura
ambiente durante 2 días. El material cristalino se separó por
filtración y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa
(Rainin Dynamax, columna 5 \muM C18: 21,4 mm x 25 cm, elución con
gradiente de acetonitrilo-agua que contenía 0,1% de
ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título como un
polvo blanco (125 mg, 14%). ^{1}H NMR (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 13,2 (br s, NH, 2H), 9,9 (br
s, NH, 4H), 8,40 (d, J = 4,3 Hz, 2H),
7,68-7,62 (m, 3H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 2H),
7,50-7,47 (m, 3H), 7,38-7,30 (m,
4H), 7,20 (ddd, J = 7,3, 5,3, 1,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H);
MS(ESI) m/z 541 [M+H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 19,
excepto que se empleó
4-metiltiazol-2-ilguanidina
en sustitución de
5-fluoro-2-guanidinobencimidazol,
se preparó el compuesto del título (63 mg, 7%). MS(ESI)
m/z 510 [M+H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se
trataron 2,2'-piridilo (215 mg, 1,016 milimoles) y
5-bromo-4-metil-2-guanidinobencimidazol
(200 mg, 0,847 milimoles) en metanol (3 ml) con una solución de
hidróxido de sodio (51 mg, 1,27 milimoles) en 0,5 ml de agua. El
compuesto del título se aisló en forma de cristales blancos (50 mg,
18%). MS (ESI) m/z 647 [M+H]^{+}.
Una mezcla de 2,2'-piridilo (242
mg, 1,14 milimoles), 2-guanidinobencimidazol (166
mg, 0,95 milimoles) y
5-cloro-2-guanidinobencimidazol
(200 mg, 0,95 milimoles) en metanol (3 ml) se trató con una
solución de hidróxido de sodio (57 mg, 1,42 milimoles) en 0,5 ml de
agua y la mezcla resultante se dejó en reposo a la temperatura
ambiente durante 2 días. El material cristalino se separó por
filtración y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa
(Rainin Dynamax, columna 5 \muM C18: 21,4 mm x 25 cm, elución con
gradiente de acetonitrilo-agua que contenía 0,1% de
ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título como un
polvo blanco (173 mg, 23%). MS(ESI) m/z 562
[M+H]^{+}.
[M+H]^{+}.
Una mezcla de 2,2'-piridilo (254
mg, 1,2 milimoles) y
5,6-dimetil-2-guanidinobencimidazol
(203 mg, 1,0 milimoles) en metanol (3 ml) se trató con una solución
de hidróxido de sodio (60 mg, 1,5 milimoles) en 0,6 ml de agua. El
material cristalino se separó por filtración y se purificó por HPLC
preparativa en fase inversa (Rainin Dynamax, columna 5 \muM C18:
21,4 mm x 25 cm, elución con gradiente de
acetonitrilo-agua que contenía 0,1% de ácido
trifluoroacético) para dar el compuesto del título como un polvo
blanco (170 mg, 42%). MS(ESI) m/z 583
[M+H]^{+}.
Una mezcla de 2,2'-piridilo (254
mg, 1,2 milimoles), 2-guanidinobencimidazol (175
mg, 1,0 milimol) y
5,6-dimetil-2-guanidinobencimidazol
(203 mg, 1,0 milimol) en metanol (3 ml) se trató con una solución
de hidróxido de sodio (60 mg, 1,5 milimoles) en 0,5 ml de agua y la
mezcla resultante se dejó en reposo a la temperatura ambiente
durante 2 días. El material cristalino se separó por filtración y se
purificó por HPLC preparativa en fase inversa (Rainin Dynamax,
columna 5 \muM C18: 21,4 mm x 25 cm, elución con gradiente de
acetonitrilo-agua que contenía 0,1% de ácido
trifluoroacético) para dar el compuesto del título como un polvo
blanco (96 mg, 12%). ^{1}H NMR (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 13,1 (br s, NH, 2H), 12,9 (br
s, NH, 2H), 9,9 (br s, NH, 2H), 9,8 (br s, NH, 2H), 8,39 (d,
J = 4,3 Hz, 2H), 7,64 (td, J = 7,9, 1,5 Hz, 2H), 7,58
(d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,48 (dd, J = 6,0, 3,2 Hz, 2H),
7,34-7,31 (m, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,19 (dd, J
= 7,0, 5,0 Hz, 2H), 2,33 (s, 6H); MS (ESI) m/z 555
[M+H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 25,
excepto que se empleó
4-carboxi-2-guanidinobencimidazol
en sustitución de
5,6-dimetil-2-guanidinobencimidazol,
se preparó el compuesto del título después de purificación por HPLC
preparativa en fase inversa (42 mg, 10%). MS(ESI) m/z
615 [M+H]^{+}.
Una mezcla de 2,2'-piridilo (143
mg, 0,68 milimoles), 2guanidinobencimidazol (100 mg, 0,56
milimoles) y 2-guanidinobenzoxazol (100 mg, 0,56
milimoles) en metanol (3 ml) se trató con una solución de hidróxido
de sodio (34 mg, 0,85 milimoles) en 0,5 ml de agua y la mezcla
resultante se dejó en reposo a la temperatura ambiente durante 2
días. El material cristalino se separó por filtración y se purificó
por HPLC preparativa en fase inversa (Rainin Dynamax, columna 5
\muM C18: 21,4 mm x 25 cm, elución con gradiente de
acetonitrilo-agua que contenía 0,1% de ácido
trifluoroacético) para dar el compuesto del título como un polvo
blanco (42 mg, 10%). MS(ESI) m/z 528
[M+H]^{+}.
[M+H]^{+}.
Una mezcla de 2,2'-piridilo (212
mg, 1,0 milimol) y 2-guanidinobenzotiazol (403 mg,
2,2 milimoles) en metanol (10 ml) se trató con una solución de
hidróxido de sodio (30 mg, 0,75 milimoles) en 0,3 ml de agua. El
compuesto del título se obtuvo como un polvo cristalino (407 mg,
73%). ^{1}H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta
10,3 (br s, NH, 2H), 8,38 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,94 (s,
J = 7,8, 2H), 7,64 (m, 4H), 7,41 (m, 4H), 7,30 (t, J =
7,5 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 7,5, 4,9 Hz, 2H); MS(ESI)
m/z 561 [M+H]^{+}.
Una mezcla de 2,2'-piridilo (255
mg, 1,2 milimoles), 2-guanidinobencimidazol (175,2
mg, 1,0 milimoles) y 2-guanidinobenzotiazol (192 mg,
1,0 milimoles) en metanol (10 ml) se trató con una solución de
hidróxido de sodio (40 mg, 1,0 milimoles) en 0,4 ml de agua, y la
mezcla resultante se dejó en reposo a la temperatura ambiente
durante 2 días. El material cristalino se filtró y se purificó por
HPLC preparativa en fase inversa (Rainin Dynamax, columna 5 \muM
C18: 21,4 mm x 25 cm, elución con gradiente de
acetonitrilo-agua que contenía 0,1% de ácido
trifluoroacético) para dar el compuesto del título como un polvo
blanco (30 mg, 4%)\cdot^{1}H NMR (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 13,0 (br s, NH, 2H), 9,8 (br
s, NH, 2H), 8,40 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 7,7
Hz, H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 7,7 Hz, ^{1}H)
7,50-7,38 (m, 4H), 7,38-7,25 (m,
3H), 7,23-7,15(m, H) MS(ESI) m/z 544
[M+H]^{+}.
Una mezcla de 2,2'-piridilo (508
mg, 2,4 milimoles), 2-guanidinobencimidazol (350
mg, 2,0 milimoles) y
5-carboxi-2guanidinobencimidazol
(428 mg, 2,0 milimoles) en metanol (6 mi) se trató con una solución
de hidróxido de sodio (120 mg, 3,0 milimoles) en 0,8 ml de agua y la
mezcla resultante se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 2
días. Se obtuvo un total de 490 mg de un material cristalino, una
porción del cual (250 mg) se purificó por HPLC preparativa en fase
inversa (Rainin Dynamax, columna 5 \muM C18:21,4 mm x 25 cm,
elución con gradiente de acetonitrilo-agua que
contenía 0,1% de ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del
título como un polvo blanco (50 mg, 6%). MS(ESI) m/z
571 [M+H]^{+}.
Una solución de
2,5-bis[2-bencimidazolilimino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol
(2,0 g, 3,8 milimoles) en una mezcla de 35 ml de
N,N-dimetil-formamida, 3,5 ml de
ácido acético y 3,5 ml se trató con
N-yodosuccinimida (1,71 g, 7,6 milimoles) y la
mezcla resultante se agitó durante 3 días a la temperatura ambiente.
Se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre acetato de
etilo y agua; la capa acuosa se neutralizó con solución de
bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo dos veces.
Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua, con salmuera,
y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se
evaporó a presión reducida para dar un material sólido (3,2 g); una
porción del mismo (1,0 g) se purificó por HPLC preparativa en fase
inversa (Rainin Dynamax, columna 5 \muM C18: 21,4 mm x 25 cm,
elución con gradiente de acetonitrilo-agua que
contenía 0,1% de ácido trifluoroacético) para dar los compuestos del
título como polvos blancos. Derivado 5-yodo (12,5
mg, 1%): ^{1}H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO)
\delta 13,0 (br s, NH, 2H), 10,0 (br s, NH, 2H), 8,39 (d, J = 4,7
Hz, 2H), 7,64 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 7,40-7,60 (m,
4H), 7,32 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 4,6, 3,2 Hz, 2H); MS(ESI}
m/z 653 [M+H]^{+}. Derivado 5,5'-diyodo
(62,5 mg, 12%): ^{1}H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO)
\delta 9,9 (br s, NH, 2H), 8,40 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7,74 (s, 2H),
7,62 (t, J = 5,9, 1,7 Hz, 2H), 7,45-7,56 (m, 4H),
7,28 (d, 2H), 7,19 (m, 3H); MS(ESI) m/z 779
[M+H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se
trataron 4,4'-dibromobencilo (4,42 g, 12 milimoles)
y 2-guanidinobencimidazol (1,75 g, 10 milimoles) en
metanol (100 ml) con una solución de hidróxido de sodio (400 mg, 10
milimoles) en 10 ml de agua. El compuesto del título se aisló en
forma de cristales de color amarillos pálido (800 mg, rendimiento
24%).P.f: 274-278ºC (descomposición); MS (ESI)
m/z 683 [M+H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se
trataron 4,4'-trifluorometilbencilo (0,253 g, 0,73
milimoles) y 2-guanidinobencimidazol (0,154 g, 0,88
milimoles) en metanol (10 ml) con una solución de hidróxido de sodio
(35,2 mg, 0,88 milimoles) en 1 ml de agua. El compuesto del título
se aisló en forma de cristales de color amarillo pálido (180 mg,
rendimiento 62%). MS (ESI) m/z 661 [M+H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se
trataron
1-(3-clorofenil)-2-feniletanodiona
(0,25 g, 1,0 milimoles) y 2-guanidinobencimidazol
(0,215 g, 1,2 milimoles) en metanol (12 ml) con una solución de
hidróxido de sodio (48 mg, 1,2 milimoles) en 1,2 ml de agua. El
compuesto del título se aisló en forma de cristales de color
amarillo claro (130 mg, rendimiento 39%). MS (ESI) m/z 559
[M+H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se
trataron
1-(2-clorofenil)-2-feniletanodiona
(0,25 g, 1,0 milimoles) y 2-guanidinobencimidazol
(0,215 g, 1,2 milimoles) en metanol (12 ml) con una solución de
hidróxido de sodio (48 mg, 1,2 milimoles) en 1,2 ml de agua. El
compuesto del título se aisló en forma de cristales de color
amarillo claro (130 mg, rendimiento 39%). MS (ESI) m/z 559
[M+H]^{+}.
Una mezcla de
2-fenil-1-(2-piridil)etanodiona
(253 mg, 1,2 milimoles), 2-guanidinobencimidazol
(175 mg, 1,0 milimoles) y
5-metil-2-guanidinobencimidazol
(189 mg, 1,0 mmoles) en metanol (6 ml) se trató con una solución de
hidróxido de sodio (40 mg, 0,95 milimoles) en 1,0 ml de agua y la
mezcla resultante se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 2
días. El material cristalino se filtró y se purificó por HPLC
preparativa en fase inversa (Rainin Dynamax, columna 5 mM C18:21,4
mm x 25 cm, elución con gradiente de
acetonitrilo-agua que contenía 0,1% de ácido
trifluoroacético) para dar el compuesto del título como un polvo
blanco (20 mg, 5%). MS(ESI) m/z 540
\hbox{[M+H] ^{+} .}
Se trataron una solución de bencilo (210 mg, 1,0
mmol) y
1-metil-2-guanidinobencimidazol
(207 g, 1,1 milimoles) en etanol (5 ml) con hidróxido de sodio (40
mg, 1,0 milimoles) en 0,8 ml de agua y la mezcla resultante se puso
a reflujo durante 2 horas. El compuesto del título precipitó y se
aisló como un polvo de color amarillo claro (125 mg, rendimiento
41%). MS (ESI) m/z 553 [M+H]^{+}.
Se trataron una solución de
4,4'-dimetilbencilo (238 mg, 1,0 mmol) y
1-metil-2-guanidinobencimidazol
(207 g, 1,1 milimoles) en etanol (5 ml) con hidróxido de sodio (40
mg, 1,0 milimoles) en 0,8 ml de agua y la mezcla resultante se puso
a reflujo durante 2 horas. El compuesto del título precipitó y se
aisló como un polvo de color amarillo claro (50 mg, rendimiento
16%). MS (ESI) m/z 581 [M+H]^{+}.
Se trataron una solución de
4,4'-dibromobencilo (368 mg, 1,0 mmol) y
1-metil-2-guanidinobencimidazol
(207 g, 1,1 milimoles) en etanol (5 ml) con hidróxido de sodio (40
mg, 1,0 milimoles) en 0,8 ml de agua y la mezcla resultante se puso
a reflujo durante 2 horas. El compuesto del título precipitó y se
aisló como un polvo de color amarillo claro (320 mg, rendimiento
82%). MS (ESI) m/z 711 [M+H]^{+}.
\newpage
Se produce una forma de dosificación oral para
administrar un agonista de la presente invención del receptor
G-CSF llenando una cápsula de gelatina dura estándar
de dos piezas con los ingredientes en las proporciones que se
muestran en la Tabla I a continuación.
| Ingredientes | Cantidades |
| 2,5-Bis[2-bencimidazolilimino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a- | 25 mg |
| octahidroimidazo-4,5-d]imidazol (Compuesto 1) | |
| Lactosa | 55 mg |
| Talco | 16 mg |
| Estearato de magnesio | 4 mg |
Se produce una forma inyectable para administrar
un agonista de la presente invención del receptor
G-CSF por agitación de 1,5% en peso de
2,5-bis[2-bencimidazolilimino]-3a,6a-difenil-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol
(Compuesto 2) en 10% en volumen de propilenglicol en agua.
La sacarosa, el sulfato de calcio dihidratado, y
un agonista de la presente invención del receptor
G-CSF, como se muestra en la Tabla II a
continuación, se mezclan y se granulan en las proporciones indicadas
con una solución de gelatina al 10%. Los gránulos húmedos se
tamizan, se secan, se mezclan con el almidón, talco y ácido
esteárico, se tamizan y se comprimen en una tableta.
| Ingredientes | Cantidades |
| 2,5-Bis[2-bencimidazolilimino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a- | 20 mg |
| octahidroimidazo-[4,5-d]imidazol (Compuesto 1) | |
| Sulfato de calcio dihidratado | 30 mg |
| Sacarosa | 4 mg |
| Almidón | 2 mg |
| Talco | 1 mg |
| Acido esteárico | 0,5 mg |
Si bien las realizaciones preferidas de la
invención se ilustran por lo que antecede, debe entenderse que la
invención no se limita a las instrucciones precisas descritas en
esta memoria, y que se reserva el derecho a todas las modificaciones
que queden dentro del alcance de las reivindicaciones
siguientes.
Claims (11)
1. Un compuesto de la fórmula (1):
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
son independientemente
arilo,
donde arilo es un grupo aromático
C_{3}-C_{12} cíclico o policíclico, que contiene
opcionalmente uno o más heteroátomos, con la condición de que cuando
C es 3 el anillo aromático contiene al menos dos heteroátomos, y
cuando C es 4 el anillo aromático contiene al menos un heteroátomo,
y sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo constituido por: C(O)NR^{6}R^{7} y
NR^{6}R^{7}, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
alquilo, arilo C_{6}-C_{12}, alcoxi, aciloxi,
arilo C_{6}-C_{12} sustituido, amino,
N-acilamino, nitro, ciano, halógeno, hidroxi,
-C(O)OR^{6},
\hbox{-S(O) _{n} } R^{5}, -OH protegido y
alquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por: alcoxi, aciloxi, arilo
C_{6}-C_{12}, arilo
C_{6}-C_{12} sustituido, amino,
N-acilamino, oxo, hidroxi, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, -C(O)OR^{6},
-S(O)_{n}R^{7}, ariloxi, nitro, ciano, halógeno y
-OH protegido,donde
R^{6} es hidrógeno o alquilo,
n es 0-2,
R^{7} es hidrógeno o alquilo y
R^{5} es hidrógeno, cicloalquilo, arilo
C_{6}-C_{12}, cicloalquilo sustituido, arilo
C_{6}-C_{12} sustituido, alquilo o alquilo
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por: alcoxi, aciloxi, ariloxi, amino,
N-acilamino, oxo, hidroxi,
-C(O)OR^{6}, -S(O)_{n}R^{7},
nitro, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, arilo
C_{6}-C_{12}, arilo
C_{6}-C_{12} sustituido y -OH
protegido, donde R^{6} es hidrógeno o alquilo, n es
0-2 y R^{7} es hidrógeno o alquilo; y sus sales,
hidratos, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables, donde
por la expresión "arilo
C_{6}-C_{12}" tal como se utiliza en esta
memoria se entiende fenilo, naftilo,
3,4-metilenodioxifenilo, piridilo, o bifenilo;
por el término "sustituido" tal como se
utiliza en esta memoria se entiende que el resto químico en cuestión
tiene uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido
por: hidroxialquilo, alcoxi, aciloxi, alquilo, amino,
N-acilamino, hidroxi,
-(CH_{2})_{g}C(O)OR^{6},
-S(O)_{n}R^{7}, nitro, ciano, halógeno,
trifluorometilo y -OH protegido, donde g es
0-6, R^{6} es hidrógeno o alquilo, n es
0-2, y R^{7} es hidrógeno o alquilo;
por el término "alcoxi" tal como se utiliza
en esta memoria se entiende -O-alquilo,
donde alquilo es como se describe en esta memoria, con inclusión
de-OCH_{3} y
-OC(CH_{3})_{2}-CH_{3};
por el término "cicloalquilo" tal como se
utiliza en esta memoria se entiende un grupo
C_{3}-C_{12} no aromático, insaturado o
saturado, cíclico o policíclico;
por el término "aciloxi" tal como se utiliza
en esta memoria se entiende -OC(O)alquilo,
donde alquilo es como se describe en esta memoria;
por el término "N-acilamino"
tal como se utiliza en esta memoria se entiende
-N(H)C(O)alquilo, donde alquilo es como
se describe en esta memoria;
por el término "ariloxi" tal como se utiliza
en esta memoria se entiende -O-arilo
C_{6}-C_{12} donde arilo
C_{6}-C_{12} es fenilo, naftilo,
3,4-metilenodioxifenilo, piridilo o bifenilo
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo constituido por: alquilo, hidroxialquilo, alcoxi,
trifluorometilo, aciloxi, amino, N-acilamino,
hidroxi, -(CH_{2})_{g}C(O)OR^{6},
-S(O)_{n}R^{7}, nitro, ciano, halógeno y
-OH protegido, donde g es 0-6, R^{6}
es hidrógeno o alquilo, n es 0-2 y R^{7} es
hidrógeno o alquilo;
por el término "heteroátomo" tal como se
utiliza en esta memoria se entiende oxígeno, nitrógeno o azufre;
\newpage
por el término "halógeno" tal como se
utiliza en esta memoria se entiende un sustituyente seleccionado de
bromuro, yoduro, cloruro y fluoruro;
por el término "alquilo" y sus derivados, y
en todas las cadenas de carbono que se utilizan en esta memoria, se
entiende una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, saturada o
insaturada, que tiene 1-12 átomos de carbono.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
cual R^{1} y R^{2} son independientemente fenilo, furilo,
tienilo o piridilo, todos los cuales no están sustituidos o están
sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo constituido
por: halógeno, alquilo C_{1-5}, cicloalquilo
C_{3-6} y -O-alquilo
C_{1-3};
R^{3} y R^{4} son independientemente
piridilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo
o imidazolilo, todos los cuales no están sustituidos o están
sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por: halógeno, amino, ciano,
N-acilamino, alquilo C_{1-3},
-O-alquilo C_{1-3}, nitro,
-CO_{2}H y CF_{3}; y sus sales, hidratos, solvatos y ésteres
farmacéuticamente aceptables.
3. Un compuesto de la reinvidicación 1, en el que
R^{1} y R^{2} son 2-piridilo, los cuales están
ambos sustituidos o no sustituidos independientemente con alquilo
C_{1-3}; y
R^{3} y R^{4} son
2-benzimidazolilo, los cuales están ambos
sustituidos o no sustituidos independientemente con alquilo
C_{1-3}, con la condición de que R^{3} y R^{4}
no están ambos sustituidos.
4. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado de:
2,5-bis[2-bencimidazolilimino]-3a,6a-bis(2-piridil)1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-bis[2-bencimidazolilimino]-3a(2-piridil)-6a-fenil-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
5-[2-bencimidazolilimino]-2-[(4-metil-2-bencimidazolil}-imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
sal bis(trifluoroacetato),
5-[2-bencimidazolilimino]-2-[(5-metil-2-bencimidazolil)-imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidro-
imidazo[4,5-d]imidazol, sal bis(trifluoroacetato),
imidazo[4,5-d]imidazol, sal bis(trifluoroacetato),
2,5-bis[(1-metil-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
sal bis-(trifluoroacetato}, y
5-[2-bencimidazolilimino]-2-[(5,6-dimetil-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,2a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
sal bis(trifluoroacetato),
2,5-bis[2-bencimidazolilimino]-3a,6a-difenil-1,2,3,3a,4,5,-6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-bis[2-bencimidazolilimino]-3a,6a-bis(2-furil)-1,2,3,3a,-4,5,6,6a-bis-2-piridil)octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-bis[2-bencimidazolilimino]-3a,6a-bis(3-metoxifenil)-1,2,-3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-bis[2-bencimidazolilimino]-3a,6a-bis(4-metilfenil)-1,2,-3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-bis[2-bencimidazolilimino]-3a,6a-bis(4-fluorofenil)-1,2,-3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-bis[2-bencimidazolilimino]-3a,6a-bis(6-metil-2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-bis[2-bencimidazolilimino]-3a-(4-piridil)-6a-fenil-1,2,-3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-bis[(5-metil-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-bis[(5-nitro-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-bis[(5-cloro-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-bis[(4-metil-2-tiazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-bis[2-benzoxazolilimino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,-3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-bis[(4-metil-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
5-(2-bencimidazolilimino)-2-[(5-fluoro-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidro-
imidazo[4,5-d]imidazol, sal bis(trifluoroacetato),
imidazo[4,5-d]imidazol, sal bis(trifluoroacetato),
2,5-bis[(5-fluoro-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
sal bis-(trifluoroacetato),
5-(2-bencimidazolilimino)-2-[(l-metil-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidro-
imidazo[4,5-d]imidazol,
imidazo[4,5-d]imidazol,
5-[2-bencimidazolilimino]-2-[(4-metil-2-tiazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
sal bis(trifluoroacetato),
2,5-bis[5-bromo-4-metil-2-tiazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
5-[2-bencimidazolilimino]-2-[(5-cloro-2-bencimidazolil)-imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidro-
imidazo[4,5-d]imidazol, sal bis(trifluoroacetato),
imidazo[4,5-d]imidazol, sal bis(trifluoroacetato),
2,5-bis[(5,6-dimetil-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
sal bis(trifluoroacetato),
2,5-bis[5-carboxi-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
sal bis-(trifluoroacetato),
5-[2-bencimidazolilimino]-2-[2-benzoxazolilimino]-3a,6a-bis-(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
sal bis(trifluoroacetato),
2,5-bis[2-benzotiazolilimino-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,-4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
5-[2-bencimidazolilimino]-2-[2-benzotiazolilimino]-3a,6a-bis-(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
sal bis(trifluoroacetato),
5-[(2-bencimidazolilimino)]-2-[(5-carboxi-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
sal bis(trifluoroacetato),
2,5-bis[(5-yodo-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
sal bis(tri-fluoroacetato), y
5-[2-bencimidazolilimino]-2-[(5-yodo-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-bis(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
sal bis(trifluoroacetato),
2,5-bis[2-bencimidazolilimino]-3a,6a-bis(4-bromofenil)-1,2,3,3a,-4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-bis[2-bencimidazolilimino]-3a,6a-bis(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-bis[2-bencimidazolilimino]-3a-(3-clorofenil)-6a-fenil-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-bis[2-bencimidazolilimino]-3a-(2-clorofenil)-6a-fenil-1,2,3,3a,4,5,6,
6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
5-(2-bencimidazolilimino)-2-[(5-metil-2-bencimidazolil)imino]-6a-fenil-3a-(2-piridil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
sal bis(trifluoroacetato),
2,5-bis[(1-metil-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-difenil-1,2,-3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
2,5-bis[(1-metil-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-bis(4-metilfe-nil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol,
y
2,5-bis[(1-metil-2-bencimidazolil)imino]-3a,6a-bis(4-bromofe-nil)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahidroimidazo[4,5-d]imidazol.
o una de sus sales, hidratos o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
5. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la
reivindicación 1.
6. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I)
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3} Y R^{4}
son como se describe en la reivindicación 1; que
comprende:
hacer reaccionar una 1,2-dicetona
de fórmula
(2)
en la cual R^{1} y R^{2} son como se describe
en la reivindicación 1, con uno o más derivados de guanidina de
fórmula
(3)
en la cual R^{5} es R^{3} o R^{4}, de tal
manera que cuando se utiliza más de un derivado de guanidina de
fórmula (3), R^{5} no tiene que ser el mismo sustituyente, en un
disolvente a reflujo con separación azeotrópica de
agua,
y después de ello formar opcionalmente una sal,
hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de
aquél.
7. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I)
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
son como se describe en la reivindicación 1; que
comprende:
hacer reaccionar una 1,2-dicetona
de fórmula
(2)
en la cual R^{1} y R^{2} son como se describe
en la reivindicación 1, con uno o más derivados de guanidina de
fórmula
(3)
en la cual R^{5} es R^{3} o R^{4}, de tal
manera que cuando se utiliza más de un derivado de guanidina de
fórmula (3), R^{5} no tiene que ser el mismo sustituyente, en
presencia de un catalizador básico en un disolvente prótico
adecuado,
y formar opcionalmente después de ello una sal,
hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de
aquél.
8. Uso de un compuesto de fórmula (I) en la
fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de
neutropenia.
neutropenia.
9. Un compuesto de fórmula (I) para uso como una
sustancia terapéutica activa.
10. Uso de un compuesto de fórmula (I) en la
fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de
infecciones bacterianas y fúngicas.
11. Un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica que contiene un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de
Fórmula (I) como se describe en la reivindicación 1, y sus sales,
hidratos, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables, cuyo
procedimiento comprende poner el compuesto de la fórmula (I) en
asociación con el vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
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