JP2002511569A - 受容体リガンド - Google Patents
受容体リガンドInfo
- Publication number
- JP2002511569A JP2002511569A JP2000543439A JP2000543439A JP2002511569A JP 2002511569 A JP2002511569 A JP 2002511569A JP 2000543439 A JP2000543439 A JP 2000543439A JP 2000543439 A JP2000543439 A JP 2000543439A JP 2002511569 A JP2002511569 A JP 2002511569A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- receptor
- trans
- cis
- multimeric
- independently
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/12—Saturated polycyclic compounds
- C07C61/125—Saturated polycyclic compounds having a carboxyl group bound to a condensed ring system
- C07C61/13—Saturated polycyclic compounds having a carboxyl group bound to a condensed ring system having two rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
(57)【要約】
非抗体多量体受容体リガンド、その製造および同定方法ならびに多量体受容体を作動または拮抗するためのそれらの使用。
Description
【０００１】 関連出願 本出願は、米国仮出願番号第６０／０３０，３９１号（１９９６年１１月５日
）の利益を請求する。
）の利益を請求する。
【０００２】 発明の分野 本発明は、多量体受容体リガンド、それを製造および同定する方法ならびに多
量体生物学的受容体のアゴニストまたはアンタゴニストとしてのそれらの使用に
関する。
量体生物学的受容体のアゴニストまたはアンタゴニストとしてのそれらの使用に
関する。
【０００３】 発明の背景 １回膜貫通型クラスの多くの受容体は、いくつかの形態の凝集によってリガン
ド結合に応答するようである。凝集は、同一受容体サブユニットの場合、ホモ二
量体化またはホモ三量体化の形態であり、または異なる受容体サブユニットの場
合、ヘテロ二量体化またはヘテロ三量体化の形態であることができる。いくつか
の系において、受容体凝集は、標的細胞が生物学的に応答するためのシグナルの
一部であることが明らかになってきた。Young, P.R.， "Protein hormones and
their receptors", Curr. Opin. Biotech. 3, 408-421 (1992)を参照のこと。
ド結合に応答するようである。凝集は、同一受容体サブユニットの場合、ホモ二
量体化またはホモ三量体化の形態であり、または異なる受容体サブユニットの場
合、ヘテロ二量体化またはヘテロ三量体化の形態であることができる。いくつか
の系において、受容体凝集は、標的細胞が生物学的に応答するためのシグナルの
一部であることが明らかになってきた。Young, P.R.， "Protein hormones and
their receptors", Curr. Opin. Biotech. 3, 408-421 (1992)を参照のこと。
【０００４】 二量体上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、組織壊死因子（ＴＮＦ）および成長ホル
モン（ＧＲＨ）受容体に対してアゴニスト活性を有するモノクローナル抗体が見
出された。Schreiber, A.B.ら、J. Biol. Chem. 258, 846-853 (1983), Defize,
L.H.K.ら、EMBO J. 5, 1187-1992 (1986), Englemann, H.ら、J. Biol. Chem.
256, 14497-14504 (1990)およびFuh, G.ら、Science 260, 1808-1810 (1992)を
参照のこと。受容体活性化のいずれかの特定の理論に捕らわれるものではないが
、３つ全てのケースで、モノクローナル抗体は、２つの抗原結合部位を有するこ
とによって、２つの受容体分子を架橋して凝集を促進でき、よって、それを活性
化することができる。
モン（ＧＲＨ）受容体に対してアゴニスト活性を有するモノクローナル抗体が見
出された。Schreiber, A.B.ら、J. Biol. Chem. 258, 846-853 (1983), Defize,
L.H.K.ら、EMBO J. 5, 1187-1992 (1986), Englemann, H.ら、J. Biol. Chem.
256, 14497-14504 (1990)およびFuh, G.ら、Science 260, 1808-1810 (1992)を
参照のこと。受容体活性化のいずれかの特定の理論に捕らわれるものではないが
、３つ全てのケースで、モノクローナル抗体は、２つの抗原結合部位を有するこ
とによって、２つの受容体分子を架橋して凝集を促進でき、よって、それを活性
化することができる。
【０００５】 受容体に媒介される生物学的機能は、多くの状態に関係する。１回膜貫通型受
容体に向けられたアゴニストまたはアンタゴニスト活性を有する化合物の徴候は
、非常に多い。 ある特定の二量体受容体においてアゴニスト応答を生じることにおけるモノク
ローナル抗体の成功にもかかわらず、それらは、医薬組成物の開発のための理想
的な候補物質とは考えられない。経口バイオアバイラビリティーの欠如および限
界のある血清半減期が、モノクローナル抗体の医薬品としての望ましさおよび効
力を制限する。結果として、二量体または三量体受容体に向けられたアゴニスト
またはアンタゴニスト特性を有する非抗体リガンドに対する要望が存在する。
容体に向けられたアゴニストまたはアンタゴニスト活性を有する化合物の徴候は
、非常に多い。 ある特定の二量体受容体においてアゴニスト応答を生じることにおけるモノク
ローナル抗体の成功にもかかわらず、それらは、医薬組成物の開発のための理想
的な候補物質とは考えられない。経口バイオアバイラビリティーの欠如および限
界のある血清半減期が、モノクローナル抗体の医薬品としての望ましさおよび効
力を制限する。結果として、二量体または三量体受容体に向けられたアゴニスト
またはアンタゴニスト特性を有する非抗体リガンドに対する要望が存在する。
【０００６】 発明の概要 したがって、本発明の１の態様は、多量体受容体を非抗体多量体受容体リガン
ドと接触させることを含む、多量体受容体を作動または拮抗する方法である。 本発明のもう一つ別の態様は、多量体受容体のアゴニストおよびアンタゴニス
トを同定する方法である。該方法は、多量体受容体を非抗体多量体受容体リガン
ド候補物質と接触させ、受容体に結合するリガンド候補物質を選択する工程を含
む。
ドと接触させることを含む、多量体受容体を作動または拮抗する方法である。 本発明のもう一つ別の態様は、多量体受容体のアゴニストおよびアンタゴニス
トを同定する方法である。該方法は、多量体受容体を非抗体多量体受容体リガン
ド候補物質と接触させ、受容体に結合するリガンド候補物質を選択する工程を含
む。
【０００７】 本発明の第３の態様は、単離された非抗体多量体受容体アゴニストまたはアン
タゴニストである。 本発明の第４の態様は、非抗体多量体受容体リガンドを製造する方法である。
該方法は、固形支持体に結合した２官能性単量体を受容体結合部分と反応させ、
反応産物を固形支持体から切断し、ここに、２つの官能基は同一であり、切断後
に対称に配置される工程を含む。
タゴニストである。 本発明の第４の態様は、非抗体多量体受容体リガンドを製造する方法である。
該方法は、固形支持体に結合した２官能性単量体を受容体結合部分と反応させ、
反応産物を固形支持体から切断し、ここに、２つの官能基は同一であり、切断後
に対称に配置される工程を含む。
【０００８】 発明の詳細な記載 本発明の態様は、非抗体多量体受容体アゴニストまたはアンタゴニストおよび
多量体受容体を非抗体多量体受容体リガンドと接触させることによる多量体受容
体を作動または拮抗する方法である。多量体受容体とは、共通のリガンドに結合
することによって受容体の２個以上のサブユニットが同じ細胞表面上で凝集され
る場合にだけ、作動または拮抗される受容体である。
多量体受容体を非抗体多量体受容体リガンドと接触させることによる多量体受容
体を作動または拮抗する方法である。多量体受容体とは、共通のリガンドに結合
することによって受容体の２個以上のサブユニットが同じ細胞表面上で凝集され
る場合にだけ、作動または拮抗される受容体である。
【０００９】 ヘテロ二量体化によってシグナル伝達するようである多量体受容体は、顆粒球
−マクロファージ−コロニー−刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）受容体、インターロイ
キン−３、−４、−５、−６、−１２および−１３（ＩＬ−３、−４、−５、−
６、−１２および−１３）受容体、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子（Ｃ
ＮＴＦ）受容体、白血病阻害因子（ＬＩＦ）受容体、神経生長因子（ＮＧＦ）受
容体、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、インターフェロンα、βおよびγ
（ＩＦＮ−α、βおよびγ）受容体ならびにＴＧＦ β１，２受容体を包含する
。ヘテロ三量体シグナル伝達受容体は、インターロイキン−２（ＩＬ−２）受容
体および組織壊死因子（ＴＮＦ）受容体を包含する。
−マクロファージ−コロニー−刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）受容体、インターロイ
キン−３、−４、−５、−６、−１２および−１３（ＩＬ−３、−４、−５、−
６、−１２および−１３）受容体、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子（Ｃ
ＮＴＦ）受容体、白血病阻害因子（ＬＩＦ）受容体、神経生長因子（ＮＧＦ）受
容体、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、インターフェロンα、βおよびγ
（ＩＦＮ−α、βおよびγ）受容体ならびにＴＧＦ β１，２受容体を包含する
。ヘテロ三量体シグナル伝達受容体は、インターロイキン−２（ＩＬ−２）受容
体および組織壊死因子（ＴＮＦ）受容体を包含する。
【００１０】 既知の多量体ホモ二量体化受容体は、エリトロポイエチン（ＥＰＯ）受容体、
顆粒球−コロニー−刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）受容体、マクロファージ−コロニー
−刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）受容体、組織成長因子α（ＴＧＦα）受容体、上皮細
胞増殖因子（ＥＧＦ）受容体、ｎｅｕ受容体、成長ホルモン（ＧＲＨ）受容体、
プロラクチン受容体、胎盤性ラクトゲン受容体、幹細胞因子受容体（ｃ−ｋｉｔ
）、組織壊死因子αおよびβ（ＴＮＦα、β）受容体、ｆａｓ受容体、ＣＤ４０
受容体およびＣＤ２７受容体を包含する。
顆粒球−コロニー−刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）受容体、マクロファージ−コロニー
−刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）受容体、組織成長因子α（ＴＧＦα）受容体、上皮細
胞増殖因子（ＥＧＦ）受容体、ｎｅｕ受容体、成長ホルモン（ＧＲＨ）受容体、
プロラクチン受容体、胎盤性ラクトゲン受容体、幹細胞因子受容体（ｃ−ｋｉｔ
）、組織壊死因子αおよびβ（ＴＮＦα、β）受容体、ｆａｓ受容体、ＣＤ４０
受容体およびＣＤ２７受容体を包含する。
【００１１】 本発明の非抗体多量体受容体リガンドは、それにより２個以上の多量体受容体
サブユニットを凝集する共通リガンドとして作用する。多量体受容体リガンドは
、２個以上の受容体結合部分により置換されるスペーサーを包含する。
サブユニットを凝集する共通リガンドとして作用する。多量体受容体リガンドは
、２個以上の受容体結合部分により置換されるスペーサーを包含する。
【００１２】 スペーサーは、受容体結合部分により置換できる２−または３置換した中心を
有するいずれかの分子であることができる。好ましくは、スペーサーは、効果的
に凝集を誘導するのに十分であるが、立体的にこのような結合を妨害しない受容
体結合部分の空間的な分離および立体的な配向を提供する。最も好ましくは、ス
ペーサーは、天然リガンドの結合部分を模倣する結合部分の空間的な分離および
立体的な配向を提供するであろう。
有するいずれかの分子であることができる。好ましくは、スペーサーは、効果的
に凝集を誘導するのに十分であるが、立体的にこのような結合を妨害しない受容
体結合部分の空間的な分離および立体的な配向を提供する。最も好ましくは、ス
ペーサーは、天然リガンドの結合部分を模倣する結合部分の空間的な分離および
立体的な配向を提供するであろう。
【００１３】 ２置換スペーサーの例は、式（Ｉ）： ―Ｚ―（Ｒ）n―（Ａ）m―（Ｒ）n―Ｚ― （Ｉ）
【００１４】 ［式中、 Ａは独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ジチオ、カルボニル、
【化１０】 であるか、または存在せず； Ｚは独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはカルボニルであり； Ｒは独立して、ｄ−またはｌ−アミノ酸；炭素原子１ないし１０個のアルキル
；シス、トランス−２−ブテニル；シス、トランス−１，２−シクロプロピル；
シス、トランス−１，２−シクロブチル；シス、トランス−１，３−シクロブチ
ル；シス、トランス−１，３−シクロペンチル；シス、トランス−１，２−シク
ロペンチル；シス、トランス−１，２−シクロヘキシル；シス、トランス−１，
３−シクロヘキシル；シス、トランス−１，４−シクロヘキシル；エンド、エキ
ソ−２，３−ノルボルナン；１，５−ナフチル；２，６−ナフチル；１，８−ア
ントリレン；１，５−アントリレン；２，６−アントリレン；
；シス、トランス−２−ブテニル；シス、トランス−１，２−シクロプロピル；
シス、トランス−１，２−シクロブチル；シス、トランス−１，３−シクロブチ
ル；シス、トランス−１，３−シクロペンチル；シス、トランス−１，２−シク
ロペンチル；シス、トランス−１，２−シクロヘキシル；シス、トランス−１，
３−シクロヘキシル；シス、トランス−１，４−シクロヘキシル；エンド、エキ
ソ−２，３−ノルボルナン；１，５−ナフチル；２，６−ナフチル；１，８−ア
ントリレン；１，５−アントリレン；２，６−アントリレン；
【００１５】
【化１１】
【００１６】
【化１２】
【００１７】 （ここに、 Ｘは独立して、Ｎ、ＯまたはＳであり； Ｍは独立して、ＣまたはＮであり； ｐは０、１、２または３である） ｍは０または１であり； ｎは０、１、２または３である］ で示される化合物を包含する。
【００１８】 式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒが
【化１３】 である化合物である。
【００１９】 ３置換スペーサーの例は、式（ＩＩ）： Ｚ ｜ （Ｒ）n ｜ ―Ｚ―（Ｒ）n―Ｑ―（Ｒ）n―Ｚ― （ＩＩ）
【００２０】 ［式中、 ＱはＣ；Ｎ；Ｂ；１，３，５−フェニル；１，３，５−シクロヘキシル；１，
３，５−トリアジニル；
３，５−トリアジニル；
【化１４】 （ここに、Ｊは独立してＨまたは炭素原子１ないし１０個のアルキルである）
【００２１】 Ｚは独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはカルボニルであり； Ｒは独立して、ｄ−またはｌ−アミノ酸；炭素原子１ないし１０個のアルキル
；シス、トランス−２−ブテニル；シス、トランス−１，２−シクロプロピル；
シス、トランス−１，２−シクロブチル；シス、トランス−１，３−シクロブチ
ル；シス、トランス−１，３−シクロペンチル；シス、トランス−１，２−シク
ロペンチル；シス、トランス−１，２−シクロヘキシル；シス、トランス−１，
３−シクロヘキシル；シス、トランス−１，４−シクロヘキシル；エンド、エキ
ソ−２，３−ノルボルナン；１，５−ナフチル；２，６−ナフチル；１，８−ア
ントリレン；１，５−アントリレン；２，６−アントリレン；
；シス、トランス−２−ブテニル；シス、トランス−１，２−シクロプロピル；
シス、トランス−１，２−シクロブチル；シス、トランス−１，３−シクロブチ
ル；シス、トランス−１，３−シクロペンチル；シス、トランス−１，２−シク
ロペンチル；シス、トランス−１，２−シクロヘキシル；シス、トランス−１，
３−シクロヘキシル；シス、トランス−１，４−シクロヘキシル；エンド、エキ
ソ−２，３−ノルボルナン；１，５−ナフチル；２，６−ナフチル；１，８−ア
ントリレン；１，５−アントリレン；２，６−アントリレン；
【００２２】
【化１５】
【００２３】
【化１６】
【００２４】 （ここに、 Ｘは独立して、Ｎ、ＯまたはＳであり； Ｍは独立して、ＣまたはＮであり； ｐは０、１、２または３である） ｍは０または１であり； ｎは０、１、２または３である］ で示される化合物を包含する。
【００２５】 式（ＩＩ）の好ましい化合物は、Ｒが
【化１７】 である化合物である。また好ましくは、ＱがＮ；１，３，５−フェニルおよび
【化１８】 である式（ＩＩ）の化合物である。
【００２６】 当業者は、天然リガンドに結合したおよび結合していない受容体に関するＸ線
結晶学的データによって、受容体結合部分の必要な空間的分離および立体的配向
を決定することができる。例えば、そのホモ二量体受容体、ＨＧＨ結合タンパク
質（ＨＧＨＢＰ）と複合体を形成したＨＧＨ（４−ヘリックスバンドルタンパク
質）のＸ線結晶構造は、FuhらによってScience 256, 1677-1680 (1992)において
発表された。受容体の２個のＨＧＨＢＰ分子は、相当のＣ2対称性を有してＨＧ
Ｈに結合する。同一結晶構造を有するＨＧＨ・（ＨＧＨＢＰ）2の結晶構造のス
ーパーインポジション（superimposition）の分析は（ここに、同一結晶構造は
Ｃ2軸を介して回転して結合タンパク質の重複が最大になっている）、受容体結
合部分のための結合点に対するベクトルを提供する。これらのベクトルを含有す
るスペーサー分子の設計は、ＣＡＶＥＡＴ（Regents of the University of Cal
ifornia）またはＳＹＢＹＬ ３−Ｄ（Tripos Associates Inc.）のようなプログ
ラムを用いる３次元化合物データベース検索を行うことによって、補助すること
ができた。該工程は、Ｃ2対称性および非Ｃ2対称性スペーサーの両方を生じるこ
とができた。
結晶学的データによって、受容体結合部分の必要な空間的分離および立体的配向
を決定することができる。例えば、そのホモ二量体受容体、ＨＧＨ結合タンパク
質（ＨＧＨＢＰ）と複合体を形成したＨＧＨ（４−ヘリックスバンドルタンパク
質）のＸ線結晶構造は、FuhらによってScience 256, 1677-1680 (1992)において
発表された。受容体の２個のＨＧＨＢＰ分子は、相当のＣ2対称性を有してＨＧ
Ｈに結合する。同一結晶構造を有するＨＧＨ・（ＨＧＨＢＰ）2の結晶構造のス
ーパーインポジション（superimposition）の分析は（ここに、同一結晶構造は
Ｃ2軸を介して回転して結合タンパク質の重複が最大になっている）、受容体結
合部分のための結合点に対するベクトルを提供する。これらのベクトルを含有す
るスペーサー分子の設計は、ＣＡＶＥＡＴ（Regents of the University of Cal
ifornia）またはＳＹＢＹＬ ３−Ｄ（Tripos Associates Inc.）のようなプログ
ラムを用いる３次元化合物データベース検索を行うことによって、補助すること
ができた。該工程は、Ｃ2対称性および非Ｃ2対称性スペーサーの両方を生じるこ
とができた。
【００２７】 二量体受容体リガンドは、受容体サブユニットの凝集を導く共通の構造的特徴
を共有することが知られているので、ＨＧＨの試験から導かれたスペーサーは、
他の造血受容体に対するリガンドの設計に有用であるかもしれない。該方法はま
た、他の受容体−リガンド複合体の結晶構造が入手できる場合、他の受容体−リ
ガンド複合体に一般化できることが予測される。
を共有することが知られているので、ＨＧＨの試験から導かれたスペーサーは、
他の造血受容体に対するリガンドの設計に有用であるかもしれない。該方法はま
た、他の受容体−リガンド複合体の結晶構造が入手できる場合、他の受容体−リ
ガンド複合体に一般化できることが予測される。
【００２８】 これらのスペーサーに結合する受容体結合部分は、天然または合成供給源由来
のペプチドまたは小型分子のいずれかであることができる。ペプチド配列は、限
定するものではないが、造血タンパク質のそれらの受容体への結合に重要である
ことが知られている直鎖状および環状配列から選択されることができた。タンパ
ク質リガンドの４α−ヘリックスバンドルクラスのヘリックス１および４におい
て見出される配列は、これらのヘリックスが結合に重要であり、二量体化に最適
に位置しているようであることから、特に関心が持たれる。また、ヘリックスは
、これらの受容体のループ領域とは異なり、タンパク質の該クラスを通じて、配
向が非常に類似する。可能な小型分子自体は、限定するものではないが、データ
ベース選択によって導かれたアゴニストおよびアンタゴニストならびにペプチド
模倣物から選択できる。
のペプチドまたは小型分子のいずれかであることができる。ペプチド配列は、限
定するものではないが、造血タンパク質のそれらの受容体への結合に重要である
ことが知られている直鎖状および環状配列から選択されることができた。タンパ
ク質リガンドの４α−ヘリックスバンドルクラスのヘリックス１および４におい
て見出される配列は、これらのヘリックスが結合に重要であり、二量体化に最適
に位置しているようであることから、特に関心が持たれる。また、ヘリックスは
、これらの受容体のループ領域とは異なり、タンパク質の該クラスを通じて、配
向が非常に類似する。可能な小型分子自体は、限定するものではないが、データ
ベース選択によって導かれたアゴニストおよびアンタゴニストならびにペプチド
模倣物から選択できる。
【００２９】 本発明の非抗体多量体受容体リガンドの受容体結合部分は、同一であることが
でき、ホモ多量体化合物を生じ、またはそれらは異なっていることができ、ヘテ
ロ多量体化合物を生じる。一般に、非抗体多量体受容体リガンドは、固形支持体
に結合した二官能性単量体を受容体結合部分と反応させて、反応産物を形成させ
、次いで、反応産物を固形支持体から切断し、ここに、２つの官能基は同一であ
って、切断後に対称に配置されることによって合成できる。
でき、ホモ多量体化合物を生じ、またはそれらは異なっていることができ、ヘテ
ロ多量体化合物を生じる。一般に、非抗体多量体受容体リガンドは、固形支持体
に結合した二官能性単量体を受容体結合部分と反応させて、反応産物を形成させ
、次いで、反応産物を固形支持体から切断し、ここに、２つの官能基は同一であ
って、切断後に対称に配置されることによって合成できる。
【００３０】 通常の当業者は、いずれかのシグナルペプチドまたは小型有機分子がスペーサ
ー置換中心に結合されてホモ多量体受容体リガンド候補物質を提供できることを
理解するであろう。
ー置換中心に結合されてホモ多量体受容体リガンド候補物質を提供できることを
理解するであろう。
【００３１】 ヘテロ多量体化合物は、化合物のライブラリーを合成するコンビナトリアルケ
ミストリー方法によって生産できる。当業者に既知のコンビナトリアル合成法は
、混合物としてまたは個々にライブラリーメンバーを同時に生産することができ
る。天然および非天然のα−およびβ−アミノ酸を含有するペプチド、オリゴヌ
クレオチドおよびオリゴサッカライドのような生物高分子物質、ならびに小型有
機分子の種々のセットを生産することができる。
ミストリー方法によって生産できる。当業者に既知のコンビナトリアル合成法は
、混合物としてまたは個々にライブラリーメンバーを同時に生産することができ
る。天然および非天然のα−およびβ−アミノ酸を含有するペプチド、オリゴヌ
クレオチドおよびオリゴサッカライドのような生物高分子物質、ならびに小型有
機分子の種々のセットを生産することができる。
【００３２】 直鎖状ペプチドおよびオリゴヌクレオチドライブラリーは、合成ビーズのよう
な固形支持体上で合成し、次いで、それらの支持体から切断することによって生
産できる。溶液合成法もまた用いることができた。
な固形支持体上で合成し、次いで、それらの支持体から切断することによって生
産できる。溶液合成法もまた用いることができた。
【００３３】 小型有機分子ライブラリーメンバーは、コア構造鋳型上に構築される。コア構
造は、別々の数の独立した可変置換基、官能基または構造エレメントを含有する
ライブラリーを生産するために、一連の合成工程によって誘導体化される。反応
条件は、各々の誘導体化されたコア構造が他のものと異なるように選択される。
コア構造を誘導体化する方法は、出典明示によって本明細書の一部とされる英国
特許出願番号第９３２５６２１．２号に開示される。
造は、別々の数の独立した可変置換基、官能基または構造エレメントを含有する
ライブラリーを生産するために、一連の合成工程によって誘導体化される。反応
条件は、各々の誘導体化されたコア構造が他のものと異なるように選択される。
コア構造を誘導体化する方法は、出典明示によって本明細書の一部とされる英国
特許出願番号第９３２５６２１．２号に開示される。
【００３４】 非抗体へテロ多量体受容体リガンド候補物質は、ライブラリーメンバーの置換
によってスペーサー上に提供される。スペーサーは、合成ビーズのような固形支
持体に結合され、コンビナトリアルライブラリーメンバーは、スペーサー上に存
在する置換中心から構築される。ライブラリー合成の完了後、得られたリガンド
候補物質を当業者によく知られた方法により支持体から切断する。
によってスペーサー上に提供される。スペーサーは、合成ビーズのような固形支
持体に結合され、コンビナトリアルライブラリーメンバーは、スペーサー上に存
在する置換中心から構築される。ライブラリー合成の完了後、得られたリガンド
候補物質を当業者によく知られた方法により支持体から切断する。
【００３５】 本発明のもう一つ別の態様は、多量体受容体のアゴニストおよびアンタゴニス
トを同定する方法およびそれにより同定される多量体受容体リガンドである。該
方法において、多量体受容体を非抗体多量体受容体リガンド候補物質と接触させ
る。多量体受容体に結合するリガンド候補物質を当業者によく知られた受容体結
合アッセイによって選択する。
トを同定する方法およびそれにより同定される多量体受容体リガンドである。該
方法において、多量体受容体を非抗体多量体受容体リガンド候補物質と接触させ
る。多量体受容体に結合するリガンド候補物質を当業者によく知られた受容体結
合アッセイによって選択する。
【００３６】 一般に、単離、固定または細胞結合した形態の標的受容体を複数の受容体リガ
ンド候補物質と接触させ、受容体に結合および受容体と相互作用する候補物質を
選択する。結合または相互作用は、放射能標識したリガンド候補物質を用いるこ
とによって、またはリガンド候補物質の相互作用または結合に起因するいずれか
のセカンドメッセンジャー効果を測定することによって、直接的に測定できる。
別法では、リガンド候補物質は、好ましくは分析的に検出可能な試薬で、最も好
ましくは放射能で標識した既知受容体リガンドをリガンド候補物質と混合し、標
識リガンドの結合を阻害する候補物質の能力を測定する競合結合アッセイに付す
ことができる。
ンド候補物質と接触させ、受容体に結合および受容体と相互作用する候補物質を
選択する。結合または相互作用は、放射能標識したリガンド候補物質を用いるこ
とによって、またはリガンド候補物質の相互作用または結合に起因するいずれか
のセカンドメッセンジャー効果を測定することによって、直接的に測定できる。
別法では、リガンド候補物質は、好ましくは分析的に検出可能な試薬で、最も好
ましくは放射能で標識した既知受容体リガンドをリガンド候補物質と混合し、標
識リガンドの結合を阻害する候補物質の能力を測定する競合結合アッセイに付す
ことができる。
【００３７】 陽性の多量体受容体リガンド結合候補物質は、当業者によく知られた受容体機
能アッセイのいずれか１つによって生物学的機能についてスクリーンされる。陽
性のリガンド結合候補物質は、受容体機能アッセイにおいてアゴニストまたはア
ンタゴニスト活性を示すであろうことが予想される。
能アッセイのいずれか１つによって生物学的機能についてスクリーンされる。陽
性のリガンド結合候補物質は、受容体機能アッセイにおいてアゴニストまたはア
ンタゴニスト活性を示すであろうことが予想される。
【００３８】 同定されたいずれかのアゴニストまたはアンタゴニスト化合物は、アフィニテ
ィークロマトグラフィーによって単離できる。多量体小型有機分子のための他の
単離技術は、受容体結合部分の合成時にそれらをオリゴヌクレオチドおよびペプ
チドのようなコーディング物質で標識すること、または電子捕獲キャピラリーガ
スクロマトグラフィーによって分析できる構造的に関連のある分子で該部分を標
識することを包含する。 非限定的な特異的競合結合アッセイの実施例を下記する。
ィークロマトグラフィーによって単離できる。多量体小型有機分子のための他の
単離技術は、受容体結合部分の合成時にそれらをオリゴヌクレオチドおよびペプ
チドのようなコーディング物質で標識すること、または電子捕獲キャピラリーガ
スクロマトグラフィーによって分析できる構造的に関連のある分子で該部分を標
識することを包含する。 非限定的な特異的競合結合アッセイの実施例を下記する。
【００３９】 競合結合アッセイの実施例Ａ 適当な標的受容体を含有する組織をホモジネートし、チーズクロスで濾過し、
１５００ｘｇで１０分間遠心分離する。別法では、標的受容体遺伝子でトランス
フェクトまたは形質転換した細胞由来の細胞膜調製物を用いてもよい。上清をデ
カントし、ペレットを適当なインキュベーションバッファー、例えば、１２．５
ｍＭ ＭｇＣｌ2および１．５ｍＭ ＥＤＴＡを含有する７５ｍＭ Ｔｒｉｓ・ＨＣ
ｌ、ｐＨ７．４中に再懸濁する。１００μｇタンパク質と等価の膜を５０ピコモ
ルの放射能標識受容体リガンドおよび適量のリガンド結合候補物質と一緒に全量
５００μｌ中、３７℃で１時間インキュベートする。結合反応は、５ｍｌの冷却
したインキュベーションバッファーの添加での希釈によって終結し、結合したト
レーサーは、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃ濾紙上の濾過によって不含物と分離する
。濾紙を冷却したインキュベーションバッファーで数回洗浄し、次いで、結合リ
ガンドの量を決定するためにカウントする。競合リガンドの存在は、放射能標識
受容体リガンドの結合がリガンド結合候補物質を添加しない対照と比べて減少し
たことによって明らかにされる。
１５００ｘｇで１０分間遠心分離する。別法では、標的受容体遺伝子でトランス
フェクトまたは形質転換した細胞由来の細胞膜調製物を用いてもよい。上清をデ
カントし、ペレットを適当なインキュベーションバッファー、例えば、１２．５
ｍＭ ＭｇＣｌ2および１．５ｍＭ ＥＤＴＡを含有する７５ｍＭ Ｔｒｉｓ・ＨＣ
ｌ、ｐＨ７．４中に再懸濁する。１００μｇタンパク質と等価の膜を５０ピコモ
ルの放射能標識受容体リガンドおよび適量のリガンド結合候補物質と一緒に全量
５００μｌ中、３７℃で１時間インキュベートする。結合反応は、５ｍｌの冷却
したインキュベーションバッファーの添加での希釈によって終結し、結合したト
レーサーは、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃ濾紙上の濾過によって不含物と分離する
。濾紙を冷却したインキュベーションバッファーで数回洗浄し、次いで、結合リ
ガンドの量を決定するためにカウントする。競合リガンドの存在は、放射能標識
受容体リガンドの結合がリガンド結合候補物質を添加しない対照と比べて減少し
たことによって明らかにされる。
【００４０】 本発明は、今回、下記の特異的な非限定的実施例１および２を引用して記載さ
れる。実施例１および２の方法によって生産される二価酸ならびに本発明の範囲
内の他の二価酸は、アミドまたはエステル結合を介する結合によってスペーサー
として作用できる。それらはまた、ブラン、ＬｉＡｌＨ4または水素化ジイソブ
チルアルミニウムのような還元剤を用いて、対応するアルコールに還元すること
ができ；該アルコールは、塩化メシル、トリフェニルホスフィンおよびＣＣｌ4
または塩化トシルを用いて、脱離基に変換することができる。該脱離基は、エー
テル、アミン、スルフィドまたは炭化水素結合を介して、リンカーを結合部分に
結合させるために用いることができる。生産されたジアミンは、アミド、尿素、
カルバメートまたはアミン結合を介して、結合部分に結合することができる。こ
れらの二価酸およびジアミンは、さらに、他のリンカーを生産するために合成す
ることができ、または、コンビナトリアルライブラリーの製造に使用される樹脂
に結合することができる。
れる。実施例１および２の方法によって生産される二価酸ならびに本発明の範囲
内の他の二価酸は、アミドまたはエステル結合を介する結合によってスペーサー
として作用できる。それらはまた、ブラン、ＬｉＡｌＨ4または水素化ジイソブ
チルアルミニウムのような還元剤を用いて、対応するアルコールに還元すること
ができ；該アルコールは、塩化メシル、トリフェニルホスフィンおよびＣＣｌ4
または塩化トシルを用いて、脱離基に変換することができる。該脱離基は、エー
テル、アミン、スルフィドまたは炭化水素結合を介して、リンカーを結合部分に
結合させるために用いることができる。生産されたジアミンは、アミド、尿素、
カルバメートまたはアミン結合を介して、結合部分に結合することができる。こ
れらの二価酸およびジアミンは、さらに、他のリンカーを生産するために合成す
ることができ、または、コンビナトリアルライブラリーの製造に使用される樹脂
に結合することができる。
【００４１】 実施例１ ２置換スペーサー４，６−ジカルボキシイミノジベンジルおよび４，６−ジア ミノイミノジベンジルの合成 合成工程をスキーム１に概説する。
【００４２】
【化１９】 ａ）ｎ−ブチルリチウム、ＣＯ2；ｂ）ＣＨ2Ｎ2，エチルエーテル；ｃ）ＣｌＣ
ＯＣＯＣｌ、エチルエーテル；ｄ）ＣＳ2、ＡｌＣｌ3；ｅ）Ｈ2Ｏ2、ＯＨ−；ｆ
）ジフェニルホスホリルアジド、トリエチルアミン、ｔ−ブタノール；ｇ）トリ
フルオロ酢酸
ＯＣＯＣｌ、エチルエーテル；ｄ）ＣＳ2、ＡｌＣｌ3；ｅ）Ｈ2Ｏ2、ＯＨ−；ｆ
）ジフェニルホスホリルアジド、トリエチルアミン、ｔ−ブタノール；ｇ）トリ
フルオロ酢酸
【００４３】 モノエステル（２）は、イミノジベンジル（１）（Aldrich Chemical Co., Mi
lwaukee, WIから入手可能）から２工程で得られる。まず、イミノジベンジルを
２当量のアルキルリチウム、例えば、ｎ−ブチルリチウムでジリチウム処理をし
てジアニオンを形成し、続いて、それを二酸化炭素で処理してカルボン酸を形成
する。次いで、該モノカルボン酸は、エーテル中のジアゾメタンのような標準的
技術によってエステル化できる。モノエステル（２）は、二工程手順によって４
−位でアシル化できる。まず、イミノジベンジル（２）を塩化オキサリルで処理
してアミドを形成し；ＡｌＣｌ3、ＴｉＣｌ4またはＦｅＣｌ3のようなルイス酸
での処理において、該中間体をα−ケトアミドに環状化する。α−ケトアミド（
３）は、Ｈ2Ｏ2またはＮａＩＯ4のような酸化剤での処理および水酸化物アニオ
ンでの加水分解によって、二価酸に変換できる（Hess, B.A. et al. J. Am. Che
m. Soc. 91, 1672 (1969)）。二価酸はまた、標準的なクルチウス条件（ジフェ
ニルホスホリルアジドおよびトリエチルアミンまたはＮａＮ3およびＣｌＣＯＣ
ＯＣｌ）を用いてジアミンに変換でき、生産されたｔ−ブチルカルバメートは、
トリフルオロ酢酸で加水分解することができる。
lwaukee, WIから入手可能）から２工程で得られる。まず、イミノジベンジルを
２当量のアルキルリチウム、例えば、ｎ−ブチルリチウムでジリチウム処理をし
てジアニオンを形成し、続いて、それを二酸化炭素で処理してカルボン酸を形成
する。次いで、該モノカルボン酸は、エーテル中のジアゾメタンのような標準的
技術によってエステル化できる。モノエステル（２）は、二工程手順によって４
−位でアシル化できる。まず、イミノジベンジル（２）を塩化オキサリルで処理
してアミドを形成し；ＡｌＣｌ3、ＴｉＣｌ4またはＦｅＣｌ3のようなルイス酸
での処理において、該中間体をα−ケトアミドに環状化する。α−ケトアミド（
３）は、Ｈ2Ｏ2またはＮａＩＯ4のような酸化剤での処理および水酸化物アニオ
ンでの加水分解によって、二価酸に変換できる（Hess, B.A. et al. J. Am. Che
m. Soc. 91, 1672 (1969)）。二価酸はまた、標準的なクルチウス条件（ジフェ
ニルホスホリルアジドおよびトリエチルアミンまたはＮａＮ3およびＣｌＣＯＣ
ＯＣｌ）を用いてジアミンに変換でき、生産されたｔ−ブチルカルバメートは、
トリフルオロ酢酸で加水分解することができる。
【００４４】 実施例２ ２置換スペーサートランス−２，６−ジカルボキシデカリンおよびトランス− ２，６−ジアミノデカリンの合成 合成工程をスキーム２に概説する。
【００４５】
【化２０】 ａ）ｉ）リチウムジイソプロピルアミド、塩化フェニルセレネニル；ｉｉ）ｍ−
クロロペルオキシ安息香酸、トリエチルアミン；ｂ）リチウムトリ−ｓｅｃ−ブ
チルボロヒドリド；ｃ）Ｃｌ3ＣＣＮ、加熱；ｄ）Ｈ2、Ｐｄ；ｅ）ＮａＯＨ；ｆ
）ＣＨ3Ｏ2ＣＣｌ、ピリジン；ｇ）Ｔｅｂｂｅ試薬、加熱；ｈ）Ｈ2、Ｐｄ；ｉ
）リチウムジイソプロピルアミド、Ｏ3；ｊ）ＡｇＯ
クロロペルオキシ安息香酸、トリエチルアミン；ｂ）リチウムトリ−ｓｅｃ−ブ
チルボロヒドリド；ｃ）Ｃｌ3ＣＣＮ、加熱；ｄ）Ｈ2、Ｐｄ；ｅ）ＮａＯＨ；ｆ
）ＣＨ3Ｏ2ＣＣｌ、ピリジン；ｇ）Ｔｅｂｂｅ試薬、加熱；ｈ）Ｈ2、Ｐｄ；ｉ
）リチウムジイソプロピルアミド、Ｏ3；ｊ）ＡｇＯ
【００４６】 ジオール（７）は、トランス−１，５−デカリンジオン（Aldrich Chemical C
o., Milwaukee, WIから入手可能）から２工程で合成される。α，β−不飽和ケ
トンへの第１工程の変換は、強塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミドま
たはビス［トリメチルシリル］アミド、および塩化フェニルセレネニルの連続的
添加を用いるα−フェニルセレン化物への変換、過酸化水素またはｍ−クロロペ
ルオキシ安息香酸を用いるセレンの酸化、次いで、オキシダントのクエンチおよ
び塩基性排除を含む。次いで、エクアトリアル攻撃に選択的であるＬ−セレクト
リド（Selectride）（登録商標）（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍリチウムト
リ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド）またはＫ−セレクトリド（登録商標）（テト
ラヒドロフラン中の１．０Ｍカリウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド）のよ
うな巨大な水素化物を用いて、α，β−不飽和ケトンを対応するアキシアルアル
コールに還元する。次いで、対応するトリクロロイミダートへの変換、その後、
転位したアリルアミドへの転位によって、中間物質（７）を所望のジアミンに変
換する（Overman, L. J. Am. Chem. Soc. 98, 2901-2910 (1976)）。次いで、触
媒としてＰｄ、ウィルキンソン触媒（トリス［トリフェニルホスフィン］ロジウ
ム［１］クロリド）またはＰｔを用いる水素化によって、アリルアミドをアミド
に還元し、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＯＨのような塩基性加水分解を用いて
、アミドを加水分解してジアミン（８）を形成する。ジオール（７）はまた、５
工程で二価酸（１０）に変換することができる。炭酸塩をメチルクロロホルメー
トおよびピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基を用いて形成する。次い
で、Ｔｅｂｂｅ試薬を用いて炭酸塩をメチレン化し、エノールエーテルをアリル
転位に付す。次いで、触媒としてＰｄ、ウィルキンソン触媒またはＰｔを用いて
エステルを水素化して（９）を形成する。次いで、リチウムジイソプロピルアミ
ドまたはナトリウムビス［トリメチルシリル］アミドのような強塩基を用いてエ
ステルをエノール化し、エノレートをオゾンで分解する。生産されたジアルデヒ
ドを酸化銀で処理して二価酸を形成する。
o., Milwaukee, WIから入手可能）から２工程で合成される。α，β−不飽和ケ
トンへの第１工程の変換は、強塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミドま
たはビス［トリメチルシリル］アミド、および塩化フェニルセレネニルの連続的
添加を用いるα−フェニルセレン化物への変換、過酸化水素またはｍ−クロロペ
ルオキシ安息香酸を用いるセレンの酸化、次いで、オキシダントのクエンチおよ
び塩基性排除を含む。次いで、エクアトリアル攻撃に選択的であるＬ−セレクト
リド（Selectride）（登録商標）（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍリチウムト
リ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド）またはＫ−セレクトリド（登録商標）（テト
ラヒドロフラン中の１．０Ｍカリウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド）のよ
うな巨大な水素化物を用いて、α，β−不飽和ケトンを対応するアキシアルアル
コールに還元する。次いで、対応するトリクロロイミダートへの変換、その後、
転位したアリルアミドへの転位によって、中間物質（７）を所望のジアミンに変
換する（Overman, L. J. Am. Chem. Soc. 98, 2901-2910 (1976)）。次いで、触
媒としてＰｄ、ウィルキンソン触媒（トリス［トリフェニルホスフィン］ロジウ
ム［１］クロリド）またはＰｔを用いる水素化によって、アリルアミドをアミド
に還元し、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＯＨのような塩基性加水分解を用いて
、アミドを加水分解してジアミン（８）を形成する。ジオール（７）はまた、５
工程で二価酸（１０）に変換することができる。炭酸塩をメチルクロロホルメー
トおよびピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基を用いて形成する。次い
で、Ｔｅｂｂｅ試薬を用いて炭酸塩をメチレン化し、エノールエーテルをアリル
転位に付す。次いで、触媒としてＰｄ、ウィルキンソン触媒またはＰｔを用いて
エステルを水素化して（９）を形成する。次いで、リチウムジイソプロピルアミ
ドまたはナトリウムビス［トリメチルシリル］アミドのような強塩基を用いてエ
ステルをエノール化し、エノレートをオゾンで分解する。生産されたジアルデヒ
ドを酸化銀で処理して二価酸を形成する。
【００４７】 本発明は、その精神または必須の特性から逸脱することなく、他の特定の形態
において具体化されてもよく、したがって、上記の明細書よりもむしろ請求の範
囲が本発明の範囲を示すものとして言及されるべきである。
において具体化されてもよく、したがって、上記の明細書よりもむしろ請求の範
囲が本発明の範囲を示すものとして言及されるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 61/13 Ｃ０７Ｃ 61/13 ４Ｈ００６ Ｃ０７Ｄ 223/22 Ｃ０７Ｄ 223/22 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ (72)発明者 キャサリン・ルイーザ・ウィドーソン アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キ ング・オブ・プルシア、オールド・バレ ー・フォージ・ロード1047番 Ｆターム(参考） 2G045 BB05 BB10 BB14 BB50 BB51 FB08 4C034 DT10 4C084 AA20 NA14 ZC412 ZC422 4C086 AA01 AA02 BC32 CB14 MA01 MA04 NA14 ZC41 ZC42 4C206 AA01 AA02 DA35 FA29 MA01 MA04 NA14 ZC41 ZC42 4H006 AA03 AB20 AB84 BJ30 BS20
Claims (24)
- 【請求項１】 多量体受容体を非抗体多量体受容体リガンドと接触させるこ
とを含む多量体受容体を作動または拮抗する方法。 - 【請求項２】 多量体受容体が二量体受容体である請求項１記載の方法。
- 【請求項３】 二量体受容体がホモ二量体である請求項２記載の方法。
- 【請求項４】 非抗体多量体受容体リガンドがホモ二量体である請求項３記
載の方法。 - 【請求項５】 二量体受容体がヘテロ二量体である請求項２記載の方法。
- 【請求項６】 非抗体多量体受容体リガンドがヘテロ二量体である請求項５
記載の方法。 - 【請求項７】 二量体受容体が造血成長因子受容体である請求項２記載の方
法。 - 【請求項８】 二量体受容体がエリトロポイエチン受容体、顆粒球−コロニ
ー−刺激因子受容体、マクロファージ−コロニー刺激因子受容体、組織成長因子
α受容体、上皮細胞増殖因子受容体、ｎｅｕ受容体、成長ホルモン受容体、プロ
ラクチン受容体、胎盤性ラクトゲン受容体、幹細胞因子受容体、組織壊死因子α
受容体、組織壊死因子β受容体、ｆａｓ受容体、ＣＤ４０受容体またはＣＤ２７
受容体である請求項２記載の方法。 - 【請求項９】 二量体受容体が血小板由来増殖因子受容体、インスリン受容
体、インスリン様成長因子−１受容体、インスリン様成長因子−２受容体または
リラキシン受容体である請求項２記載の方法。 - 【請求項１０】 二量体受容体が顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子
受容体、インターロイキン−３受容体、インターロイキン−５受容体、インター
ロイキン−６受容体、オンコスタチンＭ受容体、毛様体神経栄養因子受容体、白
血病阻害因子受容体、神経成長因子受容体、繊維芽細胞増殖因子受容体、インタ
ーロイキン−４受容体、インターロイキン−１３受容体、インターフェロンα受
容体、インターフェロンβ受容体、インターフェロンγ受容体、ＴＧＦ β１，
２受容体またはインターロイキン−１２受容体である請求項２記載の方法。 - 【請求項１１】 多量体受容体が三量体受容体である請求項１記載の方法。
- 【請求項１２】 三量体受容体がヘテロ三量体である請求項１１記載の方法
。 - 【請求項１３】 三量体受容体がインターロイキン−２受容体である請求項
１２記載の方法。 - 【請求項１４】 三量体受容体が組織壊死因子受容体である請求項１２記載
の方法。 - 【請求項１５】 ａ）多量体受容体を非抗体多量体受容体リガンド候補物質
と接触させ；次いで ｂ）受容体に結合するリガンド候補物質を選択する 工程を含む多量体受容体のアゴニストおよびアンタゴニストを同定する方法。 - 【請求項１６】 請求項１５記載の方法によって同定される多量体受容体リ
ガンド。 - 【請求項１７】 単離された非抗体多量体受容体アゴニスト。
- 【請求項１８】 単離された非抗体多量体受容体アンタゴニスト。
- 【請求項１９】 式（Ｉ）： ―Ｚ―（Ｒ）n―（Ａ）m―（Ｒ）n―Ｚ― （Ｉ） ［式中、 Ａは独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ジチオ、カルボニル、 【化１】 であるか、または存在せず； Ｚは独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはカルボニルであり； Ｒは独立して、ｄ−またはｌ−アミノ酸；炭素原子１ないし１０個のアルキル
；シス、トランス−２−ブテニル；シス、トランス−１，２−シクロプロピル；
シス、トランス−１，２−シクロブチル；シス、トランス−１，３−シクロブチ
ル；シス、トランス−１，３−シクロペンチル；シス、トランス−１，２−シク
ロペンチル；シス、トランス−１，２−シクロヘキシル；シス、トランス−１，
３−シクロヘキシル；シス、トランス−１，４−シクロヘキシル；エンド、エキ
ソ−２，３−ノルボルナン；１，５−ナフチル；２，６−ナフチル；１，８−ア
ントリレン；１，５−アントリレン；２，６−アントリレン； 【化２】 【化３】 （ここに、 Ｘは独立して、Ｎ、ＯまたはＳであり； Ｍは独立して、ＣまたはＮであり； ｐは０、１、２または３である） ｍは０または１であり； ｎは０、１、２または３である］ で示される２置換スペーサーを含む請求項１７または１８記載の単離された非抗
体多量体受容体アゴニストまたはアンタゴニスト。 - 【請求項２０】 Ｒが 【化４】 である請求項１９記載の単離された非抗体多量体受容体アゴニストまたはアンタ
ゴニスト。 - 【請求項２１】 式（ＩＩ）： Ｚ ｜ （Ｒ）n ｜ ―Ｚ―（Ｒ）n―Ｑ―（Ｒ）n―Ｚ― （ＩＩ） ［式中、 ＱはＣ；Ｎ；Ｂ；１，３，５−フェニル；１，３，５−シクロヘキシル；１，
３，５−トリアジニル； 【化５】 （ここに、Ｊは独立してＨまたは炭素原子１ないし１０個のアルキルである） Ｚは独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはカルボニルであり； Ｒは独立して、ｄ−またはｌ−アミノ酸；炭素原子１ないし１０個のアルキル
；シス、トランス−２−ブテニル；シス、トランス−１，２−シクロプロピル；
シス、トランス−１，２−シクロブチル；シス、トランス−１，３−シクロブチ
ル；シス、トランス−１，３−シクロペンチル；シス、トランス−１，２−シク
ロペンチル；シス、トランス−１，２−シクロヘキシル；シス、トランス−１，
３−シクロヘキシル；シス、トランス−１，４−シクロヘキシル；エンド、エキ
ソ−２，３−ノルボルナン；１，５−ナフチル；２，６−ナフチル；１，８−ア
ントリレン；１，５−アントリレン；２，６−アントリレン； 【化６】 【化７】 （ここに、 Ｘは独立して、Ｎ、ＯまたはＳであり； Ｍは独立して、ＣまたはＮであり； ｐは０、１、２または３である） ｍは０または１であり； ｎは０、１、２または３である］ で示される３置換スペーサーを含む請求項１７または１８記載の単離された非抗
体多量体受容体アゴニストまたはアンタゴニスト。 - 【請求項２２】 Ｒが 【化８】 である請求項２１記載の単離された非抗体多量体受容体アゴニストまたはアンタ
ゴニスト。 - 【請求項２３】 ＱがＮ；１，３，５−フェニルおよび 【化９】 である請求項２１記載の単離された非抗体多量体受容体アゴニストまたはアンタ
ゴニスト。 - 【請求項２４】 ａ）固形支持体に結合した２官能性単量体と受容体結合部
分を反応させて、反応産物を形成させ；次いで ｂ）反応産物を固形支持体から切断し、 ここに、２つの官能基は同一であり、切断後に対称に配置される 工程を含む非抗体多量体受容体リガンドを製造する方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1998/007389 WO1999052877A1 (en) | 1998-04-14 | 1998-04-14 | Receptor ligands |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002511569A true JP2002511569A (ja) | 2002-04-16 |
Family
ID=22266829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000543439A Withdrawn JP2002511569A (ja) | 1998-04-14 | 1998-04-14 | 受容体リガンド |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1071667A4 (ja) |
| JP (1) | JP2002511569A (ja) |
| CA (1) | CA2328252A1 (ja) |
| WO (1) | WO1999052877A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005528451A (ja) * | 2002-05-30 | 2005-09-22 | サントル・ナショナル・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・シャンティフィク | 新規な多量体分子、その製造方法及び医薬の製造のためのその使用 |
| JP2008524173A (ja) * | 2004-12-15 | 2008-07-10 | サントル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシェ シアンティフィク | 新規な多量体ｃｄ４０リガンド、その製造方法及び医薬を製造するためのそれらの使用 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001025277A1 (en) * | 1999-10-07 | 2001-04-12 | Maxygen Aps | Single-chain antagonist polypeptides |
| GB0201679D0 (en) * | 2002-01-25 | 2002-03-13 | Asterion Ltd | Polypeptide variants |
| US7998481B2 (en) | 2004-04-05 | 2011-08-16 | The Regents Of The University Of California | Modulation of NKG2D for treating or preventing solid organ allograft rejection |
| US20080305986A1 (en) * | 2004-08-16 | 2008-12-11 | Killian Waldemar Conde Fieboes | Multimers of Peptides |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3361716A (en) * | 1962-02-01 | 1968-01-02 | Du Pont | Polyesters of decahydro-bis-(hydroxy-methyl)-naphthalene |
| US3271365A (en) * | 1962-11-05 | 1966-09-06 | Du Pont | Polyesters of decahydronaphthalenedicarboxylic acid and dihydric phenols |
| EP2055712A1 (en) * | 1995-06-07 | 2009-05-06 | Glaxo Group Limited | Peptides and compounds that bind to a thrombopoietin receptor |
| WO1997044033A1 (en) * | 1996-05-22 | 1997-11-27 | Smithkline Beecham Corporation | Non-peptide g-csf mimetics |
| JP2001521897A (ja) * | 1997-10-31 | 2001-11-13 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 新規な金属錯体 |
-
1998
- 1998-04-14 WO PCT/US1998/007389 patent/WO1999052877A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-04-14 EP EP98918154A patent/EP1071667A4/en not_active Withdrawn
- 1998-04-14 CA CA002328252A patent/CA2328252A1/en not_active Abandoned
- 1998-04-14 JP JP2000543439A patent/JP2002511569A/ja not_active Withdrawn
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005528451A (ja) * | 2002-05-30 | 2005-09-22 | サントル・ナショナル・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・シャンティフィク | 新規な多量体分子、その製造方法及び医薬の製造のためのその使用 |
| JP4703181B2 (ja) * | 2002-05-30 | 2011-06-15 | サントル・ナショナル・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・シャンティフィク | 新規な多量体分子、その製造方法及び医薬の製造のためのその使用 |
| JP2008524173A (ja) * | 2004-12-15 | 2008-07-10 | サントル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシェ シアンティフィク | 新規な多量体ｃｄ４０リガンド、その製造方法及び医薬を製造するためのそれらの使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1999052877A1 (en) | 1999-10-21 |
| EP1071667A1 (en) | 2001-01-31 |
| EP1071667A4 (en) | 2004-10-20 |
| CA2328252A1 (en) | 1999-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU679579B2 (en) | CNTF family antagonists | |
| US5674976A (en) | Conformationally restricted mimetics of gamma turns and peptides containing the same | |
| US6156520A (en) | Site-specific bioconjugates of chemokines and their use in assays | |
| Ellis et al. | The state of GPCR research in 2004 | |
| PL198640B1 (pl) | Związki pirolo[2,3-d]pirymidynowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych związków | |
| JP2002511569A (ja) | 受容体リガンド | |
| US20010016569A1 (en) | Receptor ligands | |
| JP2001322992A (ja) | インターストランドクロスリンク剤の合成方法 | |
| HRP20030385A2 (en) | Lactam compound | |
| JPH09511334A (ja) | Ｒｚｒ受容体ファミリーを用いるスクリーニング方法 | |
| Lescop et al. | A new synthesis of 2-azabicyclo [2.1. 1] hexanes | |
| Englund et al. | The synthesis and evaluation of dihydroquinazolin-4-ones and quinazolin-4-ones as thyroid stimulating hormone receptor agonists | |
| JPH072699B2 (ja) | 鏡像体グルタルアミド利尿剤 | |
| CN114560819B (zh) | 取代三嗪化合物、其制备方法及在氨基酸、肽、蛋白、细胞标记中的应用 | |
| KR100883548B1 (ko) | 돼지 페로몬성 우레아계 화합물과 그 제조방법 및 이를 함유하는 발정 유도용 조성물 | |
| AU736264B2 (en) | Convergent synthesis of combinatorial library | |
| JP2008280300A (ja) | 環状アルキレンイミンの製造方法 | |
| KR100881137B1 (ko) | 신규 돼지 페로몬 성 화합물과 그 제조방법 및 발정 유도용조성물 | |
| KR102008622B1 (ko) | 생체물질 도입을 위한 링커 및 상기 링커가 결합된 자성 나노입자 | |
| Kano et al. | Modular Synthesis of Tripeptide Analogs with An Aminobitriazole Skeleton Using Diynyl Benziodoxolone as a Trivalent Platform | |
| TW202108550A (zh) | 對於食慾素-2受體拮抗劑之製備有用之方法及化合物、以及雜質少之萊博雷生 | |
| JPH01246248A (ja) | α−アミノ−ジカルボン酸ジエステルの還元方法 | |
| JPS6260376B2 (ja) | ||
| Terrett | Combinatorial Chemistry Online: Volume 12, Issue 1, January 2010 | |
| JPH07278019A (ja) | 光学活性化合物の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20050705 |